PT747393E - Inibidores de accao dupla que contem tiazolo-benzazepina - Google Patents
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Description
1
H
Descrição “Inibidores de acção dupla que contêm tiazolo-benzazepina” A presente invenção diz respeito a novos compostos que contêm um composto tiazolo--benzazepina, os quais são úteis como inibidores da enzima conversora da angiotensina. No documento EP-A-671178 estão descritos compostos idênticos. Alguns destes compostos possuem também uma actividade inibidora das endopeptidases neutras. A presente invenção também diz respeito a composições farmacêuticas que contêm tais inibidores de acção selectiva ou dupla e aos métodos para a utilização das referidas composições.
Os novos inibidores de tiazolo-benzazepina da presente invenção compreendem os compostos que satisfazem à fórmula estrutural (I)
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que: o símbolo A representa um grupo de uma das fórmulas estruturais 2 í? rj-s—c- >12
II R7OOC — (CH2), — IΕς— c— R12 R1 R7OOC — CH—I R1
OU
O R4
II OR5 cada um dos símbolos R1 e R12 representa independentemente um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por átomos de hidrogénio e grupos alquilo, alcenilo, cicloalquilo, alquilo substituído, alcenilo substituído, arilo, arilo substituído, heteroarilo, cicloalquil-alquileno-, aril-alquileno-, aril-alquileno- substituído e heteroaril-alquileno-, ou então os substituintes R1 e R12, considerados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, completam um anel cicloalquilo ou um anel cicloalquilo benzofimdido; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de uma das fórmulas o
II gerais rS ” c ou R1 ^S-; cada um dos símbolos R3, R5 e R7 representa independentemente um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por átomos de hidrogénio, grupos alquilo ou alquilo substituído, grupos de uma das fórmulas gerais aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p- substituído ou hetero-aril-(CH2)p- e grupos de uma das fórmulas estruturais
O
c R9
3 o símbolo R4 representa um grupo alquilo ou alquilo substituído ou um grupo de uma das fórmulas gerais cicloalquil-(CH2)p, aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p- substituído ou heteroariHCH2)p·-; o símbolo R6 representa um grupo alquilo ou alquilo substituído ou um grupo de uma das fórmulas gerais cicloalquil-(CH2)p, aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p- substituído ou heteroaril-(CH2)p-; o símbolo R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ciclo-alquilo ou fenilo; o símbolo R9 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior ou fenilo; o símbolo R10 representa um grupo alquilo inferior ou um grupo de fórmula geral aril- -(CH2)p-; o símbolo Rn representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou alquilo substituído ou um grupo de uma das fórmulas gerais cicloalquil-(CH2)p, aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p-substituído ou heteroaril-(CH2)p- ou então o grupo -S-R11 completa um dissulfureto simétrico em que o símbolo R11 representa um grupo de fórmula estrutural
cada um dos símbolos R13 e R14 representa independentemente um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por átomos de hidrogénio ou de halogénio e grupos alquilo, alquilo substituído, arilo, arilo substituído, alcoxi e aril-alquileno- ou então os substi-tuintes R13 e R14, considerados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, completam um anel aromático hexagonal; 4 ' o símbolo η representa 0 ou 1; o símbolo p representa 0 ou um número inteiro compreendido entre 1 e 6; o símbolo q representa 0 ou um número inteiro entre 1 e 3; e o símbolo r representa 0 ou 1.
Seguidamente são apresentadas as definições dos termos utilizados na presente memória descritiva. Estas definições são aplicáveis aos termos conforme utilizados ao longo da presente memória descritiva, individualmente ou como parte constituinte de outro grupo, salvo quando especificado de outro modo em circunstancias específicas. O termo “alquilo” refere-se a radicais de cadeia linear ou ramificada que possuem até 7 átomos de carbono. A expressão “alquilo inferior” refere-se a radicais de cadeia linear ou ramificada que possuem até 4 átomos de carbono e constitui um subagrupamento preferível do termo “alquilo”. A expressão “alquilo substituído” designa os radicais de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 1 e 7 átomos de carbono, em que um ou vários e de preferência um, dois ou três dos átomos de hidrogénio foram substituídos por átomos de halogénio ou grupos hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, -NH(alquilo inferior), -N(alquilo inferior)2, alcoxi inferior, alquiltio inferior ou carboxi.
As expressões “alcoxi inferior” e “alquiltio inferior” designam os grupos alquilo inferiores, tal como definidos antes, ligados respectivamente a um átomo de oxigénio ou de enxofre. O termo “cicloalquilo” refere-se a anéis saturados que possuem entre 3 e 7 átomos de carbono, sendo mais preferíveis os seleccionados entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. 5 O termo “alcenilo” refere-se a radicais de cadeia linear ou ramificada com 3 a 7 átomos de carbono e que possuem uma ou duas ligações duplas. Os grupos “alcenilo” preferíveis são radicais de cadeia linear com 3 a 5 átomos de carbono e que possuem uma ligação dupla. A expressão “alcenilo substituído” refere-se aos radicais de cadeia linear ou ramificada com 3 a 7 átomos de carbono e que possuem uma ou duas ligações duplas, em que há um átomo de hidrogénio que foi substituído por um átomo de halogénio ou por um grupo hidroxi, amino, trifluorometilo, ciano, -NH(alquilo inferior), -N(alquil inferior)2, alcoxi inferior, alquiltio inferior ou carboxi. O termo “alquileno” refere-se a radicais de cadeia linear ou ramificada que possuem até 7 átomos de carbono, isto é, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH3-CH— -CH— CH3 ch3 etc.. O termo “arilo” refere-se a grupos fenilo, 1-naftilo e 2-naftilo. A expressão “arilo substituído” designa grupos fenilo, 1-naftilo e 2-naftilo que possuem um substituinte seleccionado entre átomos de halogénio e grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, hidroxi, trifluorometilo, amino, -NH(alquilo inferior) ou -N(alquil inferior)2, e grupos fenilo, 1-naftilo ou 2-naftilo di- e tri-substituídos, em, que os referidos substituintes são seleccionados entre átomos de halogénio e grupos metilo, metoxi, metiltio, hidroxi e amino. O teimo “heteroarilo” refere-se a anéis insaturados com 5 ou 6 átomos de carbono e que contêm um ou dois átomos de oxigénio e/ou de enxofre e/ou entre 1 e 4 átomos de azoto, desde que o número total de heteroátomos no anel seja igual ou inferior a 4. O anel heteroarilo está ligado através de um átomo de carbono ou de azoto disponível. Como grupos heteroarilo preferidos refere-se os seleccionados entre 2-, 3- ou 4-piridilo, 4-imidazolilo, 4-tiazolilo, 2- e 3-tienilo e 2- e 3-furilo. O termo “heteroarilo” também compreende os anéis bicíclicos em que o anel pentagonal ou hexagonal que contém os átomos de oxigénio, enxofre e/ou azoto, conforme definido antes, está fundido com um anel benzeno ou piridilo. Como anéis bicíclicos preferidos refere-se os seleccionados entre 2- e 3-indolilo e 4- e 5-quinolinilo. O anel heteroarilo mono-cíclico ou bicíclico pode ainda ser substituído num átomo de carbono disponível com um átomo de halogénio ou com um grupo alquilo inferior, hidroxi, benzilo ou ciclo-hexilmetilo. Do mesmo modo, no caso de o anel monocíclico ou bicíclico possuir um átomo de azoto disponível, então tal átomo de azoto também pode ser substituído com um grupo N-protector, tal como um grupo de uma das fórmulas estruturais —so2 — ch2—o— ch2— ou um grupo 2,4-dinitrofenilo, alquilo inferior, benzilo ou benzidrilo. O termo “halo” designa os átomos de flúor, cloro, bromo e iodo.
Os compostos de fórmula estrutural I, em que o símbolo A representa um grupo de fórmula estrutural r2-s—(ch2 c— »12 e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, podem ser preparados pela via geral ilustrada no esquema 1 seguinte: 7
10 VR14 Π acoplamento
RCOS-(CH2)r — q^-C02H 12 R1
Scv 12 RCOS-íCHz),
>„ R12 R H O C02R3 13
O desproteger R13V Λ-\ R1« HS.(CHà-^lNÍ^Ç
R12 R1 Η O C02H
I 8
Tomando como referência o esquema I, vemos que a alquilação assimétrica de um derivado de glicina 2 com um halogeneto 3 adequadamente protegido (em que o símbolo X representa preferencialmente um átomo de bromo ou iodo e o símbolo GP1 representa preferencialmente um grupo sililo ou um grupo de protecção ácido lábil) proporciona um composto de fórmula 4. Os compostos de tipo 2 e 3 podem ser resultantes de métodos conhecidos na literatura. A desprotecção de um composto de fórmula 4 (com uma solução aquosa de ácido clorídrico IN e uma solução aquosa de hidróxido de lítio 2N) proporciona o aminoácido 5. A protecção do azoto do aminoácido 5 (de preferência com um grupo ftaloílo, GP2) seguida de uma operação de oxidação proporciona o aldeído 7. Por condensação do aldeído 7 com um derivado cisteínico (em que é n = 0) ou um derivado homocisteínico (em que é n = 1) obtém-se um composto de fórmula 9. A ciclização do composto 9 (com 2-etoxi-1 -etoxicarbonil-1,2--di-hidro-quinolina em tetra-hidrofurano) proporciona um composto tricíclico de fórmula 10. Por desprotecção selectiva de um composto de fórmula 10 (com hidrazina e metanol no caso de o símbolo GP2 representar um grupo ftaloílo, por exemplo) obtém-se uma amina 11. O acoplamento da amina 11 ao ácido 12 (com hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris(dimetil-amino)-fosfónio (reagente BOP), trietilamina e diclorometano) proporciona um composto de fórmula 13. Por desprotecção de um composto de fórmula 13 obtém-se um composto de fórmula estrutural I.
Os compostos de fórmula estrutural I, em que o símbolo R3 não representa um átomo de hidrogénio, podem ser preparados fazendo reagir o intermediário 13 num solvente adequado ou numa mistura solvente, tal como o acetonitrilo e o metanol, com trifhioroacetato mercúrico à temperatura ambiente. Depois de o material de partida ter desaparecido completamente, trata-se a mistura de reacção brevemente com ácido sulfídrico gasoso e filtra-se para remover 9 o precipitado negro de sulfureto mercúrico. O produto pretendido é isolado recorrendo às técnicas convencionais.
Os produtos de fórmula estrutural I do esquema I, em que o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, podem ser acilados com um halogeneto de acilo de fórmula estrutural o r6—C —halo em que o símbolo halo representa um átomo de flúor, cloro ou bromo, ou então podem ser acilados com um anidrido de fórmula estrutural í? 0 . ll » , para se obter outros produtos de fórmula estrutural I em que o símbolo R2 representa um grupo de fórmula estrutural o
II
Rs—c—.
Os produtos de fórmula estrutural I, em que o símbolo R2 representa um grupo de fórmula geral -S-R11, com o símbolo Rn a representar um grupo alquilo, alquilo substituído, cicloalquil-(CH2)p, aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p- substituído ou heteroaril-(CH2)p-, podem ser preparados fazendo reagir os produtos de fórmula estrutural I do esquema I, em que o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, com um composto sulfonilado de fórmula geral H3C-SO2-S-R11 num solvente alcoólico aquoso para se obter os produtos desejados. Os compostos sulfonilados de fórmula geral H3C-S02-S-Ru são conhecidos na literatura ou então podem ser preparados por métodos conhecidos. Ver, por exemplo, Smith et ai, Biochemistry, 14, págs. 766-771(1975). 10
Os produtos de fórmula estrutural I, em que o símbolo R representa um grupo SH, podem ser preparados fazendo reagir o produto de fórmula estrutural I do esquema I, em que o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, com um composto sulfonilado de fórmula geral H3C-SO2-S-R11, em que o símbolo R11 representa um grupo trifenilmetilo ou trialquil-sililo, seguindo-se a remoção do grupo trifenilmetilo ou trialquilsililo sob condições acídicas.
Os produtos dissulfureto simétricos de fórmula estrutural I podem ser preparados por oxidação directa do produto de fórmula estrutural I do esquema 1, em que o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, com iodo, em conformidade com procedimentos conhecidos. Ver, por exemplo, Ondetti et al. na patente de invenção norte-americana n° 4 105 776.
Os compostos 12 com uma cadeia lateral acilmercapto, em que o símbolo R12 representa um átomo de hidrogénio, estão descritos na literatura. Ver, por exemplo, as patentes de invenção norte-americanas n- 4 105 776 e 4 339 600 de Ondetti et al., a patente de invenção norte-americana n° 4 801 609 de Haslanger et al, a patente de invenção norte-americana n° 4 722 810 de Delaney et al., etc..
Os compostos 12 com uma cadeia lateral acilmercapto, em que ambos os símbolos R1 e R12 não representam átomos de hidrogénio e o símbolo r representa zero, podem ser preparados fazendo reagir 0 ácido carboxílico substituído que satisfaz à fórmula estrutural f »12 HC-C-OH \ _ com dissulfureto de bis[(4-metoxi)-fenil]-metilo na presença de diisopropilamida de lítio para se obter o composto de fórmula estrutural 1* 11 1* 11 h3co
h2c-s-c-c-oh ο
II
R12^ V
Efectua-se o tratamento deste composto com ácidos fortes, tais como o ácido trifluoro-metano-sulfónico, para remover o grupo de protecção metoxibenzilo, seguindo-se a acilação com o halogeneto de acilo de fórmula estrutural o R6—C—halo {supra) ou com o anidrido de fórmula estrutural ff 0 . II ϋ , R6-C-O-C—R6 1 12 (supra) para se obter o composto 12 em que ambos os símbolos R e R não representam átomos de hidrogénio e o símbolo r representa zero.
Em alternativa, é possível fazer reagir o ácido carboxílico substituído que satisfaz à fórmula estrutural ff
HC-C-OH (supra) com diisopropilamida- de lítio e com enxofre para se obter o mercaptano de fórmula estrutural HS- -c—c-
•OH *12 R1
Depois é possível efectuar a acilação deste mercaptano com o halogeneto de acilo de fórmula estrutural 12 R6—C—halo (supra) ou com o anidrido de fórmula estrutural n 0 , II II . R6-C-O-C — Rs 1 (supra) para se obter o composto 10 em que ambos os símbolos R e R não representam átomos de hidrogénio e o símbolo r representa zero. O composto 12 com uma cadeia lateral acilmercapto, em que ambos os símbolos Rl e R12 não representam átomos de hidrogénio e o símbolo r representa 1, podem ser preparados fazendo reagir o ácido carboxílico substituído que satisfaz à fórmula estrutural
O ;C\ HO— CH2
II
•C-OH R12 Rl com cloreto de para-tolueno-sulfonilo em piridina para se obter a lactona de fórmula estrutural o
R1 R12 O tratamento desta lactona com um tioácido de césio que satisfaz à fórmula estrutural
O II ,
Cs-S—C—R6 na presença de dimetilfomiamida proporciona o composto 12 desejado de cadeia lateral acilmercapto, em que ambos os símbolos R1 e R12 não representam átomos de hidrogénio e o símbolo r representa 1. 13
Os compostos de fórmula estrutural I, em que o símbolo A representa um grupo de uma das fórmulas estruturais 0
, II R7OOC — CH— R< — P — i, i , R ou 0R , podem ser preparados a partir da correspondente amina 11 anterior, utilizando técnicas químicas descritas na literatura e conhecidas pelos especialistas na matéria.
Os compostos de fórmula estrutural I, em que o símbolo A representa um grupo de fórmula estrutural o r7ooc — ( ch2 ) q —,Ος— c— R12 R1 podem ser preparados por acoplamento do ácido de fórmula estrutural o
II
r7OOC— (CH2) q — C~c “ OH
R12 V 14 . em que o símbolo R7 representa um grupo de protecção ácido, com a amina 11 na presença de um reagente de acoplamento, conforme definido supra. Em alternativa, o ácido de fórmula 14 pode ser convertido numa forma activada, tal como um cloreto de ácido, antes da reacção de acoplamento.
Os ácidos de fórmula 14 foram descritos por Warshawsky et al. nos pedidos de patentes de invenção europeias n- 534 396 e 534 492.
Embora a forma opticamente pina dos compostos de fórmula estrutural I descritos antes seja preferível, estão abrangidas no âmbito da presente invenção todas as formas dos 14 τ compostos. Nos processos mencionados supra podem ser utilizados racematos, enantiómeros ou diastereómeros como materiais de partida. No caso de serem preparados compostos dias-tereoméricos, então estes podem ser separados por métodos convencionais de cromatografia ou cristalização fraccional.
Sempre que possível, os compostos de fórmula estrutural I podem ser isolados sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Como sais adequados para esta finalidade refere-se os sais de metais alcalinos, tais como o sódio e o potássio, os sais de metais alcalino-terrosos, tais como o cálcio e o magnésio, os sais derivados de aminoácido, tais como a arginina, a Iisina, etc., e os sais derivados de aminas, tais como as alquil-aminas, v.g., t-butilamina, t--amilamina, etc., as alquilaminas substituídas, v.g., benzilamina, as dialquilaminas, as dial qui laminas substituídas, v.g., N-metil-glucamina, as trialquilaminas, as trialquilaminas substituídas e os sais de amónio quaternário. Estes sais podem ser obtidos fazendo reagir a forma ácida do composto com uma base que forneça o ião pretendido num meio tal que o sal precipite ou então num meio aquoso, seguindo-se a liofilização.
Entre os compostos da presente invenção são preferíveis aqueles em que: o símbolo A representa um grupo de fórmula estrutural 8 R*—S— (CH2ryS“ C— pi e o símbolo n representa 0. E mais preferível o composto em que: o símbolo A representa um grupo de fórmula geral
II R2—s— (ch2 - c- R12 R1 15 cada um dos símbolos R1, R2, R13 e R14 representa um átomo de hidrogénio; o símbolo R representa um grupo benzilo; o símbolo n representa 0; e o símbolo r representa 0.
Os compostos de fórmula estrutural I, em que o símbolo A representa um grupo de
O II R2 S (CHC~ R7OOC —(CH2)q— >12 R12 R1
uma das fórmulas estruturais são inibidores duplos que possuem a capacidade para inibir a enzima conversora da angiotensina e a endopeptidase neutra. Os compostos de fórmula estrutural I, em que o símbolo A ou
O
, II R7OOC — ÇH— R< — P- R1 Qp5 representa um grupo de uma das fórmulas estruturais ou , são inibidores selectivos que possuem a capacidade para inibir a enzima conversora da angiotensina. Sendo assim, os compostos de fórmula estrutural I, incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são úteis para o tratamento de estados fisiológicos para os quais os inibidores da enzima conversora da angiotensina demonstraram já ser úteis. Tais estados fisiológicos compreendem as doenças caracterizadas por anomalias da pressão sanguínea e da pressão intraocular e as doenças cardiovasculares associadas à renina, em particular a hipertensão e a insuficiência cardíaca congestiva, glaucoma e doenças renais, tais como a insuficiência renal, a neffopatia diabética e a debilitação renal após o tratamento com ciclosporina ou outros agentes imunossupressores. Como exemplos de outras situações para as quais os inibidores da enzima conversora da angiotensina foram descritos como sendo úteis refere-se a cirrose hepática, a 16 inibição da progressão da aterosclerose, a prevenção ou o tratamento de retínopatía hipertensiva ou diabética, o melhoramento de uma disfunção miocárdica durante ou após um enfarte do miocárdio e a prevenção da restinose após uma angioplastia. Os inibidores duplos também são úteis para o tratamento de estado fisiológicos para os quais os inibidores da endopeptidase neutra demonstraram ser úteis. Tais estados fisiológicos compreendem também as doenças cardiovasculares, em particular a hipertensão, hiperaldosteronemia, doenças renais e glaucoma e ainda o alívio de dores agudas ou crónicas. Sendo assim, os compostos de fórmula estrutural I são úteis para reduzir a pressão sanguínea e os inibidores duplos de fórmula estrutural I são ainda mais úteis para este fim, devido às suas propriedades diuréticas e natriuréticas. Os inibidores duplos são particularmente úteis para o tratamento de insuficiências cardíacas congestivas.
Os compostos de fórmula estrutural 1, incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser administrados para estes fins em quantidades idênticas às já anteriormente utilizadas para os inibidores da enzima conversora da angiotensina. Por exemplo, os compostos de fórmula estrutural I podem ser administrados a um paciente mamífero, tal como um ser humano, numa quantidade compreendida entre cerca de 0,1 mg e cerca de 100 mg por kg de massa corporal por dia e de preferência entre cerca de 0,5 mg e cerca de 25 mg por kg de massa corporal por dia. De preferência, administra-se os compostos de fórmula estrutural I por via oral, mas também é possível efectuar a administração pelas vias parentéticas, tais como as vias subcutânea, intramuscular e intravenosa, assim como pelas vias tópicas. A dose diária pode ser administrada de uma só vez ou então pode ser dividida em duas a quatro doses administráveis ao longo do dia.
Os inibidores de fórmula estrutural I podem ser administrados em combinação com o FNA (factor natriurético atrial) humano 99-126. Tal combinação irá conter uma quantidade 1? 17 'do inibidor de fórmula estrutural I compreendida ente cerca de 1 mg e cerca de 100 mg por kg de massa corporal e uma quantidade de FNA humano 99-126 compreendida entre cerca de 0,001 mg e cerca de 0,1 mg por kg de massa corporal.
Os inibidores de fórmula estrutural I podem ser administrados em combinação com compostos farmaceuticamente activos pertencentes a outras classes. Por exemplo, é possível administrá-los conjuntamente com um diurético, um bloqueador dos canais do cálcio, um activador dos canais do potássio, um agente redutor do colesterol, um bloqueador β, um antagonista da angiotensina Π, etc.. É possível formular os inibidores de fórmula estrutural I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, conjuntamente com outros ingredientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para as utilizações farmacêuticas descritas supra. Como composições adequadas para administração oral refere-se os comprimidos, as cápsulas e os elixires e como composições adequadas para administração parentérica refere-se as soluções e as suspensões estéreis. As composições adequadas para o tratamento de glaucoma também compreendem as composições tópicas, tais como soluções, unguentos e implantes sólidos, conforme descrito na patente de invenção norte-americana n° 4 442 089. O ingrediente activo, numa quantidade compreendida aproxi-madamente entre 10 mg e 500 mg, é formulado com um agente fisiologicamente aceitável se-leccionado entre veículos, transportadores, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizadores, aromatizantes, etc. numa forma de dosagem unitária, conforme se diz na prática farmacêutica consagrada.
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção. As temperaturas são apresentadas em graus Celsius. A cromatografia em camada fina (CCF) foi realizada sobre gel de sílica, salvo se indicado de outro modo. 18
Exemplo 1 Ácido r3R-r3a.6a(S*l 1 lbBll-2,3,5,6,7,1 Ib-hexa-hidro-6-IY2-mercapto-l-oxo-3-fenilpropil)-amino1-5-oxo-tiazolor2,3-air21benzazepma-3-carboxílico
A. 2-(Bromometil)-benzenometanol A uma solução de tribrometo de boro 1M em 49,2 mL (49,2 mmol) de diclorometano, com arrefecimento para 0°C, adicionou-se gota a gota, durante 45 minutos, uma solução constituída por 17,40 g (142,6 mmol) de 1,3-di-hidro-isobenzofuiano em 30 mL de diclorometano. Após a adição aqueceu-se a mistura ao refluxo em banho de óleo durante 1 hora, depois deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente e extinguiu-se com 50 mL de água. Lavou-se a mistura com 100 mL de água, com 100 mL de uma solução saturada de bicarbonato de sódio a 50%, novamente com 100 mL de água e finalmente com salmoura, secou-se (sulfato de magnésio) e concentrou-se in vacuo para se obter um sólido acastanhado que cristalizou a partir de acetato de etilo/hexano, proporcionando 16,442 g de composto A com o aspecto de um composto cristalino amarelo claro. Concentrou-se as águas-mãe e deixou-se o resíduo cristalizar (acetato de etilo/hexano) para se obter mais 6,30 g de composto A (quantidade total de composto A: 22,742 g, rendimento de 80%). 19 'B. l-(Bromometil)-2-rrrn,l-dimetiletilVdimetilsilil1-oxi1-metill-benzeno A uma solução de 10 g (50 mmol) de composto A em 80 mL de diclorometano, com arrefecimento para 0°C, adicionou-se 7,57 mL (65 mmol) de 2,6-lutidina, seguindo-se a adição gota a gota de 14,92 mL (65 mmol) de trifluoromètano-sulfonato de terc-butildimetilsililo. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura de 0°C durante 45 minutos, depois extinguiu-se com 20 mL de água e repartiu-se entre 450 mL de acetato de etilo e 150 mL de água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com uma solução de bicarbonato de sódio a 10% e com salmoura (duas vezes), secou-se (sulfato de magnésio) e concentrou-se in vacuo para se obter um xarope amarelo, o qual foi submetido a cromatografia numa coluna de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo a 10%-50%/hexano, para se obter 13,89 g (88%) de composto B com o aspecto de um óleo amarelo claro. C. 2,2-Dióxido de f3aS-(3aa.6a,7aB)l-l-rribis(metiltio)-metilenol-aminol-acetill-hexa- -hidro-8.8-dimetil-3 H-3 a,6-metano-2.1 -benzisotiazol A uma solução de 8,40 g (39 mmol) de 2,2-dióxido de [3aS-(3aa,6a,7aP)]-hexa-hidro--8,8-dimetil-3H-3a,6-metano-2,l-benzisotiazol em 210 mL de tolueno adicionou-se gota a gota uma solução de trimetilalumínio 2,0M em 23,4 mL (46,8 mmol) de tolueno. Após a adição agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos e depois acrescentou-se gota a gota uma solução constituída por 10,556 g (54,615 mmol) de éster metílico de N-[bis-(metiltio)-metileno]-glicina em 115 mL de tolueno. Depois de se completar a adição agitou-se a mistura à temperatura de 50°C e sob uma atmosfera de árgon durante 24 horas e em seguida deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. Ao longo de 2 horas adicionou-se gota a gota 20 .