PT763516E - Preparacao e utilizacao de enantiomeros puros de acidos 8-halogeneo-6-hidroxi-octanoicos, seus esteres alquilicos e seus sais com enantiomeros puros de alfa-metilbenzilamina - Google Patents

Preparacao e utilizacao de enantiomeros puros de acidos 8-halogeneo-6-hidroxi-octanoicos, seus esteres alquilicos e seus sais com enantiomeros puros de alfa-metilbenzilamina Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO "PREPARAÇÃO E UTILIZAÇÃO DE ENANTIÓMEROS PUROS DE ÁCIDOS 8-HALOGÉNEO-6-HIDRÓXI-OCTANÓICOS , SEUS ÉSTERES ALQUÍLICOS E SEUS SAIS COM ENANTIÓMEROS PUROS DE ALFA-ΜΕΤ ILBENZILAMINA" [0001] A invenção refere-se a novos ácidos (+) e (-)-8-halogéno-6-hidróxioctanóicos (halogéneo = cloro, bromo e iodo) de fórmula I, seus ésteres alquilicos de fórmula II e seus sais com α-metilbenzilamina opticamente activa de fórmula III como produto intermediário para a preparação de ácidos α-lipóicos enantiomericamente puros de fórmula IV bem como os seus ácidos di-hidrolipóicos enantiomericamente puros de fórmula V. 0 ácido α-lipóico é o ácido 1,2-ditiolano-3-pentanóico (ácido tio-octanóico).
O
X OH X = CI, Br, I
O
X OH II R = Alquilo X = CI, Br, I
X = Cl, Br, I +
III o
O
SH SH 1
V t [0002] O enantiómero R do ácido α-lipóico é um produto natural, que se encontra em concentrações muito reduzidas em praticamente todas as células animais e vegetais. Como coenzima, o ácido α-lipóico é de importância essencial na descarboxilação oxidativa de ácidos α-cetocarboxílicos (por exemplo ácido pirúvico). 0 racemato do ácido α-lipóico é activo farmacologicamente e possui caracteristicas antiflogísticas e antinociceptivas (analgésicas), bem como citoprotectivas. Uma indicação muito importante do ponto de vista da medicina é o tratamento de polineuropatias diabéticas. Após novos resultados (ver CA 116: 207360), o ácido α-lipóico pode também ter algum significado no tratamento de doenças originadas pelos virus HIV-1 e HTLV IIIB.
[0003] Os isómeros opticamente puros do ácido a-lipóico (forma R- e S-, isto é, ácido R-a-lipóico e ácido S-a-lipóico) diferenciam-se do racemato por o enantiómero R ter uma actividade essencialmente antiflogístico e o enantiómero S ter uma actividade essencialmente antinociceptiva (EP 0427247, 08.11.90). Assim, a síntese dos enantiómeros puros reveste-se de grande importância.
[0004] São conhecidos processos de preparação de ácidos a-lipóicos enantiomericamente puros, no âmbito da hidrólise de racematos de ácido α-lipóico ou seus passos anteriores, síntese assimétrica sob adição de auxiliares quirais, sínteses de "chiral-pool" sob utilização de compostos de partida opticamente activos e que existem na natureza, bem como sínteses microbiológicas (artigos de revisão: J.S. Yadav et al., J. Sei. Ind. Res. 1990, 49, 400, bem como E. Walton et al. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 5144; D.S. Acker e W.J. Wayne, J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 6483; 1L.G. Chebotareva e A.M. Yurkevich, Khim.-Farm. Zh. 1980, 14, 92; A.G. Tolstikov et al., Bioorg. Khim. 1990, 16, 1670; L.Dasaradhi et al., J. 2
Chem Soc., Chem Commun. 1990, 729; A.S Gopalan et al., J. Chem Perkin Trans. 1, 1990, 1897; A.S Gopalan et al., Tetrahedron Lett. 1989, 5705; EP 0487986 A2, 14.11 .91). Na patente americana US 2,792,406 são designados como possíveis pré-passos racémicos o ácido D,L-8-6-cloro-hidróxioctanóco e seus ésteres alquílicos. Como potenciais reagentes opticamente activos para a hidrólise do racemato são sugeridos aí brucina, estricnina, cinchoína, cloreto de L-mentóxilo-acetilo, L-metilisocianato bem como cloreto de D- e L-canforsulfonilo.
