BR112020007629A2 - composições de canabidiol e quitosana e métodos para utilizar as mesmas - Google Patents

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BR112020007629A2
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Dror Robinson
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Abstract

A presente invenção fornece uma composição à base de canabidiol (CBD) e quitosana para uso na redução do colesterol no sangue, LDL no sangue e níveis de triglicerídeos no sangue.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: “COMPOSIÇÕES DE CANABIDIOL E QUITOSANA E MÉTODOS PARA UTILIZAR AS MESMAS”
REFERÊNCIA CRUZADA
[0001] Este pedido reivindica o benefício da prioridade do Pedido de Patente Provisória dos EUA Nº. 62/573.813, depositado em 18 de outubro de 2017. O conteúdo é incorporado aqui por referência na sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] Esta invenção é direcionada para; entre outros, uma composição composta por canabidiol (CBD) e quitosana para melhorar a dislipidemia e outros sinais e sintomas da síndrome metabólica.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
[0003] O canabidiol (CBD), um dos principais constituintes não psicotrópicos da Cannabis, tem propriedades anticonvulsivas, anti-ansiedade, anti- psicóticas, anti-náuseas e anti-reumatóides. O CBD não se liga aos receptores canabinoides conhecidos e seu mecanismo de ação ainda é desconhecido.
[0004] O CBD foi primeiro isolado da maconha mexicana por Roger Adams e das charas indianas por Alexander Todd, ambos em 1940. A estrutura cristalina do CBD foi determinada por Jones et al. (1977). Foram observadas duas formas independentes de CBD, que diferem principalmente na conformação da cadeia lateral pentil. O anel aromático e o anel de terpeno são quase perpendiculares um ao outro. Os dois confôrmeros estão ligados pela ligação de hidrogênio das porções químicas hidroxila.
[0005] A nomenclatura química do CBD difere da de Tetra- hidrocanabinol (THC). Enquanto este último tem um anel de pirano, que determina sua numeração, o CBD não tem anel heterocíclico e sua numeração provém do anel de terpeno. Este, de certo modo infeliz tecnicismo, faz com que o mesmo átomo de carbono seja numerado de forma diferente em CBD e THC.
[0006] A química do CBD tem sido bem explorada nos últimos 50 anos. Tendo em vista os diversos efeitos potencialmente terapêuticos causados pelo CBD, parece plausível que novas abordagens sintéticas ainda sejam desenvolvidas no futuro para levar a novos tipos de derivados.
[0007] À quitosana é um polissacarídeo de carga positiva de ocorrência natural, geralmente produzido pela deacetilação de quitina, um biopolímero de ocorrência natural, encontrado no citoesqueleto e conchas duras de organismos marinhos como crustáceos (por exemplo, camarões e caranguejos), e fungos.
[0008] A quitosana é biocompatível, não tóxica e não imunogênica, permitindo assim seu uso nos campos médico,
farmacêutico e cosmético. A forma solúvel de quitosana contém grupos amino de carga positiva que podem formar ligações iônicas com compostos aniônicos, incluindo proteínas e ácidos graxos. Além disso, a quitosana pode formar ligações hidrofóbicas.
[0009] Para utilizar quitosana em solução aquosa, deve ocorrer a dissolução da estrutura cristalina. Na quitosana cristalina hidratada, as moléculas de água formam colunas entre as folhas de quitosana e contribuem para estabilizar a estrutura, fazendo pontes de água entre cadeias de polímeros. As ligações de hidrogênio são quebradas durante o processo de dissolução da quitosana usando ácidos orgânicos fracos como o ácido acético.
[0010] O colesterol é uma molécula de esterol lipídico orgânico biossintetizada por todas as células animais. O colesterol é um componente estrutural essencial de todas as membranas celulares animais; mantendo a integridade estrutural da membrana e a fluidez.
[0011] O colesterol serve como um precursor para a biossíntese de hormônios esteroides, ácido biliar e vitamina D. O colesterol é levado através do sistema vascular em estruturas chamadas lipoproteínas. Dois tipos de lipoproteínas carregam colesterol: lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e lipoproteínas de alta densidade (HDL). Um alto nível de LDL leva a um acúmulo de colesterol nas artérias. HDL leva colesterol do corpo para o fígado. Por sua vez O fígado remove o colesterol.
[0012] Colesterol alto no sangue é uma condição que geralmente não tem sinais ou sintomas. No entanto, o colesterol alto no sangue exerce o risco de uma doença cardíaca coronariana. Quanto maior o nível de colesterol LDL, maior a chance de contrair uma doença cardíaca.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0013] A Figura 1 é um gráfico que mostra o efeito do canabidiol (CBD) e da quitosana na concentração de triglicerídeos no sangue do porquinho da índia.
[0014] A Figura 2 é um gráfico que mostra o efeito do CBD e da quitosana na concentração de triglicerídeos (TG) no sangue do porquinho da índia.
[0015] A Figura 3 é uma ilustração esquemática de uma linha do tempo de estudo realizada em ratos para examinar os efeitos da dieta de Quitosana-Lecitina-CBD (CLC)-enriquecida em ratos. O estudo foi dividido em várias fases da seguinte forma: Período de aclimatação (7 dias - dieta de manutenção de ratos (RMD); Período de estudo 1 (21 dias de dieta rica em gordura e sacarose (HFHS) para todos os animais); Período de estudo 2 (7 dias de dieta CLC); Período de estudo 3 (7 dias de dieta HFHS); Período de estudo 4 (7 dias de dieta CLC); e período de estudo 5 (14 dias de dieta HFHS). Preenchimento de listras diagonais - Dieta de RMD; Caixa branca - Dieta HFHS (1º semana a 3º semana são 'Intervalo um'; 4º semana é 'Intervalo dois', 5º semana a 6º semana são 'Intervalo três'); Caixa cinza - Dieta HFHS com CLC (15 mgs por dia de dose diária esperada). Setas denotam tempos de amostragem de sangue.
[0016] A Figura 4 é um gráfico que mostra os pesos dos ratos alimentados com dieta enriquecida com CLC.
[0017] A Figura 5 é um gráfico que mostra os pesos dos ratos alimentados com dieta enriquecida com CLC em comparação com seus pesos basais.
[0018] A Figura 6 é um gráfico que mostra a taxa de ganho de peso em ratos alimentados com dieta enriquecida com CLC.
[0019] A Figura 7 é um gráfico que mostra a concentração de triglicerídeos no sangue de ratos alimentados com dieta enriquecida com CLC. O sangue foi coletado de animais que não estavam em jejum.
[0020] A Figura 8 é um gráfico que mostra O desdobramento da mudança da concentração de triglicerídeos no sangue de ratos alimentados com dieta enriquecida com CLC. O sangue foi coletado de animais que não estavam em jejum.
[0021] A Figura 9 é um gráfico que mostra os valores totais de colesterol no sangue de ratos alimentados com dieta enriquecida com CLC. O sangue foi coletado de animais que não estavam em jejum.
[0022] A Figura 10 é um gráfico que mostra os valores de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) no sangue de ratos alimentados com dieta enriquecida com CLC. O sangue foi coletado de animais que não estavam em jejum.
[0023] A Figura 11 é um gráfico que mostra a proporção de triglicerídeos para HDL no sangue de ratos alimentados com dieta enriquecida com CLC. O sangue foi coletado de animais que não estavam em jejum.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0024] De acordo com um aspecto é fornecido uma composição que compreende: (a) canabidiol (CBD) e (b) quitosana.
[0025] Em algumas modalidades, a composição compreende ainda um tensoativo aniônico, um tensoativo não iônico, ou uma combinação dos mesmos.
[0026] Em algumas modalidades, a composição compreende ainda lecitina, um álcool graxo, ou uma combinação dos mesmos.
[0027] Em algumas modalidades, a composição está na forma de uma partícula composta.
[0028] Em algumas modalidades, a partícula composta compreende um tensoativo aniônico, um tensoativo não iônico, ou uma combinação dos mesmos quimicamente ligadas a quitosana e ao CBD.
[0029] Em algumas modalidades, a composição compreende: 50 a 600 mg CBD.
[0030] Em algumas modalidades, a relação de peso entre: (a) o tensoativo aniônico, o tensoativo não iônico, ou uma combinação dos mesmos; e (b) quitosana; e (c) CBD é de 90:30:1 a 6:2:1 ou de 2:1:0.1 a 0,5:1: 0.1.
[0031] Em algumas modalidades, a composição compreende ainda Tetra-hidrocanabinol (THC).
[0032] Em algumas modalidades, a composição compreende ainda THC em uma razão CBD/THC p/p de 40:1 a 2:1.
[0033] Em algumas modalidades a composição compreende ainda: CBC, CBG, CBN ou qualquer combinação dos mesmos.
[0034] Em algumas modalidades, a composição é uma composição oral, uma composição sistêmica, uma composição tópica, uma composição retal, uma composição transmucosal, uma composição transnasal, uma composição intestinal ou uma composição parenteral.
[0035] Em outro aspecto, é fornecido um método para diminuir a concentração sanguínea de: colesterol, LDL, Triglicerídeos, ou quaisquer combinações destes, em um indivíduo em necessidade, compreendendo a administração ao indivíduo a composição aqui divulgada, diminuindo assim a concentração sanguínea de: colesterol, LDL, Triglicerídeos, ou quaisquer combinações destes, ao indivíduo em necessidade do mesmo.
[0036] Em algumas modalidades, o indivíduo é acometido de hipercolesterolemia. Em algumas modalidades, o indivíduo é acometido por dislipidemia. Em algumas modalidades, o indivíduo é acometido por aterosclerose.
[0037] Em algumas modalidades, o indivíduo é acometido por uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em: diabetes mellitus tipo 2, obesidade, alcoolismo, gamopatia monoclonal, uma doença renal, síndrome nefrótica, hipotireoidismo, síndrome de Cushing, anorexia nervosa, Ou qualquer combinação dos mesmos.
[0038] Em algumas modalidades, o indivíduo é tratado com um medicamento selecionado do grupo composto por: um diurético tiazídico, ciclosporina, um glicocorticoide, um bloqueador beta, ácido retinóico, um antipsicótico, um medicamento para pressão arterial, um anticonvulsivo, um imunossupressor, uma terapia de vírus da imunodeficiência humana, um interferon, ou qualquer combinação destes.
[0039] Em algumas modalidades, o método compreende ainda um passo de administrar um fármaco adicional de redução de colesterol.
[0040] Em algumas modalidades, o fármaco adicional de redução de colesterol é selecionado a partir do grupo consistindo em: uma estatina, um sequestrador de ácido biliar, ácido nicotínico, fibratos, ezetimiba, ou qualquer combinação dos mesmos.
[0041] A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e/ou científicos aqui utilizados têm o mesmo significado comumente compreendido por um versado na técnica a que a invenção pertence. Embora métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos descritos aqui possam ser utilizados na prática ou teste de modalidades da invenção, métodos exemplares e/ou materiais são descritos abaixo. Em caso de conflito, a especificação da patente, incluindo definições, será controlada. Além disso, os materiais, métodos e exemplos são apenas ilustrativos e não se destinam a ser necessariamente limitadores.
[0042] Outras modalidades e o escopo completo da aplicabilidade da presente invenção tornar-se-ão evidentes a partir da descrição detalhada dada a seguir. No entanto, deve-se entender que a descrição detalhada e exemplos específicos, ao mesmo tempo em que indica as modalidades preferenciais da invenção, são dadas apenas como ilustração, uma vez que várias mudanças e modificações dentro do espírito e escopo da invenção se tornarão evidentes para aqueles habilidosos na técnica a partir desta descrição detalhada.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0043] À presente invenção fornece, em algumas modalidades, uma composição composta por canabidiol (CBD) e quitosana. Em outra modalidade, a invenção fornece uma composição composta por: CBD, quitosana e um tensoativo aniônico, um tensoativo não iônico, ou uma combinação do mesmo. Em outra modalidade, a invenção fornece que um tensoativo aniônico, um tensoativo não iônico, ou uma combinação dos mesmos são um tensoativo aniônico farmacêutico aceitável, um tensoativo não iônico farmacêutico aceitável, ou uma combinação farmacêutica aceitável dos mesmos. Em outra modalidade, a composição pode ser associada a um fármaco de redução de colesterol ou triglicerídeos para alcançar um efeito combinado de correção de dislipidemia e ou tratamento.
[0044] Em uma modalidade, a invenção fornece um método para tratar a dislipidemia em um indivíduo, compreendendo as etapas de: medir a concentração sanguínea de colesterol e/ou concentração sanguínea de triglicerídeos no indivíduo, em que uma concentração elevada ou patológica de concentração sanguínea de colesterol e/ou concentração de sangue de triglicerídeos no assunto requer ainda o passo de: administrar uma composição, uma mistura e/ou partícula como descrito aqui. Em uma modalidade, a invenção fornece um método para tratar a dislipidemia em um indivíduo que sofre de uma concentração elevada ou patológica de colesterol e/ou triglicerídeos no sangue do indivíduo, compreendendo os passos de administrar uma composição, uma mistura e/ou partícula como descrito aqui.
[0045] Em uma modalidade, a razão CBD/quitosana p/p de
1:5 a 1:80. Em outra modalidade, a razão CBD/quitosana p/p de 1:10 a 1:50. Em outra modalidade, a razão CBD/quitosana p/p de 1:20 a 1:50. Em outra modalidade, a razão CBD/quitosana p/p de 1:30 a 1:70. Em outra modalidade, a razão CBD/quitosana p/p de 1:10 a 1:50. Em outra modalidade, a razão CBD/quitosana p/p de 1:50 a 1:70. Em outra modalidade, a razão CBD/quitosana p/p de 1:10 a 1:50.
[0046] Em uma modalidade, a quitosana compreende um polímero catiônico. Em uma modalidade, a quitosana é substituída por um polímero catiônico. Em uma modalidade, a quitosana é substituída por uma poliamina. Em algumas modalidades, a poliamina compreende polilisina e/ou poliacrilamida, ou outros polímeros carregados positivamente. Em outras modalidades, a quitosana é quimicamente modificado adicionando outros grupos como, mas não limitado a: metilação e acetilação.
[0047] Em uma modalidade, uma composição como descrita aqui compreende 50 a 1000 mg de canabidiol (CBD). Em uma modalidade, uma composição como descrita aqui compreende 100 a 1000 mg CBD. Em uma modalidade, uma composição como descrita aqui compreende 100 a 800 mg de CBD. Em uma modalidade, uma composição como descrita aqui compreende 200 a 500 mg CBD. Em uma modalidade, uma composição como descrita aqui compreende 200 a 400 mg de CBD. Em uma modalidade, uma composição como descrita aqui compreende 50 a 200 mg CBD. Em uma modalidade, uma composição como descrita aqui compreende 250 a 350 mg de CBD.
[0048] Em uma modalidade, o termo "CBD" inclui um derivado funcional do CBD. Em uma modalidade, um derivado funcional de CBD um derivado CBD possuindo eficácia CBD semelhante, equivalente ou aumentada como conhecida na técnica. Em uma modalidade, a frase "CBD ou qualquer derivado funcional deles", de acordo com algumas modalidades, refere- se a compostos e/ou composições substancialmente e/ou essencialmente desprovidas de THC. Em uma modalidade, uma composição como descrita aqui é substancialmente e/ou essencialmente desprovida de THC. Em uma modalidade, a frase "CBD ou qualquer derivado funcional do mesmo" ou composição da invenção, de acordo com algumas modalidades, refere-se a compostos e/ou composições em que as substâncias derivadas da cannabis incluem pelo menos 80% de CBD ou qualquer derivado funcional dos mesmos. Em uma modalidade, a frase "CBD ou qualquer derivado funcional do mesmo" ou composição da invenção, de acordo com algumas modalidades, refere-se a compostos e/ou composições em que as substâncias derivadas da cannabis incluem pelo menos 85% de CBD ou qualquer derivado funcional dos mesmos. Em uma modalidade, a frase "CBD ou qualquer derivado funcional do mesmo" ou composição da invenção, de acordo com algumas modalidades, refere-se a compostos e/ou composições em que as substâncias derivadas da cannabis incluem pelo menos 90% de CBD ou qualquer derivado funcional dos mesmos. Em uma modalidade, a frase "CBD ou qualquer derivado funcional do mesmo" ou composição da invenção, de acordo com algumas modalidades, refere-se a compostos e/ou composições em que as substâncias derivadas da cannabis incluem pelo menos 92% de CBD ou qualquer derivado funcional dos mesmos. Em uma modalidade, a frase "CBD ou qualquer derivado funcional do mesmo" ou composição da invenção, de acordo com algumas modalidades, refere-se a compostos e/ou composições em que as substâncias derivadas da cannabis incluem pelo menos 95% de CBD ou qualquer derivado funcional dos mesmos. Em uma modalidade, a frase "CBD ou qualquer derivado funcional do mesmo" ou composição da invenção, de acordo com algumas modalidades, refere-se a compostos e/ou composições em que as substâncias derivadas da cannabis incluem pelo menos 97% de CBD ou qualquer derivado funcional dos mesmos.
[0049] Em uma modalidade, o CBD pode conter até 5% de THC ou outros canabinoides para produzir um efeito entourage. Em uma modalidade, o CBD pode conter terpenos para facilitar e/ou aumentar seu efeito metabólico benéfico. Em outra modalidade, a composição é combinada com uma estatina. Em outra modalidade, os métodos da invenção incluem combinar a composição da invenção com uma estatina: (a) dentro de uma única dose ou de uma composição; ou (b) em doses «e/ou composições separadas. Em outra modalidade, métodos e composições combinados com estatina como descrito aqui aumentam a eficácia da dose dada de estatina. Em outra modalidade, métodos e composições combinados com estatina, como descrito aqui, permitem a redução da dose do fármaco estatina sem comprometer a eficácia do tratamento.
[0050] Em uma modalidade, substancialmente e/ou essencialmente desprovido de THC é menos de 10% em peso ou peso/peso THC. Em uma modalidade, substancialmente e/ou essencialmente desprovido de THC é menos de 7% em peso ou peso/peso THC. Em uma modalidade, substancialmente e/ou essencialmente desprovido de THC é menos de 5% em peso ou peso/peso THC. Em uma modalidade, substancialmente e/ou essencialmente desprovido de THC é menos de 3% em peso ou peso/peso THC. Em uma modalidade, substancialmente e/ou essencialmente desprovido de THC é menos de 1% em peso ou peso/peso THC. Em uma modalidade, substancialmente e/ou essencialmente desprovido de THC é inferior a 0,5% em peso ou peso/peso THC. Em uma modalidade, substancialmente e/ou essencialmente desprovido de THC é inferior a 0,3% em peso ou peso/peso THC. Em uma modalidade, substancialmente e/ou essencialmente desprovido de THC é inferior a 0,1% em peso ou peso/peso THC. Em uma modalidade, uma composição como descrita aqui e/ou partícula compreende THC. Em uma modalidade, uma composição como descrita aqui e/ou partícula compreende o THC em uma quantidade de 0,005% a 1% p/p do peso total da partícula ou peso da composição. Em uma modalidade, uma composição como descrita aqui e/ou partícula compreende O THC em uma quantidade de 0,01% a 1% do peso total da partícula ou peso da composição. Em uma modalidade, a composição ou partícula como descrito aqui compreende THC em uma razão CBD/THC p/p de 40:1 a 2:1. Em uma modalidade, a composição ou partícula como descrito aqui compreende THC em uma razão CBD/THC p/p de 20:1 a 8:1. Em uma modalidade, a composição ou partícula como descrita aqui compreende CBC, CBG, CBN ou qualquer combinação das mesmas.
[0051] Em uma modalidade, uma composição como descrita compreende ou tem razão p/p de CBD/CBC, CBG, CBN ou qualquer combinação de 50:1 a 5:1. Em uma modalidade, uma composição como descrita compreende ou tem razão p/p de a/b de 50:1 a 5:1. Em uma modalidade, uma composição como descrita compreende ou tem razão de p/p de a/b de 40:1 a 8:1. Em uma modalidade, uma composição como descrita compreende ou tem razão p/p de a/b de 30:1 a 10:1. Em uma modalidade, uma composição como descrita compreende ou tem razão p/p de a/b de 25:1 a 15:11. Em uma modalidade, "a" é CBD. Em uma modalidade, "b" é CBC, CBG, CBN ou qualquer combinação dos mesmos. Em uma modalidade, "b" compreende pelo menos dois compostos selecionados dentre CBC, CBG e CBN. Em uma modalidade, "b" compreende pelo menos dois compostos selecionados dentre CBD, CBC, CBG e CBN. Em uma modalidade, "b" é todo o peso da composição.
[0052] Em uma modalidade, uma composição como descrita aqui compreende Tetra-hidrocanabinol (THC) . Em uma modalidade, uma composição como aqui descrita compreende 0,1 a 120 mg de THC. Em uma modalidade, uma composição como descrita aqui compreende 0,5 a 90 mg de THC. Em uma modalidade, uma composição como descrita aqui compreende 1 a 80 mg de THC. Em uma modalidade, uma composição como descrita aqui compreende 20 a 70 mg de THC. Em uma modalidade, uma composição como descrita aqui compreende 1 a 20 mg de THC. Em uma modalidade, uma composição como descrita aqui compreende 40 a 90 mg de THC.
[0053] Em uma modalidade, as substâncias derivadas da cannabis utilizadas na composição e métodos descritos aqui incluem canabidiol, ou uma variante funcional do mesmo, livre ou substancialmente livre de THC. Nos métodos aqui descritos, o canabidiol purificado ou substancialmente purificado (superior a 80% p/p, 85% p/p, 90%, p/p 95% p/p ou 97% p/p) canabidiol, ou uma variante funcional do mesmo, é administrado a um indivíduo que sofre de uma doença ou uma condição como descrito aqui.
[0054] Em algumas modalidades, um derivado de CBD é um metabólito de CBD como, mas não se limitando a: (-)-7- hidróxi-CBD e (-)-CBD-7-ácido óico e seus homólogos de dimetil-heptila (DMH), bem como dos compostos correspondentes na série enantiomérica (+)-CBD. Um derivado de CBD é caracterizado, em algumas modalidades, por uma estrutura em que pelo menos um dos grupos substituintes hidroxila é convertido em uma forma estável do mesmo. Em uma modalidade, um derivado CBD é canabinol que compreende um anel de quinona. Em uma modalidade, um derivado de CBD é um derivado endocanabinóide. Em algumas modalidades, um derivado CBD é descrito em Frank D King; G Lawton; À W Oxford Progress em química medicinal. Vol. 44. páginas 207-331, Elsevier Science, 2006 ISBN: 0080462103 9780080462103 que é incorporada por referência em sua totalidade.
[0055] De acordo com algumas modalidades, o tensoativo aniônico é selecionado a partir do grupo composto por um fosfolipídio, um sal biliar, lauril éter sulfato de sódio, um éster ácido cítrico de monoglicerídeo, sódio, cálcio, lacteato de estearoil ácido, citrato de estearoil, ácido graxo, um sal de um ácido graxo, éster de ácido diacetil tartárico de monoglicerídeo, ou quaisquer combinações dos mesmos.
[0056] Em uma modalidade, o fosfolipídio compreende lecitina. Em uma modalidade, o tensoativo não iônico é um álcool graxo.
[0057] De acordo com algumas modalidades, o tensoativo é selecionado a partir do grupo composto por fosfolipídios;
sais de bile; sulfato de éter lauril de sódio; ésteres de ácido cítrico de monoglicerídeos; estearoil lactilato de sódio, cálcio ou ácido; citrato de estearoil; ácidos graxos ou sais; ésteres de ácido diacetil tartárico de monoglicerídeos; ou combinações dos mesmos. Em uma modalidade, os tensoativos não iônicos incluem álcool cetílico ou álcool oleílico. Em uma modalidade, o tensoativo aniônico compreende os fosfolipídios, lecitina (fosfatidilcolina), também conhecida como 1,2-diacil-sn- glicero-3- fosfocolina, ou PtdCho. Em uma modalidade, o tensoativo compreende uma mistura de fosfolipídeos. Em uma modalidade, o tensoativo ou lecitina compreende: um glicerofosfolípido, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, ácido fosfatídico, ou qualquer mistura dos mesmos. Em uma modalidade, lecitina é lecitina hidrolisada.
[0058] Em uma modalidade, uma composição ou uma mistura como descrito aqui é fornecida dentro de uma forma de partícula única. Em uma modalidade, uma partícula compreende CBD e quitosana. Em uma modalidade, uma partícula compreende uma composição como descrito aqui. Em uma modalidade, uma partícula compreende CBD, quitosana e um tensoativo aniônico, um tensoativo não iônico, ou uma combinação deles. Em uma modalidade, uma partícula é uma partícula composta. Em uma modalidade, uma partícula compreende CBD ligado a um tensoativo aniônico ou não iônico. Em uma modalidade, uma partícula como descrita aqui compreende CBD e quitosana ligados a um tensoativo aniônico ou não iônico.
[0059] Em uma modalidade, uma partícula como descrita aqui compreende CBD e quitosana em compartimentos separados. Em uma modalidade, CBD e quitosana não estão em contato dentro de uma partícula como descrito aqui.
[0060] Em uma modalidade, uma partícula como aqui descrita compreende polímero catiônico quimicamente ligado a um tensoativo aniônico ou não iônico, onde CBD e quitosana estão ligados ao tensoativo aniônico ou não iônico. Em uma modalidade, uma partícula como descrito aqui é uma composição ou uma composição que compreende partícula CBD-quitosana- lecitina. De acordo com algumas modalidades, a partícula e/ou composição é uma partícula seca e/ou composição com um teor de água inferior a 25% p/p. De acordo com algumas modalidades, a partícula e/ou composição é uma partícula seca e/ou composição com um teor de água inferior a 20% p/p. De acordo com algumas modalidades, a partícula e/ou composição é uma partícula seca e/ou composição com um teor de água inferior a 10% p/p. De acordo com algumas modalidades, a partícula e/ou composição é uma partícula seca e/ou composição com um teor de água inferior a 7% p/p. De acordo com algumas modalidades, a partícula e/ou composição é uma partícula seca e/ou composição com um teor de água inferior a 5% p/p. De acordo com algumas modalidades, a partícula e/ou composição é uma partícula seca e/ou composição com um teor de água inferior a 3% p/p. De acordo com algumas modalidades, a partícula e/ou composição é uma partícula seca e/ou composição com um teor de água inferior a 2% p/p. De acordo com algumas modalidades, a partícula e/ou composição é uma partícula seca e/ou composição com um teor de água inferior a 1% p/p.
[0061] Em algumas modalidades, a partícula e/ou composição está na forma de um pó que flui. Em algumas modalidades, a partícula e/ou composição está na forma de um pó embalado. Em algumas modalidades, a partícula e/ou composição está na forma de uma mistura de partículas granulares.
[0062] De acordo com algumas modalidades, as partículas compostas, a mistura e/ou a composição é/são capazes, ao misturar 2,5 gramas das partículas compostas da mistura com 1 litro de uma solução de colato de sódio com uma concentração de teor de sódio de 0,5% p/p, de remover pelo menos 10% do colato de sódio livre da solução de colato de sódio em 30 minutos.
[0063] De acordo com algumas modalidades, as partículas compostas da mistura são capazes, ao misturar 2,5 gramas das partículas compostas da mistura com 1 litro de uma solução de colato de sódio com uma concentração de colato de sódio de 0,5% p/p, de remover pelo menos 20% de colato de sódio livre da solução de consolação de sódio dentro de 30 minutos.
[0064] De acordo com algumas modalidades, as partículas compostas da mistura são capazes, ao misturar 2,5 gramas das partículas compostas da mistura com 1 litro de uma solução de colato de sódio com uma concentração de colato de sódio de 0,5% p/p, de remover pelo menos 30% de colato livre de sódio da solução de consolação de sódio dentro de 30 minutos.
[0065] De acordo com algumas modalidades, as partículas compostas da mistura são capazes, ao misturar 2,5 gramas das partículas compostas da mistura com 1 litro de uma solução de colato de sódio com uma concentração de colato de sódio de 0,5% p/p, de remover pelo menos 40% do colato livre de sódio da solução de consolação de sódio dentro de 30 minutos.
[0066] Em uma modalidade, pelo menos 10%, por massa, as partículas compostas têm um tamanho entre 0,1 mícrons e 50 mícrons. Em uma modalidade, pelo menos 10%, por massa, as partículas compostas têm um tamanho entre 0,2 mícrons e 20 mícrons. Em uma modalidade, pelo menos 10%, por massa, as partículas compostas têm um tamanho entre 0,4 mícrons e 15 mícrons.
[0067] Em uma modalidade, pelo menos 30%, por massa, as partículas compostas da mistura têm um tamanho entre 0,3 mícrons e 5 mícrons. Em uma modalidade, pelo menos 30%, por massa, as partículas compostas da mistura têm um tamanho entre 0,3 mícrons e 20 mícrons. Em uma modalidade, pelo menos 50%, por massa, as partículas compostas da mistura têm um tamanho entre 0,3 mícrons e 20 mícrons. Em uma modalidade, pelo menos 50%, por massa, as partículas compostas da mistura têm um tamanho entre 0,3 mícrons e 10 mícrons. Em uma modalidade, pelo menos 70%, por massa, as partículas compostas da mistura têm um tamanho entre 0,3 mícrons e 40 mícrons. Em uma modalidade, pelo menos 70%, por massa, as partículas compostas da mistura têm um tamanho entre 0,3 mícrons e 20 mícrons. Em uma modalidade, pelo menos 70%, por massa, as partículas compostas da mistura têm um tamanho entre 0,3 mícrons e 10 mícrons. Em uma modalidade, pelo menos 70%, por massa, as partículas compostas da mistura têm um tamanho entre 0,3 mícrons e 5 mícrons.
[0068] Em uma modalidade: i) as partículas compostas da mistura são capazes, ao misturar 2,5 gramas das partículas compostas da mistura com 1 litro de uma solução de colato de sódio com uma concentração de colato de sódio de 0,5% p/p, de remover pelo menos 15% de colato livre de sódio da solução de consolação de sódio dentro de 30 minutos; e ii) pelo menos 30%, por massa, das partículas compostas da mistura têm um tamanho entre 0,3 mícrons e 20 mícrons. De acordo com algumas modalidades, i) as partículas compostas da mistura são capazes, ao misturar 2,5 gramas das partículas compostas da mistura com 1 litro de uma solução de colato de sódio com uma concentração de colato de sódio de 0,5% p/p, de remover pelo menos 35% de teor de sódio livre da solução de consolação de sódio dentro de 30 minutos; e ii) pelo menos 30%, por massa, das partículas compostas da mistura têm um tamanho entre 0,3 mícrons e 20 mícrons.
[0069] De acordo com algumas modalidades, as partículas compostas têm uma relação de massa lecitina-quitosana entre 0,1:3 e 15:1. De acordo com algumas modalidades, as partículas compostas têm uma relação de massa lecitina- quitosana entre 0,1:1 e 6:1. De acordo com algumas modalidades, as partículas compostas têm uma relação de massa lecitina-quitosana entre 0,2:1 e 6:1. De acordo com algumas modalidades, as partículas compostas têm uma relação de massa lecitina-quitosana entre 0,2:1 e 5:1. De acordo com algumas modalidades, a pluralidade de partículas compostas inclui partículas compostas com uma razão de massa lecitina- quitosana entre 3:1 e 4:1.
[0070] De acordo com algumas modalidades, as partículas compostas têm uma razão de massa lecitina-quitosana-CBD entre 0,1:3:0.02 e 15:1:0,1. De acordo com algumas modalidades, as partículas compostas têm uma razão de massa lecitina-quitosana-CBD entre 0,1:1:0,01 e 6:1:0,2. De acordo com algumas modalidades, as partículas compostas têm uma razão de massa lecitina-quitosana-CBD entre 0,2:1:0:0,05 e 6:1:0.5. De acordo com algumas modalidades, as partículas compostas têm uma razão de massa lecitina-quitosana-CBD entre 0,2:1:0,001 e 5:1:0,02. De acordo com algumas modalidades, a pluralidade de partículas compostas inclui partículas compostas com uma razão de massa lecitina- quitosana-CBD entre 3:1:0:0,05 e 4:1:0,1. Em algumas modalidades, a quitosana, CBD e a lecitina das partículas compostas estão quimicamente ligados por pelo menos uma das interações iônicas e hidrofóbicas.
[0071] Em uma modalidade, a quitosana tem um grau de desacetilação entre 50% e 95%. Em uma modalidade, a quitosana, como descrito aqui, tem peso molecular entre 3.800 e 20.000 Daltons. Em uma modalidade, a quitosana, como descrito aqui, tem peso molecular entre 100.000 e 3.000.000 Daltons. Em uma modalidade, a quitosana, como descrito aqui, tem peso molecular entre 50.000 e 500.000 Daltons. Em uma modalidade, a quitosana, como descrito aqui, tem peso molecular entre 1.000.000 e 3.000.000 Daltons. Em uma modalidade, a quitosana compreende alfa-quitosana. Em uma modalidade, a quitosana compreende beta-quitosana. Em uma modalidade, a quitosana é uma mistura de alfa-quitosana e beta-quitosana.
[0072] Em uma modalidade, uma composição, uma partícula e/ou uma mistura como descrito aqui é útil para reduzir a concentração de colesterol no sangue. Em uma modalidade, uma composição, uma partícula e/ou uma mistura como descrito aqui é útil para diminuir a concentração de lipoproteína de baixa densidade sanguínea (LDL). Em uma modalidade, uma composição, uma partícula e/ou uma mistura como descrito aqui é útil para diminuir a concentração de triglicerídeos sanguíneos. Em uma modalidade, uma composição, uma partícula e/ou uma mistura como descrito aqui é útil para sequestrar triglicerídeos, colesterol e/ou LDL no sangue. Em uma modalidade, uma composição, uma partícula e/ou uma mistura como descrito aqui é útil para tratar um indivíduo aflito com dislipidemia. Em uma modalidade, uma composição, uma partícula e/ou uma mistura como descrito aqui é útil para reduzir em relação a doença cardiovascular em um indivíduo. Em uma modalidade, uma composição, uma partícula e/ou uma mistura como descrito aqui é útil para tratar um indivíduo aflito com aterosclerose. Em uma modalidade, uma composição, uma partícula e/ou uma mistura como descrito aqui é útil para reduzir a concentração de proteína C-reativa (PCR) no sangue de um indivíduo ou para diminuir a concentração de outros agentes inflamatórios/mediadores como, mas não se limitando a: IL-6 e IL-l. Em uma modalidade, uma composição, uma partícula e/ou uma mistura como descrito aqui é útil para aumentar a concentração de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) e diminuir a concentração de LDL- C no sangue de um indivíduo necessitado do mesmo.
[0073] Em uma modalidade, é fornecido aqui um método para a preparação de uma composição ou uma partícula como descrito aqui, que compreende: a) fornecer uma pluralidade de partículas quitosanas; b) misturar a pluralidade das partículas quitosanas e do CBD em um ácido para obter uma primeira solução; c) preparar uma segunda solução que constitua um tensoativo aniônico ou não iônico; e d) misturar a primeira e segunda soluções em condições ácidas para formar partículas compostas CBD-quitosana-tensoativo, incluindo a quitosana e CBD quimicamente ligados ao tensoativo. Em uma modalidade, um método para a preparação de uma composição ou partícula como descrito aqui pode incluir ainda o passo e) compreender a formação de um pó a partir das partículas compostas quitosana-tensoativo e CBD-tensoativo. Em uma modalidade, formar um pó compreende a secagem de spray, liofilização ou ambos.
[0074] Em uma modalidade, a segunda solução é uma solução aquosa. Em uma modalidade, a concentração da quitosana na mistura da primeira solução está entre 0,1% p/p a 4,5% p/p. Em uma modalidade, a concentração da quitosana na mistura da primeira solução é entre 0,15% p/p a 1,5% p/p. Em uma modalidade, a concentração da quitosana na mistura da primeira solução é entre 0,25% p/p a 1% p/p. Em uma modalidade, a concentração de CBD na mistura da primeira solução está entre 0,001% p/p a 0,5% p/p. Em uma modalidade, a concentração de CBD na mistura da primeira solução está entre 0,005% p/p a 0,1% p/p. Em uma modalidade, a concentração de CBD na mistura da primeira solução está entre 0,001% p/p a 0,1% p/p. Em uma modalidade, a concentração de lecitina na segunda solução está entre 0,1% p/p a 15,0% p/p. Em uma modalidade, a concentração de lecitina na segunda solução está entre 0,5% p/p a 10,0% p/p. Em uma modalidade, a concentração de lecitina na segunda solução está entre 1% Pp/p a 5,0% p/p.
[0075] Em uma modalidade, a mistura é mistura com um ácido. Em uma modalidade, o ácido é um ácido orgânico selecionado do grupo composto por ácido láctico e ácido glutâmico. Em uma modalidade, uma partícula como aqui descrita compreende um ácido. Em uma modalidade, uma partícula como descrito aqui compreende ácido láctico, ácido glutâmico, ou uma combinação do mesmo.
[0076] Em uma modalidade, o método compreende ainda mais a etapa de ajuste do pH da primeira e segunda soluções combinadas para um valor de 6,5 a 7,5. Em uma modalidade, o método compreende ainda mais a etapa de ajuste do pH da primeira e segunda soluções combinadas para um valor de 6,7 a 7,3. Em uma modalidade, o método compreende ainda mais a etapa de ajuste do pH da primeira e segunda soluções combinadas para um valor de 6,8 a 7,2. Em uma modalidade, o método compreende ainda mais a etapa de ajuste do pH da primeira e segunda soluções combinadas para um valor de 6,9 a 7,1.
[0077] Em uma modalidade, uma composição como descrito aqui é formulada para uma rota adequada de administração, tais como: administração oral, retal, transmucosa, tópica, transnasal, intestinal ou parenteral, incluindo injeções intramusculares, intra-articulares periligamentares, sub- sinoviais periarticulares subcutâneas e intramedulares, bem como injeções intratecais, intraventriculares diretas, intravenosas, intraperitoneais, intranasais ou intraoculares.
[0078] A administração oral de uma composição, como descrito aqui, em uma modalidade, compreende uma forma de dosagem unitária composta por comprimidos, cápsulas, pastilhas, comprimidos mastigáveis, suspensões, emulsões e afins.
[0079] Os portadores farmacêuticos aceitáveis adequados para a preparação de formas de dosagem unitária de uma composição descrita aqui para administração oral são bem conhecidas na técnica. Em algumas modalidades, os comprimidos tipicamente compreendem adjuvantes convencionalmente compatíveis com a farmacêutica como diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, manitol, lactose e celulose; aglutinantes como amido, gelatina e sacarose; desintegrantes como amido, ácido algínico e croscarmelose; lubrificantes como estearato de magnésio, ácido esteárico e talco. Em uma modalidade, os glidantes como o dióxido de silício podem ser usados para melhorar as características de fluxo da mistura de pó. Em uma modalidade, agentes de coloração, como os corantes FD&C, podem ser adicionados para a aparência. Adoçantes e agentes aromatizantes, como aspartame, sacarina, mentol, hortelã-pimenta e sabores de frutas, são adjuvantes úteis para pastilhas mastigáveis. As cápsulas normalmente compreendem um ou mais diluentes sólidos. Em algumas modalidades, a seleção de componentes portadores depende de considerações secundárias como gosto, custo e estabilidade de prateleira, que não são críticas para os fins desta invenção, e podem ser prontamente feitas por uma pessoa versada na técnica.
[0080] Em uma modalidade, a forma de dosagem oral compreende o perfil de liberação predefinido. Em uma modalidade, a forma de dosagem oral da presente invenção compreende uma forma de dosagem (composição) ou formas de dosagem com perfil de liberação diferente para cada um dos compostos ativos descritos aqui. Em uma modalidade, a forma de dosagem oral da presente invenção compreende uma forma de dosagem (composição) ou formas de dosagem com o mesmo perfil de liberação para cada um dos compostos ativos descritos aqui. Em uma modalidade, a forma de dosagem oral da presente invenção compreende um comprimido de liberação estendida, cápsulas, pastilhas ou comprimidos mastigáveis. Em uma modalidade, a forma de dosagem oral da presente invenção compreende um comprimido de liberação lenta, cápsulas, pastilhas ou comprimidos mastigáveis. Em uma modalidade, a forma de dosagem oral da presente invenção compreende uma liberação imediata de comprimidos, cápsulas, pastilhas ou comprimidos mastigáveis. Em uma modalidade, a forma de dosagem oral é formulada de acordo com o perfil de liberação desejado do ingrediente ativo farmacêutico conhecido por um especialista na técnica.