(cuidadosamente) 13,6 mL de água à mistura agitada para decompor o trimetilalumínio restante, seguindo-se a adição de sulfato de magnésio. Depois de se agitar durante 30 minutos filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado in vacuo para se obter um xarope amarelo, o qual foi submetido a cromatografia numa coluna de gel de sílica, utilizando uma mistura a 1:4 de acetato de etilo/hexano como fase móvel, para se obter 12,787 g (rendimento de 87%) de composto C com o aspecto de um sólido branco. D. 2,2-Dióxido de í3aS-f l(R*I3aa,6aJa3n- l-r2-l[bis(metiltio)-metilenol-amino1-3-r2- -rírn.l-dimetiletil)-dimetilsilill-oxil-metin-fenill-l-oxopropil1-hexa-hidro-8.8-dimetil- -3H-3a.6-metano-2,1-benzisotiazol A uma solução de 60 mL de tetra-hidrofurano anidro arrefecido para -78°C adicionou-se gota a gota, ao longo de 30 minutos, uma outra solução constituída por n-butil-lítio 2,5M em hexano (12,10 mL, 30,24 mmol). Após a adição acrescentou-se gota a gota, ao longo de 30 minutos, 11,385 g (30,24 mmol) de composto C em 50 mL de tetra-hidrofurano, utilizando para tal um funil de gotejamento. Agitou-se a mistura amarela resultante à temperatura de -78°C durante 1 hora e acrescentou-se então 11,44 g (36,28 mmol) de composto B em 15 mL de tetra--hidrofurano e 15 mL de triamida hexametilfosfóiica, ao longo de 20 minutos (a temperatura da mistura de reacção foi mantida abaixo de -70°C), seguindo-se a adição de 600 mg de iodeto de n-tetrabutilamónio numa só porção. Após a adição deixou-se aumentar a temperatura da mistura de reacção para um valor compreendido entre -70°C e -40°C ao longo de 1 hora e para um valor compreendido entre -40°C e 0°C ao longo de mais 1 hora. Extinguiu-se a reacção com 100 mL de água à temperatura de 0°C e reoartiu-se entre 1 L de acetato de etilo e 300 mL de 21 água. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água e com salmoura, secou-se (sulfato de sódio) e concentrou-se in vacuo para se obter um xarope amarelado que foi submetido a cromatografia numa coluna de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/hexano (10%-25%), para se obter 17,40 g (rendimento de 95%) de composto D com o aspecto de uma espuma amarela clara (e.d. > 99%, conforme determinado por CLER). E. 2,2-Dióxido de r3aS-n(R*),3aa.6a7a011-l-r2-amino-3-r2-(hidroximetil>feniri-l-oxo- propill-hexa-hidro-8,8-dimetil-3 H-3a,6-metano-2.1 -benzisotiazol A uma quantidade de 6,09 g (10 mmol) de composto D num solvente misto constituído por 36 mL de tetra-hidrofurano e 12 mL de éter dimetílico de etileno-glicol, com arrefecimento para 0°C, adicionou-se 30 mL de uma solução aquosa de ácido clorídrico IN e 15 mL de água. Agitou-se a mistura bifásica à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de árgon durante 24 horas. Concentrou-se in vacuo a solução homogénea resultante para remover a maior parte do tetra-hidrofurano e do éter dimetílico de etileno-glicol. Arrefeceu-se a mistura aquosa restante para 0°C, ajustou-se o valor do seu pH para 7 com hidróxido de sódio 10N e extraiu-se com acetato de etilo (4 x 120 mL). Lavou-se o acetato de etilo combinado, utilizando para tal água e salmoura, secou-se (sulfato de magnésio) e concentrou-se in vacuo para se obter o composto E com o aspecto de uma espuma amarela clara, o qual foi utilizado na reacção subsequente sem mais purificação. F. Ácido (S)-a-amino-2-(hidroximetil)-benzenopropanóico A uma solução de cerca de 10 mL de composto E em 54 mL de tetra-hidrofurano adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de lítio (1,69 g de mono-hidrato do hidróxido 22 tíe lítio em 27 mL de água). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de árgon durante 24 horas, diluiu-se com 50 mL de água e extraiu-se com diclorometano (4 x 100 mL). Ajustou-se o valor do pH da fase aquosa para 5,35, utilizando para tal ácido clorídrico 6N, e concentrou-se in vacuo para remover a maior parte da água. Liofilizou-se a quantidade restante (aproximadamente 30 mL) de fase aquosa para se obter 4,01 g de um sólido amarelo claro que continha o composto F e o sal de cloreto de lítio. O produto impuro foi utilizado na reacção subsequente sem qualquer purificação.
Por purificação numa coluna CHP-20 obteve-se uma amostra do produto puro com o aspecto de um pó branco.
[a]taD -30,5° (c 0,57, metanol) RMN-‘H (D20, 270 MHz): δ 3,05 (dd, J = 8,8, 14,6 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 4,0, 14,6 Hz, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H). RMN-13C (D20, 67,7 MHz): δ 34,98, 57,51, 63,45, 129,87, 130,74, 131,81, 132,38, 135,96, 140,26, 175,94.
Espectro de Massa (BAR): [M+H]+ @196, PM=195 IV (KBr): 3422, 3063, 1632, 1495, 1402, 1337, 1009, 762 cm1.
Análise para Ci0Hi3NO3»0,35 H20: calculado: C, 59,63; H, 6,85; N, 6,95;
Encontrado: C, 59,72; H, 6,68; N, 6,86. G. Ácido (S)-a-(L3-di-hidro- L3-dioxo-2H-isoindol-2-ilV2-(hidroximetil)-benzeno-propanóico A uma solução de composto F impuro (aproximadamente 10 mmol) em 15 mL de água adicionou-se 1,68 g (20 mmol) de bicarbonato de sódio, seguindo-se a adição de 2,192 g 23 ' (10 mmol) de éster etílico do ácido l,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-caiboxílico. Agitou-se a suspensão resultante à temperatura ambiente durante 2 horas. (A suspensão ficou praticamente homogénea ao fim de 1 hora). Filtrou-se a mistura e extraiu-se o filtrado com acetato de etilo (2 x 100 mL). Acidificou-se a fase aquosa para pH 2,75 com ácido clorídrico 6N e extraiu-se com acetato de etilo (4 x 100 mL). Lavou-se os extractos combinados de acetato de etilo com água e salmoura, secou-se (sulfato de magnésio) e concentrou-se in vacuo. Submeteu-se o produto impuro a cromatografia, efectuando a eluição com 0,5%-2% de ácido acético/acetato de etilo, para se obter 3,05 g do composto G com o aspecto de uma espuma branca que continha aproximadamente 75% de composto G puro, conforme determinado por análise de RMN-‘H. H. Ácido (S)-a-( 1,3-di-hidro-1,3 -dioxo-2H-isoindol-2-il)-2-formilbenzenopropanóico A uma solução de 2,49 g de composto G impuro em 70 mL de diclorometano adicionou-se 7,5 g de dióxido de manganês. Agitou-se a suspensão negra à temperatura ambiente durante 6 horas e filtrou-se através de uma camada de ‘Celite®’. Lavou-se a camada de ‘Cehte®’ com 1 L de uma mistura a 20:80 de metanol/diclorometano e com 2 L de uma mistura a 5:20:75 de ácido acético/metanol/diclorometano. Concentrou-se o filtrado e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, utilizando l%-3% de ácido acético/diclorometano como fase móvel, para se obter 1,312 g (rendimento de 50% a partir do composto D ao longo de 4 passos) de composto H puro com o aspecto de um sólido esbranquiçado. I. Ácido (aS,4R)-a-(L3-di-hidro-L3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-2-r4-(metoxicarbonil)-2- -tiazoUdinill-benzenopropanóico A uma solução de 1,31 g de composto H em 30 mL de tetra-hidrofurano anidro adicionou--se 0,696 g (4,056 mmol) de cloridrato do éster metílico de cisterna, seguindo-se a adição de 24 0,566 mL (4,056 mmol) de trietUamina. Agitou-se a suspensão resultante à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de árgon durante 4,5 horas e depois concentrou-se in vacuo. Repartiu-se o resíduo entre 120 mL de clorofórmio e 30 mL de água. Lavou-se a fase orgânica com água e reextraiu-se as fases aquosas combinadas, utilizando clorofórmio para o efeito. Secou-se (sulfato de sódio) os extractos combinados de clorofórmio e concentrou-se. Evaporou-se o resíduo com diclorometano/tolueno (duas vezes) e secou-se in vacuo para se obter o composto I com o aspecto de uma espuma branca, o qual foi utilizado na reacção seguinte sem mais purificação. J. Éster metílico do ácido r3R-(3a,6a)l-6-(L3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-isomdol-2-il)--2.3.5,6.7.1 lb-hexa-hidro-5-oxotiazololZ3-air21benzazepina-3-carboxilico A uma solução de composto I em 140 mL de tetra-hidrofurano adicionou-se 1,305 g (5,273 mmol) de 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-di-hidroquinolina. Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de árgon durante 3,5 dias. Após a remoção do tetra-hidrofurano in vacuo, retomou-se o resíduo restante em 200 mL de acetato de etilo, lavou-se com bissulfato de potássio a 5%, com uma solução saturada de bissulfato de sódio, com água e com salmoura, secou-se (sulfato de magnésio) e concentrou-se in vacuo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com 20%-30% de acetato de etilo/hexano, para se obter 1,48 g de composto J (86% ao longo de 2 passos a partir do composto H) sob a forma de uma mistura diastereomérica (aproximadamente 1:7, conforme determinado por CLER). 25 * K. Éster metilico do ácido [3R-(3a,6a)l-6-amino-2.3.5,6.7,1 lb-hexa-hidro-5-oxotiazolo- [2,3 -al r21benzazepina-3 -carboxílico A uma suspensão de 1,39 g (3,294 mmol) de composto J em 20 mL de metanol adicionou--se gota a gota 0,323 mL (6,58 mmol) de mono-hidrato de hidrazina. Depois de se agitar durante 10 minutos juntou-se à suspensão 2 mL de diclorometano. Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de árgon durante 26 horas. (Depois de se agitar durante 12 horas obteve-se uma suspensão branca). Tratou-se a suspensão com 33 mL de ácido clorídrico 0,5 N e agitou-se à temperatura de 0°C durante 4 horas antes de se filtrar. Extraiu-se o filtrado (solução aquosa de ácido clorídrico) com acetato de etilo (duas vezes) e reexlraiu-se os extractos combinados de acetato de etilo com ácido clorídrico 0,5 N. Arrefeceu-se para 0°C as soluções combinadas de ácido clorídrico, ajustou-se o valor do pH para 9 por adição gota a gota de uma solução de hidróxido de sódio 4N e extraiu-se com diclorometano (quatro vezes). Lavou-se os extractos combinados de diclorometano com água e salmoura, secou-se (sulfato de magnésio) e concentrou-se in vácuo até à secura para se obter 0,92 g (95%) de composto K com o aspecto de uma espuma amarela que foi utilizada na reacção seguinte sem mais purificação. L. Ácido (S)-2-( acetiltioVbenzenopropanóico
Adicionou-se 10,3 g (280 mmol) de nitrito de sódio a uma solução de 30,0 g (181 mmol) de D-fenilalanina e 73,5 g de brometo de potássio em 365 mL de ácido sulfurico 2,5 N ao longo de um período de 1 hora enquanto se mantinha a temperatura da mistura de reacção a 0°C. Agitou-se a mistura durante mais 1 hora a 0°C e depois durante 1 hora à temperatura ambiente. Extraiu-se a solução de reacção com éter, reextraiu-se o éter com água e secou-se a camada 26 •etérea sobre sulfato de sódio. Removeu-se o éter in vacuo, tendo a destilação do resíduo oleoso proporcionado 25,7 g de ácido (R)-2-bromo-3-benzenopropanóico; p.e.: 141°C. (0,55 mm de Hg); [a]D = -14,5° (c = 2,4, clorofórmio).
Preparou-se uma mistura de 7 mL (97,9 mmol) de ácido tioacético e 5,48 g (97,9 mmol) de hidróxido de potássio em 180,5 mL de acetonitrilo e agitou-se à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de árgon durante 1 hora e 45 minutos. Arrefeceu-se a mistura em banho de gelo e acrescentou-se-lhe uma solução de 20,4 g (89 mmol) de ácido (R)-2-bromo-3--benzenopropanóico em 20 mL de acetonitrilo durante um período de 10 minutos. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de árgon durante 5 horas, filtrou-se e depois removeu-se o acetonitrilo in vacuo. Dissolveu-se o resíduo oleoso em acetato de etilo e lavou-se com bissulfato de potássio a 10% e com água. A remoção do acetato de etilo in vacuo proporcionou 19,6 g de produto impuro. Purificou-se o produto impuro através do seu sal de diciclo-hexilamina, utilizando éter isopropílico como solvente de cristalização. Por recristalização a partir de acetato de etilo preparou-se uma amostra analítica do sal de diciclo-hexilamina do ácido (S)-2-(acetiltio)-benzenopropanóico; p.f. 146°C-147°C; [cc]d = -39,6° (c = 1,39, clorofórmio).
Análise: calculado para CnH^OsS^CnH^N: C, 68,11; H, 8,70; N, 3,45; S, 7,91 Encontrado: C, 67,93; H, 8,71; N, 3,37; S, 7,94. M. Éster metílico do ácido r3R-r3a.6a(S*).llb311-6-rr2-(acetiltio)-l-oxo-3-fenilpropill--aminol-2.3.5.6.7.11b-hexa-hidro-5-oxotiazolof2.3-air21benzazepma-3-carboxílico A uma solução de 840 mg de composto L e 920 mg (3,147 mmol) de composto K em 25 mL de diclorometano arrefecido para 0°C adicionou-se 517 pL (3,713 mmol) de trietilamina, 27 * seguindo-se a adição de 1,642 g de hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)--fosfónio. Agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante 1 hora e depois à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Removeu-se in vacuo os produtos voláteis. Retomou-se o resíduo em 250 mL de acetato de etilo, lavou-se com bissulfato de potássio a 5%, com água, com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, novamente com água e com salmoura, secou-se (sulfato de sódio), filtrou-se e evaporou-se até à secura para se obter uma mistura diastereomérica. Submeteu-se o produto impuro a cromatografia intermitente através de gel de sílica, efectuando a eluição com 20%-4’% de acetato de etilo/hexano, para se obter 155,4 mg (10%) de composto L com o aspecto de uma espuma branca e 976 mg (62%) de éster metílico do ácido [3R-[3a,6a(S*), 1 lbP]]-6-[[2-(acetiltio)-l-oxo-3-fenilpropil]-amino]-2,3,5,6,7,1 lb-hexa--hidro-5-oxotiazolo[2,3-a][2]benzazepina-3-carboxílico com o aspecto de uma espuma branca. N. Ácido r3R-r3a,6a(S*),l lb311-2.3.5,6,7.1 lb-hexa-hidro-6-r(2-mercapto-l-oxo-3-fenÍl-propi0-aminol-5-oxotiazolor2,3-air2]benzazepina-3-carboxílico Preparou-se uma solução de 131 mg (0,263 mmol) de composto M em 1,6 mL de tetra-hidrofurano, 0,5 mL de éter dimetílico de etileno-glicol e 0,8 mL de água arrefecida para 0°C, depurou-se com árgon durante 1 hora e depois tratou-se progressivamente com 44 mg de mono-hidrato do hidróxido de lítio. Agitou-se a solução amarela resultante à temperatura de 0°C durante 2 horas, enquanto se continuava a fazer borbulhar árgon, depois acidificou-se para pH 1-2 com bissulfato de potássio 1M e extraiu-se com acetato de etilo (três vezes). Lavou-se com salmoura (duas vezes) os extractos combinados de acetato de etilo, secou-se (sulfato de sódio), filtrou-se e evaporou-se até à secura. Submeteu-se o resíduo a cromatografia intermitente através de gel de sílica, utilizando 0,3%-0,5% de ácido acético/acetato de etilo 28 *como fase móvel, para se obter 77 mg (58%) do composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma branca. CCF: Fr = 0,34, ácido acético a 1%/acetato de etilo (detecção por UV e AMO), gel de sílica.
[aj^o +12,2° (c 0,5, metanol) RMN-1!! (CDC13, 400 MHz): δ 2,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,95-3,17 (m, 3H), 3,20-3,40 (m, 3H), 3,58 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,08 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,15--7,35 (m, 7H), 7,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H). RMN-13C (CDCI3, 100 MHz): δ 31,89, 36,69, 41,35, 44,33, 49,83, 63,31, 65,20, 126,53, 126,64, 127,02, 128,48, 129,07, 129,42, 131,14, 133,58, 135,28, 137,47, 169,64, 171,58, 172,08.
Espectro de Massa [M+H]* (BAR de alta resolução): calculado para C22H22N2O4S2: 443,1099;
Encontrado: 443,1083 (desvio 3,6 ppm). IV (KBr): 3422, 3061, 3028, 2928, 2558, 1736, 1651, 1520, 1497, 1445, 1200, 756, 700 cm’1. Microanálise elementar para C22H22N2O4S2: calculado: C, 59,71; H, 5,01; N, 6,33;
Encontrado: C, 59,66; H, 5,09; N, 6;47.
Exemplo 2 Ácido [3R-r3a.6a(S*\ 1 lball-2,3,5,6,7,1 lb-hexa-hidro-6-r(2-mercapto-l-oxo-3-fenilpropil)--aminol-5-oxo-tiazolor2,3-a1f21benzazepina-3-carboxílico 29
A. Ácido r3R-r3a,6a(S*\ 1 lbBn-2,3,5.6,7,1 lb-hexa-hidro-6-r(2-mercapto-l-oxo-3-fenil-propilVamino1-5-oxo-tiazolor2,3-air21benzazepma-3-carboxílico Preparou-se uma solução de 599 mg (1,203 mmol) de éster metílico do ácido [3R--[3a,6a(S*), 1 lbB]]-6-[[2-(acetdtio)-l-oxo-3-fenilpropil]-amino]-2,3,5,6,7,1 lb-hexa-hidro-5--oxotiazolo[2,3-a][2]benzazepina-3-carboxílico (preparado conforme descrito no exemplo 1 supra) em 7,0 mL de tetra-hidrofurano arrefecido para 0°C, depurou-se com árgon durante 30 minutos e tratou-se gota a gota com uma solução aquosa de hidróxido de lítio previamente depurada (202 mg de hidróxido de lítio em 3,5 mL de água). Agitou-se a solução turva resultante à temperatura de 0°C durante 2,5 horas, enquanto se continuava a fazer borbulhar árgon. (Ao fim de 1 hora de agitação a solução estava límpida). Depois acidificou-se o composto para pH 2 com bissulfato de potássio 1M e extraiu-se com acetato de etilo (três vezes). Lavou-se os extractos combinados de acetato de etilo com uma solução saturada de salmoura a 50% e com salmoura, secou-se (sulfato de sódio), filtrou-se e evaporou-se até à secura. Purificou-se o resíduo por CLER preparativa, utilizando como fase móvel 0,1% de ácido trifluoroacético numa mistura a 45:55 de acetonitrilo/água, para se obter 332,6 mg (62%) do composto em epígrafe com o aspecto de um pó branco. CCF: Fr = 0,41, ácido acético a 3%/acetato de etilo (detecção por UV e AMO), gel de sílica. [α]\> -7,9° (c 0,6, metanol) 30 ΗΜΝ-1!! (CDC13,300 ΜΗζ): δ 2,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,80-3,70 (m, 7H), 4,10 (m, 1H), 5,20 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,20-7,40 (m, 8H), 7,73 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,84 (m, 1H). RMN-13C (CDC13, 100 ΜΗζ): δ 30,47, 34,41, 41,47, 43,97, 55,06, 61,54, 66,21, 124,92, 126,90, 127,81, 128,43, 128,74, 129,34, 129,44, 129,91, 135,56, 137,63, 169,94, 171,42, 173,26.
Espectro de Massa [M+H]+ (intensidade relativa): 443 (100) IV(KBr): 3368, 3063, 3030, 2932, 1742, 1642, 1524, 1400, 1339, 1171, 752, 700 cm'1. Microanálise elementar para C22H22N2O4S2 · 0,40 H20 · 0,07 ¢7¾.-calculado: C, 59,14; H, 5,28; N, 6,13; S, 14,04;
Encontrado: C, 59,16; H, 5,11; N, 5,96; S, 13,62.
Lisboa, 14 de Dezembro de 2000
<J AGENTE OFICIAL DE PROPRIEDADE INDUSTRIAL
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Agente O/icid 4e Propnedade Industrial Praça Dvcu« aa u«‘.r a. .»--0’ * ‘220 LISBOA Teletone: 213424304 - Fax: 213424331
Claims (6)
1 Reivindicações 1. Composto de fórmula estrutural
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que: o símbolo A representa um grupo de uma das fórmulas estruturais 0 8 R2 —s — ( ch2 c~ >12 II OOC — (CHj)q— C^— C R7OOC — ÇH— R1 ou o II Κ4_ρ- OR5 cada um dos símbolos R1 e R12 representa independentemente um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por átomos de hidrogénio e grupos alquilo, alcenilo, ciclo-alquilo, alquilo substituído, alcenilo substituído, arilo, arilo substituído, heteroarilo, cicloalquil-alquileno-, aril-alquileno-, aril-alquileno- substituído e heteroaril-alquileno-, ou então os substitumtes R e R , considerados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, completam um anel cicloalquilo ou um anel cicloalquilo benzo-fundido; o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de uma das fórmulas 2 gerais rS c ouRn-S-; cada um dos símbolos R , R e R representa independentemente um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por átomos de hidrogénio, grupos alquilo ou alquilo substituído, grupos de uma das fórmulas gerais aril-(CH2)p- aril-(CH2)p- substituído ou heteroaril-(CH2)p- e grupos de uma das fórmulas estruturais CH — O— C- R9 I_ -ch2 O A ,10 o símbolo R4 representa um grupo alquilo ou alquilo substituído ou um grupo de uma das fórmulas gerais cicloalquil-^Cf^jp, aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p- substituído ou heteroaril--(CH2)P-; o símbolo R6 representa um grupo alquilo ou alquilo substituído ou um grupo de uma das fórmulas gerais cicloalquil-(CH2)p, aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p- substituído ou hetero-aril-(CH2)p-; o símbolo R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, cicloalquilo ou fenilo; o símbolo R9 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior ou fenilo; o símbolo R10 representa um grupo alquilo inferior ou um grupo de fórmula geral aril--(CH2)p-; o símbolo R11 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou alquilo substituído ou um grupo de uma das fórmulas gerais cicloalquil-(CH2)p, aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p- substituído ou heteroaril-(CH2)p- ou então o grupo -S-R11 completa um dissulfúreto simétrico em que o símbolo Ru representa um grupo de fórmula estrutural
cada um dos símbolos R13 e R14 representa independentemente um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por átomos de hidrogénio ou de halogénio e grupos alquilo, alquilo substituído, arilo, arilo substituído, alcoxi e aril-alquileno- ou então os substituintes R13 e R14, considerados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, completam um anel aromático hexagonal; o símbolo n representa 0 ou 1; o símbolo p representa 0 ou um número inteiro compreendido entre 1 e 6; o símbolo q representa 0 ou um número inteiro entre 1 e 3; e o símbolo r representa 0 ou 1. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo A representa um grupo de fórmula estrutural o II r2—s—(ch2 rySr"c“ R12 V cada um dos símbolos R1, R2, R13 e R14 representa um átomo de hidrogénio; o símbolo R representa um grupo benzilo; 4 o símbolo η representa zero; e o símbolo r representa zero.
2 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em que: o símbolo A representa um grupo de uma das fórmulas estruturais
R12 R1 o R7OOC — (CH2) , —C^— c—
I R1 R12 R1 OU 9 5 r4—p — OR5 1 12 cada um dos símbolos R e R representa independentemente um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por átomos de hidrogénio e grupos alquilo, alcenilo, ciclo-alquilo, alquilo substituído, alcenilo substituído, arilo, arilo substituído, heteroarilo, cicloalquil-alquileno-, aril-alquileno-, aril-alquileno- substituído e heteroaril-alquileno-, ou então os substituintes R e R , considerados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, completam um anel cicloalquilo ou um anel cicloalquilo benzo-fundido; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de uma das fórmulas o It gerais rS —c ouRn-S-; cada um dos símbolos R3, R5 e R7 representa independentemente um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por átomos de hidrogénio, grupos alquilo ou alquilo substituído, grupos de uma das fórmulas gerais aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p- substituído ou heteroaril-(CH2)p- e grupos de uma das fórmulas estruturais CH o II o— c - R9 -ch2 o Λ 10 o símbolo R4 representa um grupo alquilo ou alquilo substituído ou um grupo de uma das fórmulas gerais cicloalquil-(CH2)p, aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p- substituído ou hetero-aril-(CH2)p-; 6 o símbolo R6 representa um grupo alquilo ou alquilo substituído ou um grupo de uma das fórmulas gerais cicloalquil-(C H2)p, aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p- substituído ou hetero-aril-(CH2)p-; o símbolo R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, cicloalquilo ou fenilo; o símbolo R9 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior ou fenilo; o símbolo R10 representa um grupo alquilo inferior ou um grupo de fórmula geral aril--(CH2)p-; o símbolo R11 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou alquilo substituído ou um grupo de uma das fórmulas gerais cicloalquil-(CH2)p, aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p- substituído ou heteroaril-(CH2)p- ou então o grupo -S-R11 completa um dissulfureto simétrico em que o símbolo R11 representa um grupo de fórmula estrutural
cada um dos símbolos R13 e R14 representa independentemente um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por átomos de hidrogénio ou de halogénio e grupos alquilo, alquilo substituído, arilo, arilo substituído, alcoxi e aril-alquileno- ou então os substituintes R13 e R14, considerados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, completam um anel aromático hexagonal; o símbolo n representa 0 ou 1; - o símbolo ρ representa 0 ou um número inteiro compreendido entre 1 e 6; o símbolo q representa 0 ou um número inteiro entre 1 e 3; e o símbolo r representa 0 ou 1.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado entre o conjunto constituído por: ácido [3R-[3a,6a(S*), 1 1όβ]]-2,3,5,6,7,1 lb-hexa-hidro-6-[(2-mercapto-l-oxo-3-fenilpropil)--amino]-5-oxo-tiazolo[2,3-a][2]benzazepma-3-carboxílico; e ácido [3R-[3ot,6a(S*), 1 lba]]-2,3,5,6,7,1 lb-hexa-hidro-6-[(2-mercapto-l-oxo-3-fenilpropil)--amino]-5 -oxo-tiazolo [2,3 -a] [2]benzazepina-3 -carboxílico.
4. Composição farmacêutica útil para o tratamento de doenças cardiovasculares, a qual incorpora um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um composto que satisfaça à fórmula estrutural 13 A
5. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 4 para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças cardiovasculares num mamífero.
6. Composto que satisfaz à fórmula estrutural
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: cada um dos símbolos R13 e R14 representa independentemente um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por átomos de hidrogénio ou de halogénio e grupos alquilo, alquilo substituído, arilo, arilo substituído, alcoxi e aril-alquileno- ou então os substituintes R13 e R14, considerados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, completam um anel aromático hexagonal; o símbolo n representa 0 ou 1; λ o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou alquilo substituído ou um grupo de uma das fórmulas gerais aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p- substituído ou hetero- ariI-(CH2)p-; e o símbolo p representa 0 ou um número inteiro compreendido entre 1 e 6. ' 13 Composto de acordo com a reivindicação 6, em que ambos os símbolos R representam átomos de hidrogénio; o símbolo n representa 0; e o símbolo R3 representa um grupo metilo. Lisboa, 14 de Dezembro de 2000
0 AGENTE OFICIAL DE PROPRIEDADE INDUSTRIAI <k im tmos os imos Agente OJiciul de Propriedade Industrial Ρτ aç a Dycvie da T ei ce\r a, Vr £ - Tidd \JS90A T elet οηκ 2T3A2A304 - F ax:
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