PT802188E - Fenilglicinolamidas heteroligadas como medicamentos antiateroscleroticos - Google Patents

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Description

80 a 188 -1- DESCRICÂO " FENILGLICINOLAMIDAS HETEROLIGADAS COMO MEDICAMENTOS ANTIATEROSCLERÓTICOS " A presente invenção relaciona-se com fenilglicinolamidas hetero-ligadas, com um processo para a sua preparação e com sua utilização como medicamento, particularmente como medicamento antiaterosclerótico.
Sabe-se que o aumento do nível de triglicéridos (hipertrigliceri-demia) e de colesterol (hipercolesterolemia) no sangue está associado à génese de alterações ateroscleróticas do sistema vascular e doenças cardíacas coronárias. A EP 344 519 descreve derivados substituídos do ácido 4-(-quinolin-2-il-metoxi)fenilacético, que podem ser utilizados como princípios activos em medicamentos. Os produtos actuam principalmente como inibidores de reacções enzimáticas relacionadas com o metabolismo do ácido araquidónico, particularmente da 5-lipoxigenase.
Para além disso existe um risco nitidamente acrescido do desenvolvimento de doenças cardíacas coronárias, quando estes dois factores de risco surgem combinados, o que por sua vez se verifica com uma sobreprodução de apoliproteína B-100. Persiste assim agora como antes uma forte necessidade de proporcionar um medicamento eficaz para o combate de aterosclerose bem como de doenças cardíacas coronárias. A presente invenção relaciona-se com fenilglicinolamidas (I) -2- heteroligadas de fórmula geral (I)
em que A representa arilo com 6 até 10 átomos de carbono, benzilo ou um heterociclo saturado com 5 até 7 membros opcionalmente benzocondensado, parcialmente insaturado ou insaturado com até 3 heteroátomos do grupo S, N e/ou O, em que os sistemas anelares são substituídos opcionalmente - também na função N - até 3 vezes de forma igual ou diferente por halogéneo, trifluorometilo, carboxi, hidroxilo, nitro, cicloalquilo com 3 até 7 átomos de carbono, benzilo, fenilo, benziloxi ou por alquilo linear ou ramificado, alcoxi ou alcoxicarbonilo cada com até 6 átomos de carbono, ou representa uma unidade de fórmula R5R4N- ou
O
em que R4 e R5 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, fenilo ou alquilo linear ou ramificado com até 6 átomos de carbono, R6 representa hidrogénio, fenilo ou alquilo linear ou ramificado com até 4 átomos de carbono, -3- D representa um átomo de oxigénio ou uma unidade de fórmula -CO-, -(CO)a-NR7, -(CH2)bS-, -(CH2)c-NR8 ou -CH=CH-, em que a, b e c são iguais ou diferentes e significam um número 0 ou 1, R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo linear ou ramificado ou acilo com cada até 6 átomos de carbono, fenilo ou benzilo,em que os sistemas anelares são substituídos opcionalmente até 2 vezes de forma igual ou diferente por nitro, halogéneo, trifluorometilo ou por alquilo linear ou ramificado ou alcoxi cada um com até 3 átomos de carbono, E e L são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, cicloalquilo com 3 até 8 átomos de carbono, azido, hidroxilo, halogéneo, alquilo linear ou ramificado, alcoxi ou alcenilo cada um com até 6 átomos de carbono R1 representa cicloalquilo com 3 até 8 átomos de carbono, ou alquilo linear ou ramificado com até 10 átomos de carbono, R2 representa hidrogénio ou alquilo linear ou ramificado com até 4 átomos de carbono, R3 representa uma unidade de fórmula —CH*R10
L em que -4- R9 representa hidrogénio ou uma unidade de fórmula CH2-OH, R10 representa fenilo, que pode ser substituído opcionalmente até 3 vezes de forma igual ou diferente por hidroxilo, halogéneo ou alquilo linear ou ramificado com até 5 átomos de carbono, e os seus sais.
As fenilglicinolamidas heteroligadas de acordo com a invenção podem também existir na forma dos seus sais. São referidos geralmente neste caso sais com bases ou ácidos orgânicos ou inorgânicos.
No âmbito da presente invenção são preferidos sais fisiologicamente aceitáveis. Sais físiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção podem ser sais dos compostos de acordo com a invenção com ácidos minerais, ácidos carboxílicos ou ácidos sulfónicos. São especialmente preferidos por exemplo sais com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido naftalenodissulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico ou ácido benzóico.
Sais físiologicamente aceitáveis podem também ser sais de metais ou de amónio dos compostos de acordo com a invenção, que possuem um grupo carboxilo livre. São especialmente preferidos por exemplo sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, bem como sais de amónio, derivados de amoníaco, ou aminas orgânicas, como por exemplo etilamina, di ou trietilamina, di ou -5-trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, arginina, lisina, etilenodiamina ou 2-feniletilamina.
Os compostos de acordo com a invenção podem existir em formas estereoisoméricas, que se comportam como uma imagem e a imagem num espelho (enantiómeros), ou que não se comportam como uma imagem e a imagem num espelho (diaestereómeros). A invenção relaciona-se tanto com os enantiómeros como também com os diaestereómeros ou as respectivas misturas. Estas misturas de enantiómeros e diaestereómeros podem ser separadas de modo conhecido nos componentes unitários esteresoisoméricos. O heterociclo, opcionalmente benzocondensado, é geralmente representado no âmbito desta invenção por um heterociclo saturado, parcialmente insaturado ou insaturado com 5 até 7 membros, preferencialmente 5 até 6 membros que pode conter até 3 heteroátomos do grupo S, N e/ou O e que no caso de um átomo de azoto também pode estar ligado através deste. São por exemplo: indolilo, quinolilo, benzo[b]tienilo, benzo[b]furilo, piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, morfolinilo ou piperidilo. São preferidos quinolilo, furilo, piridilo e tienilo. São preferidos os compostos de acordo com a invenção com fórmula geral (I), em que A representa naftilo, fenilo, benzilo, piridilo, imidazolilo, benzimidazolilo ou quinolilo, que opcionalmente são substituídos — também na função N - até 3 vezes de forma igual ou diferente por flúor, cloro, bromo, -6-
Af* h*~rfr trifluorometilo, carboxi, hidroxilo, nitro, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, benzilo, fenilo, benziloxi ou por alquilo linear ou ramificado, alcoxi ou alcoxicarbonilo cada um com até 4 átomos de carbono, ou representa uma unidade de fórmula R5R4N- ou
em que R4 e R5 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, fenilo ou alquilo linear ou ramificado com até 4 átomos de carbono, R6 representa hidrogénio, fenilo ou alquilo linear ou ramificado com até 3 átomos de carbono, representa um átomo de oxigénio ou uma unidade de fórmula -CO-, -(CO)a-NR7, -(CH2)bS-, -(CH2)c-NR8 ou -CH=CH-, em que a, b e c são iguais ou diferentes e significam um número 0 ou 1, R7 e R8 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo linear ou ramificado ou acilo cada um com até 5 átomos de carbono, fenilo ou benzilo, em que os sistemas anelares são substituídos opcionalmente até 2 vezes de forma igual ou diferente por nitro, -7- h*.Yfr CL™ -* IU ( flúor, cloro, bromo, trifluorometilo ou por alquilo linear ou ramificado ou alcoxi cada um com até 3 átomos de carbono, E e L são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azido, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alquilo linear ou ramificado, alcoxi ou alcenilo cada um com até 3 átomos de carbono, R1 representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou cicloheptilo, ou alquilo linear ou ramificado com até 8 átomos de carbono, * R representa hidrogénio ou alquilo linear ou ramificado com até 3 átomos de carbono, R3 representa uma unidade de fórmula —CH-R10 l9 R9 em que R9 representa hidrogénio ou uma unidade de fórmula CH2-OH, R10 representa fenilo, que pode opcionalmcnte ser substituído até 2 vezes de forma igual ou diferente por hidroxilo, flúor, cloro, bromo ou alquilo linear ou ramificado com até 3 átomos de carbono, e os seus sais. -8- São especialmente preferidos os compostos de acordo com a invenção com a fórmula geral (I) em que A representa naftilo, fenilo, benzilo, piridilo, imidazolilo, benzimidazolilo ou quinolilo, que opcionalmente são substituídos - também na função N - até 2 vezes de forma igual ou diferente por flúor, cloro, trifluorometilo, carboxi, hidroxilo, nitro, ciclohexilo, benzilo, fenilo, benziloxi ou por alquilo linear ou ramificado, alcoxi ou alcoxicarbonilo cada um com até 3 átomos de carbono, ou representa uma unidade de fórmula I^R4!^- ou
O
em que R4 e R5 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, fenilo ou metilo, R6 representa hidrogénio, fenilo ou metilo, D representa um átomo de oxigénio ou uma unidade de fórmula -CO-, -(CO)a-NR7, -(CH^S-, -(CH2)c-NR8 ou -CHCH-, em que -9- a, b e c são iguais ou diferentes e significam um número 0 ou 1,
7 Q R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, metilo, etilo, fenilo, acetilo ou benzilo,em que os sistemas anelares são substituídos opcionalmente até 2 vezes de forma igual ou diferente por nitro, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo ou por alquilo linear ou ramificado ou alcoxi cada um com até 3 átomos de carbono, E e L são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, flúor, cloro ou bromo,
representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ou ciclohexilo ou alquilo linear ou ramificado com até 8 átomos de carbono, representa hidrogénio ou alquilo linear ou ramificado com até 3 átomos de carbono, representa uma unidade de fórmula —CH-R10 l9 R9 em que R9 representa hidrogénio ou uma unidade de fórmula CH2-OH, R10 representa fenilo, que pode opcionalmente ser substituído até 2 vezes de forma igual ou diferente por hidroxilo, flúor, cloro, metilo ou etilo, - 10- e os seus sais.
Além disso foi encontrado um processo para a preparação dos compostos de acordo com a invenção de fórmula geral (I), caracterizado por se fazer reagir ácidos carboxílicos de fórmula geral (II), *
em que A, D, E, L e R1 têm os significados referidos acima, opcionalmente com activação prévia da função ácido carboxílico, com fenilglicinóis de fórmula geral (III) HR2N-R3 (III) em que R2e R3 têm os significados referidos acima, opcionalmente em atmosfera de gás protector, opcionalmente num solvente inerte, em presença de uma base e/ou de um adjuvante. O processo de acordo com a invenção pode ser ilustrado por exemplo pelo esquema de fórmulas seguinte: -11 - Aí
Os solventes adequados são solventes orgânicos inertes, que não se alteram nas condições reaccionais. São éteres, como éter dietílico ou tetrahidrofurano, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetileno ou tricloroetileno, hidrocarbonetos como benzeno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano, ou ffacções do petróleo, nitrometano, dimetilformamida, acetona, acetonitrilo ou triamida do ácido hexametilfosfórico. Também é possível utilizar misturas de solventes. São especialmente preferidos diclorometano, tetrahidrofurano, acetona e dimetilformamida.
As bases adequadas são as bases inorgânicas ou orgânicas correntes. São preferidos os hidróxidos alcalinos como por exemplo hidróxido de sódio ou de potássio, ou carbonatos alcalinos como carbonato de sódio ou de potássio, ou alcóxidos alcalinos como por exemplo etóxido dc sódio ou de potássio, ou metóxido de sódio ou de potássio, ou aminas orgânicas como -12-
Al h*.rfr r trietilamina, picolina ou N-metilpiperidina, ou amidas como amida de sódio ou diisopropilamida de lítio, ou compostos organometálicos como butil-lítio ou fenil-lítio. São preferidos carbonato de sódio e de potássio e trietilamina. A base é utilizada num teor desde 0,6 mol até 5 mol, preferencialmente desde 0,7 mol até 2 mol, referido a 1 mol do composto de fórmula geral (II). A reacção é geralmente realizada numa gama de temperaturas desde 0°C até 150°C, preferencialmente desde +20°C até +110°C. A reacção é realizada a pressão normal, elevada ou reduzida (por exemplo 0,5 até 5 bar). Geralmente trabalha-se à pressão normal.
Para a activação da função ácido carboxílico são geralmente adequadas bases e/ou reagentes desidrantantes tais como por exemplo diisopro-pilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida ou cloridrato de N-(3-dimetilamino-propil)-N'-etilcarbidiimida ou compostos carbonilo como carbonildiimidazole ou compostos de 1,2-oxazólio como 3-sulfonato de 2-etil-5-fenil-l,2-oxazólio ou anidrido do ácido propanofosfónico ou cloroformato de isobutilo ou hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tris-(dimetilamino)fosfónio ou amida do éster difenílico do ácido fosfórico ou cloreto do ácido metanossulfónico, opcionalmente na presença de bases tais como trietilamina ou N-etilmorfolina ou N-metilpiperidina ou diciclohexilcarbodiimida e N-hidroxisuccinimida.
Os agentes de ligação a ácido e os reagentes de desidratação são utilizados geralmente num teor desde 0,5 até 3 mol, preferencialmente desde 1 até 1,5 mol, referido a 1 mol dos respectivos ácidos carboxílicos.
Os compostos de fórmula geral (II) são em parte conhecidos ou -13- Μ
novos e podem ser preparados por exemplo fazendo reagir compostos de fórmula geral (IV)
em que φ E, L e R1 têm o significado referido acima, T representa um grupo de saída típico como por exemplo cloro, bromo, iodo, tosilato ou mesilato, preferencialmente bromo, e Y representa hidrogénio, (Ci-C4)-alquilo, ou um outro grupo protector de bases estável, com compostos de fórmula geral (V) A-H (V) em que A tem o significado referido acima num solvente inerte, opcionalmente na presença de uma base, e separando seguidamente os ésteres ou o grupo protector Y por métodos correntes. -14-
Os compostos de fórmula geral (IV) e (V) são conhecidos ou podem ser preparados por métodos correntes.
Os compostos de fórmula geral (ΙΠ) são igualmente conhecidos ou podem ser preparados por métodos correntes.
Os compostos de fórmula geral (I) de acordo com a invenção têm um espectro de actividade farmacológica não previsível.
Podem ser utilizados como princípios activos em medicamentos para a redução de alterações vasculares e para o tratamento de doenças cardíacas coronárias, insuficiência cardíaca, perturbações do desempenho cerebral, patologias cerebrais isquémicas, apoplexia, perturbações circulatórias, perturbações da microcirculação e tromboses.
Para além disso a proliferação das células de músculo liso desempenha um papel decisivo na oclusão dos vasos. Os compostos de acordo com a invenção são adequados para a inibição desta proliferação e assim impedir processos ateroscleróticos.
Os compostos de acordo com a invenção caracterizam-se por um decréscimo das lipoproteínas associadas a ApoB-100 (VLDL e seus subprodutos, como por exemplo LDL), da ApoB-100, dos triglicéridos e do colesterol. Possuem assim propriedades farmacológicas superiores, valiosas em comparação com o estado da técnica.
Surpreendentemente a acção dos compostos de acordo com a invenção consiste em primeiro lugar muna redução da inibição completa da formação e/ou da libertação de lipoproteínas associadas a ApoB-100 de células hepáticas, o que tem como consequência uma redução do nível de VLDL no - 15- h*.rh CL— plasma. Esta redução de VLDL tem que acompanhar uma redução do nível de ApoB-100, LDL, triglicéridos e colesterol no plasma; são assim reduzidos simultaneamente vários dos factores de risco acima referidos, implicados nas alterações vasculares.
Os compostos de acordo com a invenção podem por isso ser utilizados na prevenção da aterosclerose, obesidade, pancreatite e da obstipação. 1. Inibição da libertação de iipoproteínas associadas a ApoB-100 O ensaio para comprovação da inibição da libertação de Iipoproteínas associadas a ApoB-100 de células hepáticas foi realizado in vitro com células hepáticas cultivadas, preferencialmente com linha celular HepG2 humana. Estas células são cultivadas em condições correntes em meio de cultura de células eucariônticas, preferencialmente em RPMI 1640 com soro fetal de vitelo a 10%. As células HepG2 sintetizam e concentram no sobrenadante da cultura partículas lipoproteicas associadas a ApoB-100, que em princípio são formadas de modo semelhante às partículas de VLDL ou LDL, que se encontram no plasma.
Estas partículas de LDL humano podem ser testadas por meio de um ensaio imunológico. Este ensaio imunológico é realizado com anticorpos, que foram induzidos em coelhos contra LDL humano em condições correntes. Os anticorpos de LDL (Coe-anti-LDL-Ac) foram purificados por cromatografía de afinidade num imunoadsorvente com LDL humano. Estes coe-anti-LDL-ac purificados são adsorvidos à superfície de Plastik. Convenientemente esta adsorção é realizada na superfície do Plastik de microplacas de titulação com 96 poços, preferencialmente em placas MaxiSorp. Quando no sobrenadante das células Hep-G2 existem partículas associadas a ApoB-100, estas podem ligar-se aos coe-anti-LDL-ac insolubilizados, e forma-se um imunocomplexo, que está -16- C-J-ι ligado à superfície do Plastik. As proteínas não ligadas são removidas por lavagem. O imunocomplexo que se encontra na superfície do Plastik é doseado com anticorpos monoclonais, que foram induzidos e purificados contra LDL humano em condições correntes. Estes anticorpos foram conjugados com a enzima peroxidase. A peroxidase transforma o substracto TMB incolor num produto corado na presença de H2O2. Após acidificação da mistura reaccional com H2SO4 a adsorção específica da luz é determinada a 450 nm, que é uma medida do teor de partículas associadas a ApoB-100, que foram concentradas pelas células HepG2 no sobrenadante da cultura.
Surpreendentemente os compostos de acordo com a invenção inibem a libertação das partículas associadas a ApoB-100. O valor IC50 indica a que concentração da substância a adsorção da luz sofreu uma inibição de 50% em comparação com o controlo (controlo do solvente sem substância). 2. Determinação da secreção VLDL in vivo em cobaios A acção das substâncias de teste sobre a secreção de VLDL in vivo é ensaiada em cobaios. Para isso anestesia-se cobaios dourados após pré-medicação com atropina (83 mg/kg s.c.) com Ketavet (83 mg/kg s.c.) e Nembutal (50 mg/kg s.c.). Quando os animais estiverem sem reflexos, a veia jugular é preparada separadamente e canulada. Seguidamente administra-se 0,25 mL/kg de uma solução a 20% de Triton WR-1339 em soro fisiológico. Este tensoactivo inibe a lipoproteinase e leva assim a um aumento do nível de triglicéridos devido à ausência de um catabolismo de partículas concentradas de VLDL.
Este aumento de triglicéridos pode ser tomado como uma medida da fracção de secreção de VLDL. É retirado sangue aos animais através de punção do plexus da veia retroorbital antes e também uma e duas horas após a administração do tensoactivo. O sangue é incubado durante duas horas à - 17- -» ι. ( «-Α temperatura ambiente, seguidamente é incubado a 4°C de um dia para o outro, a fim de assegurar a coagulação completa. Em seguida centrifuga-se durante 5 minutos a 10.000 g. No plasma assim obtido determina-se a concentração de triglicéridos com um doseamento enzimático modificado disponível comercialmente (Merckotest, Triglyceride n° 14354). Adiciona-se 100 mL de plasma a 100 mL de reagente de teste em placas de 96 poços e deixa-se incubar durante 10 minutos à temperatura ambiente. Seguidamente determina-se a densidade óptica a um comprimento de onda de 492 nm num leitor de placas automático (espectros SLT). As amostras de plasma com uma concentração de triglicéridos demasiado elevada são diluídas com soro fisiológico. A concentração de triglicéridos obtida nas amostras é determinada a partir de uma curva padrão traçada paralelamente. As substâncias de teste neste modelo são administradas ou directamente antes da aplicação do tensoactivo por via intravenosa ou oralmente ou subcutaneamente antes da administração da anestesia. 3. Inibição da absorção de triglicéridos no intestino in vivo (ratos)
As substâncias que irão ser analisadas quanto à sua actividade inibidora da absorção de triglicéridos in vivo, serão administradas oralmente a ratos Wistar machos com um peso corporal entre 170 e 230 g. Para isso, os animais são distribuídos em grupos de 6 animais, 18 horas antes da administração da substância e seguidamente é-lhes retirada a alimentação. Água para beber estará disponível para os animais ad libitum. Os animais dos grupos de controlo recebem uma suspensão aquosa de tragacanto ou uma suspensão de tragacanto contendo azeite. A suspensão de tragacanto-azeite é preparada com um Ultra-Turrax. As substâncias de teste são suspensas numa correspondente suspensão de tragacanto-azeite também com o Ultra-Turrax, directamente antes da administração da substância. -18- C--Λ-1
Antes da introdução da cânula na garganta, é retirado a cada rato sangue por punção da veia do plexus retroorbital, para determinação do teor basal de triglicéridos no plasma. Seguidamente é administrada aos animais em jejum através duma cânula na garganta a suspensão de tragacanto, as suspensões de tragacante-azeite sem substância (animais de controlo), ou as substâncias, suspensas numa correspondente suspensão de tragacanto-azeite.
As restantes tomas de sangue para determinação do aumento de triglicéridos no plasma pós-prandial são realizadas geralmente 1, 2 ou 3 horas após a introdução da cânula na garganta.
As amostras de sangue são centrifugadas e após obtenção do plasma, os triglicéridos são determinados fotometricamente com um Analisador EPOS-5060 (Eppendorf Gerãtebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburgo). A determinação dos triglicéridos é realizada de por um método enzimático com um ensaio UV corrente comercial. O aumento de triglicéridos no plasma pós-prandial é obtido por subtracção do valor prévio de triglicéridos para cada animal das respectivas concentrações de triglicéridos pós-prandiais (1,2 e 3 horas após a administração).
Obtém-se as diferenças (em mmol/L) a cada tempo (1, 2 e 3 horas) para os grupos, e compara-se os valores médios do aumento de triglicéridos no plasma (DTG) dos animais tratados com a substância com os dos animais que apenas receberam a suspensão de tragacanto-azeite.
Também é calculada a evolução de triglicéridos no plasma dos animais de controlo que apenas tomaram tragacanto. A actividade da substância a cada tempo (1, 2 ou 3 horas) é determinada como se segue e expressa como D% do controlo com azeite. /^- «-(«ά Δ% aumento de triglicéridos = ATGgu]3Stgncia - ATGcontroio de tragacanto ATGazeite ” ATGcontro^0 (je tragacanto
Actividade de 10 mg de substância de ensaio/kg PC p.o. sobre o aumento de triglicéridos (D%) 2 h após uma carga de triglicéridos no plasma de ratos em jejum. O aumento de triglicéridos no plasma de animais de controlo carregados com gordura referido ao nível de triglicéridos no plasma de animais de controlo-tragacanto corresponde a 100%. n = 6 animais por grupo. O cálculo estatístico é realizado com o teste t de Student após determinação prévia das variantes referida à homogeneidade.
As substâncias que num determinado período reduzem de forma estatisticamente significativa (p<0,05) em pelo menos 30% o aumento de triglicéridos no plasma pós-prandial em comparação com o grupo de controlo não tratado, são consideradas farmacologicamente eficazes. 4. Inibição da secreção de VLDL in vivo (ratos) A actividade das substâncias de teste sobre a secreção de VLDL é também ensaiada em ratos. Para isso, é administrado intravenosamente na veia da cauda a ratos com peso corporal de 500 mg/kg, (2,5 mg/kg) de Triton WR-1339 dissolvido em solução fisológica de cloreto de sódio. O Triton WR-1339 inibe a lipoproteinolipase e leva assim a um aumento do nível de triglicéridos c de colesterol devido à inibição do catabolismo de VLDL. Estes aumentos podem ser considerados como uma medida da fracção da secreção de VLDL. É retirado sangue aos animais por punção da veia do plexo -20-retroorbital antes e uma e duas horas após administração do lensoactivo. O sangue é incubado durante 1 h à temperatura ambiente para coagular e o plasma é obtido por centrifugação a 10 000 g durante 20 s. Seguidamente os triglicéridos são determinados fotometricamente com um ensaio enzimático acoplado corrente comercialmente (Sigma Diagnostics®, N°339) a um comprimento de onda de 540 nm. A medição é efectuada também com um ensaio enzimático acoplado (Boehringer Mannheim®, N°1442350) a um comprimento de onda de 546 nm. As amostras com concentrações de triglicéridos ou de colesterol que ultrapassam a gama de medição dos métodos são diluídas com soro fisiológico. A determinação das concentrações no plasma é obtida a partir de curvas padrão traçadas paralelamente. As substâncias de teste são administradas imediatamente após a injecção de Triton por via oral, intravenosa ou subcutânea. A invenção relaciona-se além disso com a combinação de fenilglicinolamidas heteroligadas de fórmula geral (I) com um inibidor de glucosidase e/ou amilase para o tratamento de hiperlipidemias familiares, obesidade (adipose) e da diabetes mellitus. No âmbito da invenção são inibidores de glucosidase e/ou amilase por exemplo acarbose, adiposina, voglibose, miglitol, emiglitato, MDL-25637, camiglibose (MDL-73945), tendamistato, AI-3688, trestatina, pradamicina-0 e salbostatina. É preferida a combinação de acarbose, miglitol, emiglitato ou voglibose com um dos compostos anteriormente referidos de fórmula geral (I) de acordo com a invenção.
Os princípios activos novos podem ser formulados de modo conhecido em formulações correntes, tais como comprimidos, drageias, pílulas, grânulos, aerossoles, xaropes, emulsões, suspensões e soluções, mediante utilização de veículos ou solventes inertes, não tóxicos, farmaceuticamente adequados. Neste caso o composto terapeuticamente eficaz deve estar presente -21 - C-uUl numa concentração de cerca de 0,5 até 90% em peso da mistura total, isto é, em teores que sejam suficientes para atingir a gama de dosagem referida.
As formulações são preparadas por exemplo adicionando os princípios activos a solventes e/ou veículos, opcionalmente utilizando emulsio-nantes e/ou dispersantes, a que por exemplo utilizando água como diluente podem ser opcionalmente adicionados solventes orgânicos como adjuvantes. A administração é realizada de modo corrente, preferencialmente por via oral ou parentérica, particularmente por via perlingual ou intravenosa.
No caso da utilização parentérica podem ser utilizadas soluções do princípio activo em veículos líquidos adequados.
Geralmente verificou-se ser vantajoso na aplicação intravenosa a administração de teores de cerca de 0,001 até 1 mg/kg, preferencialmente cerca de 0,01 até 0,5 mg/kg de peso corporal para atingir resultados eficazes, e na administração oral a dosagem é de cerca de 0,01 até 20 mg/kg, preferencialmente 0,1 até 10 mg/kg de peso corporal. Não obstante pode opcionalmente ser necessário desviar-se dos teores referidos, dependendo do peso corporal ou da via de administração, do comportamento individual relativamente ao medicamento, do tipo da respectiva formulação e do tempo ou intervalo em que ocorre a administração. Assim em certos casos pode ser suficiente a administração de teores inferiores aos anteriormente referidos, enquanto noutros casos se deve ultrapassar o limite superior referido. No caso da administração de teores superiores pode ser aconselhável de distribuir estes em diversas doses individuais ao longo do dia. -22-
At h^.rb
Abreviaturas da parte experimental
Bn= CH2-C6H5
Gly =
OH
Me = metilo Et = etilo cHex = ciclohexilo Ph = fenilo
Solventes C/AE = ciclohexano/acetato de etilo P/AE = éter de petróleo/acetato de etilo
Compostos de partida
Exemplo I Éster terc-butílico do ácido N-(2-clorobenzoíl)-2-ciclopentil-4-(fenilaminometil)-fenil-acético
-23-
Dissolve-se 2,3 g (10 mmol) de anilida do ácido 2-clorobenzóico em 10 mL de DMF, desprotona-se (50°C) com 330 mg (11 mmol) de NaH (80%) e adiciona-se seguidamente a 3,5 g (10 mmol) de éster terc-butílico do ácido 4-bromometil-2-ciclopentil-acético (DE 42 00 954 Al) e agita-se à TA de um dia para o outro. Concentra-se, dissolve-se em CH2CI2, lava-se com H2O, concentra-se e cromatografa-se 0 resíduo em sílica gel (ciclohexano/AE = 8:2).
Obtém-se 3,8 g (75%) como uma resina incolor.
Exemplo Π Ácido N-(2-clorobenzoíl)-2-ciclopentil-4-(fenilaminometil)-fenil-acético
Dissolve-se 3,5 g (7 mmol) do composto de Exemplo I em 14 mL de dioxano, adiciona-se 2 mL de HC1 concentrado e aquece-se a refluxo durante 5 h. Concentra-se, retoma-se com CH2CI2 e lava-se com água. Obtém-se 3 g (96%) do composto em epígrafe como um óleo.
Analogamente ao procedimento do Exemplo II são preparados os Exemplos apresentados nas Tabelas I - ΠΙ: -24-
C_J
Tabela I:
A
Exemplo-Nr. A R1 P.f. (°C) Rf m Cl o (R&S) cPent 0,28 C/AE 1:1 IV çy. α o (R&S) cHept 0,3 C/AE 1:1 V Cx^r 0 (R&S) cPent 0,32 C/AE 1:1 . vr · cyr* o (R&S) cHept 0,46 C/AE 1:1 VII ÇM- MeO O (R&S) cPent 0,23 C/AE 1:1 -25- CL—+-^l «ί
Exemplo-nr. A R1 P.f. (°Q Rf VIII ΜβΟ O ’R&S) cHept 0,19 C/AE i;i IX 0jN ÇH,-C,H, <tr i'R&S) cPent 0,22 C/AE 1:1 X Ο,Ν ΟΗ,-Ο,Η, àr (R&S) cHept 0,28 C/AE 1:1 XI ΟΗ,-Ο,Η, cr (R&S) cPent 0,25 C/AE 1:1 XII «AH, cr (R&S) cHept 0,33 C/AE l;l XIII jcr (R&S) cPent 0,29 C/AE 1:1 XIV ÇMV. J0r" (R&S) cHept 0,35 C/AE 1:1 XV M«0-V 7—N — \=/ H (R&S) cPent 151 XVI u«o—C 7-N — \=/ 'h (R&S) cHept 155 -26- 9
Exemplo-nr. A R1 P.f. (°C) Rf XVII m βΌ”·_ N H (R&S) cPent 0,05 C/AE 1:1 xvm \=N H ’R&S) cHept 0,05 C/AE 1:1 XIX Μβ'^Ν^'ΝΗ- (R&S) cPent 0,11 (CH2C12/CH30 H 95:5) XX Me^N^^NH- (R&S) cHept 211 XXI Me Μβ'^ν^'ΝΗ - (R&S) cPent 211 XXII Me Μβ'^ν^ΝΗ- (R&S) cHept 190 XXIII !>>5 —z \ *U (R&S) cPent 0,58 C/AE I;l XXIV 1 (R&S) cPent 0,11 C/AE 7:3 -27- -27-
Exemplo-nr. A R1 P.f. (°C) Rr XXV of SAn" A [R&S) cPent 0,13 C/AE 1:1 XXVI nr“ 1 H (R&S) cHept 244 χχνπ ^^cHj0Ph 1 H (R&S) cPent 159 XXVIII CC 1 H (R&S) cHept 0,06 C/AE 7:3 XXIX a: 1 H (R&S) cPent XXX a: 1 H (R&S) cHept 0,15 C/AE 7:3 _ _ -28- Α* /«.
Exemplo-nr. A Rl P.f. (°C) Rf XXXI Cf 1 Ac /R&S) cHept XXXII a. 1 Ac (R&S) cPent XXXIII n i H (R&S) cPent 0,42 C/AE 1:1 XXXIV n 1 H (R&S) cHept 0,15 C/AE 7:3 XXXV Me .___ .Me X 1 H (R&S) cPent 0,13 C/AE 7:3 XXXVI Me Λ. .Me X 1 H (R&S) cHept 0,18 C/AE 7:3 -29- M h*·
Tabela II:
OH
Exemplo-nr. A R1 P.f (°C) Rf XXXVII 1—1 ’R&S) cPent 158 XXXVIII Me / r-N [>-'—N (R&S) cHept 0,1 C/AE 3:7 XXXIX Ph r-N L_n (R&S) cPent 184 -XL' r Ph (—N '—N (R&S) cHept 139 XLI Ph ,H Y-N 1 /)— /—\N Ph . (R&S) cPent 0,27 C/AE 1:1 -30- Aí CL~
Exemplo-nr. A I R1 P.f. (°C) Rf XLIT Ph Η I (R&S) cHept \—N XH Ph 172 XLIII Ph ,Et (R&S) cPent Y-n h~ )— N Ph 205 XLIV Ph ,Et I (R&S) cHept X?- Ph 190 XLV f** I (R&S) cPent oo-| 197 XLVI I (R&S) cHept a>-| 213 XLVII Ph I (R&S) cPent co- 204 XLVIII ,Ph I (R&S) cHept σν| 205 -31 - (t^i
-32- Át h*· H"'
*-1
Exemplo-nr. A R1 P.f. (°Q R< Lvm cx (R&S) cPent 183 LIX cc (R&S) cPent 134 LX cc (R&S) cHept 0,30 C/AE 7:3 LXI cc (R&S) cPent 0,5 C/AE 1:1 LXII cc (R&S) cPent 0,39 C/AE 1:1 LXIII cc (R&S) cPent 0,29 C/AE 1:1 -33-
Tabela ΙΠ:
OH
£xemplo-nr. A 1 P.f. (°C) LXIV ca. R&S LXV ca R&S LXVI 0 R&S LXVII 0 R&S LXVIII (X R&S -34-
At- h«- Kh CL—^ (ci
Exemplos preparativos Exemplo 1
Amida do ácido N-(2-clorobenzoíl)-2-ciclopentil-4-(fenilamino-metil)-fenil-[(^Γ-(2-hidroxi)-1 -(R)-feniletil)]-2-acético
Dissolve-se 1,34 g (3 mmol) do composto do Exemplo II com 0,412 g (3 mmol) de R-(-)2-fenilglicinol (Aldrich) em 30 mL de CH2CI2, seguidamente adiciona-se 0,446 mg (3,3 mmol) de hidrato de 1-hidroxi-lH-benzotriazole (Aldrich). Após adição de 662 mg (3,45 mmol) de cloridrato de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etil-carbodiimida (Aldrich) e 0,8 mL de trietilamina agita-se à TA de um dia para o outro. Dilui-se com CH2CI2, lava-se uma vez cada com uma solução de NH4CI e uma solução de NaHCCb, seca-se concentra-se em evaporador rotativo. Cromatografa-se com ciclohexano/acetato de etilo (1:1). Rendimento: 1,67% (98%)
Rf = 0,17 (ciclohcxano/acetato de etilo =1:1)
Analogamente ao procedimento do Exemplo 1 são preparados os compostos dos Exemplos apresentados nas Tabelas 1-3 pelos correspondentes processos anteriores (analogamente aos Exemplos I e II): -35-
Ify.
Exemplo-nr. A R1 R2 Pf. (°Q Rr 2 9-Â Cl 0 (R&S) cPent Bn 176-177 3 9-Â Cl 0 (R&S) cHept R-Gly 0,23 C/AE 1:1 4 9ύγ- Cl 0 (R&S) cHept Bn 171-172 5 __ ΟγΓ" o (R&S) cPent R-Gly 0,21 C/AE 1:1 6 ΟγΓ" 0 (R&S) cPent Bn 182-183 7 r^fl çíV>»*3 0 (R&S) cHept R-Gly 0,26 C/AE 1:1 -36-
Iqí. jf ^ f
Exemplo-nr. A Rl R2 p.f. (°Q Rr 8 ΟγΓ^ O (R&S) cHept Bn 146-147 9 Çy MeO O (R&S) cPent R-Gly 0,13 C/AE l;i 10 MeO 0 (R&S) cPent Bn 171 11 çy MeO 0 (R&S) cHept R-Gly 0,13 C/AE l.l 12 çy MeO 0 (R&S) cHept Bn 144 13 ' O.N CH,-C.H. I 1 * ' · Òr·' (R&S) cPent R-Gly 0,14 C/AE 1:1 14 O.N CM.-C.M-| 1 J * 5 Ò"' (R&S) cPent Bn 0,39 C/AE l;l -37-
Exemplo-nr. A Rl R2 Pf. (°C) Rf 15 Ο,Ν ÇH,-C,H5 Ò"' (R&S) cHept R-Gly 0,17 C/AE 1:1 16 OjN ΟΗ,-Ο,Η, Ô"' (R&S) cHept Bn 0,44 C/AE 1:1 17 Η CH,-C,HS 1 1 àr (R&S) cPent R-Gly 0,18 C/AE 1:1 18 àr (R&S) cPent Bn 160 19 Η CHj-C.H. 1 1 <tr (R&S) cHept R-Gly 0,27 C/AE 1:1 .20- r H CH--C.H. 1 I 1 Ò"' (R&S) cHept Bn 166 21 ÇH,C,H, J2T (R&S) cPent R-Gly 0,16 C/AE 1:1 -38-
Exemplo-nr. A Rl R2 Pf. (°Q Rr 22 _xr (R&S) cPent Bn 159 23 ÇHj-C.”» jCT (R&S) cHept R-Gly 0,22 C/AE 1:1 24 «VC.H, (R&S) cHept Bn 171 25 "-Ot (R&S) cPent R-Gly 0,21 C/AE 1:1 26 Μ~0^ν (R&S) cPent Bn 146-147 27 “Οι- (R&S) cHept R-Gly 0,32 C/AE 1:1 28 MeO—^—N— \=/ H (R&S) cHept Bn 105 29 -<Vr 'J=N H (R&S) cPent R-Gly 0,31 C/AE 4:6 30 Ότ (R&S) cPent Bn 133 31 Me-/' —N— \=N H (R&S) cHept R-Gly 0,1 C/AE 1:1 32 Ma-/' \-N— \ / 1 N H (R&S) cHept Bn _ 110-111 -39-
-40-
At h<-rh d
*Λ
Exemplo-nr. A Rl R2 P.f. (°Q *r 41 Me 1 (dia A) cPent R-Gly 177 42 Me JL ^Ph Me N N 1 (dia B) cPent Bn 0,40 C/AE 1:1 43 .ico 1 (R&S) cPent R-Gly 0,23 C/AE 7:3 44 Μ* 1 (R&S) cPent Bn 0,20 C/AE 7:3 45 oc" 1 H (R&S) cPent R-Gly 0,15 C/AE 1:1 46 rr* 1 H (R&S) cPent Bn 0,23 C/AE 7:3 -41 - C_,(
Exemplo-nr. A R1 R2 Pf. (°C) Rr 47 r^YMe oc 1 H (R&S) cHept R-Gly 0,14 C/AE 1:1 48 rr“ 1 H (R&S) cHept Bn 0,23 C/AE 7:3 49 CC 1 H (R&S) cPent R-Gly 134-135 50 GC 1 H (R&S) cPent Bn 0,23 C/AE 7:3 51 r^r^CH20Ph QG 1 H (R&S) cHept R-Gly 0,25 C/AE 1:1 52 ^^CH,OPh og 1 H (R&S) cHept Bn 0,31 C/AE 7:3 -42-
Exemplo-nr. A R1 R2 P.f. (°C) Rr H 53 a: 1 H (R&S) cPent R-Gly 0,37 C/AE 1:1 54 a: 1 H (R&S) cPent Ba 0,45 C/AE 7:3 55 a: 1 H (R&S) cHept R-Gly 0,07 C/AE 7:3 56 Cf 1 H (R&S) cHept Bn 149-150 ‘57 a: 1 Ac (R&S) cHept Bn 0,08 C/AE 4:6 -43-
