TW394685B - Pharmaceutical compositions for use in rapid release of non-steroidal analgesics and their processes for preparation - Google Patents

Description

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 — 丨丨 ·五、發明説明(1 ) ~ ~ 本發明係關於一種利用熔體擠押法製成之具有退熱和抗 發炎效果之非固醇類鎮痛製劑，其中除了一或多種活性成 份外，還包含下列物質之混合物： a)40-99:5重量％，菲肯奇（Fikentsche〇 κ値爲3〇之心乙烯 吡咯烷酮的均聚物， 1>)0.25-59.75重量％之Ν-乙缔吡咯烷酮的水溶性共聚物，及 c)〇.25-l〇重量％之一或多種生理上可接受的鈉或钟鹽， 其中所述及的量係根據成份a) ’ b)和c)之總量而定，然後 接著成型》 本發明也係關於製造該種製劑之方法& 爲了達到快速開始解除疼痛之效果’因此鎮痛劑能夠快 速釋出活性成份特別重要。 在水中溶解度低之活性成份的例子中，像是具有鎮痛活 性的有機酸，通常不容易達到快速釋出適當劑量。（請參考 ’ Deutsche Apotheker Zeitung，第 32號，第 54 頁）。 607 467中提供在形成藥丸的過程期間，利用將 水溶液狀的鹼性鹽添加至已與輔助物質預先混合的活性成 份中，以促進衣普若芬（ibuprofen)快速釋出。接著以傳統方 式將藥丸壓縮成藥片。然而，此步驟相當複雜，因此從經 濟觀點來看，較不受人喜愛。 最近的研究已顯示利用相對應的離胺基酸鹽可以達到使 衣 G 若芬快速釋出（G. 〇eissHnger等人，Drug. Invest· SC4)， 238-242 ， 1993)。 更已知以一種非常經濟的方式，利用擠押含有活性成份 -4- 本纸張从適用中ϋϋ家標準（CNS ) Μ規格（训讀公着） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 ,1Τ 卜線 Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（2) 之聚合物熔體，接著繼續成型.，可以製造出藥劑的型態。 EP-B 240 904敘述了此種利用擠押含有活性成份之聚合物 熔體，製造出固態藥物型態之方法，其中所使用的該聚合 物爲N -乙烯吡咯烷酮之均質或共聚物。 不過，此種方法之基本問題爲—方面該基質在製造溫度 下形成十分具有熱塑性的聚合物，或經由添加增塑劑而更 易於處理；但另一方面會導致生成在普通的儲存情況下呈 安定態的藥物型態，並因而沒有冷流發生。 當有意製造能快速釋出之藥物型態時，此問題最難解決 。分子量非常低妁聚合物正常情況下會佚速溶解於消化液 ，特别適於此目的。然而，這些分子量非常低的聚合物容 易引起最終藥物型態的冷流。高分子量聚合物一般不會產 生快速的釋出，而因爲玻璃轉變溫度（DIN 52324)非常高 ，因此若沒有增塑劑，很少可以被擦押出來。 當以熔體擠押作用製造出透明的藥物型態時，產生了另 一個問題。 本發明之目的係發現藉由熔體擠押作用，然後接著成型 的簡單方法可以製造出透明、釋出快速並且儲存期限長之 非固醇類鎮痛製劑》 我們已發現藉由最初定義之製劑可以達到此目的。 根據本發明適合的活性成份爲具有退熱和抗發炎效杲， 並且也可用於徵狀性抗風濕治療上之非固醇類鎮痛製劑。 此外’適合之活性成份有水楊酸之衍生物，例如乙殖水 楊酸，和其它有機酸衍生物及吡唑衍生物，及其生理上有 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2丨OX 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· 訂 線 經濟部中夬標準局員工消费合作社印製 A7 __B7五、發明説明（3) —" — ' ^ 耐受性之鹽。因此，適合之活性成份有芳基乙酸衍生物， 例如代克羅芬納（diclofenac)、多脎汀（tolmetin)或若美比瑞 (zomepirac);以及芳基丙酸衍生物，例如依普若芬，具有對 肤:性純的S(+)-依普若芬（ibuprofen)和被此對映體包園而強 化之消旋物，以及如依普若芬之D，L-離胺基酸鹽，鈉普 金辛（naproxen)、菲諾普芬（fen〇profen)、弟樂比普芬 (flurbiprofen)或基托普芬（ketoprofen);或其它的吲哚和莽 并乙故衍生物’例如4丨嗓美沙辛（indomethacin)或蘇林達 (sulindac)。