PT876141E - Preparacao de analgesicos nao esteroides - Google Patents
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Description
1 1
DESCRIÇÃO "PREPARAÇÃO DE ANALGÉSICOS NÃO ESTERÓIDES" A presente invenção diz respeito a composições analgésicas não esteróides com acção antipirética e antiflogística, obteníveis por extrusão de uma massa fundida, contendo, para além de uma ou mais substâncias activas, uma mistura de a) 40 a 99,5% em peso de homopolímeros da N-vinilpirrolidona com um valor de K, segundo Fikentscher, de 30, b) 0,25 a 59,75% em peso de copolímeros de N-vinilo hidrossolúveis c) 0,25 a 10% em peso de um ou mais sais de sódio ou potássio fisiologicamente aceitáveis, em que as indicações de quantidade referem-se à soma de a), b) e c), e subsequente moldagem.
Para além disso, a invenção diz respeito a um processo para a preparação de tais composições.
Particulaimente em analgésicos, a libertação rápida da substância activa para alcançar uma acção analgésica de rápido estabelecimento, possui um significado decisivo.
No caso de substâncias activas pouco hidrossolúveis, como representam por exemplo os ácidos orgânicos eficazes como analgésicos, uma libertação rápida de doses suficientes não é, frequentemente, fácil de alcançar (vide Deutsche Apotheker Zeitung, N.° 32, página 54). 2
Na EP-A 607 467 é proposto, promover a rápida libertação de ibuprofeno, por meio da adição de sais básicos, os quais são aplicados durante o processo de peletizaçâo na forma de soluções aquosas sobre a substância activa previamente misturada com uma substância auxiliar. Os "pellets" são, subsequentemente, prensados para comprimidos de modo tradicional. Esta forma de procedimento é, contudo, relativamente dispendiosa e, por isso, economicamente pouco favorável.
Segundo novas investigações, é possível alcançar uma rápida libertação do ibuprofeno, por meio da adição do correspondente sal de lirina (G. Geisslinger et al., Drug. Invest. SC4), 238-242, 1993).
Para além disso, sábe-se que a preparação de formas de medicamentos podem ocorrer de forma bastante económica, por meio da extrusão de massas fundidas poliméricas contendo substâncias activas, com subsequente moldagem contínua.
Na EP-B 240 904 é descrito um processo desse tipo para a preparação de formas farmacêuticas sólidas, por extrusão de massas fundidas poliméricas contendo substâncias activas, em que como polímeros são utilizados homopolímeros ou copolímeros da N-vmilpirrolidona.
No entanto, num tal processo persiste o problema fundamental dé os polímeros formadores da matriz serem, por um lado, suficientemente processáveis termoplasticamente às temperaturas de processamento ou tomarem-se processáveis por meio da adição de uma substância emoliente, mas por outro conduzirem a formas de medicamento estáveis sob as condições de armazenamento usuais, nas quais não penetra qualquer "fluxo frio".
Este problema é ainda mais difícil de resolver, quando se pretende preparar formas de medicamento de libertação rápida. Para tal são normalmente apropriados, sobretudo, polímeros peso molecular relativamente baixo, que se dissolvem rapidamente nos sucos gástricos. Mas particularmente estes apresentam reforçado o fenómeno do "fluxo frio" em formas de medicamento acabadas. Polímeros de elevado peso molecular não são, 3 / ι geralmente, de libertação rápida e quase não podem ser extrusados sem emolientes, uma vez que a temperaturas de vitrificação (DIN 52324) é substancialmente superior.
Um problema adicional coloca-se quando se pretende preparar formas de medicamento transparentes por extrusão de fusão.
Objectivo da presente invenção foi encontrar composições analgésicas não esteróides transparentes de libertação rápida, que são facilmente preparadas por extrusão de fusão com subsequente moldagem e que apresentam uma boa estabilidade de armazenamento.
Assim, foram encontradas as composições definidas no inicio.
Como substâncias activas interessam, de acordo com a invenção, analgésicos não esteróides com acção antipirética e antiflogística, como os que são também utilizados na terapia sintomática anti-reumática.
Substâncias activas apropriadas são, assim, derivados do ácido salicílico, como o ácido âcetilsalidlico, bem como derivados de outros ácidos orgânicos e derivados de pirazol e, desde que existam, os seus sais fisiologicamente aceitáveis. Assim, interessam como substâncias activas derivados de ácido arílico, como diclofenac, tolmetina ou zomepirac, para além disso derivados de ácido arilpropílico, como ibuprofeno, em que está englobado quer o S(+)-ibuprofeno enantiomericamente puro, quer um racemato enriquecido com este enantiómero, assim como sais de D,L-lisina do ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, flurbiprofeno ou cetoprofeno ou também derivados do ácido indolacético e indenoacético, como por exemplo, indometacina ou sulindac. Derivados de pirazol apropriados são, por exemplo, fenazona, aminofenazona, metamizol, propifenazona, fenilbutazona ou oxifenbutazona.
Substâncias activas preferidas são ibuprofeno, ácido acetilsalicílico e cetoprofeno, sulindac, indometacina, flurbiprofeno. 4 Λ
Podem também ser utilizadas misturas de substâncias activas. Para aléni disso, interessam igualmente, misturas dos analgésicos com cafeína ou codeína.
Como componentes a) as composições de acordo com a invenção contêm um homopolímero da N-vinilpirrolidona com um valor K, segundo Fikentscher, de 30. Este homopolímero é facilmente termossolúvel e hidrossolúvel, em que "hidrossolúvel" significa que em 100 g de água a 20°C se dissolvem pelo menos 0,5 g, preferencialmente pelo menos 2 g do polímero, eventualmente também coloidal. A preparação do homopolímero é geralmente conhecida.
Como componentes b) interessam copolímeros hidrossolúveis da N-vinilpirrolidona. Copolímeros apropriados são sobretudo aqueles com acetato de vinilo em partes de 10 — 50%, com especial preferência aqueles que são obtidos por copolimerização de 60% em peso de N-vinilpirrolidona e 40% em peso de acetato de vinilo.
Como componentes c) interessam sais de sódio e/ou potássio, também na sua forma de hidratos, fisiologicamente aceitáveis, por exemplo, acetato de sódio, acetato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de dissódio, hidróxido de potássio, cloreto de sódio ou cloreto de potássio, tricitrato de sódio, em que o acetato de sódio é preferido, com especial preferência como acetato de sódio tri-hidratado.
As relações de quantidade dos componentes a), b) e c) são, de acordo com a invenção, escolhidas de modo a que as composições contenham uma mistura de a) 40 a 99,5% em peso, de preferência, 45 a 95% em peso do componente a), b) 0,25 a 59,75% em peso, de preferência, 0,5 a 50% em peso do componente b) e c) 0,25 a 10% em peso, de preferência, 0,5 a 7% em peso do componente c), em que as indicações de quantidades referem-se à soma de a), b) e c).
Muito especialmente preferidas são formas de medicamento, contendo, para aléni da substância farmacêutica, uma mistura de a) 60 a 85% em peso do componente a) b) 5 a 35% em peso do componente b) c) 0,5 a 5% em peso do componente c). A parte da quantidade da soma dos componentes a), b), c) na forma do medicamento é de, preferencialmente, 60 a 85% em peso. Correspondentemente, a formas de medicamento contêm, de preferência, 15 a 40% em peso de uma ou mais substâncias activas.
Além disso, as formas de medicamento podem conter 0 a 5% em peso de outras substâncias auxiliares vulgares nas quantidades usuais. A mistura da substância activa ou das substâncias activas com os agentes ligantes poliméricos e, eventualmente, aditivos galénicos pode ocorrer antes ou após a fusão dos agentes ligantes poliméricos, segundo os processos usuais da técnica. De preferência, a mistura ocorre no extrusor, preferencialmente num extrusor de duas espirais ou num extrusor de uma espiral com compartimento de mistura.
