PT792167E - Conjugados monofuncionais e/ou polifuncionais da polilisina - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO "CONJUGADOS MONOFUNCIONAIS E/OU POLIFUNCIONAIS DA POLILISINA" A presente invenção refere-se ao domínio médico. Mais particularmente, a invenção refere-se à utilização de pelo menos um conjugado monofuncional e/ou polifuncional da polilisina para a preparação de composições ou associações farmacêuticas úteis no tratamento da degenerescência neuronal, das neuropatias infecciosas, traumáticas e tóxicas, das afecções degenerativas de carácter autoimune, de perturbações neurodegenerativas posteriores a afecções genéticas e de afecções proliferativas. A invenção refere-se igualmente a conjugados monofúncionais e polifuncionais da polilisina. A maioria das afecções humanas crónicas incapacitantes, tais como a esclerose em placas, as poliartrites, as neuropatias, etc., não possuem uma etiologia claramente definida. Consequentemente, os tratamentos actualmente praticados permanecem sintomáticos: utilização de corticóides, de anti-inflamatórios diversos, de imunossupressores, etc.; estas medicações apresentam inúmeros efeitos secundários não negligenciáveis para a saúde dos doentes. Mais, a sua eficácia é fugaz. Não se notam melhorias duráveis e sobretudo poucas melhorias na evolução destas afecções.
Dados e trabalhos recentes sobre a autoimunidade (Daverat et al. 1989 (1), Amara et al., 1994 (2)) permitiram identificar alvos antigénicos quimicamente definidos pelos anticorpos circulando nos fluídos biológicos dos doentes. O aumento desses imunoglobulinas circulantes está ligada à evolução dessas doenças. Os anticorpos não aparecem como elementos aberrantes mas são o reflexo de desarranjos antigénicos precisos. A título de exemplo, foram identificados anticorpos dirigidos contra o ácido oleico conjugado, o ácido azeláico conjugado, um fosfolípido e o cisteinil-NO na esclerose em placas (Maneta-Peyret et al., 1987 (3); Daverat et al., 1989 (1); Brochet et al., 1991 (4); Boulleme et al., 1994 (5)).
Igualmente, aquando da infecção pelo vírus do HIV, foram encontrados anticorpos dirigidos contra os ácidos gordos acoplados por ligação amida (Amara et al., 1994 (2)). O pedido WO 94/27151, publicado a 24 de Novembro de 1994, descreve a utilização de pelo menos um conjugado entre por um lado uma molécula susceptível de ser reconhecida por: - os anticorpos dirigidos contra ácidos gordos de cadeia linear ou ramificada, saturados ou insaturados, em C4-C22; - os anticorpos dirigidos contra os isoprenóides C6-C20 ligados a uma cisteína; e/ou - os anticorpos dirigidos contra o colesterol e seus derivados, e, por outro lado, uma molécula portadora de uma dimensão suficiente para permitir o reconhecimento dessa molécula pelos referidos anticorpos, tal como a polilisina, para a preparação de medicamentos destinados ao tratamento da SIDA.
Descreveu-se também um anticorpo anti-colina glutaril poli-L-lisina, que mimetiza a acetilcolina (Geffard et al., 1985 (11), Souan et al., 1986 (12)), antisoros R-glutaraldeído-polilisina nos quais R é um composto indolealquilamina, dirigidos contra as indolealquilaminas (Geffard et al. 1985 (13) ), anticorpos dirigidos contra o ácido γ-aminobutírico (Geffard ct al., 1985 (14) ; Seguela et al., 1984 (15)) tal como um conjugado aspartato-polilisina utilizado na caracterização imunoquímica dos anticorpos policlonais anti-aspartato conjugado (Campistron et al., 1986 (21)).
No curso das afecçoes crónicas citadas anteriormente, foram encontrados e descritos processos oxidativos (Buttke et al. 1994 (6)). Deste modo na esclerose cm placas, foi demonstrado um aumento directo dos produtos de lipoperoxidação (Hunter et al. 1985 (7), Korpela et al. 1989 (8)) e uma diminuição notável dos antioxidantes.
Os dados rcccntcs mostram que no curso da infecção por HIV, o stress oxidativo seria um dos elementos determinantes na morte celular, logo a perda de linfócitos TCD4+ (Roedcrer et al. 1993 (9); Staal et al. 1992 (10)). E assim indispensável pôr à disposição dos doentes medicamentos tendo o objectivo triplo seguinte: - restituir as perturbações antigénicas especificamente identificadas aquando de uma afecção humana crónica; - luta contra os processos inflamatórios, oxidativos; - inibir os agentes etiológicos virais e/ou bacterianos que possam estar na origem das afecções crónicas evolutivas. O requerente resolveu este problema utilizando conjugados monofuncionais e/ou poliíuncionais da poli-L-lisina com objectivos terapêuticos.
Segundo um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se à utilização de pelo menos um conjugado monofuncional e/ou polifuncional da poli-L-lisina para a preparação de composições ou associações farmacêuticas -4- úteis no tratamento da degenerescência ncuronal, das neuropatias infecciosas, traumáticas ou tóxicas, das afecções degenerativas de carácter autoimune, das perturbações neurodegenerativas consecutivas a afecções genéticas e a afecções proliferativas. A poli-L-lisina (seguidamente denominada polilisina) é um polipcptido ou homopolímero da lisina cujo comprimento da cadeia varia consoante o método de preparação. Corresponde à fórmula: H—NHCHCO—OH (ÇH2)4 NH, (cf Merck Index, 10a edição, entrada N° 7444). Este produto tem um peso molecular médio que está geralmente compreendido entre 2000 e 300 000, o que significa que o seu grau de polimerização (ou seja, o valor do índice n acima) está compreendido entre cerca de 15 e cerca de 2345. Naturalmente, por polilisina entende-se a polilisina linear ou ramificada. Segundo a presente invenção utiliza-se preferencialmente a polilisina linear possuindo um peso molecular médio compreendido entre 20 000 e 30 000.
Por conjugados monofuncionais e polifuncionais da polilisina, entende-se, respectivamente, os produtos de ligação de qualquer uma das moléculas definidas abaixo com a polilisina e os produtos de ligação de pelo menos duas moléculas definidas abaixo a pelo menos uma molécula de polilisina. Por exemplo, um conjugado bifuncional pode ser representado pela fórmula: molécula 1 — polilisina — molécula 2
Os conjugados polifuncionais utilizados preferencialmente no quadro desta invenção são os conjugados biíuncionais.
As moléculas utilizadas no quadro desta invenção, designadas pelo termo "hapteno" nas preparações seguintes podem ser escolhidas numa das três categorias seguintes: 1/ As moléculas de carácter "ácido gordo ou lipídico", que compreendem: - os ácidos gordos mono- ou dicarboxílicos, seguidamente designados pelo termo (di)ácido gordo, de cadeia linear ou ramificada, saturados ou insaturados, compreendendo geralmente 4 a 24 átomos de carbono; - os compostos implicados no mecanismo de ancoragem das proteínas às membranas celulares, intervindo nomeadamente no ciclo do mevalonato, em particular os isoprenóides ligados a uma cisteína; - o colesterol e seus derivados, nomeadamente as hormonas hidrofóbicas. 2/ As moléculas de carácter "antioxidante", que compreendem: - a vitamina A, a vitamina C, a vitamina E ou um dos seus derivados; - a cisteína e seus derivados, de fórmula:
R, S-R2-CH(CH(NH2)-COOH na qual Rj representa H ou CH3 e R2 representa um alquileno CrC3. 3/ As moléculas de carácter "aminoácido ou neurotransmissor", que compreendem: - as indolealquilaminas; - as catecolaminas; - os aminoácidos de fórmula: -6- ···. » ,,·'Λ
R3-CH(NH2)-COOH na qual R3 representa o hidrogénio, um grupo imidazol-5-ilometilo, um grupo carboximetilo ou um grupo aminopropilo; - os ácidos amino(Ci-C5)alquilsulfónicos ou sulfmicos; - a camitina ou a camosina; - as diaminas de fórmula: 2NH-A-NH2 m que A representa um (Ci-Câjalquileno ou um grupo -(CH2)m-NH-B-(CH2)p- no qual m e p, independentemente um do outro, são números inteiros entre 1 e 5, e B representa nada ou um grupo -(CH2)n-NH-, sendo n um inteiro entre 1 e 5; - a acetilcolina e - o ácido γ-aminobutírico.
Distinguem-se assim três tipos de conjugados (sejam monofun-cionais ou plifuncionais): os conjugados "ácido gordo ou lipídicos"; os conjugados "antioxidantes"; e os conjugados "aminoácidos ou neurotransmissores".
Segundo uma variante da invenção, utilizam-se pelo menos 4 conjugados monofimcionais e/ou poliftmcionais da polilisina para a preparação de composições ou associações farmacêuticas para o tratamento dos distúrbios mencionados previamente. É possível utilizar apenas conjugados do mesmo tipo. Utilizam-se preferentemente conjugados de dois tipos diferentes. Mais preferivelmente, utilizam-se conjugados de cada um dos três tipos acima.
Segundo outra variante da invenção, é possível utilizar igualmente um ou dois anticorpos monoclonais anti-idiotípicos para preparar as composições ou associações farmacêuticas mencionadas previamente. Estes anticorpos são, por exemplo, os descritos por Chagnaud et al. (18, 19, 20).
Geralmente, o (di)ácido gordo compreende 4 a 24 átomos de carbono, como por exemplo o ácido butírico, maléico, succínico, glutárico, adípico, pimélico, subérico, sebácico, capróico, caprílico, cáprico, láurico, mirístico, palmítico, palmitoleico, esteárico, oleico, linoleico, γ-linolénico, a-linolénico, araquídico, gadoleico, araquidónico, beténico, erúcico, clupandónico ou azeláico. Preferentemente, o (di)ácido gordo é escolhido de entre o ácdio mirístico, o ácido palmítico, o ácido esteárico, o ácido oleico ou o ácido azeláico.
Os isoprenóides ligados a uma cisteína compreendem geralmente 6 a 20 átomos de carbono. Preferencialmente, utiliza-se no quadro da invenção o famesil-cisteína, o geranil-cisteína, ou o mevalonato-cisteína.
Como hormona hidrofóbica, utiliza-se preferentemente a progesterona ou o 2-metoxioestradiol.
Como derivado da cisteína, utiliza-se preferencialmente a homocisteína ou a metionina.
As indolealquilaminas e catecolaminas utilizadas no quadro da invenção compreendem nomeadamente o triptofano, o 5-metoxitriptofano, a serotonina, a triptamina, a 5-metoxitriptamina, a melatonina, a fenilalanina, a 3,4-dihidroxyfenilalanina, e a tirosina.
Como aminoácidos utiliza-se de preferência a histidina, a glicina, o aspartato ou a omitina. -8-
Os ácidos amino(Ci-C5)alquilsulfónicos ou sulfínicos utilizados segundo a invenção incluem nomeadamente a taurina, a homotaurina e a hipotaurina.
As diaminas utilizadas de modo preferencial no quadro da invenção são a putrescina, a cadaverina, a espermina e a espermidina.
Preferencialmente, nos conjugados monofuncionais da polilisina, a molécula utilizada é um (di)ácido gordo tal como definido anteriormente. Nos conjugados polifuncionais da polilisina, pelo menos uma das moléculas utilizadas é preferencialmente um (di)ácido gordo, tal como definido anteriormente, podendo vários (di)ácidos gordos diferentes ser utilizados. De preferência, o referido (di)ácido gordo é escolhido de entre o ácido mirístico, o ácido palmítico, o ácido esteárico, o ácido oleico ou o ácido azeláico.
Segundo um outro aspecto, a invenção refere-se igualmente aos complementos alimentares e vitaminados compreendendo, como princípio activo, pelo menos um conjugado monofuncional e/ou polifiincional da polilisina definido acima, nomeadamente pelo menos um conjugado entre um (di)ácido gordo e a polilisina.
Os métodos de ligação entre as referidas moléculas e a polilisina, para a obtenção destes conjugados são métodos de ligação química clássicos, conhecidos pelos peritos na arte, entre um grupo funcional de cada molécula e um grupo funcional da polilisina. Estas ligações são realizadas por intermédio de um agente de ligação, escolhido por exemplo de entre o glutaraldeído, o anidrido succínico ou glutárico, a carbodiimida, o cloroformiato de etilo, ou o hexametileno diisocianato. Exemplos destes métodos de ligação são os descritos em Geffard et al. (16). Podem-se igualmente ligar as moléculas à polilisina por simples adsorção. Exemplos de métodos de ligação apropriados são descritos em detalhe nas preparações seguintes. A título de ilustração, a ligação entre as referidas moléculas e a polilisina pode ser efcctuada entre uma função amina e a polilisina e uma função carboxílica das referidas moléculas.
Tanto, no caso dos ácidos gordos, especialmente o ácido mirístico, o ácido palmítico, etc., como no caso dos isoprenóides ligados a uma cisteína, nomeadamente a famesil-cisteína, a ligação com a polilisina é efectuada entre uma função amina desta e a função carboxílica das moléculas supracitadas.
Igualmente, no caso da cisteína e seus derivados, a ligação com a polilisina faz-se prefcrencialmente entre uma função amina desta e a função ácida daquelas moléculas.
Em alternativa, a cisteína e seus derivados podem estar previa-mente activadas por ligação com o anidrido succínico ou glutárico, estabelecendo-se então a ligação entre uma função amina da polilisina e a função ácido livre da molécula succinilada ou glutarilada. Ou ainda, a cisteína e seus derivados podem ser ligados à polilisina por reacção com o glutaraldeído, fazendo-se a reacção nomeadamente como descrito por Geffard et al. (17).
No caso do colesterol e dos seus derivados, a ligação com a polilisina é preferencialmente realizada por intermédio do grupo hidroxilo do colesterol.
Preferencialmente o colesterol e seus derivados são adsorvidos na polilisina. 10-
No caso das hormonas hidrofóbicas, a ligação com a polilisina é preferencialmentc realizada pelo hexametileno diisocianato.
No caso da vitamina A (ácido retinóico), a ligação entre esta molécula e a polilisina efectua-se entre a função amina desta e a função ácida da molécula.
No caso da vitamina C (ácido ascórbico), a ligação entre esta molécula c a polilisina efectua-se entre a função amina desta e a função oxo da molécula.
No caso da vitamina E (α-tocoferol), a ligação entre esta molécula e a polilisina efcctua-se entre a função amina desta e a função ácida livre do succinato ácido da molécula.
No caso dos ácidos aminoalquilsulfónicos ou sulfmicos, nomeadamente a taurina, a homotaurina e a hipotaurina, a ligação entre estas moléculas e a polilisina é efectuada por activação prévia das moléculas com um anidrido ácido (succínico ou glutárico), ou então por ligação com glutaraldeído.
No caso dos aminoácidos, de certos compostos indolealquilaminas, nomeadamente o triptofano, e as catecolaminas, pode-se efectuar a ligação entre estas moléculas e a polilisina quer directamente, quer por ligação com a carbodiimida, o glutaraldeído, um anidrido de ácido ou um cloreto de ácido, por exemplo o cloroformiato de etilo.
No caso das diaminas, pode-se efectuar a ligação entre estas moléculas e a polilisina por ligação com o glutaraldeído ou um anidrido de ácido. A ligação entre a camitina ou a camosina por um lado, e a polilisina por outro, efectua-se por ligação com a carbodiimida.
Os conjugados segundo a invenção são utilizáveis nomeadamente para a preparação de composições ou associações farmacêuticas úteis no tratamento da degenerescência neuronal, de neuropatias infecciosas, traumáticas e tóxicas, de afecções degenerativas de carácter autoimune, de perturbações ncurodegenerativas posteriores a afecções genéticas e de afecções proliferativas e mais particularmente nas indicações seguintes: perturbações de memória, demência vascular, perturbações pós-encefalíticas, perturbações pós-apoplécticas, síndromas pós-traumáticos devidos a um traumatismo craniano, perturbações derivando de anóxias cerebrais, doença de Alzheimer, demência senil, demência sub-cortical como a coreia de Huntington e a doença de Parkinson, demência provocada pela SIDA, neuropatias derivadas de morbidez ou danos nos nervos simpáticos ou sensoriais, doenças cerebrais tais como o edema cerebral, degenerescências espinocerebelosas, neuropatias posteriores a uma doença de Lyme, afecções apresentando perturbações neurodegenerativas tais como a doença de Charcot-Marie-Tooth, esclerose lateral amiotrófica, esclerose em placas, epilepsias, enxaquecas, poliartrites, diabetes insulino-dependentes, lupus eritematoso disseminado, tiroidite de Hashimoto, doença de Horton, dermatomiosite e polimiosite, tal como espondilartrite anquilosante, infecção de HIV e cancros. A invenção refere-se também a um método de tratamento destas doenças com ajuda dos conjugados da polilisina definidos anteriormente.
No quadro da presente invenção, entende-se por associação farmacêutica várias misturas de conjugados da polilisina, condicionados de modo distinto, que podem ser administrados simultaneamente ou em separado, por exemplo de modo sequencial, listas misturas apresentam-se em acondicionamentos distintos, idênticos ou diferentes, em combinação com um veículo farmaceuticamcnte aceitável. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção contêm, como princípio activo, uma mistura de conjugados da poiilisina tais como definidos anteriormente, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável. A administração dos conjugados segundo a invenção efectua-se prcfcrcntcmcnte por via parentética. A quantidade de princípio activo a administrar no tratamento das perturbações acima segundo o método da presente invenção depende obviamente da natureza e da gravidade das afecções a tratar tal como do peso do paciente. No entanto, as doses unitárias preferidas compreenderão geralmcnte 0,1 a 2 ml, de preferência de 0,5 a 1 ml, como por exemplo 0,6; 0,8 e 1 ml, de solução de conjugados, à razão de 0,3 a 0,6 mg de conjugados/ml. Estas doses unitárias serão normalmente administradas 1 a 4 vezes por dia, mas pode-se igualmente encarar uma administração mais espaçada no tempo, por exemplo cada 2 a 3 dias.
Os conjugados segundo a invenção podem-se apresentar sob forma de soluções aquosas contendo as doses unitárias indicadas acima num veículo aquoso, isotónico ou estéril que contém eventualmente agentes de dispersão e/ou agentes molhantes farmacologicamente compatíveis. Estas soluções são acondicionadas de modo apropriado de modo a permitir uma administração parentérica, por exemplo, uma administração intravenosa, intramuscular ou subcutânea, ou a introdução num dispositivo de perfusão intravenosa, ou ainda uma administração por um sistema de implante permitindo a perfusão sub-cutânea.
Pode-se igualmente administrar os conjugados segundo a invenção por via oral, intranasal, rectal ou ainda percutânea. Nesse caso, as formas unitárias de administração são preparadas de modo convencional segundo as técnicas clássicas conhecidas pelos peritos na arte, com os excipientes normalmente utilizadas neste domínio. A título de exemplo de composição farmacêutica segundo a invenção, podem-se mencionar: (as abreviações utilizadas são explicitadas depois). * uma composição que compreende os seguintes conjugados: L-DOPA-G-PL, atoco-PL, Ole-PL-Farcys, PO-PL-Ole, Myr-PL-Ole, Cys-AG-PL ou Cys-AS-PL, Homocys-AG-PL ou Homocys-AS-PL, Met-AG-PL ou Met-AS-PL, Met-G-PL, Cys-G-PL, Homocys-G-PL, Laur-PL-Ole, GABA-AG-PL, 5MT-AG-PL, His-PL, Cys-PL-Nac, Homocys-PL-Nac, Met-PL-Nac, útil nomeadamente para o tratamento da doença de Parkinson. * uma composição que compreende os seguintes conjugados: GABA-G-PL, PO-PL-Aze, Pal-PL-Farcys, Myr-PL-Farcys, W-AG-PL, Ole-PL-Pal, Myr-PL-Ole, atoco-PL, Aze-PL-Lin2, útil nomeadamente para o tratamento de epilepsias. * uma composição que compreende os seguintes conjugados: HW-AG-PL, W-AG-PL, MT-AG-PL, atoco-PL, Cys-AG-PL, Met-AG-PL, Homocys-AG-PL, útil nomeadamente para o tratamento de enxaquecas essenciais. A título de exemplos de associação farmacêutica segundo a invenção, podem ser mencionados: * uma associação que compreende em dois acondicionamentos distintos, por um lado os conjugados seguintes (la): Farcys-PL-Pal, Pal-PL-Myr, Farcys-PL-Myr, Lin2-PL-01e, Met-PL-Nac, Cys-PL-Nac, Homocys-PL-Nac, Farcys-PL-Ole, Met-AG-PL, Pal-PL-Ole, Myr-PL-Ole, Tau-AG-PL, VitC-PL, Tau-G-PL, Stea-PL-Farcys, ACh-AG-PL, atoco-PL, Aze-PL-Ole; e por outro lado os conjugados seguintes (lb): Farcys-PL-Pal, Pal-PL-Myr, Pal-PL-Myr, Aze-PL-
Ole, Pal-PL-Ole, Farcys-PL-Ole, PO-PL-Aze, Ole-PL-Myr, Stea-PL-Farcys, Ole-PL-Laur, úteis nomeadamente para o tratamento das neuropatias pós-Lyme e da espondilartrite anquilosante. * uma associação que compreende em dois acondicionamentos distintos, por um lado os conjugados seguintes (2a): Myr-PL-Pal, Pal-PL-Ole, Myr-PL-Ole, Tau-AS-PL ou Tau-AG-PL, atoco-PL, VitC-PL, Homocys-PL-Nac, Cys-PL-Nac, Met-PL-Nac, Farcys-PL-Myr, Farcys-PL-Pal, Farcys-PL-Ole, Farcys-PL-Stea, Met-AS-PL ou Met-AG-PL, Homocys-AS-PL ou Homocys-AG-PL, Cys-G-PL, Homocys-G-PL, Met-G-PL, CHO-PL, 5MT-AG-PL, W-AG-PL, ACh-AG-PL; e por outro lado os conjugados seguintes (2b): Pal-PL-Ole, Tau-AS-PL ou Tal-AG-PL, atoco-PL, VitC-PL, Homocys-PL-Nac, Cys-PL-Nac, Met-PL-Nac, Farcys-PL-Myr, Farcys-PL-Pal, Farcys-PL-Ole, Farcys-PL-Stea, Met-AS-PL ou Met-AG-PL, Homocys-AS-PL ou Homocys-AG-PL, Cys-AG-PL, Cys-G-PL, Met-G-PL, Homocys-G-PL, Met-G-PL, CHO-PL, W-AG-PL, ACh-AG-PL, úteis nomeadamente para o tratamento da esclerose lateral amiotrófica. * uma associação que compreende em três acondicionamentos distintos: 3a) os conjugados seguintes: Myr-PL-Pal, Pal-PL-Ole, Myr-PL-Ole, Tau- AS-PL ou Tau-AG-PL, atoco-PL, VitC-PL, Homocys-PL-Nac, Cys-PL-Nac, Met-PL-Nac, Farcys-PL-Myr, Farcys-PL-Pal, Farcys-PL-Ole, Farcys-PL-Stea, Met-AS-PL ou Met-AG-PL, Homocys-AS-PL ou Homocys-AG-PL, Cys-G-PL, Homocys-G-PL, Met-G-PL, CHO-PL, 5MT-AG-PL, W-AG-PL, ACh-AG-PL; 3b) os conjugados seguintes: Cys-AG-PL, Met-AG-PL, Homocys-G-PL, Cys-PL-Nac, Homocys-PL-Nac, Met-PL-Nac, Tau-AG-PL, Tau-G-PL, Met-G-PL, atoco-PL, atoco-PL-Ret; e 3c) os conjugados seguintes: Farcys-PL-Ole, Aze-PL-Ole, Aze-PL-PO, Met-PL-Nac, Cys-PL-Nac, Homocys-PL-Nac, atoco-PL, Lin2-PL-01e, Ret-PL, Olc-PL-Laur, atoco-PL-Ret, Tau-G-PL, ACh-AG-PL, PRO-PL, GABA-G-PL, úteis nomeadamente para o tratamento da coreia de Huntington. * uma associação que compreende em quatro acondicionamentos distintos 4a) os conjugados seguintes: Farcys-PL-Ole, PO-PL-Ole, Aze-PL-Ole,
Aze-PL-PO, Met-PL-Nac, Homocys-PL-Nac, atoco-PL, VitC-PL, Tau-AG-PL, Lin2-PL-01e, CHO-PL, Ole-PL-Laur, 5MT-AG-PL, Tau-G-PL, ACh-AG-PL; 4b) os conjugados seguintes: Farcys-PL-Pal, Farcys-PL-Myr, Pal-PL-Myr, Aze-PL-Ole, Pal-PL-Ole, Farcys-PL-Ole, PO-PL-Aze, Ole-PL-Myr, Stea-PL-Farcys, Ole-PL-Laur; 4c) os conjugados seguintes: Farcys-PL-Ole, Aze-PL-Ole, Aze-PL-PO, Met-PL-Nac, Cys-PL-Nac, Homocys-PL-Nac, atoco-PL, Lin2-PL-01e, Ret-PL, Ole-PL-Laur, atoco-PL-Ret, Tau-G-PL, ACh-AG-PL, PRO-PL, GABA-G-PL; e 4d) os conjugados seguintes: Farcys-PL-Ole, Aze-PL-Ole, Aze-PL-PO, atoco-PL, VitC-PL, Tau-AG-PL, Lin2-PL-01e, CHO-PL, Laur-PL-Ole, úteis nomeadamente para o tratamento da esclerose em placas. * uma associação que compreende em três acondicionamentos distintos 5a) os conjugados seguintes: Farcys-PL-Pal, Pal-PL-Myr, Farcys-PL-Myr,
Lin2-PL-01e, Met-PL-Nac, Cys-PL-Nac, Homocys-PL-Nac, Farcys-PL-Ole, Met-AG-PL, Pal-PL-Ole, Myr-PL-Ole, Tau-AG-PL, VitC-PL, Tau-G-PL, Stea-PL-Farcys, ACh-AG-PL, atoco-PL, Aze-PL-Ole; 5b) os conjugados seguintes: Farcys-PL-Pal, Farcys-PL-Myr, Pal-PL-Myr, Aze-PL-Ole, Pal-PL-Ole, Farcys-PL-Ole, PO-PL-Aze, Ole-PL-Myr, Stea-PL-Farcys, Ole-PL-Laur; 5c) os conjugados seguintes: Farcys-PL-Pal, Pal-PL-Myr, Farcys-PL-Myr, Farcys-PL-Ole, Myr-PL-Ole, Stea-PL-Farcys, ACh-AG-PL, atoco-PL, úteis nomeadamente para o tratamento das poliartrites. * uma associação que compreende em dois acondicionamentos distintos, por um lado os conjugados seguintes (6a): Lin2-PL-Farcys, Stea-PL-Farcys, Myr-PL-Farcys, Pal-PL-Farcys, Ole-PL-Farcys, Cys-AG-PL, Met-AG-PL, IIomocys-AG PL, CHO-PL, Homocys-PL-Nac, Cys-PL-Nac, atoco-PL-Ret, atoco-PL, VitC-PL, Ole-PL-Laur, Met-G-PL, Met-PL-Nac, Homocys-PL-Nac, -16-
Cys-G-PL; e por outro lado os conjugados mencionados no ponto 3c) acima, úteis nomeadamente para o tratamento da infecção por HIV. * uma associação que compreende em três acondicionamentos distintos 7a) os conjugados seguintes: PRO-PL, Ret-PL, atoco-PL, atoco-PL-Ret, W-AG-PL, 5MT-AG-PL, Hist-PL; 7b) os conjugados mencionados no ponto lb) acima; e 7c) os conjugados seguintes: L-DOPA-G-PL, L-DOPA-AG-PL, 5MT-AG-PL, HW-AG-PL, Tyr-AG-PL, úteis nomeadamente para o tratamento de cancros.
Noutro aspecto, a invenção refere-se igualmente aos conjugados monofuncionais e polifuncionais entre por um lado a polilisina e por outro lado uma (várias) molécula(s) escolhida(s) de entre: - os (di)ácidos gordos de cadeia linear ou ramificada, saturados ou insaturados, compreendendo geralmente 4 a 24 átomos de carbono; - os compostos implicados no mecanismo de ancoragem das proteínas às membranas celulares, intervindo nomeadamente no ciclo do mevalonato, em particular os isoprenóides ligados a uma cisteína; - o colesterol e seus derivados, nomeadamente as hormonas hidrofóbicas. - a vitamina A, a vitamina C, a vitamina E ou um dos seus derivados; - a cisteína e seus derivados, de fórmula:
R, S-R2-CH(CH(NH2)-COOH na qual Ri representa H ou CH3 e R2 representa um alquileno C1-C3. - as indolealquilaminas; - as catecolaminas; - os aminoácidos de fórmula:
R3-CH(NH2)-COOH na qual R3 representa o hidrogénio, um grupo imidazol-5-ilometilo, um grupo carboximctilo ou um grupo aminopropilo; - os ácidos amino(Ci-C5)alquilsulfónicos ou sulfinicos; - a camitina ou a camosina; - as diaminas dc fórmula: 2nh-a-nh2 em que A representa um (CrC6)alquileno ou um grupo -(CH2)m-NH-B-(CH2)p-no qual mep, indepcndentemente um do outro, são números inteiros entre 1 e 5, e B representa nada ou um grupo -(CH2)n-NH-, sendo n um inteiro entre 1 e 5; - a acetilcolina e - o ácido γ-aminobutírico. à condição que quando o conjugado é monofuncional, a molécula é escolhida de entre: - uma hormona hidrofóbica; - a vitamina A, a vitamina C, a vitamina E ou um dos seus derivados; - um aminoácido de fórmula:
R3-CH(NH2)-COOH na qual R3 representa o hidrogénio, um grupo imidazol-5-ilometilo, um grupo carboximetilo ou um grupo aminopropilo; - um ácido amino(Ci-C5)alquilsulfónico ou sulfínico; - a camitina ou a camosina; ou - uma diamina de fórmula: - 18- 2ΝΗ-Α-ΝΗ2 em que A representa um (Ci-Cô)alquileno ou um grupo -(CH2)m-NH-B-(CH2)p-no qual mep, independentemente um do outro, são números inteiros entre 1 e 5, e B representa nada ou um grupo -(CH2)n~NH-, sendo n um inteiro entre 1 e 5;
As preparações e exemplos que se seguem ilustram a invenção sem no entanto limitar o seu âmbito. •
As preparações ilustrando a síntese dos conjugados, que são identificados pelo agente de ligação utilizado, e os exemplos são relativos às composições e associações farmacêuticas da invenção. Nestas, as abreviações seguintes foram utilizadas: 5MT = 5-metoxitriptamina; ACh = acetilcolina; AG = anidrido glutárico; AS = anidrido succínico; G = glutaraldeído reduzido; atoco = a-tocoferol;
Aze = ácido azeláico; CHO = colesterol;
Cys = cisteína; DMF = dimetilformamida; DMSO = dimetilsolfóxido; ECF = cloroformiato de etilo;
Farcys = famesil cisteína; GABA = ácido γ-aminobutírico;
His — histamina;
Hist = histidina; -19-
Homocys = homocisteína; HW = 5-hidroxitriptofano;
Laur = ácido láurico; L-DOPA = L-3,4-dihidroxifenilalanina; Lin2 = ácido a-linoleico; MRS = mctabissulfito de sódio; MKS = ácido morfolinoetanol sulfónico; Met = mctionina;
Myr - ácido mirístico;
Pal = ácido palmítico;
Nac = N-acetilado;
Rct = ácido retinóico;
Olc = ácido oleico; PO = ácido palmitoleico;
Stea = ácido esteárico;
Tau = Taurina; TEA = trietilamina;
VitC = ácido ascórbico; W = triptofano; PRO = progesterona; 2M0 = 2-metoxioestradiol; AI = anticorpo monoclonal anti-idiotípico PL = polilisina
Preparações I. Conjugados glutaraldeído:
Esta preparação ilustra nomeadamente a preparação dos conjugados de cisteína ou dos seus derivados com a polilisina de acordo com o esquema reaccional seguinte:
NH, + OHC-(CH2)3-CHO + H2N-PL reacção de condensação r C 0
polisrna J
R * -N=CH-( CHj )3 (CH^)4 CH
NH formação de di-iminas seguida da I redução por NaBH4
CO
I R'-NH-*ÍCH2)5-NH~' (CH2 )1 ÇK polisina
NH (R1 = cisteinilo, homocisteinilo, metionilo). 20 mg de hapteno são incorporados em 1 ml de tampão acetato 1,5 M (pH8) com 1 μΐ de marcador radioactivo (3H tirosina: ref. NET 127, Dupont de Nemours). No caso de conjugados catecolaminérgicos, é necessário juntar alguns grânulos de MBS. No caso do triptofano, é necessário solubilizá-lo em 1 ml de DMSO (Prolabo) e 1 ml de acetato de sódio (Prolabo).
Separadamente, 40 mg de polilisina são adicionados a 2 ml de tampão acetato 1,5 M. À solução de hapteno, adiciona-se 1 ml de uma solução de glutaraldeído (Prolabo) a 5%, e cerca de 10 segundos depois, a polilisina. A reacção de ligação traduz-sc por uma coloração amarela; logo que esta seja conseguida, a reacção é parada através da adição de algumas gotas de uma solução de NaBH4 (Aldrich) (alguns grânulos em água, de modo a conseguir uma solução que faça bolhas).
No caso particular da taurina, é necessário adicionar 1 ml de glutaraldeído a 1 % apenas.
Os conjugados são purificados por diálise contra água, excepto para as catecolaminas, para as quais é necessário adicionar MBS à solução de diálise.
Os conjugados assim obtidos são designados por: R-G-PL (R = hapteno, G = resíduo glutaraldeído reduzido). II. Conjugados com um braco succinilo ou glutarilo É o caso por exemplo do α-tocoferol (vitamina E), da cisteína e seus derivados, ou então da 5-metoxitriptamina, da taurina, da homotaurina:
* Cys-AS ou AG-PL
r' —co—NH-(ch2)-—CO-NH-(CH2)-—çh resíduo de polilisina R' = cisteinilo, homocisteinilo, metionilo, com n = 2 no caso do ácido ou anidrido succínico, n = 3 no caso do ácido ou anidrido glutárico. -22-
S~ 00( I sina chV I NH
CH, ‘ ( CH2-CH2 -CHrCH) —CH^ CH,
* 5MT-AS ou AG-PL
ΠΓ"
NH ΓΛ ch—kk—CO tcHj>n— ce-HK-r cHj j -—ch polilísina
I n = 2 ou 3
* (homo)tau-AS ou AG-PL
CO H03s (CH2 tjj NH“CO"“( CH2 ) CO“NH“( CH, ) -CH polilísina
NH ' ^ n= 2,3 40 mg de hapteno são dissolvidos em 1 ml de água com 1 μΐ de marcador radioactivo (3H tirosina). No caso da 5-metoxitriptamina, a sua solubilização não é possível sem adicionar 200 μΐ de DMSO. Adiciona-se 34 mg de anidrido glutárico ou succínico (Sigma) e imediatamente 340 μΐ de NaOH 1M (Prolabo) de modo a estar a pH 7. Os conjugados são de seguida liofilizados. A ancoragem destes conjugados à polilísina faz-se através do cloroformiato de etilo (Fluka) a 4°C. Os haptcnos —glutarilo ou -succinilo são incorporados em 1,6 ml de DMF anidro (Prolabo) e 20 μΐ de TEA anidro (Merck) (sem solubilização completa). A activação dos COOH faz-se por 400 μΐ de ECF diluído 1/16 em DMF anidro durante 5 minutos. Depois, adiciona-se uma solução de PL (80 mg dissolvidos em 2 ml de água e 20 μΐ de TEA anidro). -23- A purificação dos conjugados é feita por diálise contra água.
Os conjugados assim obtidos são designados por: R-AS ou AG-PL (R = haptcno, AS = resíduo succinilo, AG = resíduo glutarilo). III. Conjugados carbodiimida 50 mg de hapteno e 50 mg de polilisina são dissolvidos em 1 ml de tampão MES 0,2 M pH 5,4.
Adiciona-se pouco a pouco, a esta solução, 200 mg de carbodiimida (Sigma) em cerca de 10 minutos. É necessário verificar em cada adição o pH e ajustá-lo a 5,4. A purificação dos conjugados é feita por diálise contra água.
Os conjugados assim obtidos são designados por: R-PL (R = hapteno ligado por -CO-NH-). IV. Conjugados eloroformiato de etilo (moléculas hidrófilas^ * VitC-PL:
HjÇ-OH
-24-
6' 'W
/<V 40 mg de hapteno são incoxporados em 1,6 ml de DMF anidro e 20 μΐ de TEA anidro. A activação dos COOH faz-se por 400 μΐ de ECF diluído 1/16 em DMF anidro durante 5 minutos. Ao fim desse tempo, adiciona-se uma solução de PL (80 mg dissolvidos em 2 ml de água e 20 μΐ de TEA anidro). * Cisteína, homocisteína, metionina: 40 mg de hapteno são incorporados em 2 ml de metanol anidro e 20 μΐ de TEA anidro (solubilizaçâo difícil). A activação dos COOH faz-se por 1 ml de ECF diluído 1/16 cm DMF anidro durante 5 minutos. Ao fim desse tempo, adiciona-se uma solução de PL (80 mg dissolvidos em 2 ml de água e 20 μΐ de TEA anidro). * camitina:
Certifica-se que a camitina está devidamente desidratada através da sua liofilização. Deve-se fazer a ligação imediatamente e rapidamente, dado que a camitina é muito higroscópica. O protocolo é o mesmo para a vitamina C. A purificação dos conjugados é feita por diálise contra água.
Os conjugados assim obtidos são designados por: R-PL (R = hapteno).
V. Conjugados cloroformiato de etilo (ácidos gordos, farnesil cisteína, ácido retinóico e a-tocoferoD * Caso da famesil cisteína: A famesil cisteína é o resultado da condensação do famesol: com a cisteína:
SH-CH-CH-COOH +1
NH 3 por ligação tioéter. H’\ XCH? //CHx ^
H,C / CH.
ch2 C CH, CH. CH-S—CH-CH-CO-OH +1 NH.
Esta molécula é de seguida ligada à polilisina:
NH
I R' — CO—NH— (CH2)4-CH polilisina co (R' = resíduo de famesilcisteína).
Utilizam-se 20 mg de hapteno para os ácidos gordos (40 mg para o ácido azeláico), 40 mg para a famesilcisteína, 40 mg para o ácido retinóico ou 60 mg para o α-tocoferol. Os haptenos são dissolvidos em 1 ml de metanol anidro e 20 μΐ de TEA anidro com 1 μΐ de marcador radioactivo (ácido palmítico 14C: ref. 04 NECQ, Dupont de Nemours). Depois deixa-se a mistura em atmosfera seca durante 30 minutos.
Dc seguida activa-se esta mistura com 200 μΐ de cloroformiato de ctilo diluídos 1/16 em DMF anidro, durante 15 minutos a 4°C. Depois adiciona-se a solução de PL (80 mg em 4 ml de tampão fosfato 10' M contendo CaCl2 10' 3M e 40 μΐ de TE A anidro).
Terminada a reacção, o conjugado é purificado por diálise. Transferem-sc as soluções obtidas para tubos de diálise (tubo de diálise Visking, Prolabo), cujos poros deixam passar as moléculas não ligadas (PM<12 a 14 000 Da). Para eliminar ao máximo as moléculas não ligadas, a Ia solução de diálise compreende: 1/3 de DMF, 1/3 de metanol, 1/3 de tampão fosfato 10' M com CaCl2 a 10’3M. São realizadas duas outras diálises, com uma solução de tampão fosfato 10'2M contendo CaCl2 a 10'3M, durante 24 h. O papel do CaCk é de tomar os conjugados mais solúveis por interaeção dos iões Ca2+ com as cadeias alifáticas. No entanto, este tampão pode ser substituído por um tampão guanidina lOmMpH 7.
Os conjugados assim obtidos são designados por: R-PL (R = hapteno). VI. Acetilação dos conjugados farnesilcisteína ou tióis ligados pela carbodiiniida O pH dos conjugados é ajustado a 10 com soda 1 M. Depois adiciona-se uma mistura de 4 μΐ de anidrido acético (Prolabo) e de 500 μΐ de DMSO anidro. A adição de 40 μΐ de NaOH 1M permite neutralizar a reacção.
Os conjugados são de seguida dializados contra água. -27-
Os conjugados assim obtidos são designados por: R-PL-Nac (R = hapteno, Nac = N-acetilado). VII. Conjugados colesterol ou ácido retinóico por adsorcão * Caso do ácido retinóico:
40 mg de hapteno são dissolvidos em 2 ml de metanol anidro e 2 ml de DMF anidro com 1 μΐ de marcador radioactivo (colesterol: ref. NET 725, Dupont de Nemours). Depois, adiciona-se gota a gota 80 mg de PL dissolvida em 2 ml de tampão acetato 1,5 M. Agita-se bem e depois purificam-se os conjugados por diálise. A primeira solução de diálise é constituída por uma mistura de 1/3 metanol, 1/3 DMF e 1/3 água. As duas soluções seguintes compreendem apenas água.
Os conjugados assim obtidos são designados por: R-PL (R = hapteno). VIII. Conjugados hexametileno diisocianato 5 mg de 2-metoxioestradiol são incorporados em 1 ml de DMSO com 1 μΐ de hormona radioactiva (progesterona: ref. N381, Dupont de Nemours).
Adiciona-se 10 mg de PL dissolvida em 1 ml de tampão fosfato 0,2 M pH 10, e 50 μΐ de hexadimetileno diisocianato (Fluka). Ajusta-se o pH a 10 com hidróxido de sódio IN.
Para a progesterona, o protocolo é o mesmo, mas partindo de 40 mg de progesterona, 80 mg de PL e 200 μΐ de hexadimetileno diisocianato. A purificação dos conjugados é realizada por diálise, sendo a Ia solução constituída por uma mistura DMF/DMSO/água, e as duas seguintes água.
Os conjugados assim obtidos são designados por: R-PL (R = hapteno).
De modo geral, o pequeno material no qual se realizam as reacções de ligação e as purificações dos conjugados hidrofóbicos é desengordurado por lavagem com metanol e secagem para evitar qualquer contaminação lipídica exterior. Além disso, na síntese dos conjugados contendo um hapteno com uma função tiol (cisteína, homocisteína, metionina, etc..), adiciona-se depois da diálise alguns grânulos do hapteno correspondente não ligado.
Nos exemplos que se seguem, os conjugados da polilisina foram sintetizados seguindo o modo de operação descrito anteriormente, utilizando a polilisina comercializada pela empresa Sigma sob a referência P 7890. A título indicativo, as razões de ligação dos conjugados utilizados nos exemplos são listados na Tabela seguinte: -29- atoco-PL 23 Aze-PL-Lin2 10,10 Pro-PL 8 Farcys-PL-PO 30,30 Farcys-PL-Pal 8,8 Pal-PL-Myr 25,25 CHO-PL 33 Homocys-PL 4 Ole-PL-Pal 5,5 GABA-AG-PL 23 atoco-PL-PL-Ret 22,23 L-DOPA-AG-PL 18 Ret-PL 11 Homocys-AG-PL 22 Ole-PL-Laur 7,5 Homocys-G-PL 5 Tau-AG-PL 32 Cys-G-PL 5 Tau-G-PL 44 Met-G-PL 12 His-G-PL 5 Homocys-G-PL 4 Cys-AG-PL 10 Cys-PL-Nac 3 HW-AG-PL 41 Met-PL-Nac 7 W-AG-PL 32 2MO-PL 22 Cys-PL-Nac 2 PRO-PL 12 Homocys-PL-Nac 3 GABA-G-PL 10 L-DOPA-G-PL 4 Aze-PL-Farcys 10,10
Por razão de ligação entende-se o número de moléculas de hapteno(s) conjugados por molécula de polilisina. No caso de conjugados bifuncionais, indica-se, por cada hapteno, o número respectivo de moléculas conjugadas.
Exemplo 1 : Preparação de uma associação farmacêutica para o tratamento de perturbações neurológicas consecutivas a uma doença de Lyme.
Numerosas afecções neurológicas são consequência de infecções bactcrianas e virais conhecidas nu não. Borrelia burgdorflei, é o agente etiológico da doença de Lyme. Provoca, nalguns casos, neuropatias.
Prepararam-se as seguintes soluções:
Solution 1 Solution 2 Farcys-PL-Pal 1 Farcys-PL-Pal 1 Pal-PL-Myr 1 Farcys-PL-Myr 1 Farcys-PL-Myr 1 Pal-PL-Myr 1 Lin2-PL-01e 1 Aze-PL-Ole 1 Met-PL-Nac 1 Pal-PL-Ole 1 Cys-PL-Nac 1 Farcys-PL-Ole 1 Homocys-PL-Nac 1 PO-PL-Aze 1 Farcys-PL-Ole 1 Ole-PL-Myr 1 Met-AG-PL 1 Stea-PL-Farcys 1 Pal-PL-Ole 1 Ole-PL-Laur 1 Myr-PL-Ole 1 Tau-AG-PL 2 VitC-PL 2 Tau-G-PL 2 Stea-PL-Farcys 2 ACh-AG-PL 2 atoco-PL 2 Aze-PL-Ole 2 O algarismo à direita do conjugado monofuncional ou bifuncional da polilisina indica a concentração em hapteno(s) do referido conjugado na solução, sendo que o valor 1 corresponde a uma concentração igual a 10'5 M. Assim, para o conjugado bifuncional Farcys-PL-Pal, temos:
[Farcys] = 10'5 M
Deste modo, pode-se determinar a concentração final de cada hapteno nas soluções 1 e 2. Por exemplo, a concentração final em Farcys na solução 1 c de 5.10"5 M.
Procedimento dc preparação:
Misturam-se as diferentes soluções de conjugados monofuncionais e bifuncionais, preparados imediatamente antes em soro fisiológico, de modo a obter, após mistura em vórtex e diluição nas soluções finais respectivas 1 e 2, as concentrações em haptenos indicadas anteriormente. Depois, as soluções são filtradas separadamente cm filtros Sartorius estéreis com poros de 0,22 pm e seguidamente repartidas em frascos estéreis distintos ou preparadas em soluções bebíveis distintas (xarope, óleo vegetal puro virgem).
As soluções 1 e 2 são administradas altemativamente por injecção intramuscular ou sub-cutânea lenta, à razão de 1 ml de cada solução 1 a 2 vezes por dia, por exemplo 2 vezes a solução 2 para 1 vez a solução 1 cada dia.
Constata-se em todos os pacientes (n = 4) tratados segundo o protocolo descrito acima, uma regressão da neuropatia causada pela doença de Lyme.
Exemplo 2: Preparação de uma associação farmacêutica para o tratamento da esclerose lateral amiotrófica. A esclerose lateral amiotrófica, também chamada doença de
Charcot, é uma afecção progressiva que faz parte da tríade das afecções degenerativas do sistema nervoso idoso, sendo as duas outras as doenças de Alzheimer e de Parkinson. As três são caracterizadas por uma vulnerabilidade seleotiva de um grupo de neurónios que desaparecem devido a razões ainda desconhecidas. Com efeito, as lesões não são causadas nem por problemas vasculares, nem por reacções inflamatórias. Na esclerose lateral amiotrófica, as células atingidas são os neurónios motores da cómea anterior da espinal medula e dos nódulos motores cranianos: V, VII, IX, XI, XII; e, as vias motoras (corticoespinais e corticobolbares) que, no seu conjunto podem ser afectadas, levando secundariamente a uma amiotrofia. A evolução faz-se na direcção de um agravamento progressivo, com o doente a necessitar de ficar acamado, e insuficiência respiratória por afectação da musculatura intercostal e diafragmática conduzindo rapidamente à morte (24 a 26 meses em média na maioria dos casos). A esclerose lateral amiotrófica aparece no adulto, homem ou mulher, entre 40 e 60 anos (constatam-se 2000 novos casos por ano em França). A incidência da esclerose lateral amiotrófica é igual à da esclerose em placas e é cinco vezes superior à da doença de Huntington. A etiologia desta afecção permanece desconhecida. O modelo que prevalece actualmente é multifactorial. Ela resultaria da acção combinada de uma susceptibilidade genética (5 a 10% dos casos de esclerose lateral amiotrófica seriam ligados a uma transmissão autossomal localizada no cromossoma 21), de um envelhecimento acelerado e de factores neurotóxicos exógenos e/ou endógenos conduzindo à destruição selectiva dos neurónios motores.
Foram preparadas as seguintes soluções: -33-
♦
Solução 3 Myr-PL-Pal 1 Solução 4 Pal-PL-Ole 1 Pal-PL-Olc 1 Tau-AS-PL ou Myr PL-Olc 1 Tau-AG-PL 1 Tau-AS-PL ou atoco-PL 3 Tau-AG-PL 1 YitC-PL 1 atoco-PL 3 Homocys-PL-Nac 4 VitC-PL 1 Cys-PL-Nac 4 Homocys-PL-Nac 4 Met-PL-Nac 4 Cys-PL-Nac 4 Farcys-PL-Myr 1 Met-PL-Nac 4 Farcys-PL-Pal 1 Farcys-PL-Myr 1 Farcys-PL-Ole 1 Farcys-PL-Pal 1 Farcys-PL-Stea 1 Farcys-PL-Ole 1 Met-AS-PL ou Farcys-PL-Stea 1 Met-AG-PL 4 Met-AS-PL ou Met-AG-PL 4 Homocys-AS-PL ou Homocys-AG-PL 4 Homocys-AS-PL ou Cys-AG-PL 4 Homocys-AG-PL 4 Cys-G-PL 4 Cys-G-PL 4 Met-G-PL 4 Homocys-G-PL 4 Homocys-G-PL 4 Met-G-PL 4 Met-G-PL 4 CHO-PL 1 CHO-PL 1 5MT-AG-PL 1 W-AG-PL 2 W-AG-PL 2 Ach-AG-PL 4 Adi-AG-PL 4 AI — 0,1 mg/ml
Procedimento de preparação: como para o exemplo 1.
As soluções 3 e 4 são administradas por injecção sub-cutânea lenta, à razão de 0,8 ml de cada solução 2 vezes por dia, ou 0,8 ml de solução por dia alternando as soluções 3 e 4 um dia em cada dois.
Observa-se em 80% dos casos (n = 30) uma estabilização da sintomatologia; em 40 a 50% dos casos, uma melhoria da sintomatologia é mesmo observada (regressão das afecções).
Exemplo 3: Preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento da doença de Parkinson. É uma afecção degenerativa do sistema nervoso central na qual os neurónios dopaminérgicos da via nigroestriada são selectivamente destruídos. A doença de Parkinson é o resultado de um processo crónico activo, iniciado 20 a 30 anos antes da expressão da doença, tendo segundo as hipóteses mais recentes uma origem multifactorial. É o resultado da acção combinada de uma susceptibilidade genética, do envelhecimento, e de factores neurotóxicos exógenos e endógenos conduzindo à destruição dos sistemas mono-aminérgicos ascendentes. A análise post-mortem de indivíduos atingidos da forma idiopática ou pós-encefalítica evidencia os seguintes fenómenos essenciais: (i) uma degenerescência do tracto nigroestriado traduz-se pelo abaixamento dos teores de dopamina (DA) e dos seus metabolitos no neostriato e por uma perda neuronal predominante na parte compacta da substância nigra; (ii) uma deficiência em DA nos neurónios da área tegmento-ventral que -35- originam a via mesocorticolímbica e que projectam sobre o núcleo accumbens. Uma diminuição menos importante do número de neurónios DA e dos corpos de Lewy é observada na parte ventral da área tegmento-ventral. O desaparecimento de DA deve atingir um certo limite crítico (60% a 80%) antes que os sintomas parkinsonianos apareçam. A aquinésia é o sintoma principal ligado ao grau de diminuição de DA; (iii) o desaparecimento de neurónios nígricos é acompanhada da libertação ^ do pigmento melânico e sobretudo do aparecimento do corpo de Lewy, sendo a sua presença um indicador habitual desta afecção neuronal específica.
Ao nível evolutivo e individual, a doença de Parkinson resultaria da intervenção daqueles diferentes factores, cedo na vida, em indivíduos possuindo uma susceptibilidade genética exprimindo-se por exemplo na sua capacidade antioxidativa (glutatião reductase, fenótipo de hidroxilação...) conduzindo à redução do património neuronal nígrico. A perda neuronal fisiológica ligada à idade levaria de seguida à expressão clínica da doença assim que 80% dos neurónios dopaminérgicos nígricos tenham desaparecido. ♦
Preparou-se a solução seguinte:
Solução 5 L-DOPA-G-PL 5 atoco-PL 2
Ole-PL-Farcys 1 PO-PL-Ole 1
Myr-PL-Ole Cys-AG-PL ou 1
Homocys-AG-PL ou Homocys-AS-PL 1 Met-AG-PL ou Met-AS-PL 1 Mèt-G-PL 1 Cys-G-PL 1 Homocys-G-PL 1 Laur-PL-Ole 1 GABA-AG-PL 2 5MT-AG-PL 1 Hist-PL 1 Cys-PL-Nac 1 Homocys-PL-Nac 1 Met-PL-Nac 1 Preparação: como para o exemplo A solução 5 é administrada por injecção sub-cutânea, à razão de 0,4 a 0,8 ml de solução todos os 2 a 3 dias.
Constata-se uma melhoria da rigidez, da aquinésia e das perturbações em 80% dos casos (n = 15), com uma diminuição da utilização de outros tratamentos.
Exemplo 4: Preparação de uma associação farmacêutica para o tratamento da coreia de Huntington
Prepararam-se as soluções seguintes: -37-
Solução 6 Solução 7 Myr-PL-Pal 1 Cys-AG-PL 4 Pal-PL-Ole 1 Met-AG-PL 4 Myr-PL-Ole 1 Homocys-G-PL 4 Tau-AS-PL ou Cys-PL-Nac 4 Tau-AG-PL 1 Homocys-PL-Nac 4 atoco-PL 3 Met-PL-Nac 4 VitC-PL 1 Tau-AG-PL 1 Homocys-PL-Nac 4 Tau-G-PL 1 Cys-PL-Nac 4 Met-G-PL 4 Met-PL-Nac 4 atoco-PL 2 Farcys-PL-Myr 1 atoco-PL-Ret 2 Farcys-PL-Pal 1 Farcys-PL-Ole 1 Farcys-PL-Stea 1 Met-AS-PL ou Met-AG-PL 4 Homocys-AS-PL ou Homocys-AG-PL 4 Cys-G-PL 4 Homocys-G-PL 4 Met-G-PL 4 CHO-PL 1 5MT-AG-PL 1 W-AG-PL 2
ACh-AG-PL 4
Solução 8 Farcys-PL-Ole 2 Aze-PL-Ole 1 Aze-PL-PO 1 Met-PL-Nac 2 Cys-PL-Nac 2 Homocys-PL-Nac 2 atoco-PL 2 Lin2-PL-01e 2 Ret-PL 1 Ole-PL-Laur 1 atoco-PL-Ret 1 Tau-G-PL 1 ACh-AG-PL 1 PRO-PL 1 GABA-G-PL 1
Preparação: como para o exemplo 1.
As soluções 6, 7 e 8 são administradas por injecção sub-cutânea: - seja à razão de 0,6 ml de cada solução diariamente; - seja altemativamente à razão de 0,6 ml de uma solução administrada cada dois ou três dias (por exemplo, pode-se administrar a solução 6 o primeiro dia, a solução 7 o segundo dia e a solução 8 o terceiro dia, etc., ou ainda pode-se administrar a solução 6 o primeiro dia, a solução 7 o terceiro dia e a solução 8 o quinto dia, etc..
Em cinco pacientes com tratamento em curso, constata-se uma nítida melhoria ao nível de recuperação das funções mnésicas e da vivacidade racional.
Exemplo 5: Preparação de uma associação farmacêutica, para o tratamento da esclerose em placas.
Em França, mais de 50 000 pessoas estão atingidas pela esclerose em placas, e pelo menos 2000 novos casos são registados anualmente. Esta afecção começa no indivíduo ainda novo, habitualmente entre 20 e 40 anos. A sua incidência é 2 a 3 vezes mais forte nas mulheres que nos homens. Os sintomas são variáveis. Podem apresentar-se sob a forma de: perturbações visuais, fraqueza muscular, perda de coordenação dos movimentos ou contracturas... Reflectem todos uma alteração da condução nervosa central. Podem desaparecer ou atenuar-se para reaparecer de seguida sob uma forma mais grave. A evolução habitual da doença é cíclica, levando a uma invalidez r progressiva, mas as formas clínicas são muito polimorfas. E uma doença incapacitante com custos de acompanhamento clínico, tratamento sintomático e internamento muito elevados. A esclerose em placas é uma afecção multifactorial na qual intervêm factores ligados a: ambiente, predisposição genética, e distúrbios imunológicos. O modelo que prevalece resume-se do seguinte modo: um indivíduo com predisposição (grande frequência dos antigénios do sistema HLA: A3, B7, DR2DW2, DQB1 e DR4) encontra um factor exógeno, provavelmente virai e/ou bacteriano. Segue-se uma longa fase de latência totalmente silenciosa, no termo da qual se desenvolvem reacções, por um lado autoimunes, dirigidas contra a mielina e a célula produtora, o oligodendrócito. Estes distúrbios traduzem-se por lesões desmielinisantes do sistema nervoso central. A multiplicidade dos factores intervindo na esclerose em placas, e a sua complexidade, constituem obstáculos para a compreensão da sua etiologia. É por isso que, apesar de numerosos estudos efectuados, esta permanece desconhecida.
As soluções seguintes foram preparadas:
Solução 9
Solução 10 -40-
Farcys-PL-Olc 2 Farcys-PL-Pal 1 PO-PL-Ole 2 Farcys-PL-Myr 1 Azc-PL-Olc 2 Pal-PL-Myr 1 Aze-PL-PO 2 Aze-PL-Ole 1 Met-PI -Nac 2 Pal-PL-Ole 1 Homocys-PL-\ac 2 Farcys-PL-Ole 1 atoco-PL 2 PO-PL-Aze 1 VitC-PL 1 Ole-PL-Myr 1 Tau-AG-PL 2 Stea-PL-Farcys 1 Lin2-PL-01c 2 Ole-PL-Laur 1 CHO-PL 1 Ole-PL-Laur 1 5MT-AG-PL 1 Tau-G-PL 2 ACh-AG-PL 2 Solução 11 Solução 12 Farcys-PL-Ole 2 Farcys-PL-Ole 2 Aze-PL-Ole 1 Aze-PL-Ole 1 Aze-PL-PO 1 Aze-PL-PO 1 Met-PL-Nac 2 atoco-PL 2 Cys-PL-Nac 2 VitC-PL 1 Homocys-PL-Nac 2 Tau-AG-PL 2 atoco-PL 2 Lin2-PL-01e 2 Lin2-PL-01e 2 CHO-PL 1 Ret-PL 1 Laur-PL-Ole 1 Ole-PL-Laur 1 AI = 0,1 mg/ml atoco-PT ,-Ret 1 Tau-G-PL 1 ACh-AG-PL 1 PRO.PL 1 GABA-G-PL 1
Preparação: como para o exemplo 1.
Dependendo da forma clínica da esclerose em placas, a administração (por injecção sub-cutânea) das soluções 9,10, H e 12 varia. a) No caso de um aumento ou agravamento da esclerose em placas, utiliza-se altemativamente pelo menos duas das soluções 9, 10 ou li, à razão de 0,5 ml a 1 ml destas soluções uma a duas vezes por dia, ou de 0.5 ml a 1 ml destas soluções cada 2-3 dias, ou uma vez por semana. Por exemplo, do Io dia ao 8o dia de tratamento, administra-se altemativamente, uma ou duas vezes por dia, as soluções 9 e 10. Do 8o ao 10° dia de tratamento, administra-se altemativamente, uma vez por dia, as soluções 9 e 11. Do 10° ao 20° dia de tratamento, administra-se altemativamente, cada dois dias, as soluções 9 e _Π. Depois, após o 20° dia de tratamento, utiliza-se em alternância as soluções 9,10 e 11 todos os 2-3 dias.
Em todos os casos (n = 15) de esclerose em placas em aumento ou agravamento tratados de acordo com o protocolo acima desde Junho de 1994, observou-se 100% de regressão dos sintomas. b) No caso da doença crónica ou da recuperação de sequelas, administra-se altemativamente, à razão de 0,5 ml a 0,8 ml por dia as soluções 9,Ue 12. Por exemplo, administra-se uma solução por dia, de manhã ou à noite.
Nota-se em 80% dos casos (n=250) tratados uma regressão significativa da sintomatologia.
Exemplo 6: Preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento das epilepsias.
As epilepsias essenciais podem tomar diversas formas clínicas e afecções electroencefalográficas, desde ausências até ao grande mal epiléptico. Preparou-se a solução seguinte:
Solulion 13 GABA-G-PL 4 PO-PL-Aze 2 Pal-PL-Farcys 1 Myr-PL-Farcys 1 W-AG-PL 1 Ole-PL-Pal 1 Myr-PL-Ole 1 atoco-PL 2 Aze-PL-Lin2 2
Preparação: como para o exemplo 1. A solução 13 é administrada por injecção sub-cutânea, à razão de 0,6 ml de solução 2 a 3 vezes por semana.
Os dois doentes tratados diminuíram as suas medicações clássicas (Zarontin®, Dépamida®,...) sem inconveniente maior.
Exemplo 7: Preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento das enxaquecas essenciais.
Estas não têm causa aparente. Apresentam-se com ou sem aura. Estão ligadas a um reflexo vasogénico envolvendo a serotonina e seus derivados.
Preparou-se a solução seguinte: -43- 4
Solução 14: HW-AG-PL 3 W-AG-PL 3 5MT-AG-PL 3 atoco-PL 2
Cys-AG-PL 1
Met-AG-PL 1
Homocys-AG-PL 1
Preparação: como para o exemplo 1. A solução 14 é administrada por injecção sub-cutânea, à razão de 0,8 ml de solução 2 a 3 vezes por dia em caso de crise. Em caso de estado de enxaqueca permanente, administra-se de preferência 0,8 ml de solução todos os 2 a 3 dias.
Em três casos tratados, observou-se a paragem da crise ou uma atenuação da enxaqueca.
Exemplo 8: Preparação de uma associação farmacêutica para o tratamento de poliartrites. A poliartrite reumatóide é uma afecção de carácter autoimune cuja etiologia permanece desconhecida.
Os reumatismos inflamatórios atingem severamente as articulações com deformações invalidantes e dores intensas. Não se conhece tratamento específico para a poliartrite reumatóide. Os principais medicamentos utilizados: sais de ouro, D-penicilamina, sulfa- 4 4 ~s -44- salazina, metotrexato, antimaláricos, anti-inflamatórios não esleróides, imunossu-pressores, imunoestimulantes, agem quer na imunidade, quer na inflamação. No entanto, estes medicamentos apresentam limitações e inconvenientes: - a curto prazo, têm uma eficácia parcial e apenas nalguns doentes; - a longo prazo, não existe nenhuma prova da sua eficácia, além de numerosos efeitos secundários (distúrbios gastro-intestinais, imunodepressão, etc...); - não são anódinos, provocando por vezes acidentes graves.
Prepararam-se as soluções seguintes:
Solução 15 Solução 16 Farcys-PL-Pal 1 Farcys-PL-Pal 1 Pal-PL-Myr 1 Farcys-PL-Pal 1 Farcys-PL-Myr 1 Pal-PL-Myr 1 Lin2-PL-01e 1 Aze-PL-Ole 1 Met-PL-Nac 1 Pal-PL-Ole 1 Cys-PL-Nac 1 Farcys-PL-Ole 1 Homocys-PL-Nac 1 PO-PL-Aze 1 Farcys-PL-Ole 1 Ole-PL-Myr 1 Met-AG-PL 1 Stea-PL-Farcys 1 Pal-PL-Ole 1 Ole-PL-Laur 1 Myr-PL-Ole 1 Tau-AG-PL 2 VitC-PL 2 Tau-G-PL 2 Stea-PL-Farcys 2 ACh-AG-PL 2 atoco-PL 2 Aze-PL-Ole 2
Solução 17
Farcys-PL-Pal 1
Pal-PL-Myr 1
Farcys-PL-Myr 1
Farcys-PL-Ole 1
Myr-PL-Ole 1
Stea-PL-Farcys 1 ACh-AG-PL 2 atoco-PL 2 AI = 0,1 mg/ml
Preparação: como para o exemplo 1.
Dependendo da forma clínica da poliartrite reumatóide, a administração, por via sub-cutânea, das soluções 15,16 e 17 varia. a) em período de aumento ou agravamento, utilizam-se as soluções 15 e 16. á razão de uma mistura de 0,1 ml a 0,5 ml de cada solução, uma a duas vezes por dia. b) em fase crónica, utiliza-se altemativamente: - ou as soluções 15 e 16 misturadas; - ou as soluções 16 e Γ7 misturadas à razão de 0,1 ml a 0,5 ml de cada solução, todos os 2, 3 ou 4 dias ou todas as semanas.
Constata-se nos indivíduos (n = 150) tratados uma evolução favorável da poliartrite reumatóide em 80% dos casos, mesmo para afecções antigas resistentes às outras terapêuticas.
Referências bibliográficas 1. Daverat et al., J. Neuroimmunol.: 22,129-134 (1989) 2. Amara et al., AIDS : 8, 711-713 (1994) 3. Maneta-Peyret et al., Neuroscience Letters : 80,235-239 (1987) 4. Brochet et al., Current Concepts in Multiple Sclerosis : 10, 97-102 (1991) 5. Boulleme et al., Satellite Symposium to 17th ENA Meeting, Prague, Setembro 1994 6. Buttke et al., Immunology Today: 15,7-10 (1994) 7. Hunter et al., Neurochem. Res.: 10,1645-1652 (1985) 8. Korpela et al., J. Neurol. Sei.: 91,79-84 (1989) 9. Roederer et al., Pharmocol.: 46,121-129 (1993) lO.Staal et al., The Lancet: 339,909-912 (1992) 11. Geffard et al., Science : 229, 77-79 (1985) 12. Souan et al., Neuroscience Letters : 64,23-28 (1986) 13. Geffard et al., J. Neurochem.: 44, 1221-1228 (1985) 14. Geffard et al., Neurochem. Int.: 7,403-413 (1985) 15.Seguela et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA : 81, 3888-3892 (1984) 16. Geffard et al., C.R. Acad. Sei. Paris: 295, 797-802 (1982) 17. Geffard et al., Brain Res.: 294,161-165 (1984) 18. Chagnaud et al., Polycyclic Aromatic compounds : 663-672 (1993) (Ph. Garrigues and M. Lamotte Eds., Gordon and Breach Science Publishers) 19. Chagnaud et al., Polycyclic Aromatic compounds : 1119-1126 (1993) (Ph. Garrigues and M. Lamotte Eds., Gordon and Breach Science Publishers) 20. Chagnaud et al., Anti-cancer drugs : 5,361-366 (1994) 21. Campistron et al., Brain Research: 365,179-184 (1986)
Lisboa, 25 de Setembro de 2001 t Cr~ \ ALBERTO CANELAS Agente Oficisl da Propriedade Industriai RUA VICTOR CORDON, 14

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. A utilização de pelo menos um conjugado monofuncional e/ou poli funcional entre por um lado a polilisina e por outro lado uma ou várias molécula(s) cscolhida(s) de entre: a) - os (di)ácidos gordos de cadeia linear ou ramificada, saturados ou insaturados, compreendendo de 4 a 24 átomos de carbono; - os isoprenóides de 6 a 20 átomos de carbono ligados a uma cisteína; - o colesterol e seus derivados, nomeadamente as hormonas hidrofóbicas. b) - a vitamina A, a vitamina C, a vitamina E ou um dos seus derivados; - a cisteína e seus derivados, de fórmula: R, S-R2-CH(CH(NH2)-COOH na qual Rj representa H ou CH3 e R2 representa um alquileno Ci- c3. c) - as indolealquilaminas; - as catecolaminas; - os aminoácidos de fórmula: R3-CH(NH,)-COOH na qual R3 representa o hidrogénio, um grupo iimdazol-5-ilomelilo, um grupo carboximetilo ou um grupo aminopropilo; - os ácidos amino(C1-Cs)alquilsulfónicos ou sulfmicos; - a camitina ou a camosina; - as diaminas de fórmula: 2NH-A-NH2 em que A representa um (Ci-C6)alquileno ou um grupo -(CH2)m-NH-B-(CH2)p- no qual mep, independentemente um do outro, são números inteiros entre 1 e 5, e B representa nada ou um grupo -(CH2)n-NH-, sendo n um inteiro entre 1 e 5; - a acetilcolina; - o ácido y-aminobutirico. para a preparação de uma composição ou associação farmacêutica útil no tratamento da degenerescência neuronal e das neuropatias infecciosas, traumáticas e tóxicas, das afecções degenerativas de carácter autoimune, das perturbações neurodegenerativas consecutivas a afecções genéticas e a afecções proliferativas, sendo que os conjugados monofimcionais entre a polilisina e: - os (di)ácidos gordos de cadeia linear ou ramificada, saturados ou insaturados, compreendendo de 4 a 24 átomos de carbono; - os isoprenóides de 6 a 20 átomos de carbono ligados a uma cisterna; ou - o colesterol e seus derivados, não são utilizados para a preparação de medicamentos destinados ao tratamento das infecções com HIV.
  2. 2. Utilização segundo a reivindicação 1 para a preparação de uma composição ou associação farmacêutica útil para o tratamento de perturbações de memória, demência vascular, perturbações pós-encefalíticas, perturbações pós-apoplécticas, síndromas pós-traumáticos devidos a um traumatismo craniano, perturbações derivando de anóxias cerebrais, doença de Alzheimer, demência senil, demência sub-cortical como a coreia de Huntington e a doença de Parkinson, demência provocada pela SIDA, neuropatias derivadas de morbidez ou danos nos nervos simpáticos ou sensoriais, doenças cerebrais tais como o edema cerebral, degenerescências espinocerebelosas, neuropatias posteriores a uma doença de Lyme, afecções apresentando perturbações neurodegenerativas tais como a doença de Charcot-Maiie-Tooth, esclerose lateral amiotrófica, esclerose em placas, epilepsias, enxaquecas, poliartrites, diabetes insulino-dependentes, lupus eritematoso disseminado, tiroidite de Hashimoto, doença de Horton, dermatomiosite ou polimiosite, espondilartrite anquilosante, infecção de HIV ou cancros.
  3. 3. Utilização segundo a reivindicação 1 ou 2 de pelo menos um conjugado entre a polilisina e uma molécula a), pelo menos um conjugado entre a polilisina e uma molécula b) e pelo menos um conjugado entre a polilisina e uma molécula c).
  4. 4. Utilização segundo a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, em que o referido conjugado monofuncional é um conjugado entre a polilisina e um (di)ácido gordo.
  5. 5. Utilização segundo a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, em que o referido conjugado polifimcional é um conjugado bifuncional e em que pelo menos uma das moléculas do referido conjugado bifuncional é um (di)ácido gordo.
  6. 6. Utilização segundo a reivindicação 4 ou a reivindicação 5, em que o (di)ácido gordo é escolhido de entre o ácido mirístico, o ácido palmítico, o ácido esteárico, o ácido oleico ou o ácido azeláico.
