PT77621B

PT77621B - Process for the preparation of liofilized pharmaceutical compo-sitions containing aminocaproic acid

Info

Publication number: PT77621B
Application number: PT77621A
Authority: PT
Original assignee: Serono Pharma Partners
Priority date: 1982-11-16
Filing date: 1983-11-07
Publication date: 1986-03-19
Also published as: NO834183L; ES8600733A1; ZA837407B; DK164538C; CA1228542A; EP0109188A1; PT77621A; DK521283A; NO165625B; DE3369070D1; ES546583A0; ES8706312A1; NO165625C; AU2091683A; DK164538B; AU558164B2; IL69923A; EP0109188B1; ES527289A0; ATE24838T1

Description

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

De acordo com a presente invenção, descobriu-se que uma suspensão do pó gelatinoso absorvível e ácido amino-capróico pode ser liofilizada numa seringa de administração sem turbulência significativo. Esta descoberta foi particularmente surpreendente devido ao facto de a área de superfície exposta numa seringa ser muito pequena, particularmente comparada com a espessura do material a ser liofilizado dentro da seringa. A área de superfície exposta (diâmetro da seringa) para a proporção de espessura é geralmente de, pelo menos, líl e usualmente de, pelo menos, cerca de ls2.

Dever-se-ia esperar perder 50% ou mesmo mais da suspensão dentro da seringa usando as técnicas de liofilizaçâo estabelecidas» As tentativas para liofilizar uma solução aquosa do ácido amino-capróico per se resultaram, na perda de 50% de material aotivo» Descobriu-se surpreendentemente, contudo, que a liofilizaçâo poderia ser aplicada â seringa que contém a suspensão de forma segura, sendo a perda de material activo de apenaB cerca de 0,3%.

A suspensão é preparada misturando-se quantidades apropriadas do pó gelatinoso absorvível, áoido amino-capróico e água» 0 pá gelatinoso é a esponja gelatinosa pulverizada estéril) substancialmente insolúvel em água, não-antigónica, completemente digerível proteoliticamente, descrita nas patentes de Gottlieb anteriormente mencionadas. 0 componente de ácido amino-capróico pode ser ácido amino-capróico per se, tal como na forma de uma solução aquosa contendo um agente preservante (por exemplo álcool benzílico a 0,9%í pH cerca de 6,8 por ajustamento oom HCl), Ambos os componentes se encontram comercialmente disponíveis.

0 pó gelatinoso absorvível pode ser de cerca de 20-90% da mistura do pó e áoido amino-capróico, sendo de preferência de cerca de 40 a 60% e de preferência ainda de cerca de 50%· Na preparaçSo da suspensão, a água é usualmente empregue numa quantidade de 1 a 10 partes, de preferência cerca de 2 a 5 partes, por parte de mistura de esponja e ácido amino-capróico.

Uma aliquota da suspensão aquosa é introduzida nume seringa de vidro. Em geral, podem ser empregues cerca de 20 a 50 mg do pó e cerca de 12,5 a 75 mg do áoido amino-capróico por cada 0,3 a 0,5 cc de plasma» Por exemplo, se se determinou que o volume da composição de tratamento vai ser de 2 cc, é introduzida na seringa uma quantidade de suspensão contendo cerca de 40 a 100 mg do pó e cerca de 25 a 150 mg do ácido amino-capróico»

A suspensão aquosa é pré-congelada na seringa, em seguida colocada no liofilizador de pré-arrefecimento. A água é retirada em seguida, muito lentamente, sob vácuo. Em geral, a temperatura é reduzida para menos de cerca de -1O°C, de preferência, cerca de -20°C, sendo empregue um vácuo de cerca de 10 a 50 miora, de preferência de cerca de

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50 micra, a uma temperatura própria de 15°0 a 35°C,

Na prática, um físico obterá uma quantidade apropriada de plasma do paciente, diluirá o mesmo apropriadamente (por exemplo, com um volume mais ou menos igual de NaCl aquoso a 0,9%) e introduzi-lo-a na seringa. A seringa contendo a solução de plasma e a seringa contendo a mistura liofilizada são depois interligadas através de um sistema de fechamento. Os conteúdos são misturados forçando-se o material de uma seringa a entrar para a outra e accionando os êmbolos das seringas o número de vezes necessário. Esta técnica de mistura foi anteriormente usada para misturar auxiliares de Fruends com um antigene apropriado.

A fim de ilustrar ainda a presente invenção demons· tra-se o exemplo não limitativo seguinte. Dever-se-ã referir que, só salvo se for referido o contrário, todas as tempera turas são em graus Centígrados e todas as partes e percentagens são em peso ao longo da memória e reivindicações a não ser quando se indique de outra forma.

