PT755396E - Solucao aquosa estavel de folinato - Google Patents
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Description
75 5.3¾ p U, )¾¾—^
DESCRIÇÃO "SOLUÇÃO AQUOSA ESTÁVEL DE FOLINATO" A invenção refere-se a uma solução aquosa estável de folinato. 0 ácido folinico é um metabolito de ácido fólico e é· a forma activa em que o ácido fólico é convertido no corpo. Esta conversão é inibida por alguns citostáticos como o metotrexato. Com vista a ultrapassar este problema, tem que ser adicionado ácido folinico. 0 ácido folinico é em seguida utilizado no caso de deficiência em ácido fólico, e tem um efeito sinérgico em combinação com o 5-fluorouracil. A forma normal em que o ácido folinico é adicionado é o folinato de cálcio que é administrado por infusão ou por injecção. 0 folinato de cálcio é facilmente solúvel mas não se mantém à temperatura ambiente e· desta forma não pode ser armazenado por períodos prolongados à temperatura ambiente. A temperaturas de frigorífico, em que o folinato se conserva bem, uma solução relativamente concentrada não é estável; à temperatura normal de frigorífico de aproximadamente 4°C, há cristalização em concentrações tão baixas como 15 mg/ml. A EP 0 401 8 95 apresenta soluções de folinato com uma concentração relativamente elevada que são estáveis à temperatura de frigorífico. Estas soluções contêm iões folinato, iões cálcio e agentes complexantes do cálcio. 0 agente complexante e o cálcio formam um complexo. Estas soluções podem ser estáveis à temperatura de frigorífico numa concentração tão alta como 50 mg/ml de folinato. O agente complexante utilizado pode ser, por exemplo, um sal de sódio do ácido etilenodiaminotetracético. 1 estável de ácido
Verificou-se que uma solução aquosa folinico pode ser obtida simplesmente por preparação de uma solução aquosa de solução de folinato de sódio. Ainda numa concentração elevada, acima de aproximadamente 400 mg de ácido folinico por ml, é estável no frigorifico, i.e.. não cristaliza. A solução é estável num intervalo de pH de 4,0 a 10,0; especialmente entre 6,0 e 10,0; de preferência entre aproximadamente 8,0 e 9,0.
De preferência, a solução contém um estabilizador, como o citrato de sódio ou o acetato de sódio. Estes sais também aumentam a estabilidade da solução. A presente solução de folinato também compreende um agente isotonizante como o cloreto de sódio.
Também é vantajoso incorporar um tampão farmaceuticamente aceitável na solução de folinato aquosa em conformidade com a invenção. O referido tampão é preferivelmente tampão tris, um fosfato ou um carbonato, e está presente numa concentração que é efectiva para a obtenção do pH pretendido. A invenção é em seguida explicada nos exemplos seguintes.
Exemplo 1
Preparou-se o seguinte fluido para injecção: Ácido folinico (como folinato de sódio) 25 mg
Cloreto de sódio 4,3 mg
Citrato de sódio 0,5 mg Água para injecção até perfazer 1. ml Ο ρΗ foi acertado para o valor de 7,5 através de hidróxido de sódio. 0 objectivo do cloreto de sódio é tornar a solução isotónica. A solução acima mencionada verificou-se ainda ser estável após 3 meses à temperatura de frigorifico entre 2 e 8°C (em média a aproximadam.en.te 4°C) , i.e. não cristalizou.
Exemplo 2
Preparou-se o seguinte fluido para injecção: Ácido folinico (como sal de sódio) Citrato de sódio Cloreto de sódio Tris Hidróxido de sódio / cloreto de hidrogénio q.s. Água para injecção até perfazer 25.0 mg 0,50 mg 4.00 mg 1,21 mg (pH 8,0) 1 ml O fluido de injecção assim obtido ainda estava estável após 3 meses à temperatura de frigorifico.
Exemplo 3
Preparou-se um fluido para injecção,. tendo os componentes seguintes: 25.0 mg 0,25 mg 4.00 mg Ácido folinico (como sal de sódio) Citrato de sódio Cloreto de sódio Γ u
Hidróxido de sódio / cloreto de hidrogénio q.s. (pH 9,0) Água para injecção até perfazer 1 ml 0 fluido para injecção obtido ainda estava estável ao fim de 3 meses à temperatura de frigorifico.
Exemplo 4
Preparou-se um fluido para injecção, tendo os componentes seguintes: Ácido folinico (como sal de sódio) 25,0 mg
Citrato de sódio 0,50 mg
Cloreto de sódio 4,00 mg
Hidróxido de sódio / cloreto de hidrogénio q.s. (pH 7,5) Água para injecção até perfazer 1 ml
Esta preparação para injecção ainda estava estável ao fim de 3 meses à temperatura de frigorifico.
Exemplo 5
Preparou-se um fluido para injecção, tendo os componentes seguintes: Ácido folinico (como sal de sódio) 25,0 mg Citrato de sódio 0,25 mg Acetato de sódio 0,25 mg Cloreto de sódio 4,00 mg NaH2PC>4 . 1 H2O 0,134 mg Na2HP04 . 2 H20 1,61 mg
Hidróxido de sódio / cloreto de hidrogénio q.s. (pH 8,0) 4 1 ml Água para injecção até perfazer
Esta preparação ainda estava estável ao fim de 3 meses à temperatura de frigorifico.
Exemplo 6
Preparou-se um fluido para injecção, tendo os componentes seguintes: 25.0 mg 25.0 mg 0,50 mg 1,21 mg (pH 8,0) 1 ml Ácido folínico (como sal de sódio)
Glucose
Citrato de sódio Tris
Hidróxido de sódio / cloreto de· hidrogénio g.s Água para injecção até perfazer
Esta preparação para injecção ainda estava estável após 3 meses à temperatura de frigorifico.
Lisboa, 10 de Julho de 2000
O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 5
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES 1. Solução aquosa de folinato de sódio para aplicações farmacêuticas tendo uma concentração de folinato de sódio até 400 mg, calculado como ácido folinico, por ml, tendo a referida solução um pH no intervalo de 4,0 a 10,0, e contendo também um estabilizador seleccionado entre o citrato de sódio ou o acetato de sódio, com excepção das soluções contendo 15 mg/ml e menos de folinato de sódio.
- 2. Solução aquosa de folinato de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o pH da solução estar entre 6,0 e 10,0.
- 3. Solução aquosa de folinato de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizada por o pH da. solução estar entre aproximadamente 8,0 e aproximadamente 9,0.
- 4. Solução aquosa de folinato de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3, caracterizada por a referida solução também compreender um agente isotonizante.
- 5. Solução aquosa de folinato de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o referido agente isotonizante ser cloreto de sódio.
- 6. Solução aquosa de folinato de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 5, caracterizada por a referida solução também compreender um tampão farmaceuticamente aceitável, seleccionado no grupo consistindo em materiais tampão tris, fosfato, e carbonato. Lisboa, 10. de Julho de 2000 O AGEN TE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL r 1
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