PT727986E

PT727986E - Tratamento da enxaqueca

Info

Publication number: PT727986E
Application number: PT93907357T
Authority: PT
Inventors: Arthur M Goldberg; Leonard Lachman
Original assignee: Ribogene Inc
Priority date: 1992-03-13
Filing date: 1993-03-08
Publication date: 2000-11-30
Also published as: HU9402612D0; JPH08500329A; DE69328792D1; DE69328792T2; HUT71834A; ATE193441T1; CA2131991C; FI944236A0; NO943372L; DK0727986T3; EP0727986A4; PH30101A; EP0727986B1; KR950701215A; WO1993017672A1; NO943372D0; FI944236A; US5242949A; MX9301393A; EP0727986A1

Description

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DESCRICÀO “Tratamento da enxaqueca” Ο presente invento refere-se à utilização de um agente bloqueador β-adrenérgico no fabrico de um medicamento para o tratamento de um ataque de enxaqueca. O agente bloqueador β-adrenérgico está numa forma para administração imediata a uma pessoa, no começo de uma aura e até duas horas depois. A dose terapêutica é proporcionada para injecção ou administração nasal.

Descrição de antecedentes na arte A enxaqueca é um síndrome comum caracterizado por ataques de dores de cabeça recorrentes e paroxísticos, frequentemente de carácter latejante e por vezes, mas não invariavelmente, unilaterais em distribuição. Os ataques duram por vezes horas, e menos comummente, vários dias. esta dor de cabeça é violenta e pode ser bastante incapacitante. A sua dor é ffequentemente acompanhada de fotofobia, náusea, vómitos e prostração.

Os agentes bloqueadores β-adrenérgicos são bem conhecidos para a profilaxia da enxaqueca. Contudo, estes agentes bloqueadores não mostraram ser genericamente eficazes na gestão dos sintomas de um ataque agudo de enxaqueca. Uma vez iniciado o ataque, tem sido amplamente afirmado que é muito tarde para administrar estes agentes bloqueadores. Nessa circunstância, toma-se um tratamento de escolha uma droga tal como uma ergotamina.

Como resultado do anteriormente afirmado, um procedimento normal para indivíduos sujeitos a enxaquecas envolve a administração diária de uma dosagem profilática de um agente bloqueador β-adrenérgico tal como propranolol. Este envolve essencialmente a manutenção de um nível terapêutico ou concentração de um agente bloqueador na corrente sanguínea de uma pessoa, numa base prolongada que pode durar meses.

Um tal procedimento mostrou ser eficaz na redução da frequência e gravidade dos ataques de enxaqueca em seres humanos. Contudo, uma desvantagem é o requerimento de uma terapia de droga virtualmente constante. São conhecidas diversas reacções adversas a agentes bloqueadores β-adrenérgicos. Em particular, ao elevado nível de dosagem utilizada para profilaxia, existe a possibilidade de efeitos secundários tais como bradicardia, hipotensão e tontura. Além disso, a descontinuidade abrupta da droga apresenta ainda outros

85 454 ΕΡ Ο 727 986 / ΡΤ 2 efeitos potenciais, incluindo ο precipitar ou exacerbar de angina, enfarte do miocárdio e disritmias ventriculares.

Outra desvantagem de tal procedimento envolve indivíduos apresentando certas complicações de ordem médica, por exemplo, as que estão grávidas, os que sofrem de diminuição hepática ou que apresentem bronquite ou enfisema, apenas podem estar sujeitos a exposição prolongada e virtualmente constante à droga sob condições rigorosamente monitorizadas. Consequentemente, muitos pacientes em perspectiva são impedidos dos benefícios de um tal procedimento.

Sumário do invento

Em face ao anteriormente exposto, é evidente que existe uma necessidade premente de uma utilização melhorada de agentes bloqueadores β-adrenérgicos para o controlo da enxaqueca. Assim, é um objecto do presente invento idealizar um medicamento através do qual possa ser evitada a necessidade de uma administração crónica de agentes bloqueadores. Um objecto adicional deste invento envolve a redução da quantidade de dosagem total, de forma a minimizar as reacções adversas nesta terapia com droga.

Foi verificado que os objectivos anteriores podem ser alcançados no tratamento de certas enxaquecas através da administração selectiva e intensa de agentes bloqueadores β-adrenérgicos. Mais especificamente, um agente bloqueador é utilizado para ser proporcionado a uma pessoa numa quantidade a granel terapeuticamente eficaz, rapidamente após o tempo de início de aura e até duas horas depois disso.

Verificou-se que o agente bloqueador β-adrenérgico é proporcionado numa composição adequada para administração por via nasal ou por injecção. Isto assegura uma entrega rápida e eficaz do agente bloqueador aos locais que comandam o ataque de enxaqueca, dentro do tempo restringido para utilização eficaz.

Verificou-se adicionalmente que, sob administração tal como anteriormente referido, os agentes bloqueadores β-adrenérgicos funcionam de um modo mais do que profilático. De acordo com o presente invento, estes agentes bloqueadores tratam com sucesso e podem até abortar as dores de cabeça clássicas devidas a enxaqueca.

Breve descrição das figuras 85 454 ΕΡ Ο 727 986 / ΡΤ A Fig. 1 é uma descrição gráfica dos resultados comparativos em náusea experimentada por indivíduos tendo enxaquecas tratadas com agente bloqueador β-adrenérgico em oposição a placebo. A Fig. 2 é uma descrição gráfica dos resultados comparativos na fotossensibilidade experimentada por indivíduos tendo enxaquecas tratadas com agente bloqueador β-adrenérgico em oposição a placebo. A Fig. 3 é uma descrição gráfica do resultado comparativo da dor experimentada por indivíduos tendo enxaquecas tratadas com agente bloqueador β-adrenérgico em oposição a placebo. A Fig. 4 é um gráfico da concentração de plasma, medida como função do tempo, de agente bloqueador β-adrenérgico administrado, de acordo com diferentes meios. A Fig. 5 é um gráfico da concentração de plasma de agente bloqueador β- adrenérgico, de acordo com uma série de administrações nasais.

Descrição detalhada do invento

Indivíduos sofrendo de um ataque clássico de enxaqueca experimentam algum aviso de dor iminente. Este pródromo ou “aura” pode tomar diversas formas, mas envolve mais frequentemente fenómenos visuais ou sensoriais (perda de parte do campo de visão, luzes brilhantes ou coloridas e padrões geométricos, o chamado “espectro de fortalecimