PT86470B - Processo para a preparacao de carbamoil-oxi-labdanos, dos seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

a 6 átomos de carbono; ou Rg e R^ considerados em conjunto com o átomo de azoto aoqual estão ligados, formam um grupo da fórmula /---(θΗ_) / \ 2'n w

em que X 4 0, S ou um grupo da fórmula CHR^ em que R^ é hidro génio, alquilo inferior, ou um grupo da fórmula 0R_ em que R~ ? 0 ⁹ , > , Π e hidrogénio, alquilo inferior ou um grupo da formula CR_1Q em que R^_o é alquilo inferior e n é 0 ou 1;

(b) R^ é hidrogénio;

(c) R- e R_o considerados em conjunto formam um grupo da formula CO, um grupo da fórmula SO ou um grupo da fórmula CHNR^^R^g em que R^^ e R^g são independentemente alquilo infe rior de 1 a 6 átomos de carbono; e R^^ e R^g considerados em conjunto com o átomo de azoto aoqual estão ligados, formam um grupo da fórmula

W em que X e n possuem as significações anteriores;

da (d) R^ e R? são independentemente hidrogénio ou um grupo * fórmula R^^R^^N^ em que R^ é hidrogénio, alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo da fórmula R^^OÍCHg)^ em que R^^ é hidrogénio ou alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono e que p è 0,2 ou 3 ou um grupo da fórmula HOCHgCH(OH)CHg; R.^ é hidrogénio, alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo nio e q é 2 ou 3; átomo de azoto ao mula de fórmula R^^o(CHg)q em que R^^ é hidrogéou R^^ e considerados em conjunto com o qual estão ligados, formam um grupo da fór/ <=^H2>_n

N. y

em que X e n possuem as significaçSes anteriores com as condi çSes seguintes:

(e)

R, , R_z e R_ não são simultaneamente hidrogénio, lo 7 (f) Quando R^ e Rg forem hidrogénio, R^^ e R^^ não são taneamente alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono, si mui e

(g) Quando R^ e R^ considerados em conjunto formarem um grupo da fórmula CO, SO ou CHNR₁₁R_12> Rg e R? não são simultânea mente hidrogénio} aos seus isómeros ópticos ou geométricos, os quais são úteis para reduzir a pressão intraocular, sozinhos ou em combinação com adjuvantes inertes.

São derivados do carbamoil-oxi-labdanos da presente invenção os compostos da fórmula 1 em que:

e (a) que ^R1 ^R13 , / , 1' hidrogénio e R? e um grupo da formula R^R^NC em ^R14 P^{ossuem as} significações anteriores;

(b) que ^H1 ^R13 / , _t >1 hidrogénio e Rg e um grupo da fórmula R^^R^NC em R. l possuem as significações anteriores;

q , H um grupo da formula RgR^NC .g e Ry r

e as significações anteriores e R (c) ^R1 em que Rg e R^ possuem são hidrogénio í mula CHNR^₁R^₂ em que R^^ (d) R^ e Rp considerados em conjunto formam um grupo da fóre R, ₉ possuem as significações ante x . ϋ riores e R? e um grupo da formula R^^R^NC em que R^ e R^^ possuem as significações anteriores; e (e) R^ é hidrogénio, Rg é hidrogénio, R^ é hidrogénio e R^ é alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono.

Conforme utilizado ao longo da memória descri tiva e das reivindicações anexas, o termo alquilo” refere-se a um radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que não contém nenhuma insaturação e que possue entre 1 e 8 átomos de carbono tais como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propi

Claims (1)

1. lo, 1-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-hexilo, 4-heptilo, 2-octilo e semelhantes, o termo alcanol” refere-se a um composto formado por uma combinação de um grupo alquilo e por um radical hidroxi.

   Os exemplos de alcanóis são metanol, etanol, 1- e 2-propanol, 1,2-dimetil-etanol, hexanol, octanol e semelhantes. 0 termo ácido alcanoico refere-se a um composto formado por uma combinação e um grupo carboxilo com um átomo de hidrogénio ou com um grupo alquilo. Exemplos de ácidos alcanóicos são o ácido fórmico, o ácido acético, o ácido propanoico, ácido 2,2-dimetil-acético, ácido hexanoico, ácido octa noieo e semelhantes; o termo halogéneo” refere-se a um membro da família constituída por flúor, cloro, bromo ou iodo. O termo inferior” quando aplicado a qualquer dos grupos anteriormente referidos significa um grupo que possue um esqueleto de carbono constituído por um máximo de 6 átomos de carbono .

   Na fórmula aqui representada, os diversos sub stituintes ilustram-se pela sua ligação ao núcleo do labdano segundo uma de duas notações: uma linha a cheio (-----) signi ficando um substituinte que está na orientação β (isto é, sobre o plano da molécula) e uma linha a traço interrompido (- -) significando um substituinte que está na orientação íX (is to é, sob o plano da molécula). Todas as fórmulas foram desenhadas para mostrar os compostos na sua configuração estereoquímica absoluta. Uma vez que os materiais de partida que pos suem um núcleo de labdano ocorrem naturalmente ou são derivados de materiais que ocorrem naturalmente, tanto eles como os produtos finais possuem um núcleo de labdano existente na úni ca configuração absoluta aqui apresentada. Contudo, o processo da presente invenção aplica-se também à síntese de labdano s das séries racémicas.

   Em adição aos centros ópticos do núcleo de la • bdano, os seus substituintes também podem conter centros qui- • ral que contribuem para as propriedades ópticas dos compostos da presente invenção e que proporcionam um meio para a sua re solução por métodos convencionais. Uma linha ondulada (^v— ligando um grupo a um centro quiral significa que a estereoquímica do centro é desconhecida, isto e, o grupo pode existir em qualquer das orientações possíveis. A presente invenção engloba todos os isómeros ópticos e formas racémicas dos compostos da presente invenção em que tais compostos possuam centros quiral para além daqueles de núcleo de labdano.

   Os novos labdanos da presente invenção sintetizam-se pelo processo ilustrado nos Esquemas de Reacção A eB.

   Para se preparar um carbamoil-oxi-labdano 4 , faz-se a carbamoilação de 8,13-epoxi-10C,6/^,9X-tri-hidroxi-labd-14-en-ll-ona-1,9-dialquil-formamida acetal 2, cuja síntese está descrita no Pedido de Patente dos Estados Unidos com o numero de série 848 053» depositada em 4 de Abril de 1986, para proporcionar 7/3-carbamoil-oxi-labdano-formamida acetal 3. Q^{ue s}® hidrolisa para proporcionar 7/^-carbamoil-oxi-1 0<»6/9,9£Q-tri-hidroxi-labdano 4.

   A carbamoilação efectua-se tratando 6/5,7/^-di-hidroxi-labdano 2 com l,l*-carbonil-di-imidazol 8 num alcanoato de alquilo ou num halocarboneto para proporcionar um imidazolo-carbonil-oxi-labdano da fórmula 2* ο qual se trata, de preferência sem isolação, com uma amina pura de fórmula 10 ^R13^R14^NH 10 em que ® possuem as significações anteriores num alcanoato de alquilo ou numa mistura de um halocarboneto e de um alcanol para proporcionar £. Entre os alcanoatos de alquilo podem referir-se o acetato de metilo, acetato de etilo, propionato de metilo, propionato de etilo e semelhantes. É preferível o acetato de etilo. Entre os halocarhonetos podem referir-se o dicloro-metano, tricloro-metano e semelhantes. É preferível o dicloro-metano. Entre os alcanois podem referir-se o metanol, etanol, 2-propano1 e semelhantes. £ preferível o metanol e também são preferíveis as misturas de dicloro-metaâo e de metanol. Embora a temperatura a que se efectua a carbamoilação não possua limites críticos, é preferível efectuar a reacção a uma temperatura compreendida entre 0°C e 50° C aproximadamente, e mais preferencialmente a uma temperatura próxima de 25° C.

   Se desejado, é possível isolar o intermediário imidazolo-carbonil-oxi-labdano £ por processamento da mis tura de reacção antes da adição da amina 10, segundo métodos bem conhecidos na especialidade. Por exemplo, pode isolar-se o intermediário de labdano £ por cromatografia numa coluna • adequada (por exemplo gel de sílica) com um eluente tal como . hexano/acetato de etilo.

   - 6 A hidrólise efectua-se fazendo contactar 7^-carbamoil-oxi-labdano-formamida acetal J ^com alcanol aquoso, ou com um ácido alcanoico aquoso em alcanol, ou com um ácido mineral em alcanol aquoso· Englobados entre os ácidos alcanol cos aquosos estão o ácido fórmico aquoso, o ácido acético aquoso, o ácido propiónico aquoso e semelhantes. Entre os áci dos minerais englobam-se o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfdrico, ácido nítrico e semelhantes. Entre os alcanois englobam-se o metanol, etanol, 2-propanol e semelhantes. É preferencial um meio de reacção constituído por cerca de 80% de ácido acético aquoso e por metanol ou constituído por meta nol. A hidrólise efectua-se facilmente a uma temperatura compreendida entre 0°C e 50°C aproximadamente. É preferível uma temperatura de hidrólise de 25°C aproximadamente.

   Em alternativa, efectuou-se a carbamoilação de 6 /9,7/9-di-hidroxi-labdano-formamida acetal 2 tratando tal labdano 2 com uma base, por exemplo, com di (trialquil-silil) amida de metal alcalino de fórmula 11.

   Z“(R₁₇)₃si_7₂nlí em que R^? e alquilo inferior, num solvente orgânico, por exemplo um solvente etéreo, para formar um alcoxido de metal alcalino de 2., seguindo-se o tratamento com um isocianato de fórmula 12 r₁₃nco

   1Z em to que R^^ possui a significação anterior, ou com um halogene de carbamoilo de fórmula 13.

   li