適合之吡唑衍生物實施例有芬納若（phenazone) 、氨基-芬納若（amino-phenazone)、美達米若（metamizole)、 丙基芬納若（propyphenazone)、苯基普達若（phenylbutazone) 或氧基-芬普達若（oxy-phenbutazone)。 較佳之活性成份有依普若芬、乙醯水楊酸和基托普芬、 蘇林達、吲哚美沙辛、弗樂比普芬。 使用活性成份之混合物也有可能》含有咖啡因或可代因 之鎮痛劑的混合物也適用》 根據本發明之製劑，其成份包括：a)具有菲肯奇K値爲30 之N -乙缔吡咯烷酮的均聚物。該均聚物在水中的溶解度佳 ，意味著在20。<：時至少0.5克，最好至少2克之聚合物，可 能如膠態溶液般，會溶於100克水中。該均聚物之製備普 遍皆知。 適合之成份b)爲可溶於水的Ν -乙烯吡哈烷酮的共聚物。 特別適合的共聚物有該些數量爲1 0 - 5 0 %帶有乙醢乙酸鹽之 共聚物，而該些經由60重量％之N -乙烯吡咯烷酮和40重量 -6- 本纸浪尺度適用中國國家檩準（CMS ) A4規格（210X297公釐） f請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· *訂 Ο 線 經濟部中央梂準扃貝ΐ.,消資合作'社印装 A7 —-~~___________ 五、發明説明（4) ~ ---- %之聚乙埽乙酸鹽共同聚合而成的共聚物則更佳。 適θ之成份c)爲生理上可时受之納和/或舒鹽，及其水人 物形態，例如醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫 鈉、氫氧化鉀、氯化鈉或氯化鉀、檸檬酸鈉，其中以含有 醋酸錡的較佳，像醋酸鈉三水化合物尤佳。 由於成份a) ’ b)和c)的數量比率係根據本·發明來選择， 因此製劑包含了 a) 40-99.5重量％，最好爲45-95%重量之成份a), b) 0.25-59.75重量％，最好爲0.5-50重量％之成份b)，和 〇0.25-10重量％，最好爲0.5-7重量。/。之成份c)， 之混合物。 上述的量係以a)，b)和c)的總量而定。 特佳之藥物型態，除了該醫藥物質外，還包含 a) 6 0-8 5 %重量％之成份a) 1))5-3 5%重量％之成份1?) c) 0.5-5重量％之成份c) 之混合物。 成份a)，b)和c)在藥物型態中的總量比例最好是佔6〇至 85重量％。另外，該藥物型態最好包含一或多種15至40重 量％之活性成份。 該藥物型態在一般數量中另外也包含〇至5重量〇/〇之其它 傳統的輔助物質。 在該聚合粘合劑熔解之前或之後，可以利用傳統方法使 活性成份和含有聚合黏合劑之成份，經由適當的醫藥添加 -7- （CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 訂 k./ hr 線 五、發明説明（5) A7 B7 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 劑而產生混合》於擠押機中混合較佳，並且最好是雙螺紋 擠押機或是具有混合分室之單螺紋擠押機。 溶體不含溶劑《此意味著不添加水和有機溶劑。 在從50至180 eC，最好是60至150。(：的溫度下，經由擠 押作用後，然後接著使該不起泡的塑膠擠押物成型，例如 成爲藥片型；舉例來説EP-A 240 906中揭示，藉由將該 擠押物通過兩個反向運轉之滚筒間，並且由滾筒表面互相 反向降低之設計來決定藥片形狀而製造出藥片。冷切也適 合。 熱切的方法較佳。此方法包含在擠押機上從沖模設備射 出擠押物後，立即藉由例如旋轉刀片或其它適合的設備， 將該擠押物切成適當的片狀，其長度大約等於該擠押物的 直# °在空氣或氣流中經冷切至該種程度的藥片，在與其 它藥片或小瓶壁接觸前，表面均勻無黏性，但另一方面， 該藥片仍然具有足夠的塑性，可以藉由例如與旋風分離器 下流的壁之撞擊作用而成爲圓形。其結果爲以簡單的方式 ，生成直徑從0.5至4，最好是0.8至2釐米之極圓或透鏡狀 的藥片。較佳之較小藥片主要適合於包裝成膠囊，但也能 接著與添加的其它辅助性物質一起被壓縮成藥片。 利用傳統塗被來改良外觀和/或味道（糖衣藥片），也可以 製備固態藥物型態。 根據本發明具有退熱和抗發炎效果之非固醇類鎮痛製劑 爲透明狀，儲存時安定並且可以迅速釋出。「迅速釋出」 指的是在30分鐘後，以USP 乂又^漿式法測量至少7〇%的活 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) f裝---