Exemplo-nr. A R1 R2 P.f. (°Q | Rf 58 a. 1 Ac (R&S) cPent R-Gly I 0,05 C/AE 4:6 59 A 1 H (R&S) cPent R-Gly I 0,34 C/AE 1:1 60 .Cl.. 1 H (R&S) cPent Bn I 0,39 C/AE 7:3 61 ! H (R&S) cHept R-Gly 1 0,13 C/AE 7:3 62 1 H (R&S) cHept Bn 1 0,33 C/AE 7:3 63 Me ^Me TX 1 h (R&S) cPent R-Gly I 0,37 C/AE 1:1 -44- Íq*.( *Ί
Exemplo-nr. A R1 R2 P.f. (°C) Rr 64 Me yv . Me X- 1 H (R&S) cPent Ba 0,25 C/AE 7:3 65 Me _/v . Me X 1 H (R&S) cHept R-GIy 0,45 C/AE 1:1 66 Me ^ .Me X 1 H (R&S) cHept Bn 0,3 C/AE 7:3 C/AE: CiclohexanorAcetato de Etilo
Tabela 2
A
S
NH-R2
Exemplo-nr. i 1 R1 R2 I >.r. (oqIr, 67 Me / — N /) —N i R&S) cPent R-Gly I 0,05 C/AE 3:7 68 Me / —N — N i'R&S) cPent Bn 1 0,08 C/AE 1:1 69 Me / — N 1 — N (R&S) cHept R-Gly 155-156 | 70 Me / —N 1 >- — N (R&S) cHept Bn 0,09 C/AE 1:1 71 Ph / — N —N (R&S) cPent R-Gly 0,09 C/AE 1:1
-47- «-1
Exemplo-nr. R1
R .f. (°C)
Rf 78
Ph i R&S) cHept
Bn 86-187 79
Ph Et N R&S) cPent R-Gly 0,25 C/AE 1:1
Ph 80
Ph Et N R&S) cPent
Bn 135-136
// -N
Ph 81
Ph Et V N (R&S) cHept R-Gly 0,33 C/AE 1:1
Ph 82
Ph Et N
// -N (R&S) cHept
Bn 173-174
Ph 83 oo- (R&S) cPent R-Gly 0,26 C/AE 1:1 84 ocl· (R&S) cPent
Bn 0,28 C/AE 7:3 -48-
Iqa.Y^
Exemplo-nr. A Rl R2 P.f. (°C) Rr 94 rPh οχ l&S) cHept Bn 158-159 95 oa ÇR&S) cPent R-Gly 0,25 C/AE 1:1 96 oa (dia A) cPent R-Gly 188 97 oa (dia B) cPent R-Gly 143 98 ca ÇR&S) cHept R-Gly 139-140 99 cr (R&S) cPent Bn 0,43 C/AE 7:3 100 a° (R&S) cHept Bn 0,46 C/AE 7:3 *1θΤ OCX (R&S) cPent R-Gly 0,33 C/AE 1:1 102 oc (R&S) cPent R-Gly 150-151 103 oc (R&S) cPent R-Gly 155-156
Exemplo-nr. A | R1 R2 P.f. (°C) 104 1 (R&S) cPent oc R-Gly 167-168 105 I (R&S) cPent R-Gly 174-175 106 I (R&S) cPent OC R-Gly 158-160 107 | (R&S) cHept R-Gly 156-157 108 J (dia A) cPent R-Gly 164 109 1 (dia B) cPent R-Gly 0,32 C/AE 1:1 110 1 (dia A) cPent R-Gly 178 111 .^-¾. (dia B) cPent R-Gly 0,32 C/AE 1:1 112 1 (R&S) cPent R-Gly 150 -> * -51 -
Ai
Tabela 3:
-52- 9
Tabela 4: -52- 9
Exemplo-nr. A 1 P.f. (°C) Rf 130 CCk R&S 0,14 C/AE 4:6 131 ca dia A 137-139 132 ca dia B 0,08 C/AE 1:1 133 a R&S 0,06 C/AE 4:6 134 a R&S 166-167 135 ^Wco*Me (X R&S 0,09 C/AE 4:6
Lisboa, 2 de Fevereiro de 2001 ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VICTOR CORDON, 14 ΙΛΠΛ a

Claims (11)

  1. -1 - REIVINDICAÇÕES 1. Fenilglicinolamidas heteroligadas de fórmula geral (I)
    (D em que A representa arilo com 6 até 10 átomos de carbono, benzilo ou um heterociclo saturado com 5 até 7 membros opcionalmente benzocondensado, parcialmente insaturado ou insaturado com até 3 heteroátomos do grupo S, N e/ou O, em que os sistemas anelares são substituídos opcionalmente - também na função N — até 3 vezes de forma igual ou diferente por halogéneo, trifluorometilo, carboxi, hidroxilo, nitro, cicloalquilo com 3 até 7 átomos de carbono, benzilo, fenilo, benziloxi ou por alquilo linear ou ramificado, alcoxi ou alcoxicarbonilo cada um com até 6 átomos de carbono, ou representa uma unidade de fórmula ou
    em que R4eR5 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, fenilo ou alquilo linear ou ramificado com até 6 átomos de carbono, -2- R° representa hidrogénio, fenilo ou alquilo linear ou ramificado com até 4 átomos de carbono, D representa um átomo de oxigénio ou uma unidade de fórmula -CO-, -(CO)a-NR7, -(CH2)bS-, -(CH2)c-NR8 ou -CH=CH-, em que a, b e c são iguais ou diferentes e significam um número 0 ou 1, R7 e R8 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo linear ou ramificado ou acilo cada um com até 6 átomos de carbono, fenilo ou benzilo,em que os sistemas anelares são substituídos opcionalmente até 2 vezes de forma igual ou diferente por nitro, halogéneo, trifluorometilo ou por alquilo linear ou ramificado ou alcoxi cada um com até 3 átomos de carbono, E e L são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, cicloalquilo com 3 até 8 átomos de carbono, azido, hidroxilo, halogéneo, alquilo linear ou ramificado, alcoxi ou alcenilo cada um com até 6 átomos de carbono R1 representa cicloalquilo com 3 até 8 átomos de carbono, ou alquilo linear ou ramificado com até 10 átomos de carbono, R2 representa hidrogénio ou alquilo linear ou ramificado com até 4 átomos de carbono, R3 representa uma unidade de fórmula -3- (2—^1 —CH-R10 '9 R9 R9 representa hidrogénio ou uma unidade de fórmula CH2-OH, R10 representa fenilo, que pode ser substituído opcionalmente até 3 vezes de forma igual ou diferente por hidroxilo, halogéneo ou alquilo linear ou ramificado com até 5 átomos de carbono, e os seus sais.
  2. 2. Fenilglicinolamidas heteroligadas de fórmula de acordo com a reivindicação 1, em que A representa naftilo, fenilo, benzilo, piridilo, imidazolilo, benzimidazolilo ou quinolilo, que opcionalmente são substituídos - também na função N - até 3 vezes de forma igual ou diferente por flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, carboxi, hidroxilo, nitro, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, benzilo, fenilo, benziloxi ou por alquilo linear ou ramificado, alcoxi ou alcoxicarbonilo cada um com até 4 átomos de carbono, ou representa uma unidade de fórmula R5R4N- ou O
    6 em que R4 e R5 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, fenilo ou alquilo linear ou ramificado com até 4 átomos de carbono, -4- R6 representa hidrogénio, fenilo ou alquilo linear ou ramificado com até 3 átomos de carbono, D representa um átomo de oxigénio ou uma unidade de fórmula -CO-, -(CO)a-NR7, -(CH2)bS-, -(CH2)c-NR8 ou -CH=CH-, em que a, b e c são iguais ou diferentes e significam um número 0 ou 1, R7 e R8 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo linear ou ramificado ou acilo cada um com até 5 átomos de carbono, fenilo ou benzilo,em que os sistemas anelares são substituídos opcionalmente até 2 vezes de forma igual ou diferente por nitro, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo ou por alquilo linear ou ramificado ou alcoxi cada um com até 3 átomos de carbono, E e L são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azido, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alquilo linear ou ramificado, alcoxi ou alcenilo cada um com até 3 átomos de carbono, R1 representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou cicloheptilo, ou alquilo linear ou ramificado com até 8 átomos de carbono, R2 representa hidrogénio ou alquilo linear ou ramificado com até 3 átomos de carbono, -5- R3 representa uma unidade de fórmula —CH-R10 L em que R9 representa hidrogénio ou uma unidade de fórmula CH2-OH,
    R10 representa fenilo, que pode opcionalmente ser substituído até 2 vezes de forma igual ou diferente por hidroxilo, flúor, cloro, bromo ou alquilo linear ou ramificado com até 3 átomos de carbono, e os seus sais.
  3. 3. Fenilglicinolamidas heteroligadas de fórmula de acordo com a reivindicação 1, em que
    A representa naftilo, fenilo, benzilo, piridilo, imidazolilo, benzimidazolilo ou quinolilo, que opcionalmente são substituídos - também na função N - até 2 vezes de forma igual ou diferente por flúor, cloro, trifluoro-metilo, carboxi, hidroxilo, nitro, ciclohexilo, benzilo, fenilo, benziloxi ou por alquilo linear ou ramificado, alcoxi ou alcoxicarbonilo cada um com até 3 átomos de carbono, ou representa uma unidade de fórmula R5R4N- ou O
    -6- em que R4 e R5 são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, fenilo ou metilo, R6 representa hidrogénio, fenilo ou metilo, D representa um átomo de oxigénio ou uma unidade de fórmula -CO-, -(CO)a-NR7, -(CH2)„S-, -(CH2)c-NR8 ou -CH=CH-, em que a, b e c são iguais ou diferentes e significam um número 0 ou 1, R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, metilo, etilo, fenilo, acetilo ou benzilo,em que os sistemas anelares são substituídos opcionalmente até 2 vezes de forma igual ou diferente por nitro, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo ou por alquilo linear ou ramificado ou alcoxi cada um com até 3 átomos de carbono, E e L são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, flúor, cloro ou bromo, R1 representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ou ciclohexilo ou alquilo linear ou ramificado com até 8 átomos de carbono, -7- In*. K h í '"i R2 representa hidrogénio ou alquilo linear ou ramificado com até 3 átomos de carbono, R3 representa uma unidade de fórmula —CH-R10 k
    em que R9 representa hidrogénio ou uma unidade de fórmula CH2-OH, R10 representa fenilo, que pode opcionalmente sersubstituído até 2 vezes de forma igual ou diferente por hidroxilo, flúor, cloro, metilo ou etilo, e os seus sais.
  4. 4. Fenilglicinolamidas heteroligadas de acordo com as reivindicações 1 a 3 como medicamentos.
  5. 5. Processo para preparação de fenilglicinolamidas heteroligadas de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado por se fazer reagir ácidos carboxílicos de fórmula geral (II),
    -8- C_uU em que A, D, E, L e R1 têm os significados acima referidos, opcionalmente com activação prévia da função ácido carboxílico, com fenilglicinóis de fórmula geral (III) HR2N-R3 (III) em que R e R têm os significados acima referidos, opcionalmente sob atmosfera de um gás protector, opcionalmente num solvente inerte, em presença de uma base e/ou de um adjuvante.
  6. 6. Medicamento contendo pelo menos uma fenilglicinolamida heteroligada de acordo com as reivindicações 1 a 3 e um adjuvante de formulação farmacologicamente aceitável.
  7. 7. Medicamento de acordo com a reivindicação 6 para o tratamento da aterosclerose.
  8. 8. Utilização de fenilglicinolamidas heteroligadas de acordo com as reivindicações 1 a 3 para a preparação de medicamentos.
  9. 9. Utilização de acordo com a reivindicação 8 para a preparação de medicamentos antiateroscleróticos eficazes. -9-
  10. 10. Utilização de fenilglicínolamidas heteroligadas de acordo com as reivindicações 1 a 3 para a preparação de medicamentos para a redução ou completa inibição da formação e/ou da libertação de lipoproteínas associadas a Apo B-100.
  11. 11. Utilização de acordo com a reivindicação 8 para a preparação de medicamentos para a prevenção e tratamento da adipose. Lisboa, 2 de Fevereiro de 2001 ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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