[0081] As composições orais, em algumas modalidades, compreendem soluções líquidas, emulsões, suspensões e afins. Em algumas modalidades, portadores farmacêuticos aceitáveis adequados para a elaboração de tais composições são bem conhecidos na técnica. Em algumas modalidades, as composições orais líquidas compreendem cerca de 0,0012% a cerca de 0,933% p/p ou p/v de CBD e quitosana, ou em outra modalidade, de cerca de 0,0033% para cerca de 0,7% p/v ou p/p.
[0082] Em algumas modalidades, as composições para uso nos métodos desta invenção compreendem soluções ou emulsões, que em algumas modalidades são soluções aquosas ou emulsões que compreendem uma quantidade segura e eficaz de CBD e quitosana da presente invenção e, opcionalmente, outros compostos como descrito aqui, incluindo excipientes destinados à administração intranasal tópica.
[0083] Em outra modalidade, as composições farmacêuticas são administradas por injeção intravenosa, intra-arterial ou intramuscular de uma preparação líquida. Em algumas modalidades, as formulações líquidas incluem soluções, suspensões, dispersões, emulsões, óleos e afins. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas são administradas por via intravenosa, e são, portanto, formuladas de forma adequada para administração intravenosa. Em outra modalidade, as composições farmacêuticas são administradas intra- arterialmente, e são, portanto, formuladas de forma adequada para a administração intra-arterial. Em outra modalidade, as composições farmacêuticas são administradas intramuscularmente, e são, portanto, formuladas de forma adequada para a administração intramuscular.
[0084] Além disso, em outra modalidade, as composições farmacêuticas são administradas topicamente às superfícies do corpo, e são, portanto, formuladas de forma adequada para a administração tópica. Formulações tópicas adequadas incluem géis, pomadas, cremes, loções, gotas e afins. Para administração tópica, os compostos da presente invenção são combinados com um agente ou agente terapêutico adequado adicional, preparados e aplicados como soluções, suspensões ou emulsões em um diluente fisiologicamente aceitável com ou sem um carreador farmacêutico.
[0085] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas da presente invenção são fabricadas por processos bem conhecidos na técnica, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, fabricação de drágeas, levigante, emulsificador, encapsulamento, aprisionamento ou liofilização.
[0086] Em uma única modalidade, as composições farmacêuticas para uso de acordo com à presente invenção são formuladas de forma convencional utilizando um ou mais portadores fisiologicamente aceitáveis, compostos — por excipientes e auxiliares, que facilitam o processamento dos ingredientes ativos em preparações que podem ser utilizadas de forma farmacêutica. Em uma modalidade, a formulação depende da rota de administração escolhida.
[0087] Em uma modalidade, os injetáveis da invenção são formulados em soluções aquosas. Em uma modalidade, injetáveis da invenção são formulados em buffers fisiologicamente compatíveis, como a solução de Hank, a solução de Ringer ou tampão de sal fisiológico. Em algumas modalidades, para a administração transmucosa, penetrantes apropriados à barreira a ser permeada são usados na formulação. Tais penetrantes são geralmente conhecidos na técnica.
[0088] Em uma modalidade, as preparações aqui descritas são formuladas para administração parenteral, por exemplo, por injeção de bolus ou infusão contínua. Em algumas modalidades, as formulações para injeção são apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes multidose com opcionalmente, um conservante adicionado. Em algumas modalidades, as composições são suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e contêm agentes suspensos, estabilizadores e/ou dispersantes.
[0089] As composições também compreendem, em algumas modalidades, conservantes, como cloreto de benzalcônio e timerosal e afins; agentes quelantes, como edetato de sódio e outros; tampões como fosfato, citrato e acetato; agentes de tonicidade como cloreto de sódio, cloreto de potássio, glicerina, manitol e outros; antioxidantes como ácido ascórbico, acetilcisteína, metabissulfito de sódio e outros; agentes aromáticos; ajustadores de viscosidade, tais como polímeros, incluindo celulose e derivados dos mesmos; e álcool polivinil e ácido e bases para ajustar o pH dessas composições aquosas conforme necessário. As composições também compreendem, em algumas modalidades, anestésicos locais ou outros ativos. As composições podem ser usadas como Ssprays, névoas, gotas e afins.
[0090] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções aquosas da preparação ativa em forma solúvel em água. Além disso, as suspensões dos ingredientes ativos, em algumas modalidades, são preparadas como suspensões adequadas de injeção oleosa ou à base de água. Solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem, em algumas modalidades, óleos gordurosos, como óleo de gergelim, ou ésteres de ácidos graxos sintéticos como oleato de etil, triglicerídeos ou lipossomos. As suspensões de injeção aquosa contêm, em algumas modalidades, substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, como carboximetilcelulose de sódio, sorbitol ou dextrano. Em outra modalidade, a suspensão também contém estabilizadores ou agentes adequados que aumentam a solubilidade dos ingredientes ativos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.
[0091] Em outra modalidade, CBD e quitosana podem ser entregues em uma vesícula, em particular um lipossomo (ver Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat et al., em Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein e Fidler (eds.), Liss, Nova York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; ver geralmente ibid).
[0092] Em outra modalidade, a composição ou composições farmacêuticas são fornecidas em um sistema de liberação controlada é formulada para infusão intravenosa, bomba osmótica implantável, emplastro transdérmico, lipossomos ou outros modos de administração. Em uma modalidade, uma bomba é usada (ver Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989). Em outra modalidade, outros materiais poliméricos podem ser usados. Em outra modalidade, um sistema de liberação controlada pode ser colocado em proximidade com o alvo terapêutico, ou seja, o cérebro, exigindo assim apenas uma fração da dose sistêmica (ver, por exemplo, Goodson, em Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984). Outros sistemas de liberação controlados são discutidos na revisão por Langer (Science 249:1527-1533 (1990).
[0093] Em algumas modalidades, pelo menos um dos ingredientes ativos está em uma forma em pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, solução estéril, sem pirógeno à base de água, antes do uso. As composições são formuladas, em algumas modalidades, para a atomização e administração de inalação. Em outra modalidade, as composições estão contidas em um recipiente com meios atomizadores anexados.
[0094] Em uma modalidade, a preparação da presente invenção é formulada em composições retais como supositórios ou enemas de retenção, utilizando, por exemplo, bases supositórias convencionais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
[0095] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas adequadas para uso no contexto da presente invenção incluem composições nas quais os ingredientes ativos são contidos em uma quantidade eficaz para atingir o propósito pretendido. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz significa uma quantidade de ingredientes ativos eficazes para prevenir, aliviar Ou amenizar sintomas da doença ou prolongar a sobrevivência do indivíduo em tratamento.
[0096] Em uma modalidade, a determinação de uma quantidade terapeuticamente efetiva está bem dentro da capacidade daqueles versados na técnica.
[0097] Alguns exemplos de substâncias que podem servir como carreadores ou componentes farmacêuticos aceitáveis são açúcares, como lactose, glicose e sacarose; amidos, como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e metilcelulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; lubrificantes sólidos, como ácido esteárico e estearato de magnésio; sulfato de cálcio; óleos vegetais, como óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de theobroma; polióis como propileno glicol, glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; ácido algínico; emulsificantes, como os emulsificantes da marca Tween""; agentes úmidos, como lauril sulfato de sódio; agentes de coloração; agentes aromatizantes; agentes de comprimidos, estabilizadores; antioxidantes; conservantes; água livre de pirogênio; solução salina isotônica; e soluções tampão de fosfato. A escolha de um carreador farmacêutico aceitável para ser usado em conjunto com o composto é basicamente determinada pela forma como o composto deve ser administrado. Se o composto do indivíduo for injetado, em uma única modalidade, o portador farmaceuticamente aceitável é estéril, solução salina fisiológica, com um agente de suspensão compatível com sangue, o pH foi ajustado para cerca de 7,4.
[0098] Além disso, as composições ainda compreendem aglutinantes (por exemplo, acácia, amido de milho, gelatina, carbômero, etilcelulose, goma guar, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, povidona), agentes desintegradores (por exemplo, amido de milho, amido de batata, ácido algínico, dióxido de silício, sódio croscarmelose, crospovidona, goma guar, glicolato de amido de sódio), tampões (por exemplo, Tris-HCI., acetato, fosfato) de vários pH e força iônica, aditivos como albumina ou gelatina para evitar absorção a superfícies, detergentes (por exemplo, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, sais de ácido biliar), inibidores de protease, tensoativos (por exemplo, lauril sulfato de sódio), intensificadores de permeação, agentes solubilizadores (por exemplo, glicerol, polietileno glicerol), antioxidantes (por exemplo, ácido ascórbico, metabissulfito de sódio, hidroxianisole butilado), estabilizadores (por exemplo, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose), agentes de aumento de viscosidade (por exemplo, carbômero, dióxido de silício coloidal, celulose etílico, goma guar), adoçante (por exemplo, aspartame, cítrico), conservantes (por exemplo, timerosal, álcool benzílico, parabenos), lubrificantes (por exemplo, ácido esteárico, estearato de magnésio, polietileno glicol, lauril sulfato de sódio), auxiliares de fluxo (por exemplo, dióxido de silício coloidal), plastificantes (por exemplo, ftalato de dietila, citrato de trietila), emulsificantes (por exemplo, carbômero, hidroxipropilcelulose, lauril sulfato de sódio), revestimentos de polímeros (por exemplo, poloxâmeros ou poloxaminas), agentes formadores de revestimento e filme (por exemplo, celulose etila, acrilatos, polimetalacatos) e/ou adjuvantes.
[0099] Componentes típicos de portadores de xaropes, elixires, emulsões e suspensões incluem etanol, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, sacarose líquido, sorbitol e água. Para uma suspensão, os agentes suspensões típicos incluem celulose metila, celulose carboximetila de sódio, celulose (por exemplo, Avicel", RC-591), tragacanto e alginato de sódio; agentes úmidos típicos incluem lecitina e óxido de polietileno sorbitano (por exemplo, polissorbato 80). Conservantes típicos incluem parabeno de metila e benzoato de sódio. Em outra modalidade, as composições líquidas perorais também contêm um ou mais componentes como adoçantes, agentes aromatizantes e corantes divulgados acima.
[0100] As composições também incluem a incorporação do material ativo em preparações de partículas de compostos poliméricos como ácido polilático, ácido poliglicólico, hidrogéis, etc., ou sobre lipossomos, microemulsões, guiso, vesículas unilamelares ou multilamelares, fantasmas eritrócitos ou esferoplastos. Tais composições influenciarão o estado físico, a solubilidade, a estabilidade, a taxa de liberação in vivo e a taxa de folga in vivo.
[0101] Também são compreendidas pela invenção composições de partículas revestidas com polímeros (por exemplo, poloxâmeros ou poloxaminas) e o composto acoplado a anticorpos direcionados contra receptores específicos do tecido, ligantes ou antígenos ou acoplados a ligantes de receptores específicos do tecido.
[0102] Em algumas modalidades, compostos modificados pela fixação covalente de polímeros solúveis em água como polietileno glicol, copolímeros de polietileno glicol e polipropileno glicol, carboximetilcelulose, dextrano, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona ou poliprolina. Em outra modalidade, os compostos modificados exibem meio-vida substancialmente mais longa no sangue após injeção intravenosa do que os compostos não modificados correspondentes. Em uma modalidade, as modificações também aumentam a solubilidade do composto em solução aquosa, eliminam a agregação, aumentam a estabilidade física e química do composto e reduzem consideravelmente a imunogenicidade e a reatividade do composto. Em outra modalidade, a atividade biológica in vivo desejada é alcançada pela administração de tais compostos polímeros abduzidos com menos frequência ou em doses menores do que com o composto não modificado.
[0103] Em algumas modalidades, a preparação de quantidade efetiva ou dose pode ser estimada inicialmente a partir de ensaios in vitro. Em uma modalidade, uma dose pode ser formulada em modelos animais e tais informações podem ser usadas para determinar com mais precisão doses úteis em humanos.
[0104] Em uma modalidade, a toxicidade e a eficácia terapêutica dos ingredientes ativos descritos aqui podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão in vitro, em culturas celulares ou animais experimentais. Em uma modalidade, os dados obtidos a partir desses ensaios de cultura in vitro e celular e estudos em animais podem ser usados na formulação de uma gama de dosagem para uso em humanos. Em uma única modalidade, as doses variam dependendo da forma de dosagem empregada e da rota de administração utilizada. Em uma modalidade, a formulação exata, a rota de administração e a dosagem podem ser escolhidas pelo médico individual, tendo em vista a condição do paciente. [Veja por exemplo, Fingl, et al., (1975) "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p.1].
[0105] Em uma modalidade, dependendo da gravidade e capacidade de resposta da condição a ser tratada, a dosagem pode ser de uma única ou uma pluralidade de administrações, com curso de tratamento que dura de vários dias a várias semanas ou até que à cura seja afetada ou a diminuição do estado da doença seja alcançada.
[0106] Em uma modalidade, a quantidade de uma composição a ser administrada dependerá, naturalmente, do indivíduo em tratamento, da gravidade da aflição, da forma de administração, do julgamento do médico prescritor, etc.
[0107] Em uma modalidade, também são preparadas composições incluindo a preparação da presente invenção formulada em um transportador farmacêutico compatível, colocadas em recipiente apropriado e rotuladas para tratamento de uma condição indicada.
[0108] Em uma modalidade, as composições da presente invenção são apresentadas em um pacote ou dispositivo dispensador, como um kit aprovado pela FDA, que contém uma ou mais formas de dosagem unitária contendo o ingrediente ativo. Em uma modalidade, a embalagem, por exemplo compreende papel alumínio ou plástico, como uma embalagem de bolhas. Em uma modalidade, o dispositivo de embalagem ou dispensador é acompanhado de instruções de administração. Em uma modalidade, o pacote ou dispensador é acomodado por um aviso associado ao recipiente de forma prescrita por uma agência governamental que regula a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos, que o aviso é reflexo da aprovação pela agência da forma das composições ou administração humana ou veterinária. Tal aviso, em uma modalidade, é a rotulagem aprovada pela Food and Drug Administration dos EUA para medicamentos prescritos ou de uma inserção de produto aprovada.
[0109] Em uma modalidade, forneceu um método para tratar um indivíduo de acordo com os usos e métodos da invenção, compreendendo diariamente a administração do indivíduo uma composição como descrito aqui. Em uma modalidade, forneceu um método para tratar um indivíduo de acordo com os usos e métodos do, compreendendo semanalmente a administração ao indivíduo uma composição como descrito aqui. Em uma modalidade, forneceu um método para tratar um indivíduo de acordo com os usos e métodos da invenção, compreendendo duas vezes por dia administrar ao indivíduo uma composição como descrito aqui. Em uma modalidade, forneceu um método para tratar um indivíduo de acordo com os usos e métodos da invenção, compreendendo 1-4 vezes por dia administrando ao indivíduo uma composição como descrito aqui.
[0110] Em outra modalidade, o indivíduo é um mamífero. Em outra modalidade, o indivíduo é um animal de laboratório. Em outra modalidade, o indivíduo é um animal de estimação. Em outra modalidade, o indivíduo é um roedor. Em outra modalidade, o indivíduo é um animal de fazenda. Em outra modalidade, o indivíduo é um indivíduo humano.
[0111] Quaisquer faixas de concentração, faixa percentual, dose/dosagem ou faixa de razão recitadas neste momento devem ser entendidas para incluir concentrações, percentuais ou proporções de qualquer inteiro dentro dessa faixa e frações deles, como um décimo e um centésimo de um inteiro, a menos que indicado de outra forma.
[0112] Qualquer faixa numérica aqui recitada relacionada a qualquer característica física, como o peso, deve ser entendida para incluir qualquer inteiro dentro da faixa recitada, a menos que indicado de outra forma.
[0113] Na discussão, salvo indicação em contrário, os adjetivos como "substancialmente" e "sobre" modificar uma condição ou relação característica de uma característica ou características de uma modalidade da invenção, são entendidos como sendo definidos que a condição Ou característica é definida para dentro de tolerâncias aceitáveis para o funcionamento da modalidade de uma aplicação para a qual se destina. Salvo indicação em contrário, a palavra "ou" na especificação e afirmações é considerada a "ou" inclusiva em vez da exclusiva ou, e indica pelo menos um, ou qualquer combinação de itens que ele conjunta.
[0114] Deve-se entender que os termos "uma" e "uma" como usados acima e em outros lugares aqui se referem a "um ou mais" dos componentes enumerados. Ficará claro para uma habilidade comum na técnica que o uso do singular inclui o plural, a menos que especificamente declarado o contrário. Portanto, os termos "um", "uma" e "pelo menos um" são usados de forma intercambiável nesta aplicação.
[0115] Para melhor compreensão dos ensinamentos presentes e de forma alguma limitando o escopo dos ensinamentos, salvo indicação em contrário, todos os números que expressam quantidades, percentuais ou proporções, e outros valores numéricos utilizados na especificação e nas reivindicações, devem ser entendidos como sendo modificados em todas as instâncias pelo termo "sobre". Assim, salvo indicado em contrário, os parâmetros numéricos estabelecidos na seguinte especificação e reivindicações anexadas são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas para serem obtidas. No mínimo, cada parâmetro numérico deve pelo menos ser interpretado à luz do número de dígitos significativos relatados e da aplicação de técnicas ordinárias de arredondamento.
[0116] Na descrição e nas reivindicações da presente aplicação, cada um dos verbos, "compor", "incluir" e "ter" e conjugados deles, são usados para indicar que o objeto ou objeto do verbo não são necessariamente uma listagem completa de componentes, elementos ou partes do indivíduo ou sujeitos do verbo.
[0117] Outros termos aqui utilizados devem ser definidos por seus significados bem conhecidos na técnica.
[0118] Objetos adicionais, vantagens e novas características da presente invenção tornar-se-ão evidentes para alguém versado na técnica após o exame dos seguintes exemplos, que não se destinam a ser limitadores. Além disso, cada uma das várias modalidades e aspectos da presente invenção como delineado acima e como reivindicado na seção de reivindicações abaixo encontra suporte experimental nos exemplos a seguir.
[0119] Entende-se que certas características da invenção, que são, para clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, também podem ser fornecidas em combinação em uma única modalidade. Por outro lado, várias características da invenção, que são, para a brevidade, descritas no contexto de uma única modalidade, também podem ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada ou como adequado em qualquer outra modalidade descrita da invenção. Certas características descritas no contexto de várias modalidades não devem ser consideradas características essenciais dessas modalidades, a menos que a modalidade esteja inoperante sem esses elementos.
EXEMPLOS EXEMPLO 1
EFEITOS ANTI-DISLIPIDÊMICOS DAS FORMULAÇÕES QUITOSANA- LECITINA/CBD NO MODELO DE DISLIPIDEMIA INDUZIDA POR PORQUINHO DA ÍNDIA
[0120] O objetivo desta pesquisa foi examinar os níveis sanguíneos de colesterol de porquinhos da índia, alimentados ad libitum com uma dieta de alto nível de gordura rica em ácidos láurico e mirístico, isoladamente ou em combinação com várias formulações.
[0121] O colesterol sanguíneo e os triglicerídeos foram examinados em porquinhos da índia masculinos, seguindo-se uma administração oral das várias formulações em correlação com o grupo Controlado.
[0122] A medição do colesterol e os níveis de triglicerídeos no soro foram realizados após 7-10 dias de exposição às diferentes dietas.
ANIMAIS
[0123] Os pesos médios do corpo foram de 370g na iniciação do estudo. Os pesos mínimo e máximo do grupo não excederam +20 % do peso corporal médio do grupo.
[0124] Durante a aclimatação, os animais foram alimentados com ad libitum "alimentação livre" uma dieta comercial de porquinho da índia (Harlan Teklad Guinea Pig Diet catH: 20408).
[0125] Os animais tinham livre acesso à água potável obtida no abastecimento do município.
TABELA 1: PARÂMETROS DE DESIGNAÇÃO DE GRUPO Tratamen- (mg/g) Nível da Gp. Rota to dieta) Dose Engorda Dieta de
NA CNTL engorda Dieta de Dieta engorda e 1600mg quitosana Lechit4:11L Dieta de oral CBD engorda e 2,3 92 mg
CBD Dieta de 1600 engorda e mg
CBD 3 CBD 40/2,3 Lecit4:1L Quitosana Lechit4:1L e 92 mg CBD
DEFINIÇÃO DE INICIAÇÃO DO ESTUDO
[0126] O "Dia O" foi o início do período de Estudo, os animais receberam dieta regular de porquinho da índia. No dia 3, os animais foram submetidos à retirada de sangue e, posteriormente, ao primeiro dia de fornecimento da dieta de engorda. No dia 11, foi administrada a dieta quitosana ao grupo relevante. No dia 24, a dieta CBD e a dieta de CBD quitosana foram administradas até o dia 27.
ADMINISTRAÇÃO DE ITENS DE TESTE
[0127] Massa pronta para uso para a dieta de quitosana, fornecida ad libitum;
[0128] Massa pronta para uso para a dieta de quitosana- CBD, fornecido ad libitum;
[0129] Grânulos prontos para uso para a dieta CBD, fornecidos ad libitum
MEDIÇÃO DO PESO CORPORAL
[0130] A determinação dos pesos corporais individuais dos animais foi realizada uma vez por semana durante todo o estudo.
[0131] Dias 3-4;
[0132] Dias 11-14 para o grupo de dieta quitosana e engorda;
[0133] Dias 24-27 grupos CBD-quitosana e CBD.
[0134] O procedimento foi realizado por 24-72 horas. A determinação do consumo alimentar (valor calculado g/animal) baseia-se na dieta fornecida colocada em funis e dieta não utilizada, incluindo dispersão perceptível. Esta medida não é exata devido à tendência dos animais de jogar comida de gaiola em gaiola e por todo o chão.
COLETA DE SANGUE
[0135] Dia 3 todos os animais; Dia 11 todos os animais; Dia 24 todos os animais; Dia 27 CBD, CNTL-engorda e grupo CBD-quitosana.
[0136] Os tubos de coleta de sangue (BD 367955) foram especializados para a separação do soro, contendo um ativador de coágulos e um gel que separa o teor celular (pelota) do soro (sobrenadante) após a centrifugação. Amostras de sangue de - 0,5 ml/animal foram coletadas nos tubos pré-marcados (código de estudo, número e data do animal). Em todos os momentos foi coletado sangue sob anestesia: Cetamina 20-40 mg/kg & Diazepam 1-2 mg/kg IM. A coleta de sangue de todos os animais foi realizada através da punção periorbital do plexo venoso do olho.
PREPARAÇÃO DO SORO
[0137] Amostras de sangue foram deixadas à temperatura ambiente por pelo menos 45 minutos, e posteriormente centrifugadas (4000 RCF, 1790g, l10min/RT) para separação do soro e deixadas nos tubos especializados com o particionamento do gel o soro separado e o conteúdo celular. As amostras foram transferidas como tal para a AML.
DETERMINAÇÃO DO PERFIL LIPÍDICO DE SANGUE
[0138] Após a separação do soro, as amostras foram mantidas em 2-8 ºC até serem transferidas para a LMA, para análise do perfil lipídico sanguíneo (níveis de colesterol, LDL, HDL e Triglicerídeos). A transferência da amostra foi feita por gelo molhado embalado em caixas de isopor e transferida dentro de 1-2 horas de separação sanguínea.
MATERIAIS E MÉTODOS
FORMULAÇÕES CONTROLE DA TABELA 2:
o Nomer 0 DietDI10239 Fabricante: TEKLAD, INC.
Nome/Formulação Química: Ver apêndice I Condições de Temperatura ambiente armazenamento: 2018 Data de validade: Dieta controlada Nome a ser usado no 28-6-2017 relatório: Data de recebimento na NA instalação de teste: Pelotas macias Pureza a ser declarada Dieta de engorda no relatório: Dieta peletizada Aparência física (item de teste): Nome (dieta formulada): Aparência física (dieta formulada):
TABELA 3 ITEM DE TESTE 1:
“o Nomer. 0 Lechit4:l L (0,3% de Fabricante: concentração) Nome/Formulação Química: Patrocinador Condições de NA armazenamento: Temperatura ambiente Data de validade: NA Nome a ser usado no Lechit4:1L relatório: 3-Ago-2017 Data de recebimento na instalação de teste: NA Pureza a ser declarada Pó esbranquiçado fino no relatório: Dieta quitosana Aparência física (item Massa semisseca de teste): Nome (dieta formulada): Aparência física (dieta formulada):
“TABELA 4 ITEM DE TESTE 2: 0000000200
Nomes CBD Fabricante: Soluções científicas Nome/Formulação Química: de saúde Condições de Canabidiol armazenamento: TA
“Data de validade: — 08/2019
Nome a ser usado no CBD relatório: 27-Ago-2017 Data de recebimento na instalação de teste: Não menos que 99% Pureza a ser declarada Gel azul no relatório: CBD Aparência física (item Péletes de teste): Nome (dieta formulada): Aparência física (dieta formulada):
“TABELA 5 ITEM DE TESTE 2: 0000000000 Nome: CBD Lecit4:1L Fabricante: Soluções científicas Nome/Formulação de saúde
Química: Partícula canabidiol e Condições de | quitosana-lecitina armazenamento: TA Data de validade: NA Nome a ser usado no CBD-Quitosana relatório: 27-Ago-2017 Data de recebimento na instalação de teste: Não menos que 99%
Pureza a ser declarada Massa azul no relatório: CBD-Quitosana Aparência física (item Massa azulada de teste): Nome (dieta formulada): Aparência física (dieta formulada):
[0139] Veículo para CBD: CBD: Azeite de oliva 2.800 mg/ ml vol
FORMULAÇÃO DOS ITENS DE TESTE
[0140] Dieta peletizada: A TEKLAD preparou uma dieta personalizada projetada para induzir a elevação dos níveis de colesterol e a indução de dislipidemia em porquinho da índia. Todas as dietas foram fornecidas à instalação de teste como uma dieta pronta para uso, esterilizada e embalada a vácuo.
DIETA QUITOSANA
[0141] Nível de dose 80 gramas de Lechit4:11/2 kg DietDl10239.
[0142] Preparação da dieta quitosana: 2 kg de DietDl110239 foram aterrados em pó, 80 gramas de Lecit4:1L foram adicionados, 330 ml de água da torneira foram adicionados, a pasta obtida foi completamente misturada.
DIETA CBD
[0143] Nível de dose 1,4 gramas CBD/600 g DietDl10239.
[0144] Preparação da dieta CBD: 600 gq DietD110239 foram aterrados em pó. Foram adicionados 1,4 gramas de CBD em 10 ml de óleo. a pasta obtida foi completamente misturada.
COMBINAÇÃO DE DIETA CBD E QUITOSANA
[0145] Dose nível 1,4 gramas CBD/600 g de dieta quitosana.
[0146] Preparação de CBD e dieta quitosana: 600 9g de dieta quitosana foram aterrados em pó. Foram adicionados 1,4 gramas de CBD em 10 ml de óleo, adicionados 30 ml de água da torneira, a pasta obtida foi completamente misturada.
RESULTADOS
[0147] A dieta de engorda do grupa quitosana consiste em quatro animais, ou seja, animais (1-4), dieta de engorda em grupo composta por 16 animais dos quais 4 tiveram o consumo alimentar (números 5-8), grupo CBD Quitosana consiste em 3 animais (1-3) tratados sequencialmente após o tratamento com Quitosana. O Grupo CBD é composto por quatro animais (8-12).
[0148] Todos os grupos apresentaram ganho positivo de BW (ver tabela 6).
TABELA 6 QUITOSANA 4 102,0 13,96 21,5 CNTL 8 92,3 9,87 30,3 Pool 12 27,9
*Erro padrão da média
[0149] A Tabela 6 fornece os resultados do ganho de peso animal a partir do início do estudo após o tratamento da primeira fase, por grupo.
TABELA 7 PESO DELTA para o Grupo da segunda fase |N Média Média SE* SD CBD 4 132,0 15,43 20,0 QUITOSANA+CBD 3 81,3 17,82 54,0 CNTL 4 134,8 15,43 13,8 Pool 11 30,9
*Erro padrão da média com base na variação da amostra combinada.
[0150] A Tabela 7 fornece os resultados do peso animal no início do estudo e após o tratamento da segunda fase.
[0151] A mudança de peso no grupa quitosana e CBD (ver tabela 8) foi menor do que nos outros grupos, embora a diferença não seja estatisticamente significante quando testada pela mudança de peso da ANOVA durante o tratamento versus cada grupo.
TABELA 8 N 11 Mudança de peso em 30- N Média Média SE” SD
Ago- 2017 versus BL pelo efeito combinado sobre o peso Quitosana e 3 185,0 22,09 30,4
CBD CNTL 8 225,6 13,53 40,2 Pool 11 38,3
ANOVA Valor- Fonte Ss DF MS F P efeito combina- do 3.600,9 1 3600,9 2,46 0,1512 sobre o peso Erro 13.171,9 9 1463,5 Total 16.772,7 10 1677,3 Múltiplas comparações “Comparações individuais do aluno 0000000000
IC Diferença | individual valor Contraste média de 95% SE o Pp
CNTL - CHIT 53,4 -0,9 a 23,57 0,0532º* CBD 107,8 CBD - CHIT CBT 50,7 —-3.7 a 23,57 EE 0,06538'
105.0 CNTL - CBD 2,8 47,6 a 21,82 nm 0,9028! 53,1 HO: E = O A diferença entre as médias das populações é igual a O. H1: 92 O A diferença entre as médias das populações não é igual a O. ! Não rejeita a hipótese nula no nível de significância de 5%. N 15 Mudança de Peso por grupo N Média Média SE* SD CBD 4 58,8 11,82 16,5 CHIT 4 24,3 11,82 38,4 CHIT CBD 3 48,3 13,65 12,6 CNTL 4 64,8 11,82 14,0 Pool 15 23,6 *Erro padrão da média com base na variação da amostra combinada.
Múltiplas comparações Comparações individuais do aluno
IC Contraste | Diferença | individual média de 95% SE o valor p CNTL - 40,5 3,7 a 77,3| 16,72 mm 0, 0330)
CHIT CBD - —-2,3 a 34,5 16,72 | NE 0,063) CHIT 71,3 CHIT CBD —15,7 a 24,1 18,06 1 EEE [10,2093º — CHIT 63,8 CNTL - -23,3 a 16,4 18,06 DR | 0,3828? CHIT CBD 56,2 CBD - -29,3 a 10,4 18,06 EH Nm 0,5757? CHIT CBD 50,2 CNTL - —-30,8 a 6,0 16,72 Hm 0,7265? CBD 42,8 HO: O = O A diferença entre as médias das populações é igual a O. H1: 8 O A diferença entre as médias das populações não é igual a O. 1 Rejeitar a hipótese a favor da hipótese alternativa no nível de significância de 5%.
[0152] A Tabela 7 fornece os resultados do ganho de peso do grupo de tratamento de Quitosana e CBD. A partir do ganho de peso da linha de base foi cerca de 10% menor do que o grupo controle (a diferença não foi significativa).
CONSUMO ALIMENTAR
[0153] Primeiros Dias FC 3-4: O consumo alimentar por gaiola foi aproximadamente o mesmo em todas as gaiolas, variando de 120 a 150 gramas.
[0154] Segundo Dias FC 13-14: Gaiola de quitosana 145- 180 gramas por dia, gaiola CNTL 100-140 gramas por dia.
[0155] Terceiro Dias FC 24-27: Quitosana e CBD grupo 180-200 gramas por gaiola por dia (3 animais). Grupo CBD 150-200 gramas por dia por gaiola. CNTL 150-170 gramas por dia por gaiola.
QUÍMICA SANGUÍNEA
[0156] A diferença entre o grupo tratado com dieta quitosana na segunda fase (CBD QUITOSANA) e o grupo de controle (CNTL) foi significativa (ver Fig. 1 e Tabela 9).
TABELA 9 TG delta 27D a 10D pela segunda N Média Média SE* SD fase do grupo
CBD 3 -119,7 35,39 85,8
QUITOSANA CBD CNTL 4 -33,0 30,65 44,8 CNTL 4 -4,8 30,65 55,7 Pool 11 61,3 *Erro padrão da média com base na variação da amostra combinada. Comparações individuais dos alunos Difere- IC nça individual Contraste média de 95% SE o valor p CNTL - CBD para 215, 114,9 6,9 46,82 o QUITOSANA 222,9 9 0,0397 1 CBD CNTL - 7 para 21,3043271 194, CBD 86,7 46,82 2 21,3 194,6 2 6 QUITOSANA 0,1013 CNTL - CBD - para 71,7117162 128, 2 28,3 43,35 CNTL 71,7 128,2 4 2 0,5329 HO: O = O A diferença entre as médias das populações é igual a O.H1: O É O. A diferença entre as médias das populações não é igual a O. !? Rejeitar a hipótese nula em favor da hipótese alternativa no nível de significância de 5%.
? Não rejeitar a hipótese nula no nível de significância de 5%.
[0157] Além disso, como mostrado na Fig. 2, enquanto a combinação de CBD e grupo quitosana mostrou efeito de redução de Triglicerídeos inesperados e sinérgicos, as diferenças entre os grupos CNTL e CBD não foram significativas, embora o grupo CBD tenha apresentado valores TG mais baixos.
[0158] Em conclusão, o ganho de peso corporal é inibido pela terapia CBD QUITOSANA e a diferença é significativa entre QUITOSANA e CNTL.
[0159] Os valores da química sanguínea foram basicamente os mesmos para cada parâmetro na amostragem da linha de base. O tratamento CBD e quitosana levou a uma redução significativa nos triglicerídeos. A redução foi sinérgica em comparação com o efeito de QUITOSANA isoladamente ou CBD isoladamente.
EXEMPLO 2 EFEITOS HIPOCOLESTEROLEMICOS DAS FORMULAÇÕES QUITOSANA- LECITINA/CBD NO MODELO DA DISLIPIDEMIA DE RATO
[0160] O objetivo deste estudo foi examinar o colesterol no sangue e triglicerídeos em ratos machos, seguindo uma administração oral de várias formulações dos laços de Teste (especificados aqui abaixo) conforme administrado na dieta em correlação apenas com a dieta HFHS.
[0161] O ponto final primário foi a avaliação do efeito de redução do colesterol da dieta enriquecida do CLC. Os pontos finais secundários foram os efeitos do CLC nos níveis de triglicerídeos e na mudança de peso durante a dieta HFHS.
MATERIAIS E MÉTODOS FORMULAÇÃO
DIETA COM ALTO TEOR DE AÇÚCAR E COM ALTO TEOR DE GORDURA: “o Nomei 0 DietaD1I10239 Fabricante: TEKLAD, INC. Nome/Formulação Química: Veja o apêndice TI Condições de Temperatura ambiente armazenamento: 2018 Data de validade: Dieta controlada Nome a ser usado no 28-6-2017 relatório: Data de recebimento na NA instalação de teste: Péletes macios Pureza a ser declarada Dieta de engorda no relatório: Dieta peletizada Aparência física (item de teste): Nome (dieta formulada): Aparência física (dieta formulada): ETEM DE TESTE 18
“Nome: — CBD Lecito.7:1Quitosana Fabricante de CBD: Soluções científicas de Nome /Formulação saúde
Química: Partícula canabidiol e Condições de quitosana-lecitina armazenamento: TA Data de validade: NA Nome a ser usado no CLC relatório: 23-fev-2018 Data de recebimento na instalação de teste: Não menos que 99% Pureza a ser Massa azul declarada no relatório: CBD-Quitosana Aparência física Massa azulada
(item de teste): Nome (dieta formulada): Aparência física
(dieta formulada):
VEÍCULO PARA CBD: Nome CBD: Azeite 2800 mg/ 10 ml = EF Fabricante: Patrocinador Nome/Formulação Azeite Química: TA Condições de NA armazenamento: Óleo Data de validade: 23-fev-2018 Nome a ser usado no relatório: Absoluta Data de recebimento na Líquido instalação de teste: NA Pureza a ser NA declarada no relatório: Aparência física (item de teste): Nome (dieta formulada): Aparência física (dieta formulada): FORMULAÇÃO DOS ITENS DE TESTE:
DIETA PELETIZADA
[0162] O TEKLAD preparou uma dieta personalizada projetada para induzir a elevação dos níveis de colesterol e indução de dislipidemia em roedores. Todas as dietas foram fornecidas à instalação de teste como uma dieta pronta para uso, esterilizada e embalada a vácuo. Todos os aspectos dos itens de teste fornecidos, quanto às concentrações finais necessárias nas dietas prontas, e todos os aspectos químicos/físicos das dietas estavam sob o conhecimento do patrocinador e autorizados por ele.
DIETA QUITOSANA
[0163] Nível de dose 80 gramas de Lechit0.7:1quitosana/2 kg DietDl110239.
[0164] Preparação da dieta quitosana: 4 kg de DietDl110239 foram aterrados em pó; 160 gramas de LecitO.7:1L foram adicionados a 330 de água da torneira. A pasta estava completamente misturada. Dessecado por 48 horas em um dessecador a vácuo a 25 ºC.
DIETA DE CBD QUITOSANA
[0165] Nível de dose 1 grama CBD/2.000 g dieta quitosana (15 mg CBD por dieta de 30 gramas
[0166] Preparação da dieta quitosana CBD: 1.200 g de dieta quitosana foram aterrados em pó. 3 gramas de CBD em 10 ml de óleo foram adicionados a 30 ml de água da torneira. A pasta estava completamente misturada. Dessecado por 48 horas em um dessecador a vácuo a 25 ºC.
ANIMAIS
[0167] As taxas de machos wistar com pesos corporais médios de 330 g foram utilizadas na iniciação do estudo. Os pesos mínimo e máximo do grupo não excederam +20 % do peso corporal médio do grupo.
[0168] Durante a aclimatação, os animais foram alimentados com ad libitum "alimentação livre" uma dieta comercial de manutenção de roedores (Harlan Teklad Diet cat nº: 2914).
DEFINIÇÃO DE INICIAÇÃO DO ESTUDO
[0169] O "Dia O" foi o início do período de estudo, os animais receberam dieta de RMD. A dieta de engorda do dia 7 foi iniciada após os animais serem submetidos à retirada de sangue e, posteriormente, o primeiro dia de fornecimento da dieta de engorda. No dia 22 foi administrada a dieta HFHS & CLC ao grupo relevante. No dia 29 só à dieta de engorda foi fornecida até o dia 35. Do dia 36 a 42 d foi administrada a dieta HFHS & CLC. Em seguida, 14 dias de dieta de engorda foram administrados.
ADMINISTRAÇÃO DE ITENS DE TESTE
[0170] O Item de Teste foi dividido em qualquer um: pronto para usar massa para a dieta de engorda, desde que ad libitum; ou pronto para usar massa para a dieta CLC, desde que ad libitum.
MEDIDORES DE PESO CORPORAL
[0171] A determinação dos pesos corporais individuais dos animais foi realizada uma vez por semana durante todo o estudo.
COLETA DE SANGUE
[0172] O sangue foi coletado seis vezes durante o estudo da seguinte forma: (1) Dia 7 todos os animais dieta RMD; (2) Dia 21 todos os animais dieta HFHS; (3) Dia 29 todos os animais DIETA CLC & HFHS; (4) Dia 35 todos os animais Dieta HFHS; (5) Dia 42 todos os animais dieta CLC & HFHS; e (6) Dia 56 todos os animais dieta HFHS.
[0173] Os tubos de coleta de sangue (BD 367955) foram especializados para a separação do soro, contendo um ativador de coágulos e um gel que separa o teor celular (pelota) do soro (sobrenadante) após a centrifugação. Amostras de sangue de - 0,5 ml/animal foram coletadas nos tubos pré-marcados (código de estudo, número do animal e data). Em todos os momentos foi coletado sangue sob anestesia (Cetamina 20-40 mg/kg & Diazepam 1-2 mg/kg IM). A coleta de sangue de todos os animais foi realizada através da punção periorbital do plexo venoso do olho.
PREPARAÇÃO DO SORO
[0174] Amostras de sangue foram deixadas à temperatura ambiente por pelo menos 45 minutos e, posteriormente, centrifugadas (1790 g, 10 min/RT) para separação do soro e deixadas nos tubos especializados com o gel particionando o soro separado e o conteúdo celular. As amostras foram transferidas como tal para a AML.
DETERMINAÇÃO DO PERFIL LIPÍDICO DE SANGUE
[0175] Após a separação do soro, as amostras foram mantidas em 2-8ºC até serem transferidas para a LMA, para análise do perfil lipídico sanguíneo (níveis de colesterol, LDL, HDL e Triglicerídeos). A transferência de amostras foi feita através de gelo molhado embalado em caixas de isopor e transferido dentro de 1-2 horas de separação sanguínea.
RESULTADOS
[0176] A diferença nos parâmetros de peso (comparativo, taxa de ganho, etc.) entre a dieta CLC & HFHS e a dieta HFHS foram significativas.
[0177] A adição do CLC afeta positivamente o ganho de peso visto durante a dieta HFHS. O efeito foi semelhante ao da dieta RMD (ou seja, normalização da taxa de variação de peso).
[0178] A terapia CLC diminui os níveis de TG. Durante o primeiro intervalo do CLC, a diferença foi significativa. Como foram realizados exames de sangue em animais sem jejum, isto é, é possível que a diminuição no segundo intervalo do CLC tenha sido menor devido à proximidade temporal com a alimentação.
[0179] Os triglicerídeos mostraram um aumento de cerca de cerca de três vezes após instigação da dieta HFHS. o declínio dos níveis de triglicerídeos foi significativo entre o primeiro tratamento da LCC e a fase de indução (dieta HFHS por 3 semanas), mas não entre o 2º tratamento da LCC e o intervalo seguinte.
[0180] A quantidade de colesterol não HDL é conhecida por correlacionar-se com a incidência de eventos cardiovasculares (Dharuni et al., 2016). Verificou-se que o CLC diminuiu a quantidade de colesterol não HDL.
[0181] A primeira terapia CLC foi encontrada para diminuir os triglicerídeos para a razão HDL. No entanto, a diminuição no intervalo da 2º CLC foi menor, possivelmente devido a uma configuração técnica (amostras de sangue foram colhidas em um estado alimentado ou não em jejum).
[0182] Os inventores concluíram, assim, que, sob as condições do presente estudo, o CLC reverte a tendência de ganho de peso corporal devido à dieta HFHS e diminui os níveis de colesterol em cerca de 40%. Além disso, a terapia CLC obteve uma diminuição significativa dos níveis de triglicerídeos.
TABELA 10A - MUDANÇA DE PESO DOS ANIMAIS DURANTE O
ESTUDO
FIPE EA Lo peso por N Média 95% IC* |Média SE” SD re O semana 1: 10 354,500 340,643 a 6,9510 8,317 Fa PE
Semana 2: 10 365,500 351,643 a 6,9510 9,560
FT PESE Semana 3: 10 426,500 412,643 a 6,9510 21,350 Fe = ESTE Semana 4: 10 463,000 449,143 a 6,9510 20,028 Semana 5: 10 447,000 433,143 a 6,9510 21,756 CLC e 460,857 HFHS 1º Semana 6: 10 462,000 448,143 a 6,9510 26,373 Fes Fe TE Semana 7: 10 448,000 434,143 a 6,9510 26,479 CLC e 461,857 HFHS 2º Semana 9: 10 520,000 506,143 a 6,9510 31,981 ED oa sa *Erro padrão da média com base na variação da amostra combinada.
TABELA 10B - ANÁLISE ESTATÍSTICA Anova Fonte ss DF MS F valor p Grupo 204284,688 | 7 29183,527 | 60,40 <0,0001 Erro 34787,500 |72 483,160 Total 239072,188 |79 3026,230 HO: mm = 12 = UN... As médias das populações são todas iguais. H1: pitp; para pelo menos um i,j As médias das populações não são todas iguais. TABELA 11A - MUDANÇA DO PESO DOS ANIMAIS EM RELAÇÃO AO
PESO BASAL DURANTE O ESTUDO Per] o | Mudança em N Média 95% IC Média SE” SD Peso em comparação com linha de base por grupo Semana 1: 10 0,000 14,406 à 7,2267 0,000 RMD 14,406 Semana 2: 10 11,000 —3,406 a 7,2267 7,379 HFHS 1º 25,406 Semana 3: 10 72,000 57,594 a 7,2267 20,028 HFHS 2º 86,406 Semana 4: 10 108,500 94,094 a 7,2267 21,991 HFHS 3º 122,906 Semana 5: 10 92,500 78,094 a 7,2267 19,472 CLC e HFHS 106,906 1º
Semana 6: 10 107,500 93,094 a 7,2267 28,013 HFHS 4º 121,906 Semana 7: 10 93,500 79,094 a 7,2267 29,912 CLC e HFHS 107,906 2º Semana 9: 10 165,500 151,094 a 7,2267 34,355 HFHS 5º 179,906 *Erro padrão da média com base na variação da amostra combinada.
TABELA 11B - ANÁLISE ESTATÍSTICA Anova Fonte ss DF MS F valor p Grupo 204284,688 7 29183,527 55,88 <0,0001 Erro |37602,500 522,257 72 Total |241887,188 3061,863 79 HO: nm = nm =... As médias das populações são todas iguais. H1: pitp; para pelo menos um 1i,j As médias das populações não são todas iguais. TABELA 12A - MUDANÇA NA TAXA DE GANHO DE PESO DOS
ANIMAIS EM COMPARAÇÃO COM O INTERVALO ANTERIOR N 60 Variação percentual por intervalo em comparação com peso atual por| N Média 1Cº”*** | Média SE" SD grupo Semana 1: —-0,021 a | 0,000 0,0105 0,000 RMD 0,021 Semana 2- 0,212 a 10 [0,233 0,0105 0,039 4: HFHS 1º 0,254 Semana 5: -0,058 a - CLC e HFHS 10 | -0,037 0,0105 0,035 0,016 1º Semana 6: 0,010 a 10 [0,031 0,0105 0,039 HFHS 4º 0,052 Semana 7: -0,053 a - CLC e HFHS 10 | -0,032 0,0105 0,033 0,011 2º Semana 9: 0,117 a 10 [0,138 0,0105 0,033 HFHS 5º 0,159 Pool 60 0,033 *Erro padrão da média com base na variação da amostra combinada.
TABELA 12B - ANÁLISE ESTATÍSTICA Anova Fonte Ss DF MS F valor p Grupo 0,580 5 0,116 105,51 <0,0001 Erro 0,059 54 0,001 Total 0,640 59 0,011 HO: nm = 12 = UN... As médias das populações são todas iguais. H1l: ni it*py; para pelo menos um i,j As médias das populações não são todas iguais. Múltiplas comparações Tukey-Kramer todas as comparações pares
IC Diferen- | simultâneo Contraste | ça média de 95% SE o valor p Semana 2- 0,270 0,026 a 0,0148 <0,0001' 4:HFHS1º — 0,313 Semana 5: CLC&HFHS 1º Semana 2- 0,265 0,221 a 0,0148 <0,0001 4:HFHS1º — 0,309 Semana 7: CLC&HFHS 2º Semana 2- 0,233 0,189 a 0,0148 <0,0001' 4:HFHS1º — 0,277 Semana 1:
RMD
Semana 2- 0,202 0,158 a 0,0148 <0,0001' 4:HFHS1º -— 0,245 Semana 6:
HFHS4º
Semana 0,174 0,130 a 0,0148 <0,0001! 9:HFHS 5º -— 0,218 Semana 5: E CLC&HFHS 1º
Semana 0,170 0,126 a 0,0148 <0,0001' 9:HFHS 5º - 0,213 Semana 7: EH CLC&HFHS 2º
Semana 0,138 0,094 a 0,0148 E <0,0001' 9:HFHS 5º — 0,182
Semana
1:RMD
Semana 0,106 0,063 a 0,0148 <0,0001' 9:HFHS 5º - 0,150 E Semana 6:
HFHS 4º Semana 2- 0,095 0,051 a 0,0148 <0,0001' 4:HFHS 1º — 0,139 EH Semana 9:
HFHS 5º
Semana 0,068 0,024 a 0,0148 <0,0004* 6:HFHS 4º" 0,112 Semana 5: EH CLC&HFHS 1º
Semana 0,063 0,019 a 0,0148 <0,0011! 6:HFHS 4º" 0,107 E
Semana: CLC&HFHS 2º
Semana 0,037 -0,007 a 0,0148 0,1531? 1:RMD — 0,080 E Semana 5: CLC&HFHS 1º Semana 0,032 -0,012 a 0,0148 0,2795? 1:RMD — 0,076 E Semana 7: CLC&HFHS 2º Semana 0,031 -0,012 a 0,0148 0,2958? 6:HFHS 4º - 0,075 E Semana 1:RMD Semana 7: 0,005 -0,039 a 0,0148 0,9995? CLC&HFHS 2º 0,049 E - Semana 5: CLC&HFHS 1º . HO: O=0 A diferença entre as médias da população é igual a O.
H1: 60 A diferença entre as médias se as populações forem igual a O. !?* Rejeitar a hipótese nula em favor da hipótese alternativa no nível de significância de 5%. ? Não rejeitar a hipótese nula no nível de significância de 5%. TABELA 13A - NÍVEIS DE TRIGLICERÍDEOS a a | Níveis de N Média 10” Média SE' SD TG por
EF TEA Semana 1: 10 172,9 104,3 a 34,19 54,2 = FEI Semana 2- 10 562,1 493,5 a 34,19 122,5 FT TE TT] Semana 5: 10 233,2 164,6 a 34,19 135,7 CLC e HFHS 301,8 1º Semana 6: 10 417,0 348,4 a 34,19 121,2 Fer Tre Semana 7: 10 380,6 312,0 a 34,19 92,3 CLC e HFHS 449,2 2º Semana 9: 10 468,7 400,1 a 34,19 102,8 Ferr TETE] Ee *Erro padrão da média com base na variação da amostra combinada.
TABELA 13B - ANÁLISE ESTATÍSTICA Anova Fonte ss Df Ms F valor p Interva- | 1064930,7| 5 212986,1 18,22 | <0,0001 lo Erro 631369,9 | 54 11692,0 Total 1696300,6| 59 28750,9 HO: mM = nm =... As médias das populações são todas iguais. Hl: pity; para pelo menos um i,j As médias das populações não são todas iguais. Múltiplas comparações Tukey-Kramer todas as comparações de pares
IC Dife- | simultâ- rença neo de Contraste | média 95% SE 0| valor p Semana 2- | 389,2 246,3 a | 48,36 <0,0001' 4:HFHS 1º - 532,1 mm Semana 1:
RMD Semana — 2- | 328,9 | 186,0 a | 48,36 <0,0001! 4:HFHS 1º — 471,8 CLC&HFHS 1º Semana | 295,8 | 152,9 a | 48,36 <0,0001! 9:HFHS 5º -— 438,7 mm Semana 1:
RMD
Semana | 244,1 | 101.2 a | 48,36 <0,0001! 6:HFHS 4º — 387.0 mm Semana 1:RMD Semana | 235,5 | 92.6 a |48,36 <0,0001! 9:HFHS 5º - 378.4 Semana — 5: mm CLC&HFHS 1º Semana — 7: | 207,7 64,8 a | 48,36 <0,00100! CLC&HFHS 2º 350,6 = 7 Semana 1:RMD Semana | 183,8 | 40,9 a |48,36 <0,0047! G6:HFHS 4º — 326,7 EH Semana S:CLC&HFHS Semana 2- | 181,5 38,6 à 48,36 <0,0055! 4:HFHS 1º - 324,4 = Semana — 7: HFHS 2º semana — 7: | 147,4 4,5 a |48,36 <0,0394! CLC&HFHS 2º 290,3 CLC&HFHS 1º Semana 2- | 145,1 2,2 a 48,36 | <0,0445! 4:HFHS 1º - 288,0 Semana 6:HFHS 4º Semana 2-7 93,4 —49,5 a | 48,36 <0,3948? 4:HFHS 1º - 236,3 E Semana 9:HFHS 5º Semana | 88,1 | -54,8 a | 48,36 0,4608? 9:HFHS 5º — 231,0 E Semana 7: CLC&HFES 2º
Semana 60,3 —82,6 a | 48,36 0,8117? 5:CLC&HFHS 203,2 IH 1º - Semana 1:RMD Semana | 51,7 -91.2 a | 48,36 0,8914? 9:HFHS 5º - 194.6 Im Semana 6: HFHS 4º Semana | 36,4 |-106,5 a 48,36 0,9741? 6:HFHS 4º — 179,3 IE Semana 7:CLC&HFHS 2º HO: &=0 A diferença entre as médias da população é igual a O.
H1: es0 A diferença entre as médias se as populações forem iguais a O. ? Rejeitar a hipótese nula em favor da hipótese alternativa no nível de significância de 5%. ? Não rejeitar a hipótese nula no nível de significância de 5%.
TABELA 14A - NÍVEIS TOTAIS DE COLESTEROL Níveis de| N Média |95% IC* Média SD colesterol por SE* intervalo Semana 1: RMD 10 75,4 69,0 a/3,19 8,7 81,8 Semana 2-4: | 10 106,3 299,9 a/ 3,19 12,1 HFHS 1º 112,7 Semana 5: CLC e |10 62,6 56,2 a 3,19 13,1 HFHS 1º 69,0 semana 6: HFHS|10 105,1 298,7 a/3,19 8,4 4º 111,5 Semana 7: CLC e|10 52,9 46,5 a | 3,19 3,7 HFHS 2º 59,3 Semana 9: HFHS|10 104,7 98,3 a 3,19 11,5 5º 111,1 Pool 60 10,1 *Erro padrão da média com base na variação da amostra combinada.
TABELA 14B - ANÁLISE ESTATÍSTICA Anova Fonte ss DF Ms F valor
P Inter- 28686,2 5 5737,2 56,46 <0,0001 valo Erro 5486,8 54 101,6 Total 34173,0 |59 579,2 HO: Mm = nº = UN... A média das populações é igual.
Hl1: puitu; para pelo menos um i,j A média das populações não é igual.
