PT84899B

PT84899B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo 2-fenil-1,2-benzisoselenazol-3(2h)-ona para utilizacao no tratamento de doencas de pele

Info

Publication number: PT84899B
Application number: PT84899A
Authority: PT
Inventors: Jorg Hager; Axel Romer
Original assignee: Nattermann A & Cie
Priority date: 1986-06-20
Filing date: 1987-05-19
Publication date: 1990-02-08
Also published as: US4784994A; DE3620674A1; EP0249736A2; DK254887D0; DK254887A; EP0249736A3; JPS635022A; PT84899A

Description

A. NATTERMANN_&_ÇIE_GmbH

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

CONTENDO 2-FENIL-l,2-BENZIS0SELENAZ0L-3(2H)-0NA PARA

UTILIZAÇÃO NO TRATAMENTO DE DOENÇAS DA PELE

A presente invenção diz respeito a composições farmacêuticas apropriadas para aplicação tópica do composto ebselen sob a forma de pomadas, a um processo para a sua preparação e à sua utilização no tratamento de doenças de pele alérgicas e inflamatórias, mais especialmente da psorTase.

composto ebselen é um derivado do benzisoselenazol designado por 2-feni1-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-ona e descrito na patente de invenção alemã DE-PS-3027073. Esta patente de invenção também diz respeito a utilização do ebselen no tratamento de doenças reumáticas.

A presente invenção diz respeito a pomadas contendo ebselen apropriadas para o tratamento de perturbações da pele caracterizadas por alterações funcionais da epiderme, isto e, apropriadas para o tratamento da psorTase,

A psorTase é uma doença crónica da pele que se caractriza por hiperplasia da epiderme e, consequentemente, por uma proliferação muito acelarada das células da pele. 0 eritema que é uma indicação de inflamação cobre-se com escamas

prateadas que se soltam facilmente. Esta doença é uma perturbação vitalícia que pode ocorrer em áreas limitadas como o couro cabeludo, os cotovelos ou os joelhos ou em toda a pele.

Em muitos doentes a situação ê tolerável e sÕ causa inconvenientes secundários. Apenas em alguns casos a psoríase pode tornar-se numa doença que ameaça a vida. A maioria dos casos situa-se entre estes dois extremos, sendo a psoríase a causa de consideráveis inconvenientes e dificuldades sociais.

tratamento da psoríase não é satisfatório porque, embora se possa fazer desaparecer temporariamente as alterações anómalas, não se pode proteger o doente de novas erupções. 0 tratamento generalizado, que não e curativo, consiste em controlar o aumento do crescimento celular com hormonas tais como corticoesteroides ou composições utilizadas no tratamento do cancro como, por exemplo, o metotrexato, Também se tem utilizado, por exemplo, o ditranol, o etretinato e o metoxsalen. Contudo estes compostos exibem, em alguns casos, efeitos secundários indesejáveis, especialmente ao nível dos rins e do fígado. Consequentemente, é necessário conseguir novas composições que exibam intensa actividade, que sejam tanto quanto possível curativas e cujos efeitos secundários sejam diminutos.

Surpreendentemente, descobriu-se agora que se pode utilizar uma pomada contendo ebselen como uma composição eficaz no tratamento de doenças de pele alérgicas e inflamatórias tais como, por exemplo, a psoríase, eczemas como o eczema

I

-3cronico, dermatites como, por exemplo, a dermatite de contacto e a neurodermati te e doenças· rei acionadas.

A patente de invenção alemã DE-PS 3027073 diz respeito ao ebselen [2-fenil-l ,2-benzisoselenazol-3(2H)-ona] que é um composto conhecido que se pode utilizar no tratamento de doenças reumáticas. Prepara-se mediante a utilização de processos conhe eidos [_R. Weber, M. Renson, Bulletin de la Soc, Chim, de France, 1 976 (7/8) 1 1 24-1 1 26'] fazendo reagir a 2-meti 1 seieno-N-fenilbenzamida com nentacloreto de fósforo depois do que se realiza uma hidrólise.

A presente invenção diz respeito a composições contendo ebselen apropriadas para aplicação tópica e com um teor em sub^ tância activa (ebselen) compreendi do entre 0,1 e 10’/ em peso,Prefere-se especialmente as composições com um teor em ebselen compreendido entre 1 e 5% em peso. Muitas são as composições que se podem apresentar sob a forma de pomadas e que incluem, por exemplo, misturas de hidrocarbonetos tais como a parafina líquida, 0 óleo parafínico viscoso, a vaselina branca com mono-, diou triglicéridos como, por exemplo, 0 monoestearato de glicerina, di- e triglicéridos de ácido caprílico/caprico, álcoois gordos, como por exemplo 0 álcool estearil-cetílico, possivelmente com a adição de éteres de alcõois gordos do polioxieti1eno como, por exemplo, 0 éter esteari1-cetílico de polioxieti1eno.

Prefere-se especialmente as seguintes composições:

a) 10 a 15% em peso de monoestearato de glicerina a 20% em peso de triglicéridos de acido caprílico/ /cápri co

a 30% em peso de vaselina branca a 35% em peso de parafina líquida

b) 25 a 35% em peso de óleo parafínico viscoso a 35% em peso de vaselina branca a 30% em peso de álcool estearil-cetílico

c) 10	a	15%	em	peso	de
15	a	25%	em	peso	de
5	a	10%	em	peso	de
35	a	45%	em	peso	de

vaselina branca Softisan ^P,601 Miglyol ^R- Gel B Miglyol ^R829

D

Softisan 601 ê a marca de comércio de uma mistura de tri_ glicérídos e glicéridos parciais de ácidos gordos com emulsionantes não ionicos compatíveis com a pele como, por exemplo, Õleo de coco hidrogenado, Miglyol -Gel Be a marca de comércio de um õleo neutro contendo Miglyol 812 espessado com uma montmorilonite modificada. Õleo neutro contendo Miglyol 812 é um triglicérido do ãci do caprílico/cãprico.

d[ 10 a 15% em peso de monoestearato de glicerina a 85% em peso de triglicéridos do ácido caprílico/

Jcãpri co

3% em peso de Ceteareth-12

Ceteareth 12 é o éter estearil-cetílico de poliexietileno em que n=12.

e} 10	a	20%	em	peso	de
20	a	30%	em	peso	de
10	a	15%	em	peso	de

vaselina branca

Softisan ^R60.1 Miglyol ^R-Gel B

-5— f W a 50% em peso de Miglyol®829

A presente invenção também diz respeito a um processo pa_ ra a preparação de composições apropriadas para aplicação tópica. Neste processo reduz-se o composto ebselen a partículas de dimeji sões inferiores a 5 e mistura-se, em moinhos apropriados com fracções de excipiente para pomadas fundido e arrefecido de novo mediante agitação, numa proporção compreendida entre 1:1 e 1:5, obtendo-se, mediante tratamento num moinho apropriado, uma sub£ tãncia homogénea que se incorpora e se homogeneiza depois no 1£ te principal da pomada. A pomada contendo o ebselen que se pr_e para deste modo aplica-se topicamente no tratamento de doenças de pele alérgicas e inflamatórias.

E vantajoso que a concentração do ebselen na composição tópica esteja compreendida entre 0,1 e 10% em peso, de preferen cia entre 1 e 5% em peso.

Nos exemplos seguintes explica-se detal hadamente a prepa_ ração de composições de acordo com a presente invenção:

Exemplo 1

Processo geral

Reduz-se o ingrediente activo, o composto ebselen, a par tículas de dimensões inferiores a 5 jum e utilizando um moinho apropriado incorpora-se fracções deste composto no excipiente da pomada fundido, agitado e arrefecido mediante agitação para se obter uma substância homogénea. A proporção entre o ingrediente activo e os excipientes deve estar compreendida entre 1:1 e 1:5. Adiciona-se depois os restantes excipientes a mistura homogénea

contendo o ingrediente activo que se submete de novo a processos que permitem uma perfeita uniformidade.

As pomadas resultantes sob a forma de suspensão acondicionam-se em tubos mediante a utilização de equipamento de enchimento convencional.

Ebselen 1% Monoestearato de glicerina 15% Triglicéridos dos ácidos caori1ico/cãorico 20% Vaselina branca 30% Parafina liquida 34%

Aspecto: Pomada branca de fácil aplicação na pele pH: 5,5

Viscosidade emmPlas: 90.000

Exemplo 2

Utilizar a técnica do Exemplo 1

Ebselen 1%

Oleo parafinico viscoso 35% Vaselina branca 34% Álcool esteari1-ceti1ico 30%

Aspecto: Pomada branca de fácil aplicação na pele pH: 6,0

Viscosidade em mPlas: 20.000

Exemplo 3

Utilizar a técnica do Exemplo 1

Ebselen	5%
Vaselina branca	15%
Softi sai® 601	25%
Mi glyol ®-Gel B	10%
Miglyol ® 829	45%

Aspecto: Pomada branca de fácil aplicação na pele pH: 5,6

Viscosidade em mPlas:12.00Q

Exemplo 4

Utilizar a técnica do Exemplo 1

Ebselen	5%
Monoestearato de glicerina	15%
Triglicéridos dos ácidos capri1ico/caprico	77%
Ceteareth-12	3%

Aspecto: Pomada branca de fácil aplicação na pele pH: 5,8

Viscosidade em mPj.as :20.000

Exemplo 5

Utilizar a técnica do Exemplo 1

Ebselen 1 %

Monoestearato de glicerina 15,7%

Triglicéridos dos ãcidos capri1ico/caprico 80,3%

Ceteareth-12 3%

Aspecto: Pomada branca de fãcil aplicação na pele pH: 5,6

Viscosidade em mPlas: 12.000

Exemplo 6

Utilizar a técnica do Exemplo 1

Ebselen	1%
Vaselina oranca	16%
Softisan ^601	26%
Mi glyol ®Gel B	11%
Mi glyol ® 829	46%

Aspecto: Pomada branca de fãcil aplicação na pele pH: 5,6

Viscosidade em mPlas:41.000

S₌LI=X=LWJ=LO=S=Li

Claims

1, - Processo para a preparação de composições farmacêuticas para aplicação tópica contendo 0,1 a 10% em peso de 2-fenil-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-0na por 100 partes em peso de composição acabada caracterizado pelo facto de se incorporar o principio activo reduzido a partículas com dimensões inferiores a 5yim e em proporção compreendida entre 1:1 e 1 :5 em sub-lotes de um exci_ piente fundido, homogeneizado e arrefecido com agitação permaneji te e de se homogeneizar depois os sub-lotes resultantes com a frac: ção principal do excipiente para pomadas, citado antes, apropriado sob o ponto de vista farmacêutico,

2, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade de 2-feni1 -1,2-benzi1s£ selenazol-3(2H)-ona compreendida entre 1 e 5% em peso com 95 a 99% em peso de um excipiente para pomadas apropriado sob o ponto de vista farmaceutico.

3, - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo facto de se utilizar, como excipiente, uma mistura de hidrocarbonetos, mono,- di-, ou trigliceridos, álcoois gordos e, eventualmente, eteres de um ãlcool gordo polioxieti1enado,

4, r Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

1 a 3, caracterizado pelo facto de se utilizar, como excipiente, uma mistura cuja composição em peso é a seguinte: 10 a 5% de monq estearato de glicerina, 10 a 20% de triglicéridos do acido caprl 1ico/cãprico, 20 a 30% de vaselina branca e 25 a 35% de parafina liquida,

5. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

1 a 3, caracterizado pelo facto de se utilizar, como excipiente, uma mistura cuja composição em peso é a seguinte: 25 a 35% de parafina líquida, 25 a 35% de vaselina branca e 20 a 30% de ãlco ol cetostearí1ico.

6. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

1 a 3, caracterizado pelo facto de se utilizar, como excipiente, uma mistura cuja composição em peso é a seguinte: 10 a 15% de vaselina branca, 15 a 25% de uma mistura de triglicéridos e gli_ céridos parciais de ácidos gordos naturais com emu1sionantes não iõnicos compatíveis com a pele , 5 a 10% de um triglicérido de ácido caprílico/cáprico espessado com uma montmoriIqnite modifj. cada e 35% a 45% de um triglicérido de ácido capríl ico./cáprico,

7. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

1 a 3, caracterizado pelo facto de se utilizar, como excipiente, uma mistura cuja composição em peso e a seguinte: 10 a 15% de monoestearato de glicerina, 75 a 85% de triglicéridos do ácido caprico/caprí1ico e 3% de éter pol ioxieti1eno-cetosteari1ico com n=12,

8. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3 caracterizado pelo facto de se utilizar, como excipiente uma mistura cuja composição em peso é a seguinte: 10 a 20% de vaselina branca, 20 a 30% de uma mistura de trigliceridos e gliceridos parciais de ácidos gordos naturais com emulsionantes não iõnicos compatíveis com a pele, 10 a 15% de um triglicérido de ácido ca- prí1ico/caprico espessado com uma montemori1onite modificada e

40 a 50% de um triglicerido de ácido caprílico/caprico.

Lisboa, 19 de Maio de 1987

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