訂丨I b 線 EMI. SP, 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 _____B7 ______ 五、發明説明（6) 性成份釋出〇 令人驚訝的是，雖然使用相當高分子量的聚合物，甚至 藥物型態重達1000毫克，仍然可以迅速的釋出。大藥片的 優點爲也可用來做爲不會被呑入的錠劑。較年長的病人或 呑嚥困難的病人通常較難呑-下較大藥片，因此能快速釋出 的錠劑非常利於使用。 而尤其令人驚訝的是，可能發現有一種彳供每種型態大 小（1000 ’ 850或650毫克巨丸）之成份a和b的混合物，可達到 比不同組合物或特別僅是單_一聚合物之混合物釋出較多之 最大釋出量。 . 該釋出比率也超過如文獻（\1.1^抑，％.8111紐11^11，八· Malakh，32 (1986) 229-236)所敘述，經由溶劑方法製造之 固態溶液的釋出比率。 實施例 每個實施例中所指的組合物皆經過預先混合後，倒入雙螺 紋擠押機之餵料部位（Werner & Pfleiderer，ZSK 30) »發生 熔體擠押作用，其產物產量爲3至4公斤/小時。爲利每次試 驗之進行，記綠該擠押機單獨區域（部位）内的溫度，及加 熱沖模條片的溫度。藉由EP-B 240 906敘述之輪壓·方法， 係擠押機製造出重量爲1〇〇〇，850或650毫克之藥片》 擠押情沉 部位1 : 部位2: 部位3 :

43。。 57〇C 12 0°C -9- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁') 裝·

*tT ,1 丨丨—LluriM Ιϊ, B94685 五、發明説明（7) A7 B7 部位4: 部位5: 頭部 沖模 輪壓溫度：

iooeciooac 100°C1 oo4c 18°C 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 以US P XXII漿式法測量活性成份之釋出0利用此體外試 驗法來確定含有活性成份物品，例如藥片之溶解速率。 .爲了此目的，於37 °C下在一個圓底瓶内使900毫.升酸驗 度爲7·2的磷酸缓衝液達到平衡。將適當量之藥物型態秤重 。3 0分鐘後，每個案例以1 5 0 rpm的衆式速度，利用紫外 線分光鏡進行USP XXII不變試驗以決定藥片中的活性成 份。 實施例1 藥片重850毫克 组合物： 依普若芬 克林佟（Kollidon® K 301) 克林佟(Kollidon* VA 642) 醋酸鈉X 3 H20 細顆粒碎土 - 於3〇分鐘後釋出： 實施例2 藥片重6 5 0毫克 組合物： 2 6.0重量％ 56.5重量％ 15.0重量％ 2.0重量％ 〇 . 5重量％ 8 8.0重量％ -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格UlOXW7公t ) (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央樣牟局貝工消費合作社印製 394685五、發明説明（8) 依普若芬 克林佟（Kollidon® K 30) 克林佟(Kollidon® VA 64) 醋酸鈉X 3 H2〇 細顆粒碎土 於30分鐘後釋出： A7 B7 3 3.0重量％ 44.2童量％ 20.0重量％ 2.0重量％ 0.8重量％ 90.0重量％ npVP均聚物，菲肯奇K値爲30 2)共聚物，由重量比60%的N-乙烯吡咯烷酮和重量比40% 的乙烯乙酸生成，K値爲30。 實施例3 , 藥片重850毫克 組合物： 依普若芬 克林佟（Kollidon® K 30) 克林佟(Kollidon® VA 64) 醋酸鈉X 3 Η 2 Ο 細顆粒矽土 確定該藥片在狗體内的生物活性： 6隻狗，每隻單獨施藥片， 經1週洗淨後交又研究 、 利用U V-偵測之HPLC確定血漿中的活性成份含量。 爲了比較，在相同條件下施予含有342 芬D，L，胺基酸鹽產品（相當於2〇〇毫克的衣 p衣普若 其結果列於下表。 日右分）〇 2 3'. 5重量％ 59.0重量％ 15.0重量％ 2.0重量％ 〇·5重量％ -11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) •裝·

.IT 線 KILlij_Ig 394685 五、發明説明（9 ) A7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 表：在狗體内的藥物動力學 血漿量[微克/毫升]xl〇3 時間[小時] 實施例3的藥片 衣普若芬離胺基酸鹽 0.25 14.98 6.37 0.5 35.12 13.45 0.75 42.19 25.83 1.0 5 1.06 35.27 - 1.5 55.16 46.07 2.0 49.13 47.82 2.5 43.23 > 40.65 3.0 38.12 39.66 4.0 34.63 32.42 6.0 23.49 35.72 8.0 14.40 14.46 24.0 0.7 1 0.90 -12- (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝.

、1T

itL 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）

Claims (1)

1. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ―― —— 394685 v>,正ι 日Τ07號專利申請案 心8 痛先專利範園修正本(87年10月萏 六、申請專利範圍 1. 一種快速釋出具有退熱和抗發炎效果的非固醇類鎮痛 劑 < 醫藥組合物，其除了 —或多種活性成份外，還包 含下列物質之混合物： 汪）40-99.5重量％ ’ 菲肯奇（Fikentscher)K値爲 30 之N -乙烯p比洛燒酮的均聚物， 13)0.25-59.75重量％之N-乙烯吡咯烷酮的水溶性共聚物， 及 c ) 0.2 5 - 1 〇重量％之_或多種生理上可接受的鈉或 神鹽，. 其中所述及的量係根據成份a)，b )和c )之總量而定 〇 2. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中包含1 $ _ 4 〇重量％之—或多種活性成份，以及6 〇 _ 8 5重量％之 成份a)，b)和c)之混合物。 3_根據申請專利範圍第j或2項之醫藥組合物，其中包含 由6 0重量〇/oN _乙烯吡咯燒酮和4 〇重量％之乙酸乙埽酯 之共聚作用而得到之成份b)。 4·根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其中包含 醋酸鈉作爲成份c)。 5. 根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其中包含 衣晋若芬（ibupr〇fen)做爲活性成份。 6. —種製備根據申請專利範圍第1或2項醫藥組合物之方 法’其中包括擠押熔體，該熔體含有一或多種活性成 份和下列物質之混合物： 本紙張尺奴财 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁).

   經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ―― —— 394685 v>,正ι 日Τ07號專利申請案 心8 痛先專利範園修正本(87年10月萏 六、申請專利範圍 1. 一種快速釋出具有退熱和抗發炎效果的非固醇類鎮痛 劑 < 醫藥組合物，其除了 —或多種活性成份外，還包 含下列物質之混合物： 汪）40-99.5重量％ ’ 菲肯奇（Fikentscher)K値爲 30 之N -乙烯p比洛燒酮的均聚物， 13)0.25-59.75重量％之N-乙烯吡咯烷酮的水溶性共聚物， 及 c ) 0.2 5 - 1 〇重量％之_或多種生理上可接受的鈉或 神鹽，. 其中所述及的量係根據成份a)，b )和c )之總量而定 〇 2. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中包含1 $ _ 4 〇重量％之—或多種活性成份，以及6 〇 _ 8 5重量％之 成份a)，b)和c)之混合物。 3_根據申請專利範圍第j或2項之醫藥組合物，其中包含 由6 0重量〇/oN _乙烯吡咯燒酮和4 〇重量％之乙酸乙埽酯 之共聚作用而得到之成份b)。 4·根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其中包含 醋酸鈉作爲成份c)。 5. 根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其中包含 衣晋若芬（ibupr〇fen)做爲活性成份。 6. —種製備根據申請專利範圍第1或2項醫藥組合物之方 法’其中包括擠押熔體，該熔體含有一或多種活性成 份和下列物質之混合物： 本紙張尺奴财 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁).

   修玉 褊充 〜年ί〇. a 〇ι| 394685 A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 夂、申請專利範圍 汪）4'0-99.5重量％，菲肯奇（尸11<^1^(；]161：)1^値爲3 0之 N -乙晞u比洛燒酮的均聚物， b) 0.25-59.75重量％2Ν-乙烯吡咯烷酮的水溶性共聚物 ，及 c) 0.25-10重量％之一或多種生理上可接受的鈉或 卸鹽.， 其中所述及的量係根據成份a)，b)和c)之總量而定 ，並且在熔體仍具塑性時成型。 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------- ' -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -e

   修玉 褊充 〜年ί〇. a 〇ι| 394685 A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 夂、申請專利範圍 汪）4'0-99.5重量％，菲肯奇（尸11<^1^(；]161：)1^値爲3 0之 N -乙晞u比洛燒酮的均聚物， b) 0.25-59.75重量％2Ν-乙烯吡咯烷酮的水溶性共聚物 ，及 c) 0.25-10重量％之一或多種生理上可接受的鈉或 卸鹽.， 其中所述及的量係根據成份a)，b)和c)之總量而定 ，並且在熔體仍具塑性時成型。 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------- ' -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -e