PT77855B

PT77855B - Pyridine derivatives

Info

Publication number: PT77855B
Application number: PT77855A
Authority: PT
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1982-12-23
Filing date: 1983-12-19
Publication date: 1986-04-16
Also published as: EP0112704A3; ES8506629A1; ZW27383A1; EP0112704A2; NO834778L; ES528309A0; FI834735A; DE3374007D1; US4659725A; DK592183D0; DK592183A; EP0112704B1; IL70497A0; GR79740B; AU2274783A; US4532246A; JO1279B1; PT77855A; FI834735A0; US4607106A

Description

DESCRIÇÃO DO INVENTO

A presente invenção diz respeito a um processo de preparação de alguns derivados de piridina, composiçSes que os contêm e sua utilização como -antagonistas de his tamina.

A histamina, composto fisiologicamente activo endóg^ no em mamíferos, exerce a sua acção por meio de interactuação com alguns locais chamados receptores. Um tipo de recej] tor denomina-se H^-receptor de histamina (Ash e Schild, Í3 r i t. X. Pharmac. 1966, 27, 427) e as acçães de histamina. nestes receptores são inibidas por medicamentos correntemente denominados "anti-histaminas" (H^-antagonistas de histamina), dos quais um exemplo corrente á mepiramina.

De

compostos

acordo com a presente invenção, proporcionam-se da fórmula (l):

₂/^N^'^'N(CH₂)_bNHR⁴

(âH₂)_aR(D

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, na qual

1 2

R e R são iguais ou diferentes e são hidrogénio, alquilo alcoxi ou halogêneo;

R·⁵ ê fenilo substituído facultativamente ou piridilo

substituído facultativamente, em que os substituin

62 175

CASE: 11794/11814/P3/AW

30S00 30$00

tes facultativos são um ou mais grupos alquilo C^ alcoxi C^ ou hidroxi ou átomos de haloqá neo; ou tiazolilo substituído facultativamente, furanilo substituído facultativamente ou tienilo substituído facultativamente em que os substituin tes facultativos são um ou mais grupos alquilo Ci alcoxi _Cl ou átomos de halogéneoj

á desde 1 atê 6

b

ê desde 2 atê 4

(2)

ou um grupo de fórmula (5):

ou um grupo de fórmula (4):

0

(3)

.NHR⁵

0

(4)

62 175

CASE; 11794/11814/P3/AW

-6-

30$00

ou um grupo de fórmula (5):

(0)_rS ^r

a'

(5)

na qual R^ é hidrogénio, alquilo ou em que jd

á 1-6 e ê fenilo substituído facultativamente, piridilo substituído facultativamente, em que o substituinte faculta tivo ê um ou mais grupos alquilo alcoxi & ou hidrcq

xi ou átomos de halogêneo} tiazolilo substituído facultati. vamente, furanilo substituído facultativamente ou tienilo substituído facultativamente, em que os substituintes facul. tativos são um ou mais grupos alquilo ou alcoxi C_{1 6}

ou átomos de halogêneo} e r 6 0 a 2.

Qs compostos de acordo com a presente invenção são H^-antagonistas de histamina e são úteis para o tratamento de doenças como, por exemplo, asma brônquica, rinite, febre dos fenos e eczema alérgico, cujos sintomas são mediados por intermédio da acção de histamina em H^-receptores.

1 2

Exemplos de halogêneos para R , R e para o subs3 6

tituinte halogêneo em R e R são flúor, cloro, bromo ou iodo.

12 5

Exemplos de grupos alquilo (λ , para R , R , R l—o 3 6

e para o substituinte alquilo & em R e R são meti, lo, etilo, jnpropilo, iso-propilo, .n-butilo e _t-butilo.

1 2

Exemplos de grupos alcoxi C. _ή para R , R e pa3 6

ra os substituintes alcoxi em R e R são metoxi,

etoxi, ji-propoxi e ,η-butoxi.

62 175

CASE: 11794/11814/PJ/AW

-71 2

Preferivelmente, R e R

Como exemplo, .a pode ser

são ambos hidrogénio.

1, 2 ou 3. Preferível

mente ê 1.

Como exemplo, .b pode ser 2, 3 ou 4. Preferivelmente ô 3.

Exemplos de grupos fenilo substituído para R^ e R são 2-metilfBnilo, 2-metoxifenilo, 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 3-clorofenilo,

3-fluorofenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-clorofenilo e 4-fluorofenilo.

Exemplos de grupos piridilo substituído facultati vamente para R e R^ são grupos 2-piridilo, 3-piridilo ou 4-piridilo substituídos facultativamente.

Quando R^ ou R^ são tiazolilo, podem ser 2-, 4ou 5-tiazolilo. Em particular, são 2-tiazolilo.

Exemplos de grupos furanilo substituídos faculta, tivamente para e R^ são 2-furanilo e 3-furanilo.

Exemplos de grupos tienilo substituídos facultativamente para Fp e R⁶ são 2-tienilo e 3-tienilo.

Em particular, a ô 1 e R³ é fenilo, 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-clorg fenilo, 4-fluorofenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 2-tiazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo ou 4-piridilo.

Preferivelmente R³ ê fenilo, 4-fluorofenilo, 2-tienilo ou 3-tienilo.

62 175

CASEí 11794/11814/PJ/AW

-8Quando R^ ê um grupo de fórmula (4) ou (5), R³ é em particular, hidrogénio, metilo ou —era que .d é 1 e R⁶ ê 2-piridilo, 3-piridilo ou 4-piridilo. Preferive_l mente R^ ê um grupo de fórmula (5) e R³ é preferivelmente hidrogénio ou metilo, ou em que _d é 1 e R^ é 3-piridilo ou 4-piridilo.

Quando R^ é um grupo de fórmula (5), r ê em pa_r ticular 1 ou 2.

Os compostos de fórmula (l) formam sais farmaceu ticamente aceitáveis com ácidos formadores de sais por ad_i ção de ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos destes ácidos são ácidos clorídrico, sulfúrico, bromídrico, fosfórico, tartárico, cítrico, maleico, láctico, 2-hidroxi. etanosulfónico, metanosulfónico, tolueno-4-sulfónieo, etano disulfónico, etanosulfónico e canforsulfónico.

Podem preparar-se compostos de fórmula (l) em que R^ ê um grupo de fórmula (2) ou (3), fazendo reagir uma ami na de fórmula (ó):

>KN(CH₂)_bNH₂

(CH₂)_aR³

12 3

na qual R,R,R,_ae]j são conforme definido corn referência à fórmula (l), com um composto de fórmula (7) ou (8):

(6)

62 175

CASE: H794/ll814/P0/AW

-9

em que X á um grupo deslocâuel com uma amina.

Podem preparar-se compostos de fórmula (l) em que é um grupo de fórmula (4) ou (5), fazendo reagir uma ami

na de fórmula (ó) acima com um composto de fórmula (9) ou

(10):

(-9) (10)

em que X ê conforme definido anteriormenta e X á um grupo 5

deslocâuel com uma amina ou um grupo de fórmula NHR em que

5 1

R é conforme definido anteriormente e em que X é um grupo dBslocâuel com uma arnina, fazendo reagir seguidamente com uma amina de fórmula (12):

r⁵nh₂

(12)

na qual R^ ê conforme definido com referência à fórmula (l).

S3o exemplos de grupos de salda deslocáveis por

62 175

CASE: 11794/11814/PO/AW

[·30$00 I | 30$00

Γ.Ρ7.

-10aminas aqueles em que X e X^ são QS-, QSQ-, QSQ^- ou Q0(sendo Q um alquilo arilo ou aralquilo), halogáneo,

em particular cloro e bromo, e nitroamino. Para compostos de fórmula (7), X é preferivelmente nitroamino ou QS em que Q ê metilo. Para compostos de fórmula (θ), X ê preferivelmente halogêneo. Para compostos de fórmula (9) ou (lO), os grupos X e X^ são preferivelmente Q0- em que Q ê metilo.

As condições em que a reacção ê efectuada dependem da natureza dos reagentes. Por exemplo para compostos de fórmulas (7) e (θ) e fórmula (9) em que ê ÍJHR^, a reacção pode ser efectuada a temperatura elevada ria ausência de um solvente, por exemplo a temperaturas entre 8Qa e 170SC, preferivelmente entre 1202 e 1402C ou num solvente a uma temperatura elevada, por exemplo à temperatura de reflu xo da mistura de reacção. Para compostos de fórmula (9) em que X^ ê um grupo deslocâvel por uma amina e para compostos de fórmula (lO) a reacção é efectuada a temperatura moderada a baixa, por exemplo desde 02C até à temperatura ambiente. A escolha de solvente S influenciada pelas características de solubilidade dos reagentes. 0 solvente ê preferivelmente piridina, uma picolina ou mistura de picolinas, um alcanol C^_g, preferivelmente etanol ou 1-propanol, 1,2-eta nodiol, um éter alcoxiarilico com ponto de ebulição elevado, por exemplo anisol, ou um solvente aprótico polar, por exem pio dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida ou sulfolano.

Podem preparar-se sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula (l) por meio de processos cor rentes, por exemplo fazendo reagir uma solução do composto de fórmula (l) com uma solução do ácido.

Podem preparar-se compostos de fórmula (ó) fazendo reagir um composto de fórmula (ll):

62 175

CASE: 11794/11814/P3/AW

-11-

NH(CH₂)_bNH₂

(11)

1 2

na qual R e R e b são conforme definido com referência à fórmula (l) ou um seu derivado em que o grupo amino primário é protegido, com um composto de fórmula (lia):

R³(CH₂)_aX²

(lia)

na qual R e _a são conforme definido com referência à fórmula (l) (desde que quaisquer grupos hidroxi em R^ sejam prote

2

gidos) e X⁴ é halogêneo, em presença de uma base forte, e retirando seguidamente todos os grupos protectores.

Podem preparar-se compostos de fórmula (ll), por que vez, fazendo reagir um composto de fórmula (l3):

(13)

1 2

na qual R e R são conforme definido com referência à fór2

mula (1) e X ê halogêneo, com uma amina de fórmula (14): NH₂(CH₂)_bNH₂

(14)

62 175

CASE: 11794/11814/PO/AW

-12Tambêm se podem preparar compostos de fazendo reagir um composto de fórmula (l5)s

fórmula (ó)

(15)

12 3

na qual R , R , R e .a são conforme definido com referência à fórmula (l) (desde que quaisquer grupos hidroxi em R"³ sejam protegidos), com um composto de fórmula (16):

X²(CH₂)_bR⁵

(16)

na qual .b é conforme definido com referência à fórmula (l),

2 ~~ 5

X é halogêneo"'e R ê um grupo amino protegido, em presença de uma base forte, e retirando seguidamente todos os grupos protectores.

Exemplos de grupos protectores hidroxi são alquilo ΡθΓ exemplo metilo e alcanoilo C^_^, por exemplo

formilo ou acetilo.

Estes grupos protectores podem ser retirados por processos correntes, em particular em condiçães básicas.

Os exemplos de grupos amino protegidos para R^ incluem ftalimido. Nas fórmulas (lia), (l3) e (ló), X² pode ser cloro, bromo ou iodo.

62 175

CASE: 11794/11814/PJ/AW

Exemplos de bases fortes são hidretos de metais alcalinos, em particular hidreto de sódio» A reacção ê efectuada em presença de um solvente polar, por exemplo dimetilsulfóxido.

0 grupo amino protegido pode ser transformado em amino por meio de processos correntes, por exemplo quando ê ftalimido por meio de reacção com hidrazina.

A utilização de grupos protectores ê exposta em 3. F. McQmie, Protective Groups in Qrqanic Chemistry, 1975, Plenum Press, IBSN 0-3o6-3Q717~Q,

Os compostos de fórmulas (9) e (lO) são conhecidos ou podem ser preparados por processos conhecidos, por exemplo como descrito na Patente Britânica 1\I2. l 563 09Q _ePedido de Patente Britânica Na. 2 067 987A.

