HU206875B

HU206875B - Process for producing carbamoyl-oxy-labdane derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Info

Publication number: HU206875B
Application number: HU876084A
Authority: HU
Inventors: Raymond Walter Kosley; Robert J Cherill
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1986-12-29
Filing date: 1987-12-29
Publication date: 1993-01-28
Also published as: CA1307530C; DK479988D0; AU8306987A; KR880007506A; HUT48613A; JPS63185974A; WO1988005047A1; PT86470A; FI875699A0; HU204264B; DK687787D0; EP0296225A1; DK479988A; ZA879694B; KR890700124A; NZ223051A; FI875699A; AU606639B2; NO875449D0; PH24972A

Description

Ri3ésR_]4a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolino-, tiomorfolino-, pirrolidino-, vagy adott esetben 4-es helyzetben hidroxilcsoporttal szubsztituált piperidincsoportot jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy ha

R, és R₆ jelentése hidrogénatom, akkor

R]₃ és R14 egyidejű 1-4 szénatomos alkilcsoport jelentése kizárt, vagy ha R₆ jelentése hidrogénatomtól eltérő, R, és R₉ jelentése hidrogénatom valamint optikai és geometriai izomerjeik előállítására. Az így előállított vegyületek intraokuláris nyomást csökkentő hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként glaukóma kezelésére használhatók.

A leírás terjedelme: 14 oldal (ezen belül 2 lap ábra)

HU 206 875 B

HU 206 875 Β

A találmány szerinti eljárás az (I) általános képletű, új karbamoil-oxi-labdán-származékok, valamint optikai és geometriai izomerjeik előállítására vonatkozik, amelyek önmagukban, vagy inért adjuvánsokkal kombinálva az intraokuláris nyomás csökkentésére használhatók.

Az (I) általános képletben

R, és R₉ jelentése hidrogénatom vagy együtt R_HR|₂N-CH= általános képletű csoportot képeznek, az utóbbi képletben

Rh és R12 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R₆ és R₇ jelentése közül az egyik hidrogénatom, a másik R₁₃R|₄-N-CO- általános képletű csoport, az utóbbi képletben

Ri₃ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxi(2-3 szénatomos)alkilcsoport, hidroxilcsoport vagy HO-CH₂-CH(OH)-CH₂~ képletű csoport;

R_l4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi-(2-3 szénatomos)alkilcsoport, vagy

R,₃ és R,4 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolino-, tiomorfolino-, pirrolidino-, vagy adott esetben 4-es helyzetben hidroxilcsoporttal szubsztituált piperidincsoportot jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy ha

Rj és R₆ jelentése hidrogénatom, akkor

R,₃ és R_m egyidejű 1-4 szénatomos alkilcsoport jelentése kizárt, vagy ha R₆ jelentése hidrogénatomtól eltérő, R, és R₉ jelentése hidrogénatom.

Az (I) általános képletű vegyületek köréből kizárt vegyületek a 4134986 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, a 0116713, 0189801, 0193 132 és 0191 166 számon publikált európai szabadalmi leírásokból, valamint S. V. Bhat és munkatársai [J. Med. Chem. 26, 486 (1983)] munkájából ismertek.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű karbamoil-oxi-labdán-származékok alcsoportját azok a vegyületek képezik, amelyek képletében (a)

R, és R₉ jelentése hidrogénatom és

Rg jelentése hidrogénatom

R₇ jelentése R_I3R|₄-N-CO- általános képletű csoport, ahol

Ri₃ és R₁₄ jelentése a fent megadott;

(b)

R, és R₉ jelentése hidrogénatom és

Rg jelentése R₁₃R₎₄-N-CO- általános képletű csoport, ahol

Rj3 és R_]4 jelentése a fent megadott,

R₇ jelentése hidrogénatom;

(c)

RjésRg együtt -CHNR_HR₁₂ általános képletű csoportot képeznek, ahol Ru és R|2 jelentése a fent megadott, és

Rg jelentése hidrogénatom

R₇ jelentése R,₃R|₄N-CO- általános képletű csoport, ahol

R₁₃ és R_l4 jelentése a fent megadott; és (d)

R, és R₉ jelentése hidrogénatom,

R₆ jelentése hidrogénatom,

R₁₃ jelentése hidrogénatom és

R|₄ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.

A leírásban alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, telítetlen kötést nem tartalmazó, 1-4 szénatomos szénhidrogéncsoportot, például metil-, etil-, 1propil-, 2-propil-, I-butilcsoportot, alkanol alatt egy fenti alkilcsoport és egy hidroxilcsoport kombinációjából származó vegyületet értünk. Alkanolra példaként a metanolt, etanolt, 1- és 2-propanolt, 1,2-dimetil-etanolt, hexánok, oktanolt vagy egyéb hasonló vegyületet említjük. Alkánsav alatt egy hidrogénatom vagy egy alkilcsoport és egy karboxilcsoport kombinációjából számiazó vegyületet értünk. Alkánsavra példaként a hangyasavat, ecetsavat, propánsavat, 2,2-dimetil-ecetsavat, hexánsavat, oktánsavat vagy egyéb hasonló vegyületet említjük. Halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. A fenti csoportokkal kapcsolatban használt „rövid szénláncú” kifejezés 1-6 szénatomos csoportot jelent.

Az (I) általános képletben a különböző szubsztituensek a labdán-vázhoz kétféle helyzetben kapcsolódhatnak: az összefüggő vonallal jelölt kapcsolódás a szubsztituens β-orientációját jelenti (azaz a molekula síkja felett helyezkedik el), és a szaggatott vonal olyan szubsztituensre utal, amely α-orientációjú (azaz a molekula síkja alatt helyezkedik el). A leírás képletei a vegyületek abszolút sztereokémiái konfigurációját mutatják. Abban az esetben, ha a labdán-alapvázzal rendelkező kiindulási vegyületek természetben előfordulnak, vagy természetben előforduló anyagokból számláznák, ezek, valamint a végtermékek is a feltüntetett egyetlen abszolút konfigurációban léteznek. A találmány szerinti eljárással azonban előállíthatok a racém sorozatba tartozó labdánok is.

A labdán-alapváz optikailag aktív szénatomjain kívül az azon elhelyezkedő szubsztituensek is tartalmazhatnak királis centrumokat, amelyek hozzájárulnak a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek optikai tulajdonságaihoz, és amelyek segítségével a vegyületek szokásos módon rezolválhatók. A találmány szerinti eljárás az összes optikai izomerek és racém fonnák előállítására vonatkozik, ha a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a labdán-alapvázban levő optikailag aktív szénatomokon kívül más optikailag aktív centrumot is tartalmaznak.

Az (1) általános képletű új labdánszánuazékokat az A) reakcióvázlaton szemléltetett eljárásokkal állíthatjuk elő.