[0005] A hidrólise do racemato através da formação de sais diasterómeros de ácido α-lipóico com a-metilbenzilamina opticamente activa (DE-OS 4137773.7, 16.11.91), representa até agora a variante mais económica. A desvantagem deste processo consiste contudo no facto da separação do racemato decorrer apenas no último passo da sequência sintética não podendo o enantiómero indesejado do ácido α-lipóico ser nem racemizado nem invertido. Também em outros processos de hidrólise de racematos conhecidos, no pré-passo do ácido a-lipóico pode também apenas um enantiómero ser conduzido ao isómero opticamente activo desejado do ácido α-lipóico, e assim só se atingindo um rendimento teórico de 50% (E. Walton et al., J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 5144; D.S. Acker e W.J. Wayne, J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 6483; L.G. Chebotareva e A.M. Yurkevich, Khim.-Farm. Zh. 1980, 14, 92).
[0006] 0 objectivo da invenção consiste por isso, na disponibilização de produtos intermediários para a preparação de ácidos enantiomericamente puros de ácidos α-lipóicos e ácido di-hidrolipóicos, e com o seu auxilio ser possível preparar um enantiómero opticamente activo de ácido a-lipóico ou ácido di-hidrolipóico com um rendimento teórico de 100%.
[0007] Os compostos de partida para a preparação dos produtos intermediários, os ácidos de 8-cloro-6-hidróxi-octanóicos 3 fw ^ \l ' racémicos e os ácidos de 8-bromo-6-hidróxioctanóicos racémicos de fórmula I (X=C1, Br) são obtidos por vias conhecidas através da hidrólise dos seus ésteres alquilicos de fórmula II (X=C1, Br) (Y. Deguchi e K. Nakanishi, Yakugaku Zasshi 1963, 83, 701). O ácido de 8-iodo-6-hidróxi-octanóico racémico de fórmula I (X=I) é obtido com um elevado rendimento através da transformação do ácido racémico de 8-cloro-6-hidróxi-octanóico de fórmula I (X=C1) com iodeto de sódio em acetona.
[0008] Na preparação de sais de fórmula III, os isómeros ópticos puros dos ácidos 8-halogéneo-6-hidróxioctanóicos são de tal forma tratados com isómeros opticamente activos de <x-metilbenzilamina, que se isolam os sais diasterómeros através de dissolução num solvente adequado e conduzidos a uma temperatura elevada, por exemplo de 30°C a 100°C, em especial de 40°C a 60°C, e recristalizados entre 10°C e 30°C, em especial a 20°C. Como solventes sugerem-se, ao lado de água, hidrocarbonetos alifáticos com uma cadeia carbonada entre 3 a 10 átomos de carbono, hidrocarbonetos aromáticos, que sejam líquidos, ésteres de ácidos carboxílicos alifáticos e ciclo-alifáticos com 2 a 6 átomos de carbono e álcoois alifáticos ou ciclo-alifáticos com 2 a 6 átomos de carbono, éter e glicoéteres ou misturas homogéneas dos solventes mencionados. São especialmente preferidos os solventes acetato de etilo, ciclo-hexano, tolueno e suas misturas homogéneas.
[0009] De forma surpreendente, os sais diasterómeros revelam possuir uma significativa diferença de solubilidades, de forma que durante a transformação do racemato do ácido 8-halogéneo-6-hidróxi-octanóico de fórmula I com um isómero opticamente puro de α-metilbenzilamina, se consegue isolar selectivamente, de preferência, um sal diasterómero de fórmula III. Especialmente vantajoso constitui a adição de apenas 0,3 a 0,8, de preferência contudo de 0,5 a 0,6 equivalentes molares de um enantiómero puro de a- 4 V.
metilbenzilamina às soluções racémicas de ácido 8-halogéno-6-hidróxioctanóico. Assim pode ser isolado selectivamente um sal diasterómero preferencial. Pode-se proceder ao especial enriquecimento no outro enantiómero, agora em execesso nas águas mães, do correspondente ácido 8-halogéneo-6-hidróxioctanóico, através da adição do outro enantiómero da α-metilbenzilamina. Este procedimento adequa-se para processos de preparação em continuo quer de ácido ( + )-8-halogéneo-6-hidróxi-octanóico como de ácido (-)-8-halogéneo-6-hidróxioctanóico, em que ambos os enantiómeros puros podem ser obtidos sem perdas. Através de recristalização em solventes já mencionados puros ou suas misturas homogéneas, pode-se proceder à purificação dos sais diasteroisoméricos, de forma que se obtenham finalmente os sais.
[0010] Os sais de fórmula III obtidos através dos passos acima mencionados a partir de ácidos (+)-8-halogéneo-6-hidróxioctanóicos e R-(+)-α-metilbenzilamina, em particular ácidos (-)-8-halogéneo-6-hidróxioctanóicos e S-(-)-a-metilbenzilamina podem ser hidrolisados através da adição de ácidos, por exemplo, ácidos minerais ou bases, por exemplo, hidróxidos alcalinos, podendo-se isolar os ácidos ( + )-8-halogéneo-6-hidróxioctanóicos puros ou os ácidos (-)-8-halogéneo-G-hidróxioctanóicos puros extractivamente.
[0011] Os enantiómeros dos ácidos 8-halogéneo-6-hidróxioctanóicos de fórmula I podem ser transformados nos seus ésteres alquilicos de fórmula II, de preferência éster metilico, de acordo com a presente invenção, de forma estereoespecifica, mantendo a configuração, na presença de quantidades catalíticas de HC1. A transformação decorre de 50 a 100°C, em especial a 60°C, no álcool correspondente como solvente. relativos teores [0012] A pureza dos isómeros ópticos e dos sais diasterómeros foi determinada através de valores de rotação óptica específica. Para além disso, os teores relativos dos Γ isómeros ópticos dos ácidos 8-halogéneo-6-hidróxioctanóicos de fórmula I e do ácido α-lipóico de fórmula IV foram determinados por HPLC (cromatografia liquida de alta eficiência) em colunas opticamente activas com um limite de detecção de 0,5%. Adicionalmente decorreu a determinação da pureza óptica do éster alquílico do ácido 8-halogéneo-6-hidróxi-octanóico de fórmula II através de análise por 1H-RMN (ressonância magnética nuclear de protão) dos ésteres diasterómeros, que se formam por reacção com ácido (S)-(+)-0-acetilmandélico.
[0013] Δ presente invenção possibilita a preparação como produtos intermediários, de ácidos (+) e (-)-8-halogéneo-6-hidróxioctanóicos (halogéneo= cloro, bromo, iodo) de fórmula I, seus ésteres alquilidos de fórmula II e seus sais com a-metilbenzilamina de fórmula III, para a obtenção de ácidos a-lipóicos enantiomericamente puros de fórmula IV, bem como de ácidos di-hidrolipóicos enantiomericamente puros de fórmula V, de uma forma mais simplificada e económica e com um rendimento químico mais elevado.
[0014] Como exemplo para a preparação de ácido a-lipóico enantiomericamente puro ou ácido di-hidrolipóico enantiomericamente puro a partir de produtos intermediários, de acordo com a presente invenção, mostra-se o seguinte esquema para a preparação de ácido R-(+)-α-lipóico. As transformações individuais podem ser conduzidas para cada um dos racematos através dos processos conhecidos. 6
(+) - VI (+) - VII CR' = ainiiitn a ri lo Ί
[0015] De forma análoga se obtém o ácido S-(-)-lipóico, para o qual no decurso do processo do lado esquerdo do esquema é utilizado o ácido (-)-8-cloro-6-hidróxioctanóico, enquanto do lado direito é utilizado o ácido (+)-8-cloro-6-hidróxioctanóico. Os ácidos di-hidrolipóicos enantiomericamente puros podem então ser preparados através da redução dos correspendentes ácidos a-lipóicos enantiomericamente puros através de processos conhecidos.
[0016] A invenção é melhor elucidada através dos Exemplos seguintes. 7 L· K-
Exemplo 1 [0017] 1,94 g (10 mmole) de ácido (+)-8-cloro-6-hidróxi-octanóico (+)-I (X=C1) sâo dissolvidos numa mistura de 30 mL de acetato de etilo e ciclo-hexano (1:1) a 60°C. Durante 5 minutos são adicionados 1,21 g (10 mmole) de R-( + )-a-metilbenzilamina. Durante um período de 1 hora arrefeceu-se a 20°C. O precipitado foi filtrado e lavado duas vezes com 3 mL de uma mistura de acetato de etilo e ciclo-hexano (1:1). O sal foi seco sob vácuo a uma temperatura de 40°C.
[0018] Obtiveram-se 3,12 g (99% do valor teórico) de sal de ácido (+)-8-cloro-6-hidróxioctanóico-R-(+)-a-metilbenzilamina ( + )/( + ) - III (X=C1) , [a]D20 = +22,7° (c=l; etanol) , excesso enantiomérico (ee):>99% (HPLC), solubilidade numa mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano (1:1) 0,09% (20°C), solubilidade numa mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano (3:1) 0,16% (20°C), ponto de fusão 122-124°C.
Exemplo 2 [0019] 1,94 g (10 mmole) de ácido (-)-8-cloro-6-hidróxi-octanóico (-)-I (X=C1) são dissolvidos numa mistura de 30 mL de acetato de etilo e ciclo-hexano (1:1) a 60°C. Durante 5 minutos são adicionados 1,21 g (10 mmole) de R-(+)-a-metilbenzilamina. Durante um período de 1 hora arrefeceu-se a 20°C. 0 precipitado foi filtrado e lavado duas vezes com 3 mL de uma mistura de acetato de etilo e ciclo-hexano (1:1). 0 sal foi seco sob vácuo a uma temperatura de 40°C.
[0020] Obtiveram-se 3,05 g (97% do valor teórico) de sal de ácido (-)-8-cloro-6-hidróxioctanóico-R-( + )-a-metilbenzilamina (-)/( + ) - III (X=C1), [a]D20 = +10,3° (c=l; etanol), excesso enantiomérico (ee):>99% (HPLC), solubilidade numa mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano (1:1) 0,30% (20°C), 8 solubilidade numa mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano (3:1) 0,54% (20°C), ponto de fusão 94-95°C.
Exemplo 3 [0021] 1,94 g (10 mmole) de ácido (-)-8-cloro-6-hidróxi-octanóico (-)-I (X=C1) são dissolvidos numa mistura de 30 mL de acetato de etilo e ciclo-hexano (1:1) a 60°C. Durante 5 minutos são adicionados 1,21 g (10 mmole) de S-(-)-a-metilbenzilamina, procedendo-se de acordo com o descrito para o Exemplo 1.
[0022] Obtiveram-se 3,11 g (99% do valor teórico) de sal de ácido (-)-8-cloro-6-hidróxioctanóico-S-(-)-a-metilbenzilamina (-)/(-) - III (X=C1) , [a]D20 = -22,7° (c=l; etanol) , excesso enantiomérico (ee):>99% (HPLC), solubilidade numa mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano (1:1) 0,09% (20°C), solubilidade numa mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano (3:1) 0,16% (20°C), ponto de fusão 122-124°C.
Exemplo 4 [0023] 1,94 g (10 mmole) de ácido (+)-8-cloro-6-hidróxi-octanóico (+)-I (X=C1) são dissolvidos numa mistura de 30 mL de acetato de etilo e ciclo-hexano (1:1) a 60°C. Durante 5 minutos são adicionados 1,21 g (10 mmole) de S-(-)-a-metilbenzilamina, procedendo-se de acordo com o descrito para o Exemplo 1.
[0024] Obtiveram-se 3,11 g (99% do valor teórico) de sal de ácido (+)-8-cloro-6-hidróxioctanóico-S-(-)-a-metilbenzilamina ( + )/(-) ~ UI (X=C1), [a]D20 = -10,3° (c=l; etanol), excesso enantiomérico (ee):>99% (HPLC), solubilidade numa mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano (1:1) 0,30% (20°C), solubilidade numa mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano 9 (3:1) 0,54% (20°C), ponto de fusão 94-95°C.
Exemplo 5 [0025] 39,9 g (204 mmole) de ácido 8-cloro-6-hidróxi- octanóico racémico (+)/(-)-1 (X=C1) são dissolvidos numa mistura de 155 mL de acetato de etilo e ciclo-hexano (1:1) a 40°C. Durante 10 minutos são adicionados 13,5 g (112 mmole) de R-(+)-α-metilbenzilamina. De seguida, durante um período de 2 horas arrefeceu-se a 20°C, filtrou-se e lavou-se o precipitado com 20 mL de uma mistura de solventes de acetato de tilo/ciclo-hexano (1:1) e com 30 mL de ciclo-hexano. 0 sal foi recristalisado duas vezes em 400 mL de acetato de etilo/ciclo-hexano (3:1) e secou-se em vácuo a 40°C.
Obtiveram-se 20,5 g de sal de diasteómero (+)-(+), α = +22,7° (c=l; etanol).
[0026] 0 sal foi suspenso a 20°C em 220 mL de éter dietílico.
Sob arrefecimento em gelo e agitação, foi adicionada lentamente uma solução a 3 N de ácido clorídrico, ajustando-se o valor de pH a 1, onde o sal se dissolve completamente. Após mais 30 minutos, são separadas as fases sendo a fase orgânica lavada uma vez com 20 mL de Hcl a 2 N e duas vezes com 20 mL de água, secando-se sobre sulfato de magnésio. Eliminou-se o solvente em vácuo, e obtiveram-se 10,8 g (54% do valor teórico) de ácido (+)-8-cloro-6-hidróxi-octanóico (+) —I (X=C1) ; [a]D20 = +24,5° (c=l; etanol), excesso enantiomérico (ee):>99% (HPLC), ponto de fusão 29-30°C.
Exemplo 6 [0027] 33,9 g (173 mmole) de ácido 8-cloro-6-hidróxi- octanóico racémico (+)/(-)-1 (X=C1) são dissolvidos numa mistura de 130 mL de acetato de etilo e ciclo-hexano (1:1) a 40°C. Durante 10 minutos são adicionados 11,5 g (95 mmole) 10 Γ de S-(-)-α-metilbenzilamina. De seguida, durante um período de 2 horas arrefeceu-se a 20°C, filtrou-se e lavou-se o precipitado com 17 mL de uma mistura de solventes de acetato de etilo/ciclo-hexano (1:1) e com 25 mL de ciclo-hexano. O sal foi recristalizado duas vezes em 340 mL de acetato de etilo/ciclo-hexano (3:1) e secou-se em vácuo a 40°C. Obtiveram-se 17,2 g de sal de diasteómero (-)-(-), α = -22,7° (c=l; etanol).
[0028] O sal foi suspenso a 20°C em 190 mL de éter dietílico. Sob arrefecimento em gelo e agitação, foi adicionada lentamente uma solução a 3 N de ácido clorídrico, ajustando-se o valor de pH a 1, onde o sal se dissolve completamente. Após mais 30 minutos, são separadas as fases sendo a fase orgânica lavada uma vez com 17 mL de HC1 a 2 N e duas vezes com 20 mL de água, secando-se sobre sulfato de magnésio. Eliminou-se o solvente em vácuo, e obtiveram-se 9,1 g (53% do valor teórico) de ácido (-)-8-cloro-6-hidróxi-octanóico (-)-I (X=C1) ; [a]D20 = -24,5° (c=l; etanol), excesso enantiomérico (ee):>99% (HPLC), ponto de fusão 29-30°C.
Exemplo 7 [0029] 6,4 g (32,9 mmole) de ácido (+)-8-cloro-6-hidróxi-octanóico (+)-I (X=C1) foram aquecidos a refluxo durante 2 horas, em em 100 mL de metanol absoluto, após adição de 0,4 mL de ácido clorídrico concentrado. De seguida, eliminou-se o solvente em vácuo. Obtiveram-se 6,6 g (97% do valor teórico) de éster metílico do ácido ( + ) -8-cloro-6-hidróxi-octanóico ( + )-11 (X=C1, R=Me), [a]D20 = +24,5° (c=l; etanol), excesso enantiomérico (ee):>99% (1H RMN) . 11
Exemplo 8 [0030] 7,7 g (39,5 mmole) de ácido (-)-8-cloro-6-hidróxi- octanóico (-)-I (X=C1) foram aquecidos a refluxo durante 2 horas, em em 120 mL de metanol absoluto, após adição de 0,5 mL de ácido clorídrico concentrado. De seguida, eliminou-se o solvente em vácuo. Obtiveram-se 7,9 g (97% do valor teórico) de éster metílico do ácido (-)-8-cloro-6-hidróxi-octanóico (+) -II (X=C1, R=Me), [a]D20 = -24,5° (c=l; etanol) , excesso enantiomérico (ee):>99% (2H RMN) .
Exemplo 9 [0031] 9,0 g (46,3 mmole) de ácido 8-cloro-6-hidróxi-octanóico racémico I (X=C1) e 10,6 d (70,0 mmole) de iodeto de sódio foram dissolvidos em 100 mL de acetona e aquecidos a refluco durante 12 horas. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com 10 mL de acetona, sendo o filtrado concentrado até 30 mL. Depois fora adicionados 100 mL de éter dietílico, lavou-se com 10 mL de água, secou-se sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi eliminado a vácuo. Obtiveram-se 12,1 g (91% do valor teórico) de ácido 8-iodo-6-hidróxi-octanóico I (X=I).
Exemplo 10 [0032] 2,85 g (10 mmole) de ácido (+)-8-iodo-6-hidróxi-octanóico (+)-I (X=I) foram dissolvidos numa mistura de 30 mL de acetato de etilo e ciclo-hexano (1:1) a 60°C. Durante 5 minutos foram adicionados 1,21 g (10 mmole) de R-(+)-a-metilbenzilamina. Durante um período de 1 hora arrefeceu-se a 20°C. O precipitado foi filtrado e lavado duas vezes com 3 mL de uma mistura de acetato de etilo e ciclo-hexano (1:1). O sal foi seco sob vácuo a uma temperatura de 40°C. 12 \Γ u
[0033] Obtiveram-se 4,01 g (99% do valor teórico) de sal de ácido (+)-8-iodo-6-hidróxioctanóico-R-(+)-a-metilbenzilamina ( + )/( + ) - III (X=I) , [a]D20 = +23 , 6° (c=l; etanol) , excesso enantiomérico (ee):>99% (HPLC), solubilidade numa mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano (1:1) 0,07% (20°C), ponto de fusão 108-111°C.
Exemplo 11 [0034] 2,85 g (10 mmole) de ácido (-)-8-iodo-6-hidróxi- octanóico (-)-I (X=C1) foram dissolvidos numa mistura de 30 mL de acetato de etilo e ciclo-hexano (1:1) a 60°C. Durante 5 minutos foram adicionados 1,21 g (10 mmole) de R-( + )-a-metilbenzilamina. Durante um período de 1 hora arrefeceu-se a 20°C. 0 precipitado foi filtrado e lavado duas vezes com 3 mL de uma mistura de acetato de etilo e ciclo-hexano (1:1). O sal foi seco sob vácuo a uma temperatura de 40°C.
[0035] Obtiveram-se 3,93 g (97% do valor teórico) de sal de ácido (-)-8-iodo-6-hidróxioctanóico-R-(+)-a-metilbenzilamina (-)/( + ) - III (X=I), [a]D20 = -14,2° (c=l; etanol), excesso enantiomérico (ee):>99% (HPLC), solubilidade numa mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano (1:1) 0,50% (20°C), ponto de fusão 84-86°C.
Exemplo 12 [0036] 2 ,85 g (10 mmole) de ácido (-)-8-iodo-6-hidróxi-octanóico (-)-I (X=I) foram dissolvidos numa mistura de 30 mL de acetato de etilo e ciclo-hexano (1:1) a 60°C. Durante 5 minutos foram adicionados 1,21 g (10 mmole) de S-(-)-a~ metilbenzilamina, procedendo-se de acordo com o descrito para o Exemplo 10.
[0037] Obtiveram-se 4,02 g (99% do valor teórico) de sal 13 de ácido (-)-8-iodo-6-hidróxioctanóico-S-(-)-a- metilbenzilamina (-)/(-) - III (X=I) , [<x]D20 = -23, 6° (c=l; etanol), excesso enantiomérico (ee):>99% (HPLC), solubilidade numa mistura de acetato de etílo/ciclo-hexano (1:1) 0,07% (20°C), ponto de fusão 108-111°C.
Exemplo 13 [0038] 2,85 g (10 mmole) de ácido (+)-8-íodo-6-hidróxi-octanóico (+)-I (X=I) foram dissolvidos numa mistura de 30 mL de acetato de tilo e ciclo-hexano (1:1) a 60°C. Durante 5 minutos foram adicionados 1,21 g (10 mmole) de S-(-)-a-metilbenzilamina, procedendo-se de acordo com o descrito para o Exemplo 10.
[0039] Obtiveram-se 3,90 g (96% do valor teórico) de sal de ácido ( + )-8-cloro-6-hidróxioctanóico-S-(-)-a-metilbenzilamina ( + )/(-) - III (X=I) , [a]D20 = 14,2° (c=l; etanol), excesso enantiomérico (ee):>99% (HPLC), solubilidade numa mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano (1:1) 0,50% (20°C), ponto de fusão 84-86°C.
Exemplo 14 [0040] 8,1 g de sal de ácido (+)-8-iodo-6-hidróxioctanóico-R- (+)-a-metilbenzilamina (+)/(+) - III (X=I) foram suspensos a 20°C em 90 mL de éter dietílico. Sob arrefecimento em gelo e agitação, foi adicionada lentamente uma solução a 3 N de ácido clorídrico, ajustando-se o valor de pH a 1, onde o sal se dissolve completamente. Após mais 30 minutos, são separadas as fases sendo a fase orgânica lavada uma vez com 10 mL de HC1 a 2 N e duas vezes com 10 mL de água, secando-se sobre sulfato de magnésio. Eliminou-se o solvente em vácuo, e obtiveram-se 5,2 g (90% do valor teórico) de ácido (+)-8- 14 iodo-6-hidróxi-octanóico ( + )-1 (Χ=Ι) ; [a]D20 = 24,7° (c=l; etanol), excesso enantiomérico (ee):>99%.
Exemplo 15 [0041] 8,1 g de sal de ácido (-)-8-iodo-6-hidróxioctanóico-S-(-)-a-metilbenzilamina (+)/(+) - III (X=I) foram suspensos a 20°C em 90 mL de éter dietílico. Sob arrefecimento em gelo e agitação, foi adicionada lentamente uma solução a 3 N de ácido clorídrico, ajustando-se o valor de pH a 1, onde o sal se dissolve completamente. Após mais 30 minutos, são separadas as fases sendo a fase orgânica lavada uma vez com 10 mL de HC1 a 2 N e duas vezes com 10 mL de água, secando-se sobre sulfato de magnésio. Eliminou-se o solvente em vácuo, e obtiveram-se 5,1 g (89% do valor teórico) de ácido (-)-8-iodo-6-hidróxi-octanóico (-)-I (X=I) ; [a]D20 = -24,7° (c=l; etanol), excesso enantiomérico (ee):>99%.
Lisboa, 10 de Setembro de 2001
φ AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 15

Claims (7)

  1. I r L· ..... REIVINDICAÇÕES 1. Ácido (+)- e (-)-8-halogéneo-6-hidróxi-octanóico, em que o halogéneo significa cloro, bromo ou iodo
  2. 2. Éster alquilico de ácidos (+)- e (-)-8-halogéneo-6-hidróxi-octanóico, em que o halogéneo significa cloro, bromo ou iodo e alquilo significa um grupo alquilo em Ci-C4 de cadeia linear ou ramificada.
  3. 3. Sais de ácido (+)-8-halogéneo-6-hidróxi-octanóico e R-(+)- α-metilbenzilamina, ácido (+)-8-halogéneo-6-hidróxi-octanóico e S-(-)-α-metilbenzilamina, ácido (-)-8-halogéneo-6-hidróxi-octanóico e R-(+)-a-metilbenzilamina ou ácido (-)-8-halogéneo-6-hidróxi-octanóico e S-(-)-a-metilbenzilamina, em que halogéneo significa cloro, bromo ou iodo.
  4. 4. Processo para a preparação de ácidos (+)- e (-)-8-halogéneo-6-hidróxioctanóicos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se transformar uma mistura racémica de ácido (+)-8-halogéneo-6-hidróxi-octanóico e ácido (-)-8-halogéneo-6-hidróxi-octanóico ou uma mistura preferencial de ácido (+)-8-halogéneo-6-hidróxi-octanóico e ácido (-)-8-halogéneo-6-hidróxi-octanóico com enantiómeros de α-metilbenzilamina em solução, por se deixar recristalizar os compostos diasterómeros e por os sais diasterómeros puros obtidos de ácido (+)-8-halogéneo-6-hidróxi-octanóico e a-metilbenzilamina bem como de ácido (-)-8-halogéneo-6-hidróxi-octanóico e α-metilbenzilamina serem hidrolisados através de transformação com ácidos inorgânicos ou orgânicos, em particular bases. 1
  5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por depois da transformação do sal precipitado, se filtrar e por se tratarem seguidamente as águas mães.
  6. 6. Processo para a preparação de ésteres alquilicos dos ácidos (+)- e (-)-8-halogéneo-6-hidróxi-octanóico de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se transformarem os isómeros opticamente puros dos ácidos 8-halogéneo-6-hidróxi-octanóicos na presença de uma quantidade catalítica de HC1 de 50 a 100°C, em especial a 60°C, com um álcool correspondente como solvente.
  7. 7. Utilização de um composto, de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 3, como produto intermediário para a preparação de ácidos α-lipóicos enantiomericamente puros bem como ácidos di-hidrolipóicos enantiomericamente puros. Lisboa, 10 de Setembro de 2001
    p/a(íRNTF, OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 2
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