As massas fundidas são isentas de solvente. Ou seja, não é adicionada água ou qualquer solvente orgânico. A preparação ocorre por extrusão a 50 a 180°C, preferencialmente, 60 a 150°C e subsequente moldagem do fio ainda plástico, por exemplo, por deformação para comprimidos, por exemplo, de acordo com a EP-A 240 906, por fazer passar o fio entre dois rolos accionados em direcções opostas, com ranhuras localizadas umas em frente às outras no revestimento do rolo, cujo o modelo determina a forma do comprimido. Também tem relevância o corte a frio. 6
Preferido é o assim designado corte a quente. Neste caso, os fios são imediatamènte reduzidos após a saída da matriz de extrusão no extrusor, por meio de por exemplo lâminas rotativas ou outro dispositivo apropriado, convenientemente em pedaços, cujo comprimento é aproximadamente igual ao diâmetro do fio. Estas partículas fundidas cortadas arrefecem numa corrente de ar ou de gás, até que a superfície já não apresente aderência perante o contacto com outras partículas ou uma parede do recipiente, mas que, por outro lado, as partículas ainda sejam tão plásticas que por colisões, por exemplo com a parede de um ciclone acoplado, adquiram uma forma esférica. Obtêm-se assim, de forma simples, partículas extensamente esféricas ou lenticulares, com diâmetros de 0,5 a 4, preferencialmente, de 0,8 a 2 mm. As partículas mais pequenas preferidas são, em primeira análise, apropriadas para o enchimento de cápsulas, podem, contudo, também ser subsequentemente prensadas para comprimidos, mediante a adição de outras substâncias auxiliares. A formas de medicamento sólidas podem, também, ser guarnecidas com um revestimento usual, para o melhoramento da aparência e/ou do paladar (drageias).
As composições de analgésicos não esteróides com acção antipirética e antiflogística, de acordo com a invenção, são transparentes, estáveis ao armazenamento e de libertação rápida. "De libertação rápida" significa, que a libertação da substância activa após 30 min, medida segundo o método de Paddle de acordo com UPS XXII, é de pelo menos 70%.
Surpreendentemente, mesmo com a utilização de um polímero de peso molecular relativamente elevado, até formas de medicamento com pesos elevados, como 1000 mg, eram de libertação rápida. Vantajoso nos comprimidos grandes é também o facto de eles poderem ser utilizados como comprimidos para chupar sem serem engolidos. Particularmente em pacientes mais idosos ou em pacientes com disfagia, a deglutição de comprimidos maiores está frequentemente relacionada com dificuldades, de modo que comprimidos para chupar de libertação rápida apresentam grandes vantagens. 7 s (,
Surpreendente é o facto de para cada tamanho da forma (1000, 850 ou 650 mg de pílula grande) pode ser verificada uma mistura dos componentes a e b, que atinge uma libertação máxima, a qual se situa nitidamente acima das libertações de misturas de outra composição, ou em especial de cada um dos polímeros por si.
Também soluções sólidas descritas na literatura como sendo preparadas pelo processo de solvente, são ultrapassadas nas velocidades de libertação (M. Najib, M. Suleilman, A. Malakh, 32 (1986) 229-236).
Exemplos
As composições indicadas respectivamente nos exemplos, foram pré-misturadas e introduzidas na entrada de um extrusor de espirais duplas (Wemer & Pfleiderer, ZSK 30). A extrusão de fusão ocorreu com uma tiragem de produto de 3 a 4 kg/h. As temperaturas das zonas de temperatura individuais ("injecções") do extrusor, bem como a temperatura do perfil da matriz de extrusão aquecido é indicada para os ensaios, respectivamente. A partir do produto extrusado foram preparados comprimidos com um peso de 1000, 850 e 650 mg, de acordo com o processo de calandragem descrito na EP-B 240 906.
Condições de extrusão:
Injecção 1: 43°C
Injecção 2:. 57°C
Injecção 3: 120°C
Injecção 4: 100°C
Injecção 5: 100°C
Topo: 100°C
Matriz de extrusão: 100°C
Temperatura de calandragem: 18°C A libertação da substância activa foi medida através do método de Paddle, de acordo com UPS XXII, Livro do medicamento-US. Este método de teste in vitro serve para a 8
determinação das velocidades de dissolução das formas contendo substância activa, por exemplo comprimidos.
Para tal, 900 ml de um tampão fosfato com um valor de pH de 7,2 foram temperados para 37°C num recipiente de 11 com fundo redondo. Uma quantidade correspondente de forma de medicamento foi adicionada. A libertação de substância activa dos comprimidos foi determinada neste teste de "No-Change" segundo a UPS XXII, a uma velocidade de rotação de Paddle de 150 rpm após cada 30 min., por espectroscopia de UV.