Múltiplas comparações “O Tukey-Kramer todas as comparações de pares =
IC Diferença | simultâneo Contraste média de 95% SE o valor p Semana 2- 53,4 40,1 a 4,51 0,0001!' 4:HFHS 1º 66,7 Semana 7 CLC&HFHS 2º Semana 52,2 38,9 a 4,51 <0,0001! 6:HFHS 4º -— 65,5 Semana 7 CLC&HFHS 2º Semana 51,8 38,5 a 4,51 <0,0001! 9:HFHS 5º - 65,1 E Semana 7 CLC&HFHS 2º Semana 2-7 43,7 30,4 a 4,51 <0,0001' 4:HFHS 1º - 57,0 Semana 5: E CLC&HFHS 1º Semana 42,5 29,2. a 4,51 <0,0001! G:HFHS 4º - 55,8 = Semana 5: CLC&HFHS 1º Semana 42,1 28,8 a 4,51 <0,0001! 9:HFHS 5º — 55,4 CLC&HFHS 1º Semana 2- 30,9 17,6 a 4,51 <0,0001! 4:HFHS 1º — 44,2 Semana 1:RMD = Semana 29,7 16,4 a 4,51 <0,0001! 6:HFHS 4º - 43,0 | Semana 1:RMD Semana 29,3 16,0 a 4,51 = <0,0001! 9:HFHS 5º - 42,6 Semana 1:RMD
Semana 1:RMD 22,5 9.2 a 35,8 |4,51 = <0,0001! - Semana 7: CLC&HFHS 2º Semana 1:RMD 12,8 0,5 a 26,1 [4,51 <0,0063? - Semana 5: E CLC&HFHS 1º Semana 5: 9,7 3,6 a 23,0 4,51 0,2773? CLC&HFHS 1º E - Semana 7: CLC&HFHS 2º Semana 2- 1,6 11,7 a 4,51 0,9992? 4:HFHS 1º - 14,9 E Semana 9:HFHS 5º Semana 2- 1,2 12,1a 4,51 0,9998? 4:HFHS 1º -— 14,5 IM Semana 6:HFHS 4º Semana 0,4 12,9 a 4,51 1,0000? 6:HFHS 4º - 13,7 IM Semana 9:HFHS 5º HO: &=0 A diferença entre as médias da população é igual a O.
H1: OF0 A diferença entre as médias se a população é igual a O. ? Rejeitar a hipótese nula em favor da hipótese alternativa no nível de significância de 5%. ? Não rejeitar a hipótese nula no nível de significância de 5%.
TABELA 15A - NÍVEIS DE COLESTEROL NÃO HDL Colesterol não |N Média | 95% Média SE* sd HDL por IC? intervalo Semana 1: RMD 10 10,34 | 1,75 4,283 11,21 a 18,93 Semana 2-4: 10 73,09 | 64,50 | 4,283 16,22 HFHS 1º a 81,68 semana 5: CLC|10 32,90 | 24,31 | 4,283 15,38 e HFHS 1º a 41,49 Semana 6: HFHS 10 66,29 | 57,70 | 4,283 16,44 4º a 74,88 semana 7: CLC|10 24,68 |16,09 | 4,283 6,83 e HFHS 2º a 33,27 Semana 9: HFHS| 10 63,06 | 54,47 4,283 12,60 5º a 71,65 Pool 60 13,55 *Erro padrão da média com base na variação da amostra combinada.
TABELA 15B - ANÁLISE ESTATÍSTICA Anova Fonte ss DF Ms F valor p Intervalo | 33290,82 5 36,29 <0,0001 Erro 9907,92 54 Total 43198,74 59 HO: Mm = nm =...
A média das populações é igual.
Hl: pity; para pelo menos um i,j A média das populações não é igual.
Múltiplas comparações o Tukey-Kramer todas as comparações E
IC Diferença simultâneo Contraste média de 95% SE o val Semana 2- 62,75 44,85 6,058 ( 4: HFHS 1º 7 a 80,65 Semana 1: RMD Semana 6: 55,95 38,05 6,058 <O,( HFHS 4º - a 73,85 Semana 1: RMD Semana 9: 52,72 34,82 6,058 <O,( HFHS 5º -Semana a 70,62 1: RMD Semana 2- 48,41 30,51 6,058 <oO,( 4:HFHS 1º - a 66,31 Semana 7 CLC&HFHS 2º Semana 41,61 23,71 6,058 <Oo,( 6:HFHS 4º -— a 59,51 Semana 7: CLC&HFHS 2º Semana 2- 40,19 22,29 6,058 <O,(
4:HFHS 1º -— a 58,09 Semana 5
CLC&HFHS 1º Semana 9: 38,38 20,48 6,058 <o,( HFHS 5º - a 56,28 | Semana 7:
CLC&HFHS 2º Semana 6: 33,39 15,49 6,058 <O,( HFHS 4º - a 51,29 = Semana 5
CLC&HFHS 1º Semana 9: 30,16 12,26 6,058 <O,( HFHS 5º - a 48,05 = Semana 5
CLC&HFHS 1º semana 5 22,56 4,66 6,058 <oO,( CLC&HFHS 1º - a 40,46 mm Semana 1: RMD Semana 7 14,34 —3,56 6,058 <O,: CLC&HFHS 2º - a 32,24 E Semana 1: RMD Semana 2- 10,03 —7,87 6,058 o,t 4: HFHS 1º - a 27,93 E Semana 9 :HFHS
5º Semana 5 8,22 —-9,68 6,058 o,” CLC&HFHS 1º - a 26,12 E Semana 7 CLC&HFHS 2º Semana 2- 6,80 - 6,058 O,t 4:HFHS 1º -— 11,10 a IM Semana 6: HFHS 24,70 4º Semana 6: 3,23 - 6,058 o,í HFHS 4º - 14,67 a EE Semana 9 :HFHS 21,13 5º HO: &=0 A diferença entre as médias da população é igual a O.
H1: OO A diferença entre médias se as populações forem iguais a O. *! Rejeitar a hipótese nula em favor da hipótese alternativa no nível de significância de 5%. ? Não rejeitar a hipótese nula no nível de significância de 5%. TABELA 16A - TRIGLICERÍDEOS PARA RELAÇÃO HDL
TG para HDL por intervalo Semana 1: | 10 2,686142476 | -0,158613651 | 1,418916412 | 0,760945293 RMD a 5,530898603 Semana 2- | 10 |17,575770238 | 14,731014111 | 1,418916412 | 5,246380963 4: HFHS para 1º 20,420526365 Semana 5: 10 8,252866979 5,408110852 | 1,418916412 | 5,358604168 CLC e a HFHS 1º 11,097623106 Semana 6: | 10 |11,696459876 | 8,851703749 | 1,418916412 | 4, 635133777 HFHS 4º a 14,541216002 Semana 7: 10 14,442527726 | 11,597771599 | 1,418916412 | 5,736595019 CLC e a HFHS 2º 17,287283853 Semana 9: 10 |[/11,489237558 | 8,644481431 | 1,418916412 | 3, 096489947 HFHS 5º a 14,333993684 *Erro padrão da média com base na variação da amostra combinada.
TABELA 16B - ANÁLISE ESTATÍSTICA Anova Fonte ss DF MS F valor p Intervalo | 1,324797 5 2,649594 E*º% 13,16 |<0,0001 Etos Erro 1,087195 54 |20,133237853 Etos Total 2,411992 59 |40,881220997
= | A HO: nm = nm =... A média das populações é igual.
Hl1: nuitu; para pelo menos um i,j A média das populações não é igual.
Múltiplas comparações “O Tukey-Kramer todas as comparações de pares =
IC Diferença simultâneo valor Contraste média de 95% SE o P Semana 2- | 14,88962776 | 8,961017573 | 2,0066508 <0,000 4:HFHS 1º 2 para 34 21 - Semana 20,81823795 1: RMD o Semana 7: | 11,75638525 | 5,827775061 | 2,0066508 <0,000 CLC&HFHS o a 34 | 2 2º - Semana 17,68499543 1: RMD 8 Semana 2- | 9,322903259 | 3,394293071 | 2,0066508 0,0003 4:HFHS 1º a 34 2 - Semana 5 15,25151344 E CLC&HFHS 7 1º Semana 6: | 9,010317399 | 3,081707211 | 2,0066508 0,0005 HFHS 4º - para 34 = 1 Semana 1: 14,93892758 RMD 8 Semana 9: | 8,803095081 | 2,874484893 | 2,0066508 0,0007 HFHS 5º a 34 1 Semana 1: 14,73170527 HH RMD o Semana 7 | 6,189660747 | 0,261050559 | 2,0066508 0,0359 CLC&HFHS a 34 1 2º - 12,11827093 EH Semana 5 5 CLC&HFHS 1º Semana 2- | 6,086532680 | 0,157922492 | 2,0066508 0,0410 4:HFHS 1º a 34 E 1 —- Semana 9 12,01514286 :HFHS 5º 9
Semana 2-| 5,879310362 - 2,0066508 0,0531 4:HFHS 1º 0,049299826 34 EH 2 - Semana a 6: HFHS 4º 11,80792055 1 semana —5| 5,566724503 - 2,0066508 0,0774 CLC&HFHS 0,361885685 34 EH 2 1º - a Semana 1: 11,49533469
RMD 1 Semana 6: | 3,443592897 - 2,0066508 0,5275 HFHS 4º - 2,485017292 34 2 CLC&HFHS 9,372203085
1º Semana 9: | 3,236370579 - 2,0066508 0,5939 HFHS 5º - 2,692239610 34 2 Semana 5 a IM CLC&HFHS 9,164980767
1º Semana 2- | 3,133242512 - 2,0066508 0,6268 4:HFHS 1º 2,795367676 34 2 - Semana a =
7 9,164980767 CLC&HFHS
2º Semana —7| 2,953290168 - 2,0066508 0,6833 CLC&HFHS 2,975320020 34 IH 2 2º - a semana —9 8,881900357 :HFHS 5º
Semana — 7 | 2,746067850 - 2,0066508 0,7453 CLC&HFES 3,182542338 34 ? 2º - a Semana 8,674678039 IM 6:HFHS 4º Semana 6: | 0,207222318 - 2,0066508 1,0000 HFHS 4º - 5,721387870 34 ? Semana 9: a IE HFHS 5º 6,135832506 HO: e=0 A diferença entre as médias da população é igual a O.
H1: Ge*0 A diferença entre as médias se as populações forem iguais a O.
*? Rejeitar a hipótese nula em favor da hipótese alternativa no nível de significância de 5%.
? Não rejeite a hipótese nula no nível de significância de 5%.
[0183] Embora certas características da invenção tenham sido descritas aqui, muitas modificações, substituições, mudanças e equivalentes ocorrerão agora comum àqueles versados na técnica. Entende-se, portanto, que as reivindicações anexadas se destinam a cobrir todas essas modificações e mudanças como se enquadram no verdadeiro espírito da invenção.

Claims (19)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição caracterizada pelo fato de que compreende: (a) canabidiol (CBD) e (b) quitosana.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um tensoativo aniônico, um tensoativo não iônico, ou uma combinação dos mesmos.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda lecitina, um álcool graxo, ou uma combinação dos mesmos.
4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que está na forma de uma partícula compósita.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a dita partícula compósita compreende um tensoativo aniônico, um tensoativo não iônico, ou uma combinação dos mesmos quimicamente ligados à dita quitosana e ao dito CBD.
6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que compreende: 50 a 600 mg de CBD.
7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 6, caracterizada pelo fato de que a razão de peso entre: (a) o dito tensoativo aniônico, o dito tensoativo não iônico, ou a dita combinação dos mesmos; e
(b) quitosana; e (c) CBD é de 90:30:1 a 6:2:1 ou de 2:1:0,1 a 0,5:1:0,1.
8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que compreende ainda Tetra-hidrocanabinol (THC).
9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que compreende ainda THC em uma razão em p/p de CBD/THC de 40:1 a 2:1.
10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que compreende ainda: CBC, CBG, CBN ou qualquer combinação dos mesmos.
11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a dita composição é uma composição oral, uma composição sistêmica, uma composição tópica, uma composição retal, uma composição transmucosal, uma composição transnasal, uma composição intestinal ou uma composição parenteral.
12. Método para diminuir a concentração sanguínea de: colesterol, LDL, triglicerídeos, ou quaisquer combinações dos mesmos, em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao dito indivíduo a composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, diminuindo assim a concentração sanguínea de: colesterol, LDL, triglicerídeos, ou quaisquer combinações dos mesmos no dito indivíduo em necessidade do mesmo.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o dito indivíduo é acometido por hipercolesterolemia.
14. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o dito indivíduo é acometido por dislipidemia.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que o dito indivíduo é acometido por aterosclerose.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, caracterizado pelo fato de que o dito indivíduo é acometido por uma doença ou distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste em: diabetes mellitus tipo 2, obesidade, alcoolismo, gamopatia monoclonal, uma doença renal, síndrome nefrótica, hipotireoidismo, síndrome de Cushing, anorexia nervosa, ou qualquer combinação dos mesmos.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 16, caracterizado pelo fato de que o dito indivíduo é tratado com um medicamento selecionado a partir do grupo que consiste em: um diurético tiazídico, ciclosporina, um glicocorticoide, um bloqueador beta, ácido retinóico, um antipsicótico, um medicamento para pressão arterial, um anticonvulsivante, um imunossupressor, uma terapia para o vírus da imunodeficiência humana, um interferon, ou qualquer combinação dos mesmos.
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 17, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de administrar um medicamento adicional para diminuir o colesterol.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o dito medicamento adicional para diminuir o colesterol é selecionado a partir do grupo que consiste em: uma estatina, um sequestrante de ácidos biliares, ácido nicotínico, fibratos, ezetimiba, ou qualquer combinação dos mesmos.
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