Os compostos de fórmulas (7), (8), (lia) e (l2) a (l6) são conhecidos ou podem ser preparados por processos conhecidos.

A actividade H^-antagonista de histamina dos compostos de fórmula (l) pode ser demonstrada in vitro na exp_e riência do íleo de cobaia. Nesta experiência, uma porção isolada do íleo de cobaia ê presa sob tensão (500 mg) entre uma fixação e um transmissor num banho de tecido de 10 ml e imersa em solução Tyrode isenta de magnésio, com arejamento constante a uma temperatura de 3Q2C. A saída do transmissor ê amplificada, A saída amplificada, por sua vez, é fornecida a um registador de leito plano. Adicionam-se quantidades medidas de histamina ao banhe de tecido, dimaneira que a cojg centração de histamina aumente gradualmente até a força da contracção atingir um máximo. 0 banho de tecido é separado por lavagem e cheio com solução Tyrode isenta de magnésio

62 175

CASE: 11794/11814/P3/AW

-143°5OOj

Trinta

{. MOUOOB

acabada de preparar, que contêm composto em experiência. Deixa-se a solução em contacto com o tecido durante 8 minutos e voltam a adicionar-se quantidades medidas de histamina atê se registar um máximo de contracção. Repete-se a ex. periência com concentrações cada vez maiores do composto e>< perimentado e nota-se a dose de histamina que proporciona 50j'o de contracção máxima. Calculou-se um coeficiente de d£ se (CD), comparando a concentração de histamina necessária para produzir 5G/o de reacção máxima na ausência e em preseri ça do antagonista. Faz-se um gráfico de Log CD-I contra Log D (concentração do composto sujeito a experiência) e o ponto de intersecção com a ordenada Log (CD-l) dá a medida da actividade (valor pA₂), Os compostos dos Exemplos têm valores pA₂ superiores a 7.

A actividade de compostos de fórmula (l) como H^-antagonistas de histamina pode ser demonstrada in vivo pela inibição de broncoconstrição induzida por histamina. Cjo baias de ambos os sexos são anestesiadas por meio de injecção intraperitoneal de pentobarbitona de sódio, 90 rng/kg. A traqueia ê canulada. Proporciona-se ao animal respiração artificial com um volume fixo de ar exactarnente adequado p_a ra encher os pulmões. A pressão necessária para encher os pulmões é regulada a partir do sistema respiratório utilizando um transmissor de baixa pressão. A injecção intravenosa de histamina provoca aumentos dependentes de dose na pressão para encher os pulmões, que reflectem a acção broncoconstritora da histamina. As reacções à histamina podem ser antagonizadas mediante a utilização de antagonistas H^-receptores de histamina.

Elaboram-se curvas dose-reacção a histamina em 20, 40, 80, 160 e 520 nmoles/kg. Adminis tram-se depois por meio de injecção intravenosa e 5 minutos depois elabora-se uma no va curva dose-reacção a histamina, aumentando as doses de histamina conforme for necessário, 0 efeito do antagonista

62 175

CASO; 11794/11814/PO/AW

15pode ser quantificado pela deslocação, para a direita, da curva dose-reacção a histamina, expressa num coeficiente de dose. Pode dar-se a cada animal uma série de doses de anta gonistas que permitam o cálculo de coeficientes de dose para cada dose de antagonista.

A fim de utilizar os compostos de acordo com a presente invenção como H^-antagonistas de histamina, estes compostos podem ser elaborados como composições farmacêuticas de acordo com o método farmacêutico padrão.

A presente invenção inclui também composições faj? macêuticas que compreendem um composto de fórmula (l) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um excipiente farmaceu. ticamente aceitável.

Os compostos de fórmula (l) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados tópica ou sistemicamente.

As preparações tópicas para administração á pele incluem loções e cremes. As preparações tópicas para administração ao tracto respiratório incluem soluções para aplj. cação por meio de um nebulizador ou na forma de um aerosol, ou um pó insuflável microfino. 0 ingrediente activo num pó insuflável tem uma dimensãoç de partícula pequena, isto é, menor que 50 mícrons e preferivelmente menor que 10 mícrons.

0 material activo é apresentado conjuntamente com um excipj. ente sólido, por exemplo lactose, que tem uma dimensão de partícula menor que 50 mícrons.

A administração sistémica pode fazer-se por meio de administração rectal, oral ou parentérica. Uma preparação supositório típica compreende o composto activo com um agente ligante e/ou agente lubrificante, por exemplo gelatina

62 175

CASE; 11794/11814/P3/AW

-16ou manteiga de cacau ou outras ceras ou gorduras vegetais com baixo ponto de Fusão. As composições parentéricas tipi, cas são constituídas por uma solução ou suspensão do materi al activo num excipiente aquoso esterilizado de óleo parentericamente aceitável.

Qs compostos de fórmula (l) que são activos quando administrados por via oral podem ser preparados na forma de xaropes, comprimidos, cápsulas e pastilhas. Urna prepara ção em forma de xarope ê constituída em geral por uma suspensão ou solução do composto num excipiente liquido, por exemplo etanol, glicerina ou água com um agente aromatizante ou corante. Quando a composição está na forma de uma cápsula, α sólido em forma granular, facultativamente com um agente ligante, está encerrado num invólucro de gelatina. Quando a composição está na forma de um comprimido, pode ut_i lizar-se qualquer excipiente farmaceuticamente aceitável de uso corrente na preparação de formulações sólidas. Os exem pios desses excipientes incluem estearato de magnésio, amido, lactose, glucose, sacarose e celulose. A composição es. tá preferivelmente em forma de dose unitária, por exemplo um comprimido, cápsula ou aerosol medido, para que o paciejj te possa administrar a si própio uma dose individual.

Quando for apropriado, podem incluir-se pequenas quantidades de broncodilatadores e antiasmáticos, por exem pio aminas simpatomimêticas, em particular isoprenalina, isoetarina, salbutamol, fenilefrina e efedrina; derivados de xantina, em particular teofilina e aminofilina; e corticosteróides, em particular prednisolona e estimulantes adrenal, em particular ACTH. Conforme é prática corrente, as composições serão geralmente acompanhadas por instruções escritas ou impressas para utilização no tratamento médico correspondente, neste caso como um H^-antagonista de hista mina para o tratamento, por exemplo, de asma, febre dos fenos, rinite ou eczema alérgico.

62 175

CASE: 11794/ll814/P0/AW

-17í3OS0Q

Cada unidade de dosagem para administração oral contém preferivelmente desde 5 até 200 mg de um composto de fórmula (l) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável calcu lado como a base livre.

As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção serão administradas em geral a um homem para o tratamento de rinite, febre dos fenos, asma brênquica ou eczema alérgico. Um paciente adulto tomará uma dose oral entre 15 mg e 400 mg e preferivelmente entre 15 mg e 200 mg ou uma dose intravenosa, subcutânea ou intramuscular entre 1 mg e 50 mg, e preferivelmente entre 1 mg e 10 rng de composto de fórmula (l) ou seu sal farmaceuticamente aceitável calculado como a base livra, sendo a composição administrada 1 a 4 vezes por dia.

Os Exemplos que se seguem descrevem a presente in

venção.

EXEMPLO 1

i) Aqueceram-se conjuntamente 2-bromopiridina (20 g), 1,3-diaminopropano (47 g) e piridina (l3 ml) em refluxo, durante 2,5 horas. Evaporou-se a mistura para separar o excesso de diaminopropano e tomou-se o resíduo em água. Ajustou-se o pH para 14 e extraiu-se com clorofórmio Secaram-se os extractos (K^LOj) e evaporou-se o solvente. Destilou-se o resíduo sob pressão reduzida para dar 2-(3-aminopropilamino)piridina, (13,3 g; 70/ó) p.e. 90-919C, 0,02 mm Hg,

ii) Aqueceu-se lentamente uma mistura de hidreto de sódio (0,7 g) e 2-(3-aminopropilamino)piridina (4,02 g) em dimetilsulfóxido (25 ml), até à temperatura de 759C, numa atmosfera de azoto. Depois de ter cessado a libertação de hidrogénio, arrefeceu-se a solução até â temperatura ambiente e adicionou-se brometo de benzilo (3,17 ml) gota a

62 175

CASE: 11794/11814/PO/AW

-18gota abaixo de 35SC. Depois de decorridos mais 30 minutos, juntou-se água e extraiu-se a mistura com clorofórmio. Os extractos clorofórmio foram lavados com ácido clorídrico 2N, ajustou-se o pH das camadas aquosas para 4,5 e extraiu-se de novo com clorofórmio. Aumentou-se o pH de novo atá 14 e extraiu-se novamente com clorofórmio. 0 extracto clorofórmio final foi seco (K^CO^) e evaporou-se o clorofórmio para dar 2-/^_N-(3-aminopropil)-N-benzilamino__7piridina na forma de um óleo (3,91 g) que foi utilizado sem purificação ulterior.

iii) Fundiram-se conjuntamente 2-/~N-(3-aminopro pil)-N-benzilamino_7piridina (1,07 g) e S-metil-2-tiouracilo (2 g) num banho de óleo à temperatura de 13Q-1602C duran te 4,5 horas. Depois de arrefecimento, cromatografou-se o resíduo (gel de sílica, metanol amoniacal/clorofórrnio 1:25). Evaporou-se o solvente a partir das fracções que continham o produto pretendido e recristalizou-se o resíduo a partir de etanol para dar 2-/’"3-(l\l-benzil-N-(2-piridil)amino)propil amino_7pirimid-4-ona, (l,D gj 68/0 p.f· 162-1632C,

^C19^H21^N5°

Encontrado

Necessita

EXEMPLO 2

C, 68,08; H, 6,51; l\l, 20,87

C, 68,04; H, 6,31; N, 20,88/0.

i) Dissolveu-se hidreto de sódio (1,32 g) em dimetilsulfóxido (25 ml) à temperatura de 70-75SC numa atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a solução e adicionou-se 2-(3-aminopropilamino)piridina (7,56 g) em dimetilsulfóxido (20 ml) à temperatura ambiente. Adicionou-se gota a gota clore to de 3-clcrobenzilo (8,86 g) em dimetilsulfóxido (15 ml), mantendo a temperatura em 20-25SC. Depois de mais 1 hora,

62 175

CASE: 11794/11814/PJ/AW

juntou-se água (200 ml) e extraiu-se a mistura com éter. Lavaram-se os extractos éter com ácido clorídrico 2N e ajus tou-se a camada aquosa para pH 3,5. Depois de extracção com clorofórmio, aumentou-se o pH para 14 e extraiu-se com éter. Depois de secagem (K^CO^), os extractos de éter finais foram evaporados para dar 2-/”l\l-(3-aminopropil)-N-(3-clorobenzil)amino_7piridina (8,34 g) na forma de um óleo que foi utilizado sem purificação ulterior.

ii) Fundiram-se conjuntamente 2-/~N-(3-aminopropil)-l\l-(3-clorobenzil)amino_7piridina (2,11 g) e S-metil-2-tiouracilo (0,91 g) num banho de óleo à temperatura de 16DSC durante 3 horas. Depois de arrefecimento, recristalizou-se o resíduo a partir de etanol/água e seguidamente cromatografou-se (gel de sílica, metanol a l>/clorofórmio). Evaporou-se o solvente a partir das fracções que continham o produto pretendido e cristalizou-se o resíduo a partir de etanol/água para dar 2-/~3-/~N-(3-clorobenzil)-N-(2-piridil)amino_7propilamino_7pirimid-4-ona 0,7 h^Q, (0,89 g; 36/o) p, f. 74-78SC.

	^C19^H20^C1N5° °’^7H2°
Encontrado	C, 59,54; H, 5,57; N, 18,58; Cl, 9,32
Necessita	C, 59,66; H, 5,64; N, 18,31; Cl, 9,27/.
EXEMPLO 3
i)	Aqueceu-se lentamente uma mistura de hidreto

de sódio (l,12 g) e 2-(3-amino-propilamino)piridina (7,05 g) em dimetilsulfóxido (30 ml) até à temperatura de 058C, numa atmosfera de azoto. Depois de ter terminado a libertação de hidrogénio, arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e adicionou-se gota a gota cloreto de 4-clorobenzilo (5,95 ml) em dimetilsulfóxido (10 ml), mantendo a temperatura aba_i xo de 3Q2C. Depois de repouso durante 72 horas, juntou-se

62 175

CASE: 11794/11814/P3/AW

-20água (300 ml) e extraiu-se a mistura com éter. Lavou-se o extracto com água e ácido clorídrico 2N. Aumentou-se o pH da lavagem ácida para 6 e extraiu-se com éter. Aumentou-se novamente o pH para 14 e voltou a extrair-se com éter. Secou-se o extracto áter (MgSO^) e evaporou-se o éter para dar 2<N-(3 -aminopropil)-N-(4-clorobenzil)amino_7piridina (7,43 g) na forma de um óleo, p,e. 16QaC, 0,04 mm Hg.

ii) Aqueceram-se conjuntamente 2-/~f1-(3-uminopro pil)-N-(4-clarobenzil)amino__7piridina (2,11 g) e S-matil-2-tiouracilo (0,91 g), sob refluxo, em piridina (5 ml), durante 24 horas. Depois de arrefecimento, evaporou-se o so_l vente. Triturou-se o resíduo com éter e recristalizou-se a partir de etanol para dar 2-/~3-/~N-(4-clorobanzil)-fi-(2-pj. ridil)amino_7propilamino_7pirimid-4-ona 0,2 i^O, 1,55 g (65/a) p.f. 168-170SC.

^C19^H20^C1N5° °»^2H2°

Encontrado C, 61,45; H, 5,62; N, 18,47; Cl, 9,30

Necessita C, 61,11; H, 5,51; N, 18,75; Cl, 9,49,J.

EXEfiPLO 4

i) Aqueceu-se lentamente uma mistura de hidreto de sódio (0,95 g) e 2-(3~arninopropil amino)piridina (5,4 g) em dimetilsulfóxido (25 ml), até à temperatura de 85SC, nu ma atmosfera de azoto. Depois de ter terminado a libertação de hidrogénio, arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e adicionou-se gota a gota cloreto de 4-metoxj. benzilo (5,59 g) em dimetilsulfóxido (5 ml), mantendo a tem peratura abaixo de 305C. Depois de decorrida mais 1 hora, juntou-se água (300 ml) e extraiu-se a mistura com éter. La vou-se o extracto com ácido clorídrico 2N. Ajustou-se o pli das lavagens ácidas para 4-5. Depois de extracção com clorofórmio, aumentou-se o pH para 14 e extraiu-se com éter, 0

62 175

CASE; 11794/ll814/P0/AW

Γ7|1?83

-21extracto éter foi lavado com água, seco (K^CO^) e evaporou-se o éter para dar 2-/~N-(3-aminopropil )-N-(4-metoxi.benzil) ami.no_7piridina (7,19 g) na forma de óleo gue foi utilizado sem purificação ulterior.

ii) Aqueceram-se conjuntamente 2-/~FJ-( 3-aminopropil)-l\l-(4-metoxibenzil)amino_7piridina (l,63 y) e 2-rnetil-2-tiouracilo (G,71 g) , sob refluxo, em piridina (5 ml), dura_n te 20 horas. Depois de arrefecimento, evaporou-se o solvente. Triturou-se o resíduo com éter húmido e recristalizou-se três vezes a partir de isopropanol/água para dar 2-/"~3-fj N-(4-metoxibenzil)-N-(2-piridil)amino_7propilainino_7pirimid-4-ona 0,25 H₂0, (θ»51 g> 49/t) p.f. 63-8Q2C.

E ncontrado

Necessita

C₂₀H₂₃N₅0₂ 0,25H_?0

C, 64,74; H, 6,29; N, 18,78

C, 64,93; H, 6,40; N, 18,930.

EXEMPLO 5

i) Dissolveu-se hidreto de sódio (l,32 g) em dimetilsulfóxido (25 ml) à temperatura de 70-75SC, numa atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a solução e adicionou-se 2-(3-ami nopropilamino)piridina (7,5 g) â temperatura ambiente. Adicionou-se gota a gota cloreto de 2-clorobenz1 lo (6,86 g) em dimetilsulfóxido (l5 ml), mantendo a temperatura ern 20-2520. Depois de repouso até ao dia seguinte, ariicionou-se égua (200 ml) e extraiu-se a mistura com éter. Luvcrum-se os e_x tractos éter com ácido clorídrico 2N e depois de repartição em éter e clorofórmio, com pH 3,5 e 14, obteve-se um óleo que foi ulteriormente purificado por CLGP (gel de sílica, diclorometano e depois metanol amoniacal a 2,e/diclorometano) para dar 2-/~N~(3-aminopropil)-N-(2-clcrobenzil)amino_7piri dina (3,44 g) na forma de um óleo.

62 175

CASE: 11794/11814/P3/AW

-22

ii) Aqueceram-se conjuntamente 2-/"~N-(3-aminopropil)-l\l-(2-clorobenzil)amino_7piridina (l g) e S-metil-2-tiouracilo (0,43 g), sob refluxo, em piridina (5 ml) durante 20 horas. Depois de evaporação do solvente, triturou-se o res_£ duo com éter e recristalizou-se duas vezes a partir de etanol/água para dar 2-/^_5-/~N-(2-clorobenzil)-N-(2-pi.ridil)a[rii

no__7propilarnino_7pirimid153-1543C.	4-ona 0,5	H₂0, (0,72	gj 54,ó), p.f.
^C19	,h_2Ocin₅o	0,5H₂0
Encontrado C, 60,45;	H, 5,34}	N, 18,22;	Cl, 9,55
Necessita C, 60,23;	H, 5,59}	N, 18,49;	Cl, 9,36;ó.

EXEMPLO 6

i) Aqueceram-se conjuntamente 2-bromopiridina (15,8 g) etileno diamina (30 g) e piridina (lO ml), sob refluxo, durante 3 horas. 0 excesso de etileno diamina foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi tomado em água. Ajustou-se o pH para 14 e extraiu-se com clorofórmio. Secaram-se os extractos (l^CO-j), evaporou-se o solvente e destilou-se o resíduo sob pressão reduzida para dar 2-(2-aminoetilamino)piri.dina (8,24 g; 60/o) p.e. 80SC, 0,01 mm Hg.

ii) Aqueceu-se lentamente uma mistura de hidreto de sódio (0,53 g) e 2-aminoetilamino_/ ^,piridi na (2,74 g) em dimetilsulfóxido (30 ml) até à temperatura de 85^C, numa atmosfera de azoto. Depois de ter terminado a libertação de hidrogénio, arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e adicionou-se gota a gota brometo de benzilo (2,37 ml), mantendo a temperatura abaixo de 30SC. Decorrida rnais 1 hora, juntou-se água (200 ml), extraiu-se a mistura com éter e lavou-se o extracto com ácido clorídrico 2N. Ajus62 175

CASE: 11794/11814/PO/AW

tou-se o pH da camada aquosa para 4,5 e extraiu-se com clorofórmio. Voltou a aumentar-se o pH para 14 e extraiu-se com éter. 0 extracto áter final foi seco («.^CO^) ^e evaporou-se o éter para dar 2-/~N-(2-aminoetil)-N-benzilamino_7 piridina (2,58 g) na forma de um Óleo que foi utilizado sem purificação ulterior»

iii) Fundiram-se conjuntamente 2-/~N-(2-aminoetil)-N-benzilamino_7piridina (l g) e S-metil-2-tiouracilo (0,52 g) num banho de óleo à temperatura de 1609C durante 3 horas. Depois de arrefecimento, triturou-se o resíduo com etanol e depois de cromatografia (gel de sílica, metanol a l//clorofórmio) e cristalização a partir de etanol, obteve-se 2-/~2-( N-benzil-N-(2-piridil) amino) etilarnino pirimid-4-ona, (0,46 gj 37/), p.f. 187-19QSC_O

	^C18^H19^N5° ^0,25	c₂h₅oh
Encontrado	C, 66,58; H,	6,10;	N,	21,16
Necessita	C, 66,74; H,	6,21;	N,	21,04/.

EXEMPLO 7

A uma suspensão de 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-1-óxido (l,34 g) em metanol (45 ml) mantida em agitação à temperatura de 5BC, adicionou-se gota a gota, ao longo de 30 minutos, 2-/~N-(3-aminopropil)-N-benzilamino_7piridina (2,0 g) em metanol (15 ml). Decorridas mais 2 horas, à temperatura de 5-109C, fez-se passar amoníaco anidro através da solução à temperatura de 5BC durante 25 minutos. Em seguida agitou-se a mistura durante mais 2 horas à tempera tura ambiente. Depois de evaporar o solvente, cristalizou-se o resíduo a partir de etanol para obter 3-/~3-(N-benzil-N-(2-piridil)amino)propilamino_7-4-arnino-l ,2,5-tiadiazol-l-óxido 0,2 H₂0, (l,29 g; 42/q), p.f. 176-178BC (dec.).

62 175

CASE: 11794/11814/PJ/AW

-24Encontrado

Necessita

^C17^H2Q^N6^0S °’^2HS°

C, 56,90? H, 5,69; N, 23,08; S, 8,63 C, 56,71; H, 5,71; N, 23,34; S, 8,91^.

EXEMPLO 8

i) Aqueceram-se conjuntainente 2-bromopiridina (lO g), 1,4-diaminobutano (35 ml) e piridina (7 ml), em refluxo, durante 4 horas. Evaporou-se o excesso de diamiriobu tano e tomou-se o resíduo em água. Extraiu-se a solução com clorofórmio a pH 7 e 13. Este último extracto foi seca (l^CO^), evaporou-se 0 solvente e destilou-se 0 solvente sob pressão reduzida para dar 2-(4-aminobutilamino)piridina, (7,0 g; 67/o) p.e. 136-1382C, 2 mm Hg.

ii) Dissolveu-se hidreto de sódio (l,6 g) em dimetilsulfóxido (35 ml) ã temperatura de 70-7520 numa atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a solução e adicionou-se 2—(4— -aminobutilamino)piridina (10 g) em dimetilsulfóxido (lO ml) à temperatura ambiente. Adicionou-se gota a gota brometo

de benzilo (lQ",'35 g) em dimetilsulfóxido (lO ml), mantendo a temperatura em 25-3020. Decorridas mais 2 horas, juntou-se água (200 ml) e extraiu-se a mistura com clorofórmio. Lavou-se □ extracto clorofórmio com ácido clorídrico 2N e basificou-se a camada aquosa para pH 4. Depois de extracção com clorofórmio, aumentou-se 0 pH para 14 e extraiu-se nova mente com clorofórmio. Evaporou-se α solvente a partir do segundo extracto clorofórmio. Tomou-se 0 resíduo em éter e lavou-se a solução com água. Secou-se a camada éter (K^CO^) e evaporou-se o éter para dar 2-/^_N-(4-aminobutil)-N-benzil amino_7piridina (5,61 g) na forma de um óleo que foi utilizado sem purificação ulterior.

iii) A uma suspensão de 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-óxido (0,95 g) em metanol (40 ml), mantida em agi62 175

CASE: 11794/llB14/Pd/AW

-25tação ã temperatura de 52C, adicionou-se gota a gota, ao longo de 30 minutos, 2-/~N-(4-aminobutil)-N-benzilamino_7pÍ ridina (l,5 g) em metanol (l5 ml). Decorridas mais 2,5 horas à temperatura de 5-1QSC, fez-se passar amoníaco anidro através da solução, à temperatura de 52C, durante 30 minutos. Seguidamente agitou-se a mistura durante mais 2 horas, à temperatura ambiente e evaporou-se depois o solvente. Cro matografou-se o resíduo (gel de sílica, diclorometano/metanol, 25:l) e evaporou-se o solvente a partir das fracçoes que continham o produto pretendido. Cristalizou-se o resíduo a partir de etanol/água para dar 3-/~4-(N-benzil)-N-(2-piridil)amino)butilamino_7-4-amino-l,2,5-tiadiazol-l-óxido 0,25 H₂0, (1,1 gj 51^), p.f. 134-136QC.

Encontrado

Necessita

^C18^H22^N6^0S,0,25H2^Q

C, 57,64; H, 6,05; N, 22,28; S, 8,57

C, 57,65 ; H, 6,05; ΛΙ, 22,41; S, 8,55_Zu.

EXEMPLO 9

A umã suspensão de 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1-óxido (0,88 g) em metanol (35 ml), mantida em agitação à temperatura de 52C, adicionou-se gota a gota, ao longo de 35 minutos, 2- Z“N-(3 -aminopropil)-N-(4-clorobenzil)amino_7pí ridina (l,5 g) em metanol (15 ml). Decorridas mais 2 horas, à temperatura de 5-102C, fez-se passar amoníaco anidro através de solução, à temperatura de 52, durante 30 minutos. S_e guidamente agitou-se a mistura durante mais 2 horas à temperatura ambiente. Depois de evaporação do solvente, cromatografou-se o resíduo (gel de sílica, diclorometano/metanol, 25:l). Evaporou-se o solvente a partir das fracçoes que con tinham o produto pretendida para dar 3-/~3-/~N-(4-clorobenzil)-N-(2-piridil)amino_7propilamino_7-4-amino-l,2,5-tiadiazol-l-óxido 0,2 H₂0, na forma de um vidro (0,61 g; 29'/) p. f. indeterminado.

62 175

CASE: 11794/11814/P3/AW

-26₇K₁₉C1N₆OS.O,2K₂O, 0,1 C₂H₅0H

51,67; H, 4,98; N, 21,03; S, 7,96; Cl, 9,09 51,76} H, 5,06; N, 21,03; S, 8,02; Cl, 8,87/,

;ilizando cloreto de p-clorobenzilo (19,49 g)

C

Encontrado C,

Necessita C,

EXEMPLO 10

i) U

em vez de brometo de benzilo e aplicando as proporções molares correspondentes dos outros reagentes, no processo do Exemplo 8 (ii), obteve-se 2-/~"N-(4-aminobutil)-N-(4-clorobenzil)amino_7piridina (9,1 g) na forma de um óleo que foi utilizado sem purificação ulterior.

ii) Utilizando 2-/~N-(4 -aminobutil)-N-(4“Clorobej2 zil)amino_7piridina (l,5 g) em vez de 2-/~N-(4-aminobutil)-N-benzilamino_7piridina e aplicando proporções molares similares dos outros reagentes, no processo do Exemplo (iii), obteve-se 3-/~4-/~N-(4-clorobenzil)-N-(2-piridil)ami.no_7butilamino_7-4-amino-l,2,5-tiadiazol-l-óxido, 0,9 g (43,;.) p.

f. 175-1772C	(a	partir	de	etanol/Sgua).
			C	^:18^H21^C1N6^OS
Encontrado	c,	53,46;	H,	5,27; N, 20,69;	S, 7,96; Cl,	8,48
Necessita	c,	53,39;	K,	5,23; N, 20,76;	S, 7,92; Cl,	8,76/.
EXEMPLO 11
A	uma	suspensão	de 3,4-dini2toxi-	-1,2,5-tiadia;	zol-

-1,1-dióxido (l,0 g) em metanol (100 ml), mantida em agita ção à temperatura de 0-5SC, adicionou-se gota a gota, ao longo de 1 hora, 2-/~N-(3-aminopropil)-N~benzilamino_7piri. dina (1,35 g) em metanol (25 ml). Decorridas mais 2 horas à temperatura de Q-1Q2C, fez-se passar amoníaco anidro atra vós da solução, à temperatura de 0-1Q2C, durante 30 minutos.

62 175

CASE: 11794/11814/PJ/AW

^C17^H20^N6°2^S

C, 55,06; H, 5,45; N, 22,41; S, 8,62 C, 54,82; H, 5,41; N, 22,57; S, 8,61$.

-27Depois de repouso atê ao dia seguinte, b temperatura ambiente, evaporou-se o solvente e cromatografou-se o resíduo (gel de sílica, clorof órmio/metanol, 25:l). Evaporou-se o solveri te a partir das fracçbes que continham o produto pretendido e cristalizou-se o resíduo a partir de acetato de etilo para dar 3-/”3-(N-benzil-N-(2-piridil)amino)propilamino_7-4-amino-1,2,5-tiadiazol-l,1-dióxido (0,67 gj 32^), p.f, 192-193SC.

Encontrado

Necessita

EXEMPLO 12

Dissolveram-se l-amino-2-me tox iciclobuteno-3,4-diona (0,22 g) e 2-/~N-(3-aminoprapil)-N-benzilamino_7piri dina (0,42 g) na quantidade mínima de piridina seca e aqueceu-se a mistura num banho de óleo b temperatura de 652C, durante 4 horas, Depois de arrefecimento, obteve-se um sólido branco que foi recristalizado a partir de isopropanol e novamente a partir de etanol/água para dar l-amina-2-/~3-(N-benzil-N-(2-piridil)amino)propilamino_7ciclobu Leno-3,4-diona, (0,22 g; 39/), p.f. 228-2312C.

	^C19^H20^N4°2
E ncontrado	C, 63,85; H, 5,30; N, 16,18; S, 7,62
Necessita	C, 63,72; H, 5,35; N, 16,16; S, 7,40_zu
EXEMPLO 13
i)	Dissolveu-se hidreto de sódio (l,74 g) em di

metilsulfóxido (35 ml) b temperatura de 709C, numa atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a solução e adicionou-se 2-(3-aminopropilamino)piridina (lO g) em dimetilsuifóxido (iO

62 175

CASE; 11794/11814/PO/AW

-28-

ml) à temperatura ambiente. Adicionou-se gota a goía brometo de 4-fluorobenzilo (12,5 g) ern dimetilsulfóxidu (10 ml), mantendo a temperatura abaixo de 3OSC. Depois de mais 1,5 horas à temperatura ambiente, adicionou-se água (100 ml) e extraiu-se a mistura com clorofórmio. Lavou-se o extracto com ácido clorídrica 2N e aumentou-se o pH da fase aquosa para 5,5. Depois de reextracção com clorofórmio, aumentcu-se o pH para 14 e extraiu-se a fase aquosa com éter. Depois de secagem (K^CO^), evaporou-se o extracto éter para dar 2-/~N-(3-aminopropil)-N-(4-fluorobenzil )amino_7piridiria (7,48 g) na forma de um óleo que foi utilizado sem purifica ção ulterior.

ii) A uma suspensão de 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiad i_a zol-l-óxido (0,63 g) em metanol (35 ml), mantida cm agitação ã temperatura de 5SC, adicionou-se gota a goto, ao longo de 30 minutos, 2-/~N-(3-aminopropil)-W-(4-fl.uorubènz.il )ariiino_7piridina (l g) em metanol (35 ml). Decorridas 3 horas ã temperatura de 5-10SC, fez-se passar amoníaco anidro através da solução à temperatura) de 5-10ac durante 1 hora. Depois de mais 1 hora á temperatura de 5-102C, evaporou-se o solvente e cromatografou-se o resíduo (gel de sílica, cl£ rofórmio/metanol, 6:1) para dar 3-/~3-/^_N-(4-fluorobenzil)-N-(2-piridil)ainino_7propilarnino_7-4-amino-l ,2,5-tiadiazol-1-óxido (l,02 gj 70/>) na forma de um vidro, p.f. indeterminado.

	^C17^H19^FW6^{0S 0}’^37H?°
Encontrado	C, 53,665 H, 5,1.6; N, 21,87; 3, 8,61
Necessita	'C, 53,60; H, 5,18; N, 22,05; S, 8,41/.
EXEMPLO 14

Adicionou-se gota a gota 2-/""l'J-(3-aminopropil)-N-(4-fluorobenzil)amino__7piridina (l g) em metanol (20 ml) a

62 175

CASE: 11794/ll814/P3/AW

-29uma solução de 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-óxido em metanol (70 ml), mantida em agitação à temperatura de 58C. Decorridas 3 horas, deixou-se a temperatura subir para 2Q9C e juntou-se uma solução de metilamina em metanol (33/ p/p, 2,1 ml). Deixou-se a mistura em repouso até ao dia seguinte e em seguida evaporou-se até secagem. Crornatografou-se o resíduo (gel de sílica, clorofórmio/metanol, 2Q:l) para dar, depois de cristalização a partir de acetona/égua,

-(4-fluorobenzil)-N-(2-piridil) amino_/p ropil amino__/-4-me tilamino-1,2,5-tiadiazol-l-óxido 1 1^0, (1,31 gj 83/) p.f, 95-105SC.

^C18^H21^FN6^{0S 1H}2°

Encontrado

Necessita

C, 53,19; H, 5,75; N, 20,53; S, 0,06 C, 53,18; H, 5,70; N, 20,67; S, 7,88/

EXEMPLO 15

i) Dissolveu-se hidreto de sódio (l,l g) em din.etilsulfóxido (25 ml) à temperatura de 7Q-752C, numa atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e adicionou-se gota a gota 2-( 3-aminopropilamino) piridj. na (6,22 g) em dimetilsulfóxido (10 ml), mantendo cm agitação. Decorridos 5 minutos, adicionou-se gota a gota 2-clorometiltiofeno (6 g) em dimetilsulfóxido (10 ml), mantendo a temperatura entre 25 e 359C. Depois de mais 1,5 horas, juntou-se água (lOQ ml) e extraiu-se a mistura com clorofó^ mie. Lavou-se o extracta com ácido clorídrico 2N e aumentou-se o pH da fase aquosa pura 4. Dopais do extracção com clorofórmio, aumentou-se novamente o pH para 14 e extraiu-se com éter. Lavou-se o extracto éter com solução djluída de hidróxido de sódio e secou-se (K^CO^). Evaporou-se o extra£ to éter para dar 2-/~Ν-( 3-aminop ropil)-N-(2-tienilmetil) ainino_7piridina (6,7 g) na forma de um óleo que foi utilizado sem purificação ulterior.

62 175

CASE; 11794/11814/P3/AW

-30-

ii) A uma suspensão de 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadia zol-l-óxido (l,62 g) em metanol (60 ml) mantida em agitação à temperatura de 52C, adicionou-se gota a gota 2~£~N-(3-'atiã nopropil)-N-(2-tienilmetil)amino_7pii'idina em metanol (25 ml), ao longo de 45 minutos. Decorridas 2 horas, ã tempera tura de 5QC, fez-se passar amoníaco anidro através ria solução, durante 30 minutos, e deixou-se a mistura em rBpouso até ao dia seguinte. Evaporou-se o solvente e tratou-se o resíduo com etanol para dar um sólido branco que, depois de cromatografia (gel de sílica, clorofórmio/metanol 20:l), e trituração com etanol, deu 3-/^-3-(l\l-(2-tienilmetil)-M-(2-pi, ridil)aminopropilamino_7-4-amino-l,2,5-tiadiazol-l-óxido (1,46 g; 40/) p.f. 169-171QC.

Encontrado

Necessita

^C15^H18^W6^0S2 ^Q»^Q5C2^H5^0HC, 49,67; H, 5,01; N, 22,86; S, 17,74 C, 49,72; H, 5,06; N, 23,04; S, 17,58/

EXEMPLO 16

Adic±'únou-se gota a gota 2-/~^N-( 3-amincpropil)-N-(2-tienilmetil)amino_7piridina (2,47 g) em metanol (25 ml) a uma suspensão de 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-óxido (1,62 g) em metanol (60 ml), mantida em agitação à temperatura de 52C. Decorridas 2 horas, adicionou-se uma solução de metilamina em etanol (33/ p/p, 5 ml) e depois de mais 1 hora à temperatura de Q-IQSC, deixou-se a mistura em repeti so até ao dia seguinte, ã temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente e cromatografou-se o resíduo (gel de sílica, clorofórmio/metanol 20:1) para dar, depois de cristalização a partir de etanol, 3-/^-3-(N-(2-tienilmetil)-N-(2-piridil)amino)propilamino_7-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-l-óxido (2,9 g; 77/) p.f. 133-135SC.

16^H20^N6^QS

62 175

CASE: 11794/11814/PJ/AW

-31C, 51,10; H, C, 51,04; H,

Encontrado

Necessita

5,41; I\l, 22,32 ; S, 17,25 5,35; Ν, 22,32 ; S, 17,Q3?Í

EXEMPLO 17

Adicionou-se gota a gota 2-/~l\J-( 3-arninopropil )-N-(2-tienilmetil)amino_7piridina (l,5 g) em metanol (20 ml) a uma solução de 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-óxido (0,98 g) em metanol (100 ml), mantida em agitação com a temperatu ra em 58C. Decorridas 3 horas, adicionou-se uma solução de

4-aminomBtilpiridina (0,91 g) em metanol (20 ml), mantendo a temperatura em 5SC. Depois de ficar em repouso até ao dia seguinte, à temperatura ambiente, adicionou-se mais 4-aminometilpiridina (0,5 g) em metanol (10 ml) e evaporou-se o solvente depois de decorridas 3 horas. Cromatografia (gel de sílica, cloroférmio/metanol, 2Q:l) e cristalização a partir de etanol proporcionaram 3-/^_3-(N-(2-tienilmetil)-N-(2-piridil )amino) propila(nino_7-4-/~ 4-piridilmetil_7amino-1,2,5-tiadiazol-l-éxido (l,04 g; 38/ú) p.f. 129-13090.

	—	^C21^H	23^W7^0S2
Encontrado	C,	55,41; H,	5,02;	N,	21,33;	s,	14,35
Necessita	C,	55,61; H,	5,115	N,	21,62 ;	s,	14,14/.
EXEMPLO 18

Adicionou-se gota a gota 2-/~l\l-( 3-arninopropil)-N-(2-tienilmetil)amino_7piridina (l,45 g) em metanol (40 ml) a uma solução de 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazol-1,1-dióxido (1,04 g) em metanol (100 ml), mantida em agitação e com a temperatura em Q-59C. Decorrida 1 hora, fez-se passar amoníaco anidro através da solução e deixou-se a mistura em re pouso até ao dia seguinte, à temperatura ambiente. Depois de evaporação do solvente, cromatografia (gel de sílica,

62 175

CASE: 11794/11814/PO/AW

^C15^H18^N6°2^S2 ^1H2°

C, 45,51} H, 5,14} N, 21,34; S, 16,42 C, 45,43; H, 5,08; N, 21,20; S, 16,17%.

clorofórmio/metanol, 20:1) e cristalização a partir de etanol deram 3-/""3-(N-2-tienilmetil-N-(2-piridil)amino)prapilamino__7-4-/~ 4-piridilmetilJTamino-l,2,5-tiadiazol-l , 1-dióxi^ do 1 H₂0, (1,07 g} 46%) p.f. 103-1072C.

Encontrado

Necessita

EXEMPLO 19

Adicionou-se gota a gota 2-/~N-(3-amiriopropil)-N-(2-tienilmetil)amino_7piridina (l,0 g) em metanol (40 ml) a uma solução de 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l,1-dióxido (0,72 g) em metanol (100 ml), mantendo a temperatura eru 0-5SC. Decorrida 1 hora, adicionou-se metilamina em etanol (33% p/p, 0,67 ml) e deixou-se a mistura em repouso até ao dia seguinte, à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente b cromatografou-se o resíduo (gel de sílica, clorofó^ mio/metanol 20:l) para dar, depois de cristalização a partir de etanol, 3-/^-3-(N-2-tienilmetil-N-(2-piridil)aminopr£ pilamino_7-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-l,1-dióxido (0,38 g 24%) p.f. 168-1702C.

Encontrado C, 48,65; H, 5,08; N, 21,52; S, 16,07

Necessita C, 48,96; H, 5,14; N, 21,41; S, 16,34%.

EXEMPLO 20

Adicionou-se gota a gota 2-/~N-( 3-arninopropil )-N-benzilamino_7piridina (l,5 g) em metanol (l5 ml) a uma solução de 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-óxido (l,01 g) em metanol (35 ml), mantida em agitação à temperatura de 0-52C

62 175

CASE: 11794/ll814/P0/AW

-55-

Depois de 2,5 horas, juntou-se 2-aminometilpiridina (l,01 g) e deixou-se a mistura em repouso atê ao dia seguinte à tempe. ratura ambiente. Depois de evaporação do solvente, cromatografia (gel de sílica, diclorometano/metanol, 25:l) do resíduo e cristalização a partir de etanol deram 5-/^_5-(N-benzil-N-(2-piridil)amino)propilamino_7-4-/"" 2-piridilme til_7amino-

-1,2,5-tiadiazol-l-óxido	(1,5 9	g; 57,c) p.f.
159-1402C.		^C25^H25^W7°^S
Encontrado	C, 61,78;	H, 5,56; N, 21,77;	S, 6,99
Necessita	C, 61,72;	H, 5,65; N, 21,91;	S, 7,16/.

EXEMPLD 21

Adicionou-se gota a gota 2-/~N-(5-aminopropil)-N-benzilamino_7piridina (l,5 g) em metanol (15 ml) a uma solução de 5,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-óxido (l,01 g) em metanol (55 ml) mantida em agitação à temperatura de 0-52C. Depois de 2,5 horas, juntou-se 5-aminometilpiridina (l,01 g) e deixou-se a mistura em repouso atê ao dia seguinte, a tem peratura ambiente. Depois de evaporação do solvente, cromatografia (gel de sílica, diclorometano/metanol, 25:l) e cristalização a partir de etanol/éter deram 3-/~5-(N-benzil-l\l-(2-piridil )arnino) propilamino_7-4-/- 3-piridilmetil_7amino-1,2,5-tiadiazol-l-óxido (0,85 g; 30/>) p.f. 114-116SC.

^C25^H25^N7°^S °»^2H2°

Encontrado C, 61,29; H, 5,59; N, 21,72; S, 7,04

Necessita C, 61,25; H, 5,68; N, 21,75; S, 7,11>.

EXEMPLO 22

Adicionou-se gota a gota 2-/~N-( 3-aminopropil)-l\l-benzilamino__7piridina (2,6 g) em metanol (25 ml) a uma so62 175

CASE; 11794/ll814/P0/AW

-34lução de 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-óxido (l,59 g) em me tanol (60 ml) mantida em agitação, à temperatura cie 0-5SC. Depois de 2,5 horas, juntou-se 4-aminometilpiridina (l,59 g) e deixou-se a mistura em repouso atê ao dia seguinte, à tem peratura ambiente. Depois de evaporação do solvente, croma tografia (gel de sílica, diclorometano/metanol 25:1.) do resíduo e cristalização a partir de etanol deram 3-/^_3-(N-ben zil-N-(2-piridil)amino)propilamino_7-4-/7" 4-piridilmetil_7-

amino-1,2,5-tiadiazol-l-óxido (2,5	g;	57/) p.f. 140-1422C.
c₂₃h₂₅n₇os	0,4	h₂o
Encontrado C, 60,91; H, 5,63;	N,	21,48; 3, 7,15
Necessita C, 60,74; H, 5,71;	N,	21,56; S, 7,05/.
EXEMPLO 23

i) Utilizando cloreto de 3-fluorobenzilo (9,54 g) em vez de brometo de 4-fluorobenzilo e aplicando proporções molares correspondentes dos reagentes no processo do Exemplo 13 (i), obteve-se 2-/^_N-(3-aminopropil)-N-(3-fiuoroberi zil)amino_7pi^ribina (6,64 g) na forma de um óleo que foi utilizado sem purificação ulterior.

ii) Utilizando 2-/~N-(3-aminopropil)-N-(3-fluoro benzil)amino_7piridina (l,5 g) em vez de 2-/^1-( 3-ar.iinopropil)-N-(4-fluorobenzil)amino_7piridina e aplicando proporções molares correspondentes dos outros reagentes, no processo do Exemplo 13 (ii), obteve-se 3-/~3-/"’N-(3-fluorobenzil)-N-(2-piridil)aminQ_7p£opilamino_7-4-aiuina-l ,2,5-tiadia zol-l-óxidc, (0,82 g; 37,4/) p.f. 160-162SC (a partir de etanol).

Encontrado

Necessita

C, 54,23; H, 5,10; N, 22,17; 5, 8,83 C, 54,53; H, 5,11; N, 22,45; 3, 8,56/.

62 175

CASE: 11794/11814/PO/AW

-35-

EXEMPLO 24

i) Utilizando cloreto de 2-fluorobenzilo (9,54 g) em vez de brometo de fluorobenzilo e aplicando proporçães molares correspondentes dos reagentes, no processo do Exemplo 13 (i), obteve-se 2-/~N-( 3-arninopropil)-N-(2-fluorobenzil)amino_7piridina (9,24 g) na forma de um óleo que foi utilizado sem purificação ulterior.

ii) Utilizando 2-/~N-(3-aminopropil)-N-(2-fluoro benzil)amino_7piridina (l,5 g) em vez de 2-/^—fJ-(3-aniinopropii)-N-(4-fluorobenzil)amino_7piridina e aplicando proporçoes molares correspondentes dos outros reagentes, no processo do Exemplo 13 (ii), obteve-se 3-2f~3-/~N-(2-fluorobenzil)-rJ-(2-piridil) amino_7propilamino_7~4-arnino-l ,2,5-tiadiazol-l-óx.i do (0,81 gj 37,3,0) p.f. 180-1822C (a partir de etanol).

^C17^H19^FN6°^S

Encontrado C, 54,77; H, 5,15; N, 22,22; 3, 8,58

Necessita C, 54,53; H, 5,12; N, 22,45 ; S, 8,56L.

EXEMPLO 25

Adicionou-se gota a gota 2-/~N-(3-aminopropil)-M~(4-fluorobenzil)amino__7piridina (l,5 g) ein metanol (lO ml) a uma solução de 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-óxido (0,95 g) em metanol (100 ml) mantida em agitação, com a ternperatu ra em 0-52C. Depois de 3 horas, juntou-se uma solução de

4-aminometilpiridina (0,94 g) em metanol (10 ml). Decorridas mais 3 horas, juntou-se mais 4-aminometilpiridina (0,46 g) e deixou-se a mistura em repouso ató uo dia seguinte, à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente e cromatcgrafou-se o resíduo (gel de sílica, clorofórmio/metanol, 20:l) e cristalizou-se a parlir do etanol pura dar 3-/~3-(N-(4-fluorobenzil)-N-(2-piridil) ami no) propila mi no_7-4-/~ 4-pi.ridilmetil_7amino-l,2,5-tiadiazol-l-óxido (l,52 g; 56,3.’) p. f. 160-16320.

62 175

CASE: 11794/ll814/P3/AW

I 3QS00 |

-36Encontrado

Necessita

c₂₃h₂₄fn₇0_S

C, 59,47; H, 5,28; N, 21,18; S, 7,10 C, 59,54; H, 5,20; N, 21,06; S, 6,87/.

EXEMPLO 26

i) Dissolveu-se hidreto de sódio (l,75 g) em dimetilsulfóxido (40 ml) à temperatura de 70-75SC, numa atmos. fera de azoto. Arrefeceu-se a solução atê à temperatura am biente e adicionou-se gota a gota 2-(3-aminopropilamino)piridina (lO g) em dimetilsulfóxido (20 ml), mantendo em agitação. Depois de 5 minutos, adicionou-se gota o gota 3-brg mometiltiofeno (12,88 g) em dimetilsulfóxido (20 ml), ..o longo de 45 minutos, mantendo a temperatura em 25-553C. De pois de rnais 1,5 horas, juntou-se água (200 ml) e uxtroiu-se a mistura com clorofórmio. Lavcu-se o extracto com ácj_ do clorídrico 2N e aumentou-se o pH da fase aquosa para 14. Depois de extracção com clorofórmio, aurnentou-se de novo o pH para 14 e extraiu-se a solução com áter. Evaporação do extracto éter deu um óleo (10 g) que foi depois purificado repetindo o processo de extracção descrito anteriormente, mas extraindo as impurezas a pH 3 com éter. Secagem (i;_oC0^) e evaporação do extracto éter final deram 2-/~!\!-(3-aminopro pil)-N-(3-tienilmetil)amino_7piridina (8,47 g) na forma de óleo.

ii) Adicionou-se gota a gota 2-/~W-(3-amiriopropil)-['J-(3-tienilmetil )amino_7piridina. (2,47 g) em metanol (25 ml) a uma suspensão de 3,4—dimetoxi-1,2,5-tiadiuzol-l-óxido (1,62 g) em metanol (60 ml), rnantida em agitação com a temperatura em 0-52C. Depois de rnais 2 horas, juntou-se metanol saturado com amoníaco (lO ml) e deixou-se a mistura em repouso, à temperatura ambiente, atê ao dia seguinte. D_e pois de evaporação do solvente, cromatografou-se o resíduo

62 175	j 3O$00	F~30$00"
CASE: 11794/11814/PJ/AW	eli	ÍWWS

		Fflioooo»¹ i

-37(gel de sílica, clorofórmio/metanol 25:1) e cristalizou-se duas vezes a partir de etanol/água para dar 3-/~3~(N-tienil metil)-N-(2-piridil)amino)propilamino_/-4-amino-1,2,5-tiadiazol-l-óxido 0,2 H₂0, (2,51 g; 69/) p.f. 14Q-1422C.

^C15^H18^N6^0S2 °’^2H2°

Encontrado C, 49,19; H, 4,94; N, 22,93; S, 17,37

Necessita C, 49,21; H, 5,07; N, 22,96; S, 17,52/.

EXEMPLO 27

Adicionou-se gota a gota 2-/^—N-(3-aminopropil)-N- ( 3-tienil me til) amino_7pí ridina (2,47 g) er.i metanol (25 ml) a uma suspensão de 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-óxido (1,62 g) em metanol (60 ml), mantendo em agitação com a tem peratura em 0-52C. Depois de mais 2 horas, juntou-se uma solução de 4-aminometilpiridina (l,62 g) em metanol (10 ml) e deixou-se a mistura em repouso durante 3 dias, à temperatura ambiente. Depois de evaporação do solvente, cromatografou-se o resíduo (gel de sílica, clorofórmio/metanol 25: :l) e cristaliz-au-se ç/pãrtir de etanol/água para dar 3-/~3-(N-(3-tienilmetil)-N-(2-piridil)amino)propilamino_7-4-/~4-piridilmetil_7_amino-l ,2,5-tiadiazol-l-Ôxi.do (2,57 g; 57/) p.f. 155-1572C.

		^C21^H23^W7°^S2
Encontrado	c,	55,52; H, 5,12; N,	21,68 ;	s,	13,85
Necessita	C,	55,61; H, 5,11; N,	21,62;	s,	14,14,-0.

EXEMPLO 28

Adicionou-se gota a gota 2-/~N-( 3-aminopropil )-l\l-benzilamino_7piridina (2,38 g) em metanol (50 ml) a uma suspensão de 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-óxido (l,62 g)

62 175

CASEí 11794/11814/P3/AW

em metanol (20 ml), mantida em agitação com a temperatura em Q-52C. Depois de 3 horas, juntou-se metilamina em etanol (33>o p/p, 1 ml) e deixou-se a mistura em repouso atê ao dia seguinte, à temperatura ambiente. Depois de evaporação do solvente, cromatograf ou-se o resíduo (gel de síl_i ca, clorofórmio/metanol 20:l) e cristalizou-se a partir de etanol/água para dar 3-/~3-(N-benzil-N-(2-piridil )amino)pro pilamino_7-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-l-áxido (l,19 g; 32‘/) p.f. 122-1232C.

Encontrado	c,	58,28 ;	H, 6,11;	N, 22,73;	S,	0,75
Necessita	c,	58,35;	H, 5,99;	N, 22,69;	3,	8,66',ú.
EXEMPLO 29
i)	Dissolveu-	se hidreto	de sódio (l	,75	g) em di

metilsulfóxido (35 ml) à temperatura de 70-752C numa atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a solução e adicionou-se 2-(3-arninopropilamino)piridina (5,0 g) em dimetilsulfóxido (l5 ml) à temperatura ambiente. Adicionou-se gota a gota clori drato de 2-clorometilpiridina (5,97 g) em dimetilsulfóxido (15 ml), mantendo a temperatura em 25-352C. Depois de mais 3 horas, adicionou-se água (100 ml) e extraiu-se a mistura com clorofórmio. Lavaram-se os extractos clorofórmio com ácido clorídrico 2N e ajustou-se a camada aquosa para pH 7. Depois de extracção corn clorofórmio, aumentou-se o pH para 14 e voltou a extrair-se com clorofórmio. Depois de lavagem com água e secagem (l^CO-j), evaporou-se o extracto cio rofórmio final para dar 2-/~^N-(5-aminopropil)-N-(2-piridil. metil)amino_7piridina (0,83 g) na forma de um óleo que foi utilizado sem purificação ulterior.

ii) Adicionou-se gota a gota, a uma suspensão de

62 175

CASE: 11794/11814/PO/AW

-3930$00

3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-óxido (l,76 g) em metanol (60 ml), mantida em agitação durante 30 minutos, à temperatura de 5SC, 2-/~W-(3-aminopropil)-N-(2-piridilmetil)amino_/piridina (2,64 g) em metanol (25 ml). Depois de mais 2 horas à temperatura de 5-lOOC, fez-se passar amoníaco anidro através da solução, à temperatura de 5BC, durante 30 rni nutos. Seguidamente manteve-se a mistura em agitação durari te mais 2 horas, à temperatura ambiente. Depois de evapora ção do solvente, cromatografου-se o resíduo (gel de sílica, clorofórmio/metanol 20:l) e evaporaram-se as fracçães que

continham o produto pretendido» Cristalizou-se o resíduo a partir de etanol/água para dar 3-/~3-(N-2~piridilmetil-N-(2-piridil)amino)propilamino-4-amino-1,2,5-tiadiazol-l-óxido

2H₂0, (1,93 g;	49/) p.f.	192-193BC.
	^C16	H₁₉N₇0S 0,2H₂0
Encontrado	C, 53,40;	H, 5,35; N, 26,98; S, 8,97
Necessita	C, 53,23;	H, 5,42; N, 27,16; S, 8,88/.
EXEMPLO 30
i) (10 g) em vez	Utilizando cloridrato de 3-clorometilpiridina de cloridrato de 2-clorometilpiridina e apli-

cando proporçães molares correspondentes dos reagentes, no processo do Exemplo 29 (i), obteve-se 2-/^_N-(3-aminopropil)-N-(3-piridilmetil)amino_7piridina (2,81 g) na forma de um óleo que foi utilizado sem purificação ulterior.

ii) Utilizando 2-/~N-(3-aminopropil)-N-(3-piridilmetil) amino_7piridina (l,18 g) em vez de 2-/~l\l-(3-amino propil)-N-(2-piridilmetil)amino_7piridina e aplicando propo_r ções molares correspondentes dos outros reagentes, no processo do Exemplo 29 (ii), obteve-se, após recristalização a partir de etanol/água, 3-/~3-(N-(3~piridilmetil)-N-(2-piri62 175

CASE; 11794/11814/PO/AW

40dil)amino)propilamino_7-4-amino-l,2,5-tiadiazol-l-óxido (O,55 g; 25/) p.f. indeterminado.

^C16^H19^N7^0S °’^8H2°

Encontrado	c,	51,59;	H, 5,35;	N,	26,45;	S, 8,78
Necessita	c,	51,68;	H, 5,58;	N,	26,37;	S, 8,62/.
EXEMPLO 31
i)	Utilizando	cloridrato	de	4-clorometilpiridina

(10 g) em vez de cloridrato de 2-clorometilpiridina e aplicando proporções molares correspondentes dos reagentes, no processo do Exemplo 29 (i), obteve-se 2-/~N-(3-aminopropil) -N-(4~piridilmetil)amino__7pii?idina (2,04 g) na forma de um óleo que foi utilizado sem purificação ulterior.

ii) Utilizando 2-/"”N-(3-aminopropil)-i\l-(4-piridilmetil)amino_7piridina (l,31 g) em vez de 2-/""N-( 3-amino propil)-N-(2-piridilmetil)amino_7piridina e aplicando proporções molares correspondentes dos outras reagentes, no processo do Exemplo 29 (ii), obteve-se, após recristalização a partir de etariol/água, 3-/~3-(FJ-(4-piridilmetil)-fJ-(2-piridil)amino)propilamino_7-4-arnino-l ,2,5-tiadiazol-l-õxido (O,84

Encontrado

Necessita

EXEMPLO 32

i)

tenodiona (0,6 g) e metilamina (33/ p/p em etanol, 0,58 ml) em ótsr (100 ml), à temperatura ambiente, durante 3 horas.

g, p.r. iuí>-±íu2l.

^C17^H26^N6^{DS 0,4 H}2°

C, 55,32; H, 7,38; N, 22,76; S, 8,72 C, 55,23; H, 7,31; N, 22,73; S, 8,67/.

Agitou-se uma mistura de 1,2-dimetoxiciclobu62 175

CASE: 11794/11814/P3/AW

-41-

Separou-se o precipitado por filtração e cristalizou-se a partir de metiletilcetona para dar l-metilarnino-2-metoxiciclobuteno-3,4-diona (0,44 g; 73>).

ii) Utilizando l-metilamino-2-metoxiciclobuteno-3,4-diona (0,94 g) em vez de l-amino-2-metoxiciclobutenodiona e aplicando praporçbes molares correspondentes dos ou, tros reagentes, no processo do Exemplo 12, obteve-se, após cristalização a partir de dimetilformamida/água, seguida por piridina/Sgua, l-/~3-(N-benzil-N-(2-piridil)amino)propilamino_/-2-metilaminociclobuteno-3,4-diona (0,91 g; 40;.) p.f. 226-2282C.

^C20^H22^N4°2

Encontrado

Necessita

C, 68,52; H, 6,25; C, 68,55; H, 6,33;

N, 15,81 N, 15,99;..

EXEMPLO 33

Utilizando 2-/~N-(2-aminoetil)-N-benzilamino_/piridina (2,27 g/em vez de 2-/~N-(3-aminopropil)-N-benzilami no_/piridina e aplicando proporçbes molares correspondentes dos outros reagentes, no processo do Exemplo 7, obteve-se, após recristalização a partir de etanol/âgua, 3-/~2-(N-benzil-N-(2-piridil)amino)etilainino_7-4-aínino-l ,2,5-tiadiazol-l-óxido (l,3 g; 36/i) p.f. indeterminado.

	^C16^H18^N6^{0S 1H}2°
Encontrado	C, 53,07; H, 5,58; N, 23,46; 5, 8,85
Necessita	C, 53,32; H,5,59; N, 23,32; S, 8,89/.
EXEMPLO 34
i)	Utilizando 2-clorometilfurano (15,0 g) em vez

62 175

CASE: 11794/11814/P3/AW

30$00í

EtXfeffl

•42de 2-clorometiltiofeno e aplicando proporções molares correspondentes dos outros reagentes, no processo do Exemplo 15 (i), obteve-se 2-/^-N-(3-aminopropil)-N-(2-furanilmetil)atnino_7piridina (17,07 g) na forma de um óleo que foi utiLi zado sem purificação ulterior.

ii) Utilizando 2-/~Ν-(3-aminopropil)-N-(2-furanilmetil)aínino_7piridina (2,31 g) em vez de 2-/""i\!-(3-aminopropil)-N-benzilamino_7piridina e aplicando proporções mola res correspondentes dos outros reagentes, na processo do Exemplo 7, obtsve-se, após recristalização a partir de etanol/ água, 3-/^-3-(N-(2-furanilmetil)-N-(2-p iridilamino)propilaminD_7-4-amino-l,2,5-tiadiazol-l-óxido (0,81 g; 54/) p.f. 114-116SC.

^C15^H18^N6°2^S
Encontrado	C, 51,86;	H, 5,25; N, 24,33; S, 9,54
Necessita	C, 52,01;	H, 5,24; N, 24,26; S, 9,26/.
EXEMPLO 35
i) Utilizando de 2-clorometiltiofeno e	2-clorometiltiazol (lO g) em vez aplicando proporções molares cor

respondentes dos outros reagentes, no processo do Exemplo 15 (i), obteve-se 2-/^-l\l-(3-aminopropil)-N-(2-tiazolilmetil)amino_7piridina (5,51 g) na forma de um óleo que foi utilizado sem purificação ulterior.

ii) Utilizando 2-Γμ -(3-aminopropil)-0-(2-tiazolilmetil)amino_7piridina (l,5 g) em vez de 2-/~M-(3-aminopropil)-N-benzilamino_7piridina e aplicando proporções mola res correspondentes dos outros reagentes, no processo do Exemplo 7, obteve-se, após recristalização a partir de etanol/ água, 3-/^-3-(N-2-tiazolilmetil)-N-(2-piridil)amino)pro62 175

CASE: 11794/11814/P3/AW

pilamino_7-"4-amino-l ,2,5-tiadiazol-l-óxido (0,56 gj 28/) p.f. 130-1342C.

	^C14^H17^N7°2^{S 0,75}	h₂o
E ncontrado	c,	44,54;	H, 4,73;	N,	25,78 ;	5, 17,05
Necessita	c,	44,60;	H, 4,95;	N,	26,01;	S, 17,01
EXEMPLO 36

i) Utilizando 5-cloro-2-clorometiltiofeno (4,53 g) em vez de 2-clorometiltiofeno e aplicando proporçães nio lares correspondentes dos outros reagentes, no processo do Exemplo 15 (i), obteve-se 2-/V(3 -aminopropil)-N-(5-cloro-2-tienilrne til) amino_7piridina (2,27 g) na forma de um óleo que foi utilizado sem purificação ulterior.

ii) Utilizando 2-/^-N-( 3-aminoprupil)-fJ-(5-cluro-2-tienilmetil)amino_7piridina (2,23 g) em vez de 2-/~N-(3-aminopropil)-N-benzilamino__7piridina e aplicando proporçães molares correspondentes dos outros reagentes, no proces. so do Exemplo 7j obteve-se, após recristalização a partir

de etanol/água, 3-/73-/^-N-(5-cloro-2-tienilmetil)-f!-(2-piri_ dil)amino_7propilamino_7-4-amino-l,2,5-tiadiazol-l-óxido (1,54 g; 49/) p.f. 96-1Q0SC.

C. -H. „C1N,DS_O

151/ 6 2

E ncontrado	C, 45,46;	H, 4,31; N, 21,21;	Cl, 8,67
Necessita	C, 45,39;	H, 4,32; 0, 21,17;	Cl, 8,93/.
EXEMPLO 37
i)	Utilizando	4-metoxibenzi.lclore to	(10,8 g) em

vez de 2-clorometiltiofeno e aplicando proporçães molares

62 175

CASE: 11794/11814/PO/AU

44correspondentes dos outros reagentes, no processo do Exemplo 15 (i), obteve-se 2-/""N-(3-air,inopropil)-N-(4-metoxiberi zil)amino_7piridina (14,75 g) na forma de um óleo que foi utilizado sem purificação ulterior.

ii) Utilizando 2-/~N-(3-aminopropil)-[J-(4~metoxibenzil)amino_7piridina (l,8 g) em vez de 3-aminopropil)-fJ-benzilamina_7piridiriu e aplicando pruporçães rnoln res correspondentes dos outros reagentes, no processo do Exemplo 7, obteve-se, após recristalização a partir de propan-2-ol, 3-/“3-/~N- (4-metoxibenzil) -N-(2-piridil)amino_7propilamino_7-4-ainino-l,2,5-tiadiazol-l-óxido (1,03 g; 40,.) que continha 0,5/. p/p propan-2-ol p,f, 158-1602C.

Encontrado

Necessita

^Cl₈ ^H?2^N6⁰2^{3 0,06 Pr}-²-°^H

C, 55,68; H, 5,74; N, 21,44; S, 8,31 C, 55,96; H, 5,71; N, 21,64; S, 8,26/.

EXEMPLO 38

i) Adicionou-se 2-/^-í)-(3-aminopropil·)-N-(4-metoxi, benzil)amino_/piridina (4,18 g) em DMSO (lú ml) a uma solução de metóxido de sódio em metanol 7~preparada a partir de sódio (2,12 g) e metanol (50 ml), e diminuindo depois o volume (4 ml)_/. Aqueceu-se a mistura em refluxo durante 48 horas. Juntou-se mais metóxido de sódio anidro (0,83 g) e aqueceu-se a mistura durante mais 23 horas. Despejou-se a mistura em água e extraiu-se a solução com clorofórmio. Eva porou-se o extracto a baixa pressão e cromatografou-se o re síduo (gel de sílica, clorofórmio/amoníaco metanólico 20:l) para dar 2-/~N-(3-aminopropil)-N-(4-hidroxibenz.il) amino_7pi. ridina (0,57 g) na forma de um óleo que foi utilizado sem purificação ulterior.

62 175

CASE: 11794/11814/P8/AW

-45-

ii) Utilizando 2-/~l\l-(3-aininoprapil )-N-(4-hidroxibenzil)amino_7piridina (0,75 g) em vez de 2-/^-N-( 3-arninopropil)-N-benzilamino_7piridina e aplicando proporções mol_a res correspondentes dos outros reagentes, no processo do Exemplo 7, obteve-se, após recristalizaçõo a partir de dime tilformamida/água, 3-/^-3-/~N-(4-hitíroxibenzil)-N-(2-piridil)-arnino_7propilarnino_7-4-amino-l ,2,5-tiadiazol-l-óxido (0,38 95 35/6) que continha 1% p/p dimetilformamida p.f. 187-1892C.

E ncontrado

Necessita

^C17^H20^N6°2^{S 0,04 DHF} °’^2H2°

C, 54,20; H, 5,49; N, 22,30

C, 54,23; H, 5,50; N, 22,31%.

EXEMPLO 39

Utilizando 2- Γν -(3-aminopropil)-N-(4-fluorobenzil)amino_7piridina (l,5 g) em vez de 2-/~N-(3-aminopropil)-N-(2-tienilmetil)amino_7piridina e aplicondo proporções molares correspondentes de reagentes no processo do Exemplo 19, obteve-se, após recristalizaçõo s partir de etanol, 3~/~ 3-/^- l\l-(4-fluorabenzil)-N-(2-piridil) aii,ino__7propilamino_7-4-metilamino-l,2,5-tiadiazol-l,1-dióxido (0,89 g; 38%) p. f. 165-168SC.

^C18^H21^FN6°2^S

Encontrado

Necessita

C, 53,15; H, 5,23; N, 20,71; Ξ, 7,93 C, 53,45; H, 5,23; N, 20,78; S, 7,93%.

EXEMPLO 40

Utilizando 4-aminoetilpiridina (l,ll g) em vez de 4-aminometilpiridina e aplicando proporções molares correspondentes dos outros reagentes, no processo do Exemplo 17, obteve-se, após recristalização a partir de etanol, 3-/~362 175

CASE: 11794/11814/PS/AW

46-/^-Ν-(2-tienilmetil)-N-(2-piridil)amino_7propilamino_7-4-(4-piridiletil)amino-l,2,5-tiadiazol-l-óxido (l ,5 3 g; 54;.) p.f. 105-1082C.

		^C22^H25^N7°^S2
Encontrado	c,	56,52; H, 5,44;	N,	20,97;	s,	13,97
Necessita	c,	56,51; H, 5,39;	N,	20,97;	s,	13,71/.

EXEMPLO 41

Utilizando 3,4-di me tox i-1,2,5-tiadiazol-l, 1-dióx i. do (l,07 g) em vez de 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-óxido e aplicando proporções molares dos outros reagentes, no pro cesso do Exemplo 17, obteve-se, após recristalizaçõo ει partir de etanol, 3-/”3-(N-(2-tienilmetil)-N-(2-piridil)aiiiino_7 propilamino-4-(4-piridilmetil)amino-1,2,5-tiadiazol-1,1-diáxido (1,37 gj 48,6/) p.f. 190-192SC.

^C21^H23^N7°2^S2 ^1C2^H5^DH

Encontrado J3, 53,31,· H, 5,73; N, .18,96.; S, 12,62

Necessita C, 53,57; H, 5,66; N, 19,01; S , 12,43/.

EXEMPLO 42

Utilizando 3,4-dimetoxi-1,2,5-tiadiazo1-1, 1-dióxido (l,04 g) em vez de 3,4-dimetoxi-l,2,5-tiadiazol-l-dióxido e aplicando proporções molares correspondentes dos outros reagentes, no processo do Exemplo 25, obteve-se, após recristalizaçõo a partir de etanol, 3-/~3-/~N-(4-fluorobenzi.l) -N-(2-piridil) arnino_7prop ilamino__7-4-( 4-piridilme til) amino-l,2,5-tiadiazol-l,l-dióxido (l,38 g; 49,5/) p.f. 228-2302C

^C23^H24^FM7°2^S

Encontrado C, 57,16; H, 4,94; N, 20,13; S, 6,9

0, 57,37; H, 5,02; N, 20,36; S, 6,66/..

Necessita

62 175

CASE: 11794/11814/P3/AW

-47EXEMPLO 43

Utilizando 2-/~N-( 3-arninopropil) -N-( 4-f 1 uorobenzil)amino_7piridina (l,02 g) em vez de 2-/~"(\)-( 3-aminop ropil)-N-benzilamino_7piridina e aplicando proporções molares correspondentes dos outros reagentes, no processo do Exemplo 12, obteve-se, após recristalização a partir de etanol,

l-amino-2~/~ 2-(4-fluorobenzil)-N-(2-piridil)amino_7propilamino_7ciclobuteno-3,4-diona (0,6 g; 43/) p.f. 208-210QC.

^C19^H19^FN4°2

Encontrado

C, 64,24; H, 5,32;

16,05

Necessita

C, 64,39;

H, 5,40;

N, 15,81/.