Exemplo 1 Peso do comprimido 850 mg Composição: Ibuprofeno 26,0% em peso Kollidon® K 30υ 56,5% em peso Kollidon® VA 642) 15,0% em peso Acetato de Na x 3 H2O 2,0% em peso Acido silícico em partículas finas 0,5% em peso Libertação após 30 min: Exemplo 2 Peso do comprimido 650 mg 88,0% em peso Composição: Ibuprofeno 33,0% em peso Kollidon® K 30 44,2% em peso Kollidon® VA 64 20,0% em peso Acetato de Na x 3 H20 2,0% em peso Ácido silícico em partículas finas 0,8% em peso Libertação após 30 min: 90,0% em peso 9 / (
Homopolímero de PVP, valor K de 30, segundo Fikentscher
Copolímero, obtido a partir de 60% em peso de N-vinilpirrolidona e 40% em peso de acetato de vinilo, valor K de 30.
Exemplo 3
Peso do comprimido 850 mg
Composição: 23,5% em peso 59,0% em peso 15,0% em peso 2,0% em peso 0,5% em peso
Ibuprofeno
Kollidon® K 30
Kollidon® VA 64
Acetato de Na x 3 H2O
Acido silícico em partículas finas
Foi determinada a biodisponibilidade no cão: 6 Cães, aplicação única de 1 comprimido por animal Estudos de "Crossover" com 1 semana de "wash-out"
Os teores de substância activa no plasma foram determinados por HPLC com detecção UV.
Para comparação, foi administrado, sob as mesmas condições, um preparado vulgarmente comercializado, contendo 342 mg de D,L-lisinato de ibuprofeno (corresponde a 200 mg de ibuprofeno).
Os resultados encontram-se apresentados na tabela.
Tabela: Farmacocinética no cão 10 10 Concentração no plasma [pg/ml] x 10J Tempo [h] Comprimido de acordo com o exemplo 3 Lisinato de ibuprofeno 0,25 14,98 6,37 0,5 35,12 13,45 0,75 42,19 25,83 1,0 51,06 35,27 1,5 55,16 46,07 2,0 49,13 47,82 2,5 43,23 40,65 3,0 38,12 39,66 4,0 34,63 32,42 6,0 23,49 35,72 8,0 14,40 14,46 24,0 0,71 0,90
Lisboa, 2 9 NOV. 2001
-ÍjuJLIAD
Maria Silvina Ferreira ADVOGADA
Agente Oficial de Propriedade Industrial R. Castilho, 50-5?- 1250 - 071 LISBOA Tel. 2138150 50 - Fax. 21383 1150
Claims (2)
- REIVINDICA ÇÕES Composições analgésicas não esteróides com acção antipirética e antiflogística, obtenível por extrusão e moldagem de uma massa fundida, contendo para além de uma ou mais substâncias activas, uma mistura de a) 40 a 99,5% em peso de homopolímeros da N-vinilpirrolidona com um valor de K, segundo Fikentscher, de 30, b) 0,25 a 59,75% em peso de copolímeros de N-vinilpirrolidona hidrossolúveis e c) 0,25 a 10% em peso de um ou mais sais de sódio ou potássio fisiologicamente aceitáveis, em que as indicações de quantidade referem-se à soma dos componentes a), b) e c) . Composições de acordo com a reivindicação 1, contendo 15 a 40% em peso de uma ou mais substâncias activas e 60 a 85% em peso de uma mistura dos componentes a), b) e c). Composições de acordo com a reivindicação 1 ou 2, contendo um componente b), o qual é obtido por copolimerização de 60% em peso de N-vinilpirrolidona e 40% em peso de acetato de vinilo. Composições de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, contendo como componente c) acetato de sódio. Composições de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, contendo como substância activa ibuprofeno. 6. Processo para a preparação de composições de acordo com uma' das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de se extrusar uma massa fundida contendo uma ou mais substâncias activas e uma mistura de a) 40 a 99,5% em peso um homopolímero da N-vinilpirrolidona com um valor K de 30, segundo Fikentscher, b) 0,25 a 59,75% em peso de um copolímero hidrossolúvel da N-vinilpirrolidona, e c) 0,25 a 10% em peso de um ou mais sais de sódio ou de potássio fisiologicamente aceitáveis, em que as indicações de quantidades referem-se à soma dos componentes a), b) e c), e se deforma a massa fundida ainda plástica. Lisboa, 2 9 NOV.
- 2(101Maria Silvina Ferreira ADVOGADA Agente Oficial de Propriedade Industrial S. Castilho. 50 - 5? - 1250 - 071 LISBOA Tel. 21 381 50 50 - Fax. 21383 1150
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