Colocaram-se trinta gramas de um pó gelatinoso absorvível comercialmente disponível num recipiente e adicionaram-se ao recipiente 65 ml de uma solução aquosa de ácido amino-capróico. Adicionou-se ao recipiente água destilada numa quantidade de 260 ml, agitando-se em seguida durante 5 a 10 minutos para se obter uma suspensão. Encheram-se cem seringas cada uma com uma aliquota da suspensão e em seguida gelou-se aí a mesma. Colocaram-se as seringas num aparelho de liofilização pré-arrefecido e estabeleceu-se um vácuo de cerca de 50 micra a uma temperatura própria de 15°C a 35°C. Poi determinado que a perda de esponja pulverizada e ácido amino-capróico, como resultado da liofilização, foi de apenas cerca de 0,3% e a perda de material foi substanoialmente apenas de ácido amino-capróico ·

As seringas foram armazenadas a várias temperaturas e o conteúdo de ácido amino-capróico determinado durante vários tempos para registar a estabilidade da mistura liofilizada. Os resultados destes testes indicam que a liofilização não afecta de forma apreciável o ácido amino-caϊ.

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próico e que a forma seca por gelificação permanece estável a 4°0 e 25°0 durante pelo menos 6 meses, 35°O durante pelo menos 3 meses e 45°O durante dois meses.

Podem ser feitas várias modificaçSes e alterações no processo e produtos da presente invenção sem que se afas te do espírito e âmbito da mesma· As várias formas de realização que foram descritas na presente invenção destinaram-se a servir de ilustração da invenção não pretendendo limitar a mesma·

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Claims

REIVINDICAÇÕES

is. - Processo para a preparaçSo de composições farmacêuticas liofilizadas contendo ácido amino-capróioo, caracterizado pelo facto de se misturar um pó gelatinoso absorvível, ácido amino-capróico e água para formar uma suspensão, se introduzir uma alíquota da suspensão numa seringa e se liofilizar a suspensão na seringa.
2«. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o pó absorvível constituir cerca de 20 a 90% da mistura de pó e de ácido amino-capróico,
3^ê. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o pó constituir cerca de 40 a 60% da mistura e a quantidade de água ser igual a cerca de 1 a 10 partes por parte de mistura de pó e de ácido amino-capróico.
4δ. - Processo de acordo com a reivindicação 3» caracterizado pelo facto de o pó constituir cerca de 50% da mistura e de a quantidade de água corresponder a cerca de 2 a 5 partes por parte da mistura de pó e de ácido amino-capróico·
5®. — Processo de acordo com a reivindicaçSo 1, caracterizado pelo facto de a alíquota corresponder a uma quantidade da suspensão suficiente para originar cerca de 0,3 a 0,5 grama da mistura liofilizada resultante, de preferência, 0,2 a 0,3 grama desta mistura.
6&. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a liofilização compreender a congelação da suspensão na seringa e, em seguida, se retirar água em vácuo.
7S, - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de a suspensão na seringa ser liofilizada a uma temperatura inferior a cerca de, pelo menos, -10°C e a um vácuo de cerca de 10 a 50 micra.

86.- Processo de acordo com a reivindicação 7» caracterizado pelo faoto de a temperatura de liofiliaação eer de cerca de -20°C e o vácuo ser de ceroa de 50 micra.
9®. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo faoto de o pó constituir cerca de 50% da mistura de pá e de ácido amino-capróico, a água constituir cerca de 2 a 5 partes por parte da mistura de pó e de ácido amino-eapróico, o ácido amino-capróico ser empregue na forma de uma solução aquosa contendo um agente preservan te e a alíquota corresponder a uma quantidade suficiente para originar cerca de 0,3 a 0,5 grama de produto liofilizado.

106. - Processo para a preparação de uma composição para preparar cicatrizes cutâneas fundas que compreende plasma, um pó gelatinoso absorvível e ácido amino-caprói co, caracterizado pelo facto âe se introduzir plasma do paciente a ser tratado numa seringa, se interligar esta seringa oom o plasma com uma seringa contendo uma composição far macêutica de acordo com as reivindicaçSes 1 a 9 β se forçar o conteúdo de uma seringa a entrar para dentro de outra seringa várias vezes até se obter o grau de mistura desejado,

116, - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de a seringa com o plasma conter cerca de 0,3""a 0,5 cm^ de plasma e cerca de 0,3 a 0,5 cm^ de NaCl aquosa e a outra seringa conter cerca de 40 a 100 mg de pó e cerca de 25 a 150 mg de ácido amino-capróico.
12^fi. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de a segunda seringa conter cerca de 60 a 100 mg de pó e 60 a 100 mg de ácido amino-capróico.