EXEMPLO 44

Utilizando 2-/~N-(3-aminopropil)-N-(2-tienilmetil)amino_7piridina (0,97 g) em vez de 2-/~N-(3-aminopropil)-l\l-benzilamino__7piridina e aplicando proporções molares correspondentes dos outros reagentes, no processo do Exernplo 12, obteve-se,-após recristalização a partir de etanol, 1-amino-2-/~ 3-/~ N-(2-tienilmetil)-N-(2-piridil)amino_7p ropil. amino_7ciclobuteno-3,4-diona (0,80 g? 59,□) p.f. 227-2299C.

E ncontrado

Necessita

^C17^H18^N4°2^S

C, 59,62; H, 5,26; N C, 59,63; H, 5,30; N

16,26; S, 9,66 16,36; S, 9,36,.:.

EXEMPLO 45

i) Agitou-se uma mistura de 1,2-dimetoxiciclobutenodiona (0,5 g) e 4-aminometilpiridina (0,38 g) em éter (100 ml), à temperatura ambiente, durante 1 hora. Separou-se o precipitado por filtraçõo para dar 1-(4-piridilmetil62 175

CASE: 11794/11814/P3/AW

-48-

amino)-2-metoxiciclobuteno-3,4-diona (0,46 g) que Foi utilj. zado sem purificação ulterior.

ii) A uma solução de l-(4-piridilmetilamino)-2-metoxiciclobuteno-3,4-diona (0,3 g) em metanol (lOO ml), mantida em agitação à temperatura de 0-52C, adicionou-se go ta a gota, ao longo de 1 hora, 2-/”N-(3-atninopropil)-N-(4-fluorobenzil)amino_7piridina. Manteve-se a mistura em agi tação à temperatura ambiente, durante 1 hora, e em seguida aqueceu-se sob refluxo durante 1 hora. A adição de água deu um precipitado que, após recristalização a partir de metanol/água, deu l-(4-piridilmetilamino)-2-/"~3-/""l\!-(4~fluorobenzil)-í\l-(2-piridil)amino_7propilamino_J7ciclobuteno-3,4-diona (0,17 gj 27,4)0 p.f. 198-2Q12C.

^C25^H24^FfJ5°2

Encontrado

Necessita

C, 67,46; H, C, 67,40; H,

5,41;

5,43;

N, 15,62 N, 15,72/.

EXEMPLO 46

Dissolveram-se 1,2-dimetoxiciclobuteno-3,4-diona (0,5 g) e 2<N-(3 -aminopropil)-N-(2-tienilmetil)amino_7piridina (0,87 g) na quantidade mínima de éter seco à temperei tura de 0-52C. Depois de 5 horas, aqueceu-se a mistura até á temperatura ambiente. Decorrida rnais 1 hora, adicionou-se 4-aminometilpiridina em éter seco (20 ml) e aqueceu-se a mistura em refluxo durante 9 horas. Depois de evaporação do solvente, cristalizou-se o resíduo a partir da metanol/ /água e recristalizou-se a partir de acetonitrilo/água para dar l-(4-piridilmetil)amino-2-//"3-(N-(2-tienilmetil)-fJ-(2-piridil)amino)propilamino_7-ciclobuteno-3,4-diona (0,27 gj 17,6/) p.f. 189-1922C.

^C23^H23^W5°2^:3

62 175

CASE; 11794/ll814/PU/AW

-49-

Encontrado	C, 63,91; H, 5,37; N, 16,12;	S, 7,47
Necessita	C, 63,72; H, 5,35; N, 16,16;	3 , 7,4 0/u.
EXEMPLO 47
i)	Utilizando 3-aminometilpiridina	(l,26 g) em

vez de 4-aminometilpiridina e aplicando proporções molares correspondentes dos outros reagentes, no processo do Exemplo 45 (i), obteve-se l-metoxi-2-( 3-piridilinetilu!iiino)~ciclo buteno-3,4-diona (l,8 g) na forma de um precipitado que foi utilizado sem purificação ulterior»

ii) Aqueceu-se em refluxo uma mistura de 1-metoxi-2-(3-piridilmetilamino)ciclobuteno-3,4-diona (0,88 g) e

2-ΓΝ -(3-aminopropil)-W-(4-fluorobenzil)amino_/piridina (l,03 g) em metanol (170 ml), durante 1,5 horas. Arrefeceu-se a mistura e formou-se um precipitado que, após recristalização a partir de metanol/água, deu 3-/~3-(N-(4-fluorobenzil)-N-(2-piridil)amino)prop ilamino_/-2-(3-piri-

dilmetilamina)ciclobuteno-3,4-diona	(0,85 g;	47,2/) p.f.
194-198QC.	-
	^C25^H24^FW5°2
E ncontrada	C, 67,70; H,	5,41;	N, 15,81
Necessita	C, 67,40; H,	5,43;	N, 15,72/.

EXEMPLO 48

Utilizando 2-/~N-( 3-aminopropil)-ÍJ-(2-tienilmetil)amino_/piridina (0,98 g) em vez de 2- -(3-aminopropil)-N-(4-fluorobenzil)amino_7piridina e aplicando propoj? ções molares correspondentes dos outros reagentes, no processo do Exemplo 47 (ii), obteve-se, após recristalização a partir de piridina/áter, l-/~3-(U-(2-tienilinetil)-N-(262 175

CASE; 11794/11814/PO/AW

-50-piridil) amino) p ropilamino_7-2~ (3-piridil me tilarnino) ciclobuteno-3,4-diona (0,62 g; 35,4/) p.f. 200-2Q33C.

Encontrado C, 63,85; H, 5,30; N, 16,18; S, 7,62

Necessita C, 63,72; H, 5,35; N, 16,16; S, 7,40/.

EXEMPLO 49

Utilizando etilamina em etanol 33/ (0,99 g, 1,3 ml) em vez de metilamina e aplicando proporções molares cor respondentes dos outros reagentes no processo do Exemplo 14, obteve-se, após recristalização a partir de etanol, 3-/~3N-(4-fluorobenzil)-N-(2-piridil)amino_7propilamino_7-4-etilamino-1,2,5-tiadiazol-l-óxido (0,92 g; 39,4/) p.f. 165-1662C.

c₁₉ ^h23fn₆os

Encontrado C, 56,59; H, 5,74; N, 20,85; S, 8,18

Necessita ~C, 56,70; H, 5,76; N, '20,88; 3, 7,97/.

EXEMPLO 50

Utilizando n-propilamino (0,43 g; 0,6 ml) em etanol (5 ml) em vez de metilamina, e aplicando proporções molares correspondentes dos outros reagentes no processo do Exemplo 14, obteve-se, após recristalizaçõo a partir de etanol, 3- - f luorobenzil)-N-(2-p iridil) oiiiirio_7p r_o

pilamino_7-4-propilamino-l,2,5-tiadiazol-l-l-óxido (0,46 g; 19/) p.f. 134-136SC.

Encontrado	c,	^C20^H25^FM6°^S57,50; H,	5,96;	N,	20,21
Necessita	c,	57,67; H,	6,05;	N,	20,18/

62 175

CASE: 11794/11814/P3/AW

-51

EXEMPLO 51

Utilizando 2-propilamina (0,43 g; 0,48 ml) em eta nol (5 ml) em vez de metilamina e aplicando proporçães molares correspondentes dos outros reagentes, no processo do Exem pio 14, obteue-se, após recristalização a partir de etanol/ /água, 3-/~ 3-/~ N- (4-fluorobenzil)-N-( 2-piridil) a.iiino_/propilamino_7-4-prop-2-ilamino-l,2,5-tiadiazol-l-óxido (0,5 g> 21/) p.f. 150-151SC.

E ncontrado

Necessita

^C20^H25^FN6^0SC, 57,52; H, C, 57,67; H,

6,10; N, 20,05

6,05; N, 20,18/.

-

Claims

REIVINDICAÇÕES1 - Processo de preparação de um composto de fórmu

la (1):

N(CHj, NHR⁴

j r Z D

R

(CH₂)_at!³

(1)

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, na qual

1 2

R e R são iguais ou diferentes e são hidrogénio, alquilo C^_^, alcoxi C^ ou halogéneo;

62 175

CASE: 11794/11814/P3/AW

ê fenilo substituído facultativarnente ou piridi.1 substituído facultativamente, em que os substitu intes facultativos são urn ou mais grupos alquilo Cl 6’ ^al^coxi *"i6’ ^0U 9^riJP^0S hióroxi ou átomos d halogáneo; ou tiazolilo substituído facultativa mente, furanilo substituído facultativ.n.iehte ou tienilo substituído facultativarnente em qus os substituintes facultativos são um ou mais grupos alquilo ^2-6 ^{ou a}^^cox^· 6 ^ou átomos do halogêneo;

a ê desde 1 atê 6

Jd á desde 2 atê 4

4 t \

e R á um grupo de fórmula (2J:

uu um grupo de fórmula (3):

H

ou um grupo de fórmula (4):

(3)

62 175

CASE: 11794/11814/P3/AW

-53D

MHR⁵

(4)

ou um grupo de fórmula (5):

5 tí

na qual R é hidrogénio, alquilo C^ (CH_Q)^R em que .d é

1-6 e é fenilo substituído facultativamente, piridilo substituído facultativamente, em que o substituinte faculta tivo é um ou mais grupos alquilo C^ alcoxi C^ nu hidro xi ou átomos de halogêneo; tiazolilo substituído facultati vamente, furanilo substituído facultativumente ou tionilo substituído facultativamente, em que os substituintes facul tativos são um ou mais grupos alquilo C^ & ou alcoxi C^ _zou Stomos de halogêneo; e _r é 0 a 2 ; caracteri zado pelo facto de compreender a reacção de um composto de fórmula (6):

(6)

12 3

na qual R , R , R , a e b são conforme definido com referência à fórmula (l):

62 175

CASE: 11794/11814/P3/AU

i30$00

-54(a) para a preparação de compostos do fórmula (l) na qual R⁴ ê um grupo de fórmula (2) ou (3) conforme definido na fórmula (l), com um composto de fórmula (7) ou (8):

na qual X 5 um grupo deslocável com uma amina·

(b) para compostos de fórmula (l) n.r qual R⁴ ó um grupo de fórmula (4) ou (5), com um composto de fórmula (9) ou (10):

(9) (10)

na qual X é um grupo deslGcável com uma amina e X^ ó um gru 5 "~

pu deslocável com uma amina ou um grupo du fórmula fJHR , em que R' ê conforme definido com referência a fórmula (l), e na qual X¹ ê um grupo deslocável com uma amina, que reage com urna amina de fórmula (12):

r⁵nh_q

(12)

5

na qual R ê conforme definido com referência b fórmula (l)

62 175

CASE: 11794/11814/P3/AW

-55-

e seguidamente a transformação facultativa do coi.i|-t,s to de fórmula (l) assim obtido num sal farmacêutica»,ente aceitável ,
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca1 2

racterizado pelo facto de R e R serern ambos hidrogénio.
3 - Processo de acordo com a reivindicarão 1 ou a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de a. ser 1.
4 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de Jo ser 3.
5 - Processo de acordo com qualquer d.-is reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de R^ ser fenilo, 4-fluorofenilo, 2-tienilo ou 3-tienilo.
6 - Processo de acordo com qualquer dc,s reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de R ' ser um grupo de fórmula (4) na qual R ê hidrogénio.
7 - Processo de acordo com qualquer das reivindi4

cações 1 a 6, caracterizado pelo facto de R ser um grupo

de fórmula (5) e R ser hidrogénio, metilo ou -(CH„) R em ó 21 tl

que d é 1 e R é 2-piridilo, 3-piridilo ou 4-piridilo e j? é 1 ou 2.
8 - Processo de acordo com a reivindicarão 1, c a racterizado pelo facto de X no composto de fórmula (?) ser nitroarnino ou QS- em que Q é metilo.
9 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de X e X¹ no co»,posto de fórmula (9) ou (lO) ser Q0- etn que Q é metilo.