  7. 7. Conjugados monofuncionais entre por um lado a polilisina e por outro lado uma molécula escolhida entre: a) - uma hormona hidrofóbica; b) - a vitamina A, a vitamina C, a vitamina E ou um dos seus derivados; c) - um aminoácido de fórmula: R3-CH(NH2)-COOH na qual R3 representa o hidrogénio, um grupo imidazol-5-ilometilo, um grupo carboximetilo ou um grupo aminopropilo; - um ácido amino(CrC5)alquilsulfónico ou sulfínico; - a camitina ou a camosina; ou - uma diamina de fórmula: 2NH-A-NH2 em que A representa um (Ci-C6)alquileno ou um grupo -(CH2)m-NH-B-(CH2)p- no qual m e p, independentemente um do outro, são números inteiros entre 1 e 5, e B representa nada ou um grupo -(CH2)n-NH-, sendo n um inteiro entre 1 e 5;
  8. 8. Conjugados polifoncionais entre por um lado pelo menos duas moléculas escolhidas de entre: a) - os (di)ácidos gordos de cadeia linear ou ramificada, saturados ou insaturados, compreendendo de 4 a 24 átomos de carbono; - os isoprenóides de 6 a 20 átomos de carbono ligados a uma cisteína; -5- - o colesterol e seus derivados, nomeadamente as hormonas hidrofóbicas. b) - a vitamina A, a vitamina C, a vitamina E ou um dos seus derivados; - a cisteína e seus derivados, de fórmula: Rj S-R2-CH(CH(NH2)-COOH na qual Ri representa H ou CH3 e R2 representa um alquileno Cr c3. c) - as indolealquilaminas; - as catecolaminas; - os aminoácidos de fórmula: R3-CH(NH2)-COOH na qual R3 representa o hidrogénio, um grupo imidazol-5-ilometilo, um grupo carboximetilo ou um grupo aminopropilo; - os ácidos amino(Ci-C5)alquilsulfónicos ou sulfmicos; - a camitina ou a camosina; - as diaminas de fórmula: 2NH-A-NH2 em que A representa um (Ci-C6)alquileno ou um grupo -(CH2)m-NH-B-(CH2)p- no qual m e p, independentemente um do outro, são números inteiros entre 1 e 5, e B representa nada ou um grupo -(CH2)„-NH-, sendo n um inteiro entre 1 e 5; - a acetilcolina; ou - o ácido γ-aminobutírico. e por outro lado pelo menos uma molécula de polilisina.
  9. 9. Conjugados segundo a reivindicação 8, que são conjugados bifuncionais.
  10. 10. Composições ou associações farmacêuticas, que contêmpelo menos um conjugado tal como definido em qualquer das reivindicações 7 a 9.
  11. 11. Composições ou associações segundo a reivindicação 10, que contêm pelo menos um conjugado entre a polilisina e uma molécula a), pelo menos um conjugado entre a polilisina e uma molécula b), e pelo menos um conjugado entre a polilisina e uma molécula c).
  12. 12. Composição farmacêutica, escolhida de entre: * uma composição que compreende os seguintes conjugados: L-DOPA-G-PL, atoco-PL, Olc-PL-Farcys, PO-PL-Ole, Myr-PL-Ole, Cys-AG-PL ou Cys-AS-PL, Homocys-AG-PL ou Homocys-AS-PL, Met-AG-PL ou Met-AS-PL, Met-G-PL, Cys-G-PL, Homocys-G-PL, Laur-PL-Ole, GABA-AG-PL, 5MT-AG-PL, His-PL, Cys-PL-Nac, Homocys-PL-Nac, Met-PL-Nac, * uma composição que compreende os seguintes conjugados: GABA-G-PL, PO-PL-Aze, Pal-PL-Farcys, Myr-PL-Farcys, W-AG-PL, Ole-PL-Pal, Myr-PL-Ole, atoco-PL, Aze-PL-Lin2, e * uma composição que compreende os seguintes conjugados: HW-AG-PL, W-AG-PL, MT-AG-PL, atoco-PL, Cys-AG-PL, Met-AG-PL, Homocys-AG-PL
  13. 13. Associação farmacêutica, escolhida de entre: * uma associação que compreende em dois acondicionamentos distintos, por um lado os conjugados seguintes (la): Farcys-PL-Pal, Pal-PL-Myr, Farcys-PL-Myr, Lin2-PL-01e, Met-PL-Nac, Cys-PL-Nac, Homocys-PL-Nac, Farcys-PL-OIe, Met-AG-PL, Pal-PL-Ole, Myr-PL-Ole, Tau-AG-PL, VitC-PL, Tau-G-PL, Stea-PL-Farcys, ACh-AG-PL, atoco-PL, Aze-PL-Ole; e por outro lado os conjugados seguintes (lb): Farcys-PL-Pal, Pal-PL-Myr, Pal-PL-Myr, Aze-PL-Ole, Pal-PL-Ole, Farcys-PL-Ole, PO-PL-Aze, Ole-PL-Myr, Stea-PL-Farcys, Ole-PL-Laur, * uma associação que compreende em dois acondicionamentos distintos, por um lado os conjugados seguintes (2a): Myr-PL-Pal, Pal-PL-Ole, Myr-PL-Ole, Tau-AS-PL ou Tau-AG-PL, atoco-PL, VitC-PL, Homocys-PL-Nac, Cys-PL-Nac, Met-PL-Nac, Farcys-PL-Myr, Farcys-PL-Pal, Farcys-PL-Ole, Farcys-PL-Stea, Met-AS-PL ou Met-AG-PL, Homocys-AS-PL ou Homocys-AG-PL, Cys-G-PL, Homocys-G-PL, Met-G-PL, CHO-PL, 5MT-AG-PL, W-AG-PL, ACh-AG-PL; e por outro lado os conjugados seguintes (2b): Pal-PL-Ole, Tau-AS-PL ou Tal-AG-PL, atoco-PL, VitC-PL, Homocys-PL-Nac, Cys-PL-Nac, Met-PL-Nac, Farcys-PL-Myr, Farcys-PL-Pal, Farcys-PL-Ole, Farcys-PL-Stea, Met-AS-PL ou Met-AG-PL, Homocys-AS-PL ou Homocys-AG-PL, Cys-AG-PL, Cys-G-PL, Met-G-PL, Homocys-G-PL, Met-G-PL, CHO-PL, W-AG-PL, ACh-AG-PL, AI, * uma associação que compreende em três acondicionamentos distintos: 3a) os conjugados seguintes: Myr-PL-Pal, Pal-PL-Ole, Myr-PL-Ole, Tau- AS-PL ou Tau-AG-PL, atoco-PL, VitC-PL, Homocys-PL-Nac, Cys-PL-Nac, Met-PL-Nac, Farcys-PL-Myr, Farcys-PL-Pal, Farcys-PL-Ole, Farcys-PL-Stea, Met-AS-PL ou Met-AG-PL, Homocys-AS-PL ou Homocys-AG-PL, Cys-G-PL, Homocys-G-PL, Met-G-PL, CHO-PL, 5MT-AG-PL, W-AG-PL, ACh-AG-PL; 3b) os conjugados seguintes: Cys-AG-PL, Met-AG-PL, Homocys-G-PL, Cys-PL-Nac, Homocys-PL-Nac, Met-PL-Nac, Tau-AG-PL, Tau-G-PL, Met-G-PL, atoco PL, atoco-PL-Ret; e 3c) os conjugados seguintes: Farcys-PL-Ole, Aze-PL-Ole, Aze-PL-PO, -8-
    Met-PL-Nac, Cys-PL-Nac, Homocys-PL-Nac, atoco-PL, Lin2-PL-01e, Ret-PL, Olc-PL-Laur, atoco-PL-Ret, Tau-G-PL, ACh-AG-PL, PRO-PL, GABA-G-PL, * uma associação que compreende em quatro acondicionamentos distintos 4a) os conjugados seguintes: Farcys-PL-Ole, PO-PL-Ole, Aze-PL-Ole, Aze-PL-PO, Mct-PL-Nac, Homocys-PL-Nac, atoco-PL, VitC-PL, Tau-AG-PL, Lin2-PL-01e, CHO-PL, Ole-PL-Laur, 5MT-AG-PL, Tau-G-PL, ACh-AG-PL; 4b) os conjugados seguintes: Farcys-PL-Pal, Farcys-PL-Myr, Pal-PL-Myr, Aze-PL-Olc, Pal-PL-Ole, Farcys-PL-Ole, PO-PL-Aze, Ole-PL-Myr, Stea-PL-Farcys, Ole-PL-Laur; 4c) os conjugados seguintes: Farcys-PL-Ole, Aze-PL-Ole, Aze-PL-PO, Met-PL-Nac, Cys-PL-Nac, Homocys-PL-Nac, atoco-PL, Lin2-PL-01e, Ret-PL, Ole-PL-Laur, atoco-PL-Ret, Tau-G-PL, ACh-AG-PL, PRO-PL, GABA-G-PL; e 4d) os conjugados seguintes: Farcys-PL-Ole, Aze-PL-Ole, Aze-PL-PO, atoco-PL, VitC-PL, Tau-AG-PL, Lin2-PL-01e, CHO-PL, Laur-PL-Ole, AI, * uma associação que compreende em três acondicionamentos distintos 5a) os conjugados seguintes: Farcys-PL-Pal, Pal-PL-Myr, Farcys-PL-Myr, Lin2-PL-01e, Met-PL-Nac, Cys-PL-Nac, Homocys-PL-Nac, Farcys-PL-Ole, Met-AG-PL, Pal-PL-Ole, Myr-PL-Ole, Tau-AG-PL, VitC-PL, Tau-G-PL, Stea-PL-Farcys, ACh-AG-PL, atoco-PL, Aze-PL-Ole; 5b) os conjugados seguintes: Farcys-PL-Pal, Farcys-PL-Myr, Pal-PL-Myr, Aze-PL-Ole, Pal-PL-Ole, Farcys-PL-Ole, PO-PL-Aze, Ole-PL-Myr, Stea-PL-Farcys, Ole-PL-Laur; e 5c) os conjugados seguintes: Farcys-PL-Pal, Pal-PL-Myr, Farcys-PL-Myr, Farcys-PL-Ole, Myr-PL-Ole, Stea-PL-Farcys, ACh-AG-PL, atoco-PL, AI, * uma associação que compreende em dois acondicionamentos distintos, por um lado os conjugados seguintes (6a): Lin2-PL-Farcys, Stea-PL-Farcys, Myr-PL-Farcys, Pal-PL-Farcys, Ole-PL-Farcys, Cys-AG-PL, Met-AG-PL, Homocys-AG-PL, CHO-PL, Homocys-PL-Nac, Cys-PL-Nac, atoco-PL-Ret, atoco-PL, VitC-PL, Ole-PL-Laur, Met-G-PL, Met-PL-Nac, Homocys-PL-Nac, -9- Cys-G-PL; e por outro lado os conjugados mencionados no ponto 3c) acima, e * uma associação que compreende em três acondicionamentos distintos 7a) os conjugados seguintes: PRO-PL, Ret-PL, atoco-PL, atoco-PL-Ret, W-AG-PL, 5MT-AG-PL, Hist-PL; 7b) os conjugados mencionados no ponto lb) acima; e 7c) os conjugados seguintes: L-DOPA-G-PL, L-DOPA-AG-PL, 5MT-AG-PL, HW-AG-PL, Tyr-AG-PL.
  14. 14. Complemento alimentar ou vitaminado, que compreende pelo menos um conjugado tal como definido em cada uma das reivindicações 7 a 9. Lisboa, 25 de Setembro de 2001 --- ALBERTO CANELAS Agente Oficia! da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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