A (IV) általános képletű karbamoil-oxi-labdán-származékok előállítására egy (II) általános képletű 8,13-epoxi- la^,9a-trihidroxi-Iabd-14-én-11 -on-1,9(dialkil-fonnamid)-acetált - amelynek szintézise a 848053 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból (bejelentés napja: 1986.04.04.) ismert -karbamoilezünk, és a kapott (III) általános képletű 7β-^ΐΓbamoil-oxi)-labdán-fonnamid-acetált (IV) általános képlett! 7β-^ηΛ3™οΐ1-οχϊ)-1(χ,6β,9α.-Ιπ1'ΐί0Γθχί-^0έηηέ hiílrolizál juk.

HU 206 875 B

A karbamoilezést úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű 6p,73-dihidroxi-labdánt (VIII) képletű 1,1’karbonil-diimidazollal kezelünk, egy alkil-alkanoátban vagy egy halogénezett szénhidrogénben, és a kapott (IX) általános képletű imidazolo-karbonil-oxi-labdánt - előnyösen ennek izolálása nélkül - egy (X) általános képletű aminnal - a képletben

R_i3 és R|₄ jelentése a fent megadott kezeljük, önmagában, vagy egy alkil-alkanoátban, vagy egy halogénezett szénhidrogén és egy alkanol elegyében. A reakció eredményeként (III) általános képletű vegyületet kapunk.

Alkil-alkanoátként például metil-acetátot, etil-acetátot, metil-propionátot, etil-propionátot vagy más hasonló vegyületet használhatunk, előnyös az etil-acetát használata. Halogénezett szénhidrogénre példaként a diklór-metánt, triklór-metánt és a hasonló vegyületeket említhetjük. Előnyösen diklór-metánt használunk. Alkanolként megfelel a metanol, etanol, 2-propanol, vagy egyéb hasonló vegyület. Előnyös a metanol, és a diklór-metán és metanol elegye. Noha a karbamoilezési reakció hőmérséklete nem kritikus, a reakciót előnyösen közelítőleg 0 °C és közel 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen közelítőleg 25 °C-on játszatjuk le.

Kívánt esetben a (IX) általános képletű imidazolokarbonil-oxo-labdán köztiterméket a reakcióelegy szokásos feldolgozásával izolálhatjuk, a (X) általános képletű amin hozzáadása előtt. A (IX) általános képletű labdán köztiterméket például megfelelő oszlopon - például szilikagélen alkalmas oldószerrel - például hexán és etilacetát elegyével - végzett eluálással izolálhatjuk.

A hidrolízist úgy végezhetjük, hogy a (III) általános képletű 7P-(karbamoil-oxi)-labdán-formamid-acetált vizes alkanollal, vagy egy vizes alkánsavval, alkanolban, vagy egy ásványi savval, vizes alkanolban reagáltatjuk.

Vizes alkánsavként például vizes hangyasavat, vizes ecetsavat, vizes propionsavat vagy egyéb hasonló savat használhatunk. Ásványi savként megfelel például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav vagy egyéb hasonló sav. Alkanolként például metanolt, etanolt, 2-propanolt, vagy egyéb hasonló vegyületet használhatunk. A reakcióközeg előnyösen közelítőleg 80%-os vizes ecetsavból és metanolból, vagy metanolból áll. A hidrolízis kb. 0 °C és kb. 50 °C közötti hőmérsékleten gyorsan lejátszódik, előnyös, ha a hidrolízist kb. 25 °C-on játszatjuk le.

A karbamoilezési reakciót úgy is lejátszathatjuk, hogy a fenti (II) általános képletű 63,7P-dihidroxi-labdán-formamid-acetált bázissal, például egy (XI) általános képletű alkálifém-bisz(trialkil-szilil)-amiddal - a képletben

R₁₇ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport,

M jelentése alkálifématom kezeljük, szerves oldószerben, például egy éterben, és az így kapott (II) általános képletű vegyület alkálifémalkoxidját vagy egy (XII) általános képletű izocianáttal - a képletben

R|₃ jelentése a fent megadott vagy egy (XIII) általános képletű karbamoil-halogeniddel - a képletben

R_I3 és R₁₄ jelentése a fent megadott és

Hal jelentése halogénatom kezeljük, tisztán, vagy egy éter oldószerben, a reakció termékeként (III) általános képletű 73-(karbamoil-oxi)labdánt kapunk.

Az alkálifém-bisz(trialkil-szilil)-amid például lítium-, nátrium- vagy kálium-bisz(trimetil-szilil)- vagy -bisz(trietil-szilil)-amid vagy egyéb hasonló vegyület lehet. Éter oldószerként például dietil-étert, 1,2-dimetoxi-etánt, dioxánt, tetrahidrofuránt vagy egyéb hasonló vegyületet használhatunk. A lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidból és tetrahidrofuránból álló reakcióközeg előnyös. Az alkálifém-alkoxid képződésének hőmérséklete nem kritikus, közelítőleg -25 °C és közelítőleg 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 0 °C és kb. 25 °C közötti hőmérsékleten játszódik le a reakció. A (II) általános képletű alkálifém-alkoxidot vagy egy (XII) általános képletű izocianáttal, vagy egy (XIII) általános képletű karbamoil-halogeniddel kondenzáljuk, kb. 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 25 °C és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten.

Az (V) általános képletű 63-(karbamoil-oxi)-labdán előállítására egy (IV) általános képletű 73-(karbamoiloxi)-labdánt alkálifém-alkoxid segítségével átrendezünk, alkanolban vagy éter oldószerben, vagy ezek elegyében, kb. 0 °C és kb 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 25 °C-on.

Alkálifém-alkoxidként például lítium-, nátrium- vagy kálium-2-propoxidot, lítium-, nátrium- vagy kálium-2,2dimetil-etoxidot vagy egyéb hasonló vegyületet használunk. Alkanolként megfelel például a 2-propanol, 2,2-dimetil-etanol és az egyéb hasonló vegyület. Éter oldószerként például dietil-étert, 1,2-dimetoxi-etánt, tetrahidrofurán, dioxánt vagy más hasonló vegyületet használhatunk. Az átrendezési reakció közegeként előnyös a kálium-2,2dimetil-etoxid és a 2,2-dimetil-etanol és tetrahidrofurán kombinációja.

A találmány szerinti eljárással előállított karbamoiloxi-labdánok a megnövekedett intraokuláris nyomást csökkentő hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként glaukóma kezelésére használhatók, a fenti hatást J. Caprioli és munkatársai [Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 25, 268 (1984)] módszerével mutathatjuk ki. A meghatározás eredményeit - amelyet a kifolyási nyomás százalékos csökkenésével fejezünk ki - a táblázatban ismertetjük.

Táblázat.

Találmány szerinti eljárással előállított vegyületek intraokuláris nyomást csökkentő hatása

Vegyület	Koncentráció (%)	Kifolyási nyomás csökkenése (%)
8,13-epoxi-78-(N-metilamino-karbonil-oxi)-la, 6β, 9a-trihidroxi-labd-14én-ll-on	0,25	59
7P-(amino-karbonil-oxi)8,13-epoxi-la, 6β, 9<x-trihidroxi-labd-14-én-11 -on	0,50	41

HU 206 875 B

Vegyüld	Konccniráció (%)	Kifolyási nyomás csökkenése (%)
8,13-cpoxi-7p-(2-hidroxietil-amino-karbonil-oxi)1α, 6β, 9a-trihidroxi-1abd14-én-11-on	0,25	50
73-acetoxi-8,13-cpoxi-1 a, 6β, 9a-trihidroxi-labd-14én-11-on	1,0 0,1	51 23

Az intraokuláris nyomás csökkenése elérhető, ha a találmány szerinti eljárással előállított karbamoil-oxilabdánokat a fenti kezelést igénylő betegnek helyileg 0,01-3,0%-os oldat vagy szuszpenzió formájában adagoljuk. Különösen hatásos dózis biztosítható egy 0,25%-os készítményből napi 3 csepp adagolásával. Azonban az egyes esetekben szükséges dózisokat természetesen az egyéni szükséglet alapján kell beállítani, az adagolást végző, vagy azt ellenőrző szakember megítélése szerint. A fenti dózisokat csak példaként említettük, ezáltal nem kívánjuk a találmány oltalmi körét vagy annak alkalmazását semmilyen mértékben korlátozni.

A találmány szerinti eljárással előállított karbamoiloxi-Iabdánok magas vérnyomás, tolulásos szívelégtelenségek, hörgő-asztma és psoriasis kezelésére is alkalmasak.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásos dózisait bármely ismert módon - például orálisan, kapszula vagy tabletta formájában; vagy parenterálisan, steril oldat vagy szuszpenzió formájában, bizonyos esetekben intravénásán, steril oklat vagy szuszpenzió formájában; és helyileg, oldat, szuszpenzió vagy balzsam formájában, vagy aeroszolos spray-ben adagolhatjuk a kezelendő alanynak.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásos mennyiségeit orálisan például inért hígítóanyaggal vagy emészthető hordozóanyaggal adagolhatjuk. A hatóanyagokat zselatin kapszulába zárhatjuk, vagy tablettává préselhetjük. Orális gyógyászati alkalmazás céljára a fenti hatóanyagokat a segédanyagokkal összekeverjük, és a keverékből tablettát, pirulát, kapszulát, elixírt, szuszpenziót, szirupot, ostyát, rágógumit vagy egyéb hasonló készítményt formálunk. A fenti készítmények legalább 0,5% hatóanyagot tartalmaznak, azonban a hatóanyag mennyisége az adott formától függően változhat, és előnyösen az egység 4-70 tömeg%-át teheti ki. A fenti készítmények annyi hatóanyagot tartalmaznak, amellyel megfelelő dózis biztosítható. A találmány szerinti eljárással előnyösen olyan gyógyászati készítményeket állítunk elő, amelyek egy orális dózisegység-formában 0,1-30 mg hatóanyagot tartalmaznak.

A tabletták, pirulák, kapszulák, és egyéb hasonló készítmények az alábbi komponenseket tartalmazhatják a hatóanyagon kívül: kötőanyagot - például mikrokristályos cellulózt, tragantgyantát vagy zselatint -, vehikulumot — például keményítőt vagy laktózt-,dezintegrálószert - például alginsavat, kukoricakeményítőt vagy hasonló anyagot -, síkosítószert - például magnézium-sztearátot csúsztatóanyagot - például kolloid szilícium-dioxidot -, és édesítőszert - például szacharózt vagy szacharint - vagy ízesítőszert - például mentát, metil-szalici látót vagy narancsaromát.

Ha a dózisegység-forma kapszula, ez a fenti anyagokon kívül folyékony hordozóanyagot - például zsírsavat - is tartalmazhat.

A többi dózisegység-formák más különböző anyagokat is tartalmazhatnak, amelyek a dózisegység fizikai formáját módosítják, ide tartoznak például a bevonatok. A tablettákat vagy pirulákat cukorral, sellakkal vagy más enterális bevonattal láthatjuk el.

A szirupok a hatóanyagon kívül édesítőszerként szacharózt, valamint konzerválószert, festékanyagot és színezőanyagot, továbbá aromaanyagot is tartalmazhatnak.

A fenti különféle készítményekhez használt anyagoknak gyógyászatilag tisztának és az alkalmazott mennyiségben nemtoxikusnak kell lenniük.

Parenterális vagy helyi gyógyászati alkalmazásra a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot oldattá, szuszpenzióvá, kenőccsé vagy krémmé formálhatjuk. A fenti készítmények legalább 0,01% hatóanyagot tartalmaznak, a hatóanyag mennyisége a készítménynek kb. 0,1-5 tömeg%-át teheti ki. A fenti készítmények annyi hatóanyagot tartalmaznak, amellyel megfelelő dózis biztosítható. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények parenterális vagy helyi alkalmazás esetén dózisegységenként 0,01-10 mg hatóanyagot tartalmaznak.

A helyi vagy parenterális alkalmazásra szánt oldatok vagy szuszpenziók a hatóanyagon kívül az alábbi komponenseket tartalmazhatják: steril hígítóanyagot például injekciókészítésre alkalmas vizet, sóoldatot, fixált olajokat, polietilénglikolokat, glicerint, propilénglikolt vagy egyéb szintetikus oldószert -; antibakteriális szereket - például benzil-alkoholt vagy metil-parabéneket -; antioxidánsokat - például aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogén-szulfitot -; kelátképző anyagokat - például etilén-diamin-tetraecetsavat -; puffereket - például acetátokat, citrátokat vagy foszfátokat - és a tonicitás beállítására alkalmas anyagokat - például nátrium-kloridot vagy dextrózt. A parenterális készítményeket ampullákba vagy egyszeri felhasználásra szánt fecskendőkbe tölthetjük; a helyi készítmények többszöri dózist tartalmazó csövekbe vagy csepegtetőüvegekbe tölthetjük, amelyek műanyagból vagy üvegből készíthetők.

A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni.

/. példa

7fi-(Amino-lairbonÍl-oxi)-8,]3-epoxÍ-la.,6$,9a-trihidroxi-labd-14-én-I I-on-1,9-(dimetU-foimatmd)acetál előállítása

484 mg 8,13-βροχϊ-1α,6β,7β, 9a-tetrahidroxi-labd14-én-ll-on-l,9-(dÍmetil-forrnamid)-acetál 10 mi etilacetáttal készült, 202,5 mg l,l’-karbonil-diimidazolt tartalmazó oldatát szobahőmérsékleten 1 éjszakán ke1

HU 206 875 B resztül keverjük. Az elegybe 1 percen keresztül vízmentes ammóniát buborékoltatunk, majd az elegyet leforrasztott reakcióedényben, szobahőmérsékleten egy hétvégén keresztül keverjük. Az elegyet szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kívánt anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, a maradékot hexán és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk.

148 mg (26,9%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 98-122 °C.

Elemanalízis eredmények a 0₂₄Η₃₈Ν₂Ο₇ összegképlet alapján:

számított: C = 61,77%, H = 8,23%, N = 6,00%; talált: C = 61,73%, H = 8,42%, N-5,49%.

2. példa

8,l3-Epoxi-7^-(N-m.etU-ainino-karbonil-oxi)1 a,6$,9a-trihidroxi-labd-I4-én-11 -on-l,9-(dimetilformamid)-acetál előállítása

100 mg 8,13-εροχί-1α,6β,7β, 9á-tetrahidroxi-labd14-én-ll-on-l,9-(dimetil-formamid)-acetál 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 23 μΐ 1 mól/1 koncentrációjú tetrahidrofurános lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot adunk. Az elegyhez hozzáadunk 14 μΐ (13,5 mg) metil-izocianátot, és szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyhez 100 μΐ vizet adunk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk.

mg (26,4%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 189-191 °C.

Elemanalízis eredmények a C₂₅H₄₀N₂O₇ összegképlet alapján:

számított: C = 62,47%, H = 8,41%, N=5,83%; talált: C = 62,59%, H = 8,44%, N = 5,65%.

3. példa

8,13 -Epoxi-7$-(4-morfoUno-karbonil-oxi. )la,6fi,9a-tríliidroxi-labd-14-én-l 1 -on-1,9-(dimetilformamid)-acetál előállítása

500 mg 8,13-εροχΐ-1α,6β,7β, 9a-tetrahidroxi-Iabd14-én-ll-on-l,9-(dimetil-formamid)-acetál 10 ml etilacetáttal készült, 202,5 mg l,l’-karbonil-diimidazolt tartalmazó oldatát szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában egy hétvégén keresztül keverjük. Az elegyhez 500 ml morfolint adunk, és szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük. Az elegyet 100 ml etilacetáttal hígítjuk, és 0,01 n sósavoldattal addig mossuk, míg a vizes fázis savas pH-jú marad. A szerves fázist telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk.

180 mg (27,3%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 75-100 °C.

Elemanalízis eredmények a C₂₈H₄₄N₂O5 összegképlet alapján:

számított: C = 62,65%, H = 8,28%, N = 5,22%; talált: C = 62,60%, H = 8,34%, N = 5,07%.

4. példa

8,13-Epoxi-7$-(4-hidroxÍ-piperidíno-karbonil-oxÍ)1 a,6$,9a-tríhidroxi-labd-14-én-l 1 -on-1,9-(dimetilformamid)-acetál előállítása

500 mg 8,13-εροχϊ-1α,6β,7β, 9a-tetrahidroxi-labd14-én-ll-on-l,9-(dimetil-formamid)-acetál 10 ml etilacetáttal készült, 202,5 mg l,l’-karbonil-diimidazolt tartalmazó oldatát szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában egy hétvégén keresztül keverjük. Az elegyhez 505 mg 4-hidroxi-piperidint adunk, és szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük. Az elegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 0,01 n sósavoldattal addig mossuk, míg a vizes mosófolyadék pH-ja savas marad. Aszerves fázist telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:2 térfogatarányú elegyével végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk.

342.5 mg (51,9%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 70-100 °C.

Elemanalízis eredmények a C₂₉H₄₆N₂O₈ összegképlet alapján:

számított: C = 63,24%, H = 8,44%, N = 5,08%; talált: C = 63,23%, H = 8,50%, N = 4,99%.

5. példa

8,]3-Epoxi-7^-(2-hÍdroxi-etil-amino-karbonil-oxi)la,6$,9<x-trihidroxi.-labd-l4-én-I I-on-1,9-(dimetilformamid)-acetál előállítása

1.5 g 8,13-εροχϊ-1α,6β,7β, 9a-tetrahidroxi-labd14-én-ll-on-l,9-(dimetil-formamid)-acetál 30 ml,

607,5 mg Ι,Γ-karbonil-diimidazolt tartalmazó etilacetáttal készült oldatát szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 24 órán keresztül keverjük.

A kapott elegy 10 ml-ét 359,9 mg 2-amino-etanol 1 ml etil-acetáttal készült oldatával egyesítjük, és a kapott elegyet 2 napon keresztül keverjük.

Az elegyet etil-acetáttal 100 ml-re hígítjuk és 0,01 n sósavoldattal néhányszor extraháljuk, míg a vizes mosófolyadék pH-ja savas marad. Az etil-acetátos fázist telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán, etil-acetát és metanol 10:10: 1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, és a maradékot hexán és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk.

201,3 mg (33,4%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 100-110 °C.

HU 206 875 Β

Elemanalízis eredmények a C₂₆H₄₂N₂O₈ összegképlet alapján:

számított: C = 61,15%, H = 8,31 %, N = 5,48%; talált: C = 60,77%, H = 8,34%, N = 5,20%.

6. példa

7$-(2,3-Di.hidroxi-propil-anüno-karbonil-oxi)8,J3-epoxi-la.,6fi,9a-trihidroxi-labd-14-én-l l-on1,9-(dimetil-formamidj-acetál előállítása

1,5 g 8,13-εροχί-1α,6β,7β, 9a-tetrahidroxi-Iabd14-én-ll-on-l,9-(dimetil-formamid)-acetált 30 ml etilacetátban oldunk, amely 607,5 mg Ι,Γ-karbonildiimidazolt tartalmaz, és az elegyet nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük. Az elegy 10 ml-éhez 536,9 mg 2,3-dihidroxi-propil-amin 1 ml etil-acetáttal készült oldatát adjuk, és a kapott elegyet 2 napon keresztül keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal 100 ml-re hígítjuk, és 0,01 n sósavoldattal néhányszor extraháljuk, míg a vizes mosófolyadék pH-ja savas marad.

A szerves fázist telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán, etil-acetát és metanol 10:10:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljük. A maradékot hexán és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk.

189.6 mg (29,8%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 90—100 °C.

Elemanalízis eredmények a C^H^Í^Og összegképlet alapján:

számított: C = 59,97%, H = 8,22%, N = 5,18%; talált: C = 59,72%, H = 8,20%, N = 4,97%.

7. példa

7$-(N,N-Dimetil-karbamoil-oxi)-8,J3-epoxi1 &,6$,9a.-trih.idroxi-labd- 14-én-11 -on-l ,9-(dimetilformamidj-acetál előállítása

500 mg 8,13-εροχί-1α,6β,7β, 9a-tetrahidroxi-labd14-én-1 l-on-l,9-(dimetil-formamid)-acetált nitrogénatmoszférában 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot jeges fürdőn 0 °C-ra hűljük. Hozzáadunk 1,4 ml 1 mól/1 koncentrációjú tetrahidrofurános lítium-bisz(trinietil-szilil)amid-oldatot, és az elegyet 0 °C-on 1 órán keresztül keverjük. Az elegyhez 254 mg dimetjl-karbamoil-kloridot adunk, majd fokozatosan, visszafolyató hűtő alatt forrásig melegítjük. Az elegyet egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. A reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást először 300 ml 2: 1 térfogatarányú hexán-elíl-acetát eleggyel, majd 400 ml 1:1 térfogatarányú hexán-etil-acetát eleggyel végezzük. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljük. A maradékot vákuumban szárítjuk.

231.7 mg (39,2%) cím szerinti vegyületet kapunk, amorf, szilárd anyag tonnájában, olvadáspontja 7080°C.

Elemanalízis eredmények a C₂₆H₄₂N₂O₇ összegképlet alapján:

számított: C = 63,12%, H = 8,58%, N-5,66%; talált: C = 63,52%, H = 8,62%, N = 5,30%.

8. példa

7$-(N,N-Dietil-karbamoil-oxi)-8,I3-epoxila,6$,9a-trihidroxi-labd-14-én-II-on-l ^-(dimetilformamid )-acetál előállítása

1,0 g 8,13-epoxi-la,6p^,9a-tetrahidroxi-labd14-én-ll-on-l,9-(dimetil-formamid)-acetál 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, kevert oldatához nitrogénatmoszférában, 0 °C-on 2,83 ml 1 mól/1 koncentrációjú tetrahidrofurános lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot adunk. Az oldatot 0 °C-on 20 percen keresztül keverjük, majd hozzáadunk 0,62 ml (0,66 g) Ν,Ν-dietiI-karbamoil-kloridot.

Az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, majd visszafolyató hűtő alatt forrásig melegítjük, és visszafolyató hűtő alatt 24 órán keresztül forraljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd jeges vízbe öntjük, dietil-éterrel hígítjuk és vízzel háromszor, majd telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk.

Az oldószer elpárologtatása után visszamaradt olajat minimális mennyiségű, 30% n-butil-acetátot tartalmazó hexánban oldjuk, és szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az oszlopot 30% n-butilacetátot tartalmazó hexánnal, 40% n-butil-acetátot tartalmazó hexánnal, és 50% n-butil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és koncentráljuk, a maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk.

mg (18,9%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Elemanalízis eredmények a C₂₈H₄₆N₂O₇ összegképlet alapján:

számított: C = 64,34%, H = 8,87%, N = 5,36%; talált: C = 64,50%, H = 8,97%, N = 5,25%.

9. példa

8,13-Epoxi-7$-(N-hidroxi-amino-karbonil-oxi)Ja,6$,9a-trihidroxi-labd-J4-én-II-on-J,9-(diinetilformamid)-acetál előállítása

500 mg 8,13-εροχϊ-1α,6β,7β, 9a-tetrahidroxi-labd14-én-ll-on-l,9-(dimetil-formamid)-acetált 202,5 mg Ι,Γ-karboniI-diimidazolIal együtt 10 ml diklór-metánban oldunk, nitrogénatmoszférában. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük.

1,6 g hidroxil-amin-hidrogén-kloridot egyetlen kristály fenolftaleinnel együtt 25 ml metanolban oldunk. Az oldathoz annyi 25%-os metanolos nátriummetoxid-oldatot adunk, hogy az oldat színe rózsaszínre változzon. A nátrium-kloridot hagyjuk kiülepedni.

A metanolos hidroxil-amin-oldat 6 ml-ét hozzáadjuk a fenti módon előállított oldathoz, és az elegyet 1 órán keresztül keverjük. Az elegyet kloroformmal hígítjuk és kétszer vízzel, egyszer 0,01 n sósavoldattal és egyszer híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát

HU 206 875 B felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk az eluáiást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével, majd hexán és etil-acetát 1:2 térfogatarányú elegyével végezzük. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, majd a maradékot hexán és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk.

200 mg (35,2%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 119-139 °C.

Elemanalízis eredmények a C^Hjg^Og összegképlet alapján:

számított: C = 59,72%, H = 7,95%, N = 5,80%; talált: C = 59,46%, H = 8,09%, N = 5,41%.

70. példa

8.13- Epoxi-7$-(N-metil-N-hidivxi-amino-karboniloxi)-]<x,6$,9<x-trihidroxi-labd-14-én-l l -on-l ,9-(dimetil-formamid)-acetál előállítása

500 mg 8,13-epoxi-la,6P,7P,9a-tetrahidroxi-labd14-én-ll-on-l,9-(dimetil-fonnamid)-acetált 202,5 mg Ι,Γ-karbonil-diimidazollal együtt, nitrogénatmoszférában 10 ml diklór-metánban oldunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük.

3,6 g N-metil-hÍdroxil-amint egyetlen kristály fenolftaleinnel együtt 25 ml metanolban oldunk. Az oldathoz annyi 25%-os metanolos nátrium-metoxid-oldatot adunk, hogy az oldat színe rózsaszínre változzon. A nátrium-kloridot hagyjuk kiülepedni.

A metanolos N-metil-hidroxi-amin-oldat 6 ml-ét hozzáadjuk a fenti módon előállított oldathoz, és az elegyet 1 órán keresztül keverjük. Az elegyet kloroformmal hígítjuk, és kétszer vízzel, egyszer 0,01 n sósavoldattal és egyszer híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluáiást 1 liter 2:1 térfogatarányú hexánetil-acetát eleggyel, majd hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot hexán és etil-éter elegyéből kristályosítjuk.

200 mg (34,2%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 105-119 °C.

Elemanalízis eredmények a összegképlet alapján:

számított: C = 60,46%, H = 8,13%, N = 5,64%; talált: C = 60,75%, H = 8,54%, N = 5,29%.

11. példa

8.13- Epoxt-7$-( N-etil-amino-karbonil-oxi )l a, 6$,9a-trihidroxi-labd- 14-én-1!-on-1,9-( dimetilformamid)-acetál előállítása

1,0 g 8,l-3-epoxi-la,63,7P,9a-tetrahidroxi-labd14-én-ll-on-l,9-(dimetil-fonnamid)-acetál 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,237 g 1 mól/1 koncentrációjú tetrahidrofurános lítiumbisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 0,5 órán keresztül keverjük. Az oldathoz 0,336 g etil-izocianátot adunk. Az oldatot nitrogénatmoszférában 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni.

Az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, jeges vízbe öntjük, etil-acetáttal kétszer extraháljuk, vízzel, és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés, majd bepárlás után olajat kapunk.

Az olajat minimális mennyiségű, 40% etil-acetátot tartalmazó hexánban oldjuk, és szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluáiást ugyanezen oldószerrendszerrel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókból az oldószert elpárologtatjuk.

747 mg (63,5%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Elemanalízis eredmények a C₂₆H₄₂N₂O₇ összegképlet alapján:

számított: C = 63,13%, H = 8,56%, N = 5,67%; talált: C = 62,90%, H = 8,88%, N = 5,47%.

72. példa

8.13- Epoxi-7^t-(N-metoxi-amino-karbonil-oxi)Ia,6$,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1 -on-1,9-(dimetilformamid)-acetál előállítása

500 mg 8,13-epoxi-la,6P,73,9a-tetrahidroxi-Iabd14-én-ll-on-l,9-(dimetil-formamid)-acetált 202,5 mg Ι,Γ-karbonil-diimidazollal együtt 10 ml diklór-metánban oldunk. Az elegyet nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük.

3,6 g metoxi-amin-hidrogén-kloridot egyetlen fenolftalein-kristállyal együtt 25 ml metanolban oldunk, és az oldathoz annyi 25%-os metanolos nátrium-metoxid-oldatot adunk, hogy az oldat színe rózsaszínre változzon.

A fenti metoxi-amin-oldat 6 ml-ét hozzáadjuk az előzőleg elkészített elegyhez, és a kapott elegyet nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluáiást hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk.

144,3 mg (24,7%) cím szerinti vegyületet kapunk, amorf, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 8592 °C.

Elemanalízis eredmények a C₂₅H₄₀N₂O₈ összegképlet alapján:

számított: C = 60,46%, H = 8,13%, N = 5,64%; talált: C = 60,24%, H = 8,42%, N = 5,41%.

13. példa

8.13- Epoxi-7$-(pirroUdino-karbonU-oxi)Ia,6$,9a-trihldroxi-ladb-l4-én-l 1 -on-1,9-(dimetilformamid)-aeetál előállítása

500 mg 8,13-epoxi-la,6p,7p,9a-tetrahidroxi-labd14-én-ll-on-l,9-(dimetil-formamid)-acetál 50 ml,

202,5 mg Ι,Γ-karbonil-diimidazolt tartalmazó tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Az oldathoz 417 μΐ (355 mg) pirrolidint adunk, és az elegyet nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd szobahőmérsékleten

HU 206 875 B

2,5 napon keresztül állni hagyjuk. Az elegyet vízzel hígítjuk, cs bepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk. Az elegyet vízzel, majd híg kálium-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1: 1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és a maradékot hexán és dietil-éter elegyéból kristályosítjuk.

mg (4,81%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 218-220 °C.

14. példa

7^>-(Amino-karbonil-oxi.)-8,l 3-epoxi-J α,6β,9α-π7hidroxl-labd- 14-én-1I -on. előállítása

128.4 mg 7β-(3ηιίηοΑΗΐ±>οηί1-οχί)-8,13-εροχί1 a^,9a-trihidroxi-labd-14-én-11 -on-1,9-(dimetil-formamid)-acetál 2 ml 80%-os ecetsavval és 2 ml metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 36 órán keresztül keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1 :1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot hexán és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk.

mg (44,2%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 124-145 °C.

Elemanalízis eredmények a C21H33NO7 összegképlet alapján:

számított: C = 61,28%, H = 8,10%, N = 3,40%; talált: ' C = 61,09%, H = 7,99%, N = 3,35%.

75. példa

8.13- Epoxi-7$-(N-metil-anüno-karboníl-oxi)1 a,6^,9a-tribidroxi-labd-14-én-lI -on előállítása

291,6 mg 8,13-epoxi^-(N-metil-amino-karboniloxi)-laX$,9a-trihidroxi-iabd-14-én-11 -on-1,9(dimetil-formamid)-acetál 6 ml 1 : 1 térfogatarányú metanol 80%-os ecetsav eleggyel készült oldatát nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet. bepároljuk. A maradékot etil-acetátban szuszpendáljuk, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatlal mossuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1: 1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot hexán és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk.

67.4 mg (54,4%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 133-154 °C.

Elemanalízis eredmények a C22H35NO7 összegképlet alapján:

számított: C = 62,09%, H = 8,3l%, N = 3,29%; talált: C = 61,35%, H = 8,08%, N = 3,17%.

76. példa

8.13- Epoxi-7$-(4-morfolino-karboml-oxi)la,6$,9a.-tríhidroxi-labd-l4-én-l 1-on előállítása 265,0 mg 8,13-epoxi^-(4-morfolino-karboniloxi)-1 α,6β,9<χ-ΐΓΐ hidrox i-labd -14-én-11 -on-1,9-(dimetil-formamid)-acetál 2 ml 80%-os ecetsav és 2 ml metanol elegyével készült oldatát szobahőmérsékleten 36 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot hexán és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk.

158,2 mg (65,8%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 180-188 °C.

Elemanalízis eredmények a C25H39NO8 összegképlet alapján:

számított: C = 62,34%, H = 8,18%, N = 2,91%; talált: C = 62,33%, H = 8,ll%, N = 2,80%.

17. példa

8.13- Epoxi-7$-(4-hidroxi-l-piperidino-karboniloxi)-/ α,όβ,9a-tríhidroxi-labd-J4-én-7 7 -on előállítása

306.1 mg 8,13-epoxi-73-(4-hidroxi-l-piperidinokarbon il-oxi)-1 a,6b,9ot-trihidroxi-labd-14-én-11-onl,9-(dimetil-fonnamid)-acetál 2 ml 80%-os ecetsav és 2 ml metanol elegyével készült oldatát szobahőmérsékleten 36 órán keresztül keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etilacetát 1:2 térfogatarányú elegyével végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot hexán és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk.

185.1 mg (67,2%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 145-156 °C.

Elemanalízis eredmények a C₂₆H₄₁NO₈ összegképlet alapján:

számított: C = 63,00%, H = 8,35%, N = 2,82%; talált: C = 62,71%, H = 8,40%, N = 2,79%.

18. példa

8.13- Epoxi-7$-( 7 -pirrolidino-karbonil-oxi)1 a,6$,9a-trihidroxi-labd- 14-én-77-on előállítása

300 mg 8,13-βροχί-7β-(1-ρίπΌΐίόίηο·Τ:ιΐ'0οηί1oxi)-la,6p,9a-trihidróxi-labd-14-én-ll-on-l,9-(dimetil-formamid)-acetál 5 ml 80%-os vizes ecetsav és 5 ml metanol elegyével készült oldatát nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban clpárologtatjuk. A maradékot etil-acetátban szuszpendáljuk, és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az etil-acetátos fázist bepároljuk, és a maradékot szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2: 1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk.

88.1 mg (31,6%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 230-233 °C.

Elemanalízis eredmények á C25H39NO7 Összegképlet alapján:

' < ' 8

HU 206 875 B számított: C = 64,48%, H = 8,46%, N = 3,01%; talált C = 64,44%, H = 8,48%, N = 3,15%.

79. példa

8,13 -Epoxi-7$-(2-hidroxi-etíl-amino-karbonil-oxi )Ja,6$,9a-trihidroxi-labd- 14-én-II-on előállítása

200 mg 8,13-epoxi-73-(2-hidroxi-etil-amino-karbonil-oxi)-la^,9a.-trihidroxi-labd-14-én-ll-on-l,9(dimetil-formamid)-acetált 2 ml metanol és 2 ml 80%os ecetsav elegyében oldunk, és az oldatot nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 3 napon keresztül keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és aceton 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot hexán és etilacetát elegyéből kristályosítjuk.

92,4 mg (51,8%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 116-120 °C.

Elemanalízis eredmények a C23H37NO5 összegképlet alapján:

számított: C = 60,63%, H = 8,20%, N = 3,07%; talált: C = 60,47%, H = 8,44%, N = 3,14%.

20. példa

7$-[N-(2,3-Dihidroxi-propil)-amino-karbonil-oxi]8.13- epoxi-la,6$,9a.-trihidroxi-labd-14-én-ll-on előállítása

200 mg 73-[N-(2,3-DihidiOxi-piOpil)-amino-karbonil-oxi]-8,13-epoxi-la,63,9a-trihidroxi-labd-14-énll-on-l,9-(dimetil-formamid)-acetált 2 ml metanol és 2 ml 80%-os ecetsav elegyében oldunk, és az oldatot nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 4 napon keresztül keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és aceton 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot hexán és butil-acetát elegyéből kristályosítjuk.

74,8 mg (41,6%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 90-105 °C.

Elemanalízis eredmények a C₂₄H₃₉NO₉ összegképlet alapján:

számított: C = 59,35%, H = 8,ll%, N = 2,88%; talált: C = 58,89%, H = 8,29%, N = 2,71%.

21. példa

8.13- Epoxi-7fi-(N-hidroxi-amino-karbonil-oxi)l(X,6$,9&-trihidroxi-labd- 14-én-11-on előállítása g 8,13-epoxi-la^,9a-trihidroxi-labd-14-én-llon-l,9-(dimetil-formamid)-acetált 405 mg l,l’-karbonil-diimidazollal együtt feloldunk 20 ml vízmentes diklór-metánban, és az elegyet nitiogénatmoszférában egy éjszakán keresztül keverjük.

A fenti oldathoz hozzáadunk 303,6 mg hidroxilamint, amelyet a hidrogén-kloridból állítunk elő, metanolos nátrium-metoxid hozzáadásával, és a kapott elegyet egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etilacetát 1:2 térfogatarányú elegyével végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és a maradékot 10 ml metanolban és 1 ml 2 n sósavoldatban oldjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyet bepároljuk. A maradékot telített, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot hexán és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk.

152,0 mg (15,1%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 209-211 °C.

Elemanalízis eredmények a C₂|H₃₃NO_g összegképlet alapján:

számított: C = 58,99%, H = 7,80%, N = 3,27%; talált: C = 58,85%, H = 8,08%, N = 3,24%.

22. példa

8.13- Epoxi-7^-(N-metil-h.idroxi-amino-karboniloxÍ)-la,6$,9a-trihidroxi-labd-14-én-lI -on előállítása

200 mg 8,13-epoxi-7p-(N-metil-hidroxil-amino-karbonil-oxi)-la,6P,9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-on-l,9-(dimetil-formamid)-acetált 2 ml 80%-os ecetsav és 2 ml metanol elegyében oldunk. Az elegyet szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 36 órán keresztül keverjük, majd bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist hexán és etil-acetát 2 :1 térfogatarányú elegyében, szilikagéllel töltött oszlopra viszszük, és gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást a fenti oldószerrendszerrel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot hexán és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk.

mg (50,6%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 110-145 °C.

Elemanalízis eredmények a C22H35NO8 összegképlet alapján:

számított: C = 59,84%, H = 7,99%, N = 3,17%; talált: C = 59,77%, H = 7,94%, N = 2,94%.

23. példa

8.13- Epoxi-7$-(N-etil-amino-karbonil-oxl)1 &,6$,9<x-trihidroxi-labd- 14-én-11-on előállítása

0,742 mg 8,13-epoxi-7P-(N-etil-amino-karboniloxi)-la^,9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-on-l,9-(dim etil-formamid)-acetál 10 ml metanol és 10 ml 80%-os ecetsav elegyével készült oldatát szobahőmérsékleten 48 órán keresztül keverjük. Az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, vízzel háromszor, és telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk. Az oldatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. A maradékot n-butil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyében oldjuk, és szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kezdeti frakciókat egyesítjük és koncentráljuk. A maradékot kristályosítjuk.

HU 206 875 B

109 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 165-167 °C.

A következő frakciók egyesítésével és koncentrálásával további 163 mg terméket kapunk. Az összhozam 272 mg (41,3%).

Elemanalízis eredmények a C₂₃H₃₇NO₇ összegképlet alapján:

számított: C = 62,85%, H = 8,45%, N = 3,15%; talált: C = 62,79%, H = 8,47%, N = 3,07%.

24. példa

8,t3-Epoxi-7$-(N-metoxi-amino-karbonil-oxl)la,6$,9a.-trihidroxi-labd-14-én- II -on előállítása

121,5 mg 8,13-epoxi-7P-(N-metoxi-amino-karbonil-oxi)- la,63,9a-trihidrox i-labd- 14-én-11 -on-1,9-(d imetil-formamid)-acetált 2 ml 80%-os ecetsav és 2 ml metanol elegyében oldunk. Az elegyet szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 36 órán keresztül keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 65:35 térfogatarányú elegyével végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot hexán és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk.

mg (37%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 100-120 °C.

Elemanalízis eredmények a C₂₂I-I₃₅NO₈ összegképlet alapján:

számított: C = 59,84%, H-7,99%, N = 3,17%; talált: C = 60,03%, H = 8,20%, N = 2,94%.

25. példa

8.13- Epoxi-7$-[N,N-bisz(2-hidroxi-eiil)-aminokarbonil-oxi]-1 a,6$,9a-tri.hidroxi-labd-J4-én-H on-1,9-(dimetil-fonnamid)-acetál előállítása 2,0 g 8,13-epoxi-la,6P,7p,9a-tetrahidroxi-labd14-én-ll-on-l,9-(dimetil-formamid)-acetál 30 ml vízmentes etil-acetáttal készült, kevert oldatához nitrogénatmoszférában 0,814 g Ι,Γ-karbonil-diimidazolt adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Az oldathoz 2 ml N,N-dietanolamint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük, és szilikagélen gyors kromatográfiás eljárásnak vetjük alá. Az oszlopot 1: 1 térfogatarányú etil-acetát-hexán eleggyel, 2:1 térfogatarányú etil-acetát-hexán eleggyel, majd etil-acetáttal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és koncentráljuk.

0,34 g (17%) cím szerinti vegyületet kapunk, hab formájában, olvadáspontja 97-119 °C.

Elemanalízis eredmények a C₂₈H₄₆N₂O₉ összegképlet alapján:

számított: C = 60,63%, H = 8,36%, N = 5,05%; talált: C = 60,90%, H = 8,28%, N = 4,97%.

26. példa

8.13- Epoxi-6$-( N-metil-amino-karbonil-oxi )1 a.,7^,9a.-trihÍdroxi-labd-14-én-l 1 -on előállítása 0,3 g 8,13-epoxi-7P-(N-metil-amino-karboriil-oxi)la,6P,9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-on 10 ml terc-butanollal és 1 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 1,1 g kálium-lerc-butoxidot adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd jeges vízbe öntjük, vízzel kétszer, és telített nátriumklorid-oldattal egyszer mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer elpárologtatás után olajat kapunk.

Az olajat minimális mennyiségű 1: 1 térfogatarányú etil-acetát-hexán elegyben oldjuk, és szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 1:1 térfogatarányú etil-acetát-hexán eleggyel, majd 3:2 térfogatarányú etil-acetát-hexán eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és koncentráljuk, a kapott olaj állás közben kristályosodik. A terméket 111 °C-on (1 mm) szárítjuk.

180 mg (60%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 242-243 °C.

Elemanalízis eredmények a C₂₂H₃₅NO₇ összegképlet alapján:

számított: C = 62,09%, H = 8,29%, N = 3,29%; talált: C = 62,29%, H = 8,24%, N = 2,87%.

27. példa

8,I3-Epoxi-la-(]-pirrolidino-karbonU-oxi)6fi,7$,9a-tri.hidroxi-labd-14-én-l 1 -on előállítása

100 mg 8,i3-epoxi-la,6p,7p,9a-tetrahidroxi-labd14-én-l 1-ont 10 ml, 44 mg l,l’-karbonil-diimidazolt tartalmazó vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 1,5 órán keresztül keverjük. Az elegyhez 83 μΐ (71 mg) pirrolidint adunk, és egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyet bepároljuk és a maradékot dietil-éterben szuszpendáljuk, híg, vizes sósavoldattal, vízzel, majd híg, vizes káliumkarbonáttal mossuk. Az éteres fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot ciklohexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk.

40,0 mg (31,6%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 207-210 °C.

Elemanalízis eredmények a Ο^Η^ΝΟγ összegképlet alapján:

számított: C = 64,48%, H = 8,46%, N = 3,01%; talált: C = 64,62%, H = 8,68%, N = 3,12%.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű karbamoil-oxilabdán-származékok - a képletben R, és R₉ jelentése hidrogénatom vagy együtt

Ri,R|₂-N-CH= általános képletű csoportot képeznek, az utóbbi képletben

Rí, és R|₂ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R₆és R₇ jelentése közül az egyik hidrogénatom, a másik R₁₃R₁₄-N-CO- általános képletű csoport, az utóbbi képletben

HU 206 875 B

R₁₃ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxi-(2-3 szénatomos)alkilcsoport, hidroxilcsoport vagy HO-CH₂-CH(OH)-CH₂képletű csoport;

R₁₄ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi-(2—3 szénatomos)alkilesöpört, vagy

R₁₃ és R₎₄ a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolino-, tiomorfolino-, pirrolidino-, vagy adott esetben 4-es helyzetben hidroxilcsoporttal szubsztituált piperidincsoportot jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy ha

R| és R₆ jelentése hidrogénatom, akkor

R₁₃ és R]4 egyidejű 1-4 szénatomos alkilcsoport jelentése kizárt, vagy ha

Rg jelentése hidrogénatomtól eltérő,

R, és R₉ jelentése hidrogénatom -, és optikai izomerjeik és geometriai izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (III) általános képletű vegyületek előállítására- a képletben

R_lb R₁₂, R|₃ és R,₄ jelentése a tárgyi körben megadott - egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben

R_n és R_l2 jelentése a tárgyi körben megadott Ι,Γ-karboniI-diimidazolIal reagáltatunk, a kapott (IX) általános képletű vegyületet - a képletben R_n és R_i2 jelentése a tárgyi körben megadott kívánt esetben izoláljuk, vagy közvetlenül reagáltatjuk egy (X) általános képletű aminnal - a képletben

R]₃ és R₁₄ jelentése a tárgyi körben megadott -; vagy (b) a fenti (III) általános képletű vegyületek előállítására egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben

R) | és R₎₂ jelentése a tárgyi körben megadott - egy (XI) általános képletű vegyülettel - a képletben R_I7 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és M jelentése alkálifématom kezelünk, és a (II) általános képletű vegyidet így kapott alkálifém-alkoxidját vagy egy (XII) általános képletű izocianáttal - a képletben

Rí₃ jelentése a tárgyi körben megadott-;

vagy egy (XIII) általános képletű karbamoil-halogeniddel - a képletben

R₁₃ és R₁₄ jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatjuk;

vagy (c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IV) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben

R₁₃ és R₁₄ jelentése a tárgyi körben megadott - egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben

Rí!, R[₂, R_i3 és R₁₄ jelentése a tárgyi körben megadott - vizes alkanollal, vizes alkánsavval alkanolban, vagy ásványi savval, vizes alkanolban hidrolizálunk, vagy (d) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (V) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben

R₁₃ és R₁₄ jelentése a tárgyi körben megadott - egy (IV) általános képletű vegyületet alkálifém alkoxid alkalmazásával (V) általános képletű vegyületté - a képletben

R₁₃ és R₁₄ jelentése a tárgyi körben megadott rendezünk át.
2. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R| jelentése hidrogénatom és

R₇ jelentése-CONR₁₃R |4 általános képletű csoport, ahol

R,3 és R_I4 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzaljellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás 7p-(amino-karbonil-oxi)-8,13-epoxi-la-6b,9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás 7p-(N-metil-amino-karbonil-oxi)-la,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.
5. A 2. igénypont szerinti eljárás 8,13-βροχΐ-7β-(2hidroxi-etil-amino-karbonil-oxi)-la,6p,9a.-trihidroxilabd-14-én-11-on előállítására, azzaljellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk.
6. Eljárás intraokuláris nyomást csökkentő gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R|, R₆, R₇ és R₉ jelentése az 1. igénypontban megadott -, vagy annak optikai vagy geometriai izomerjét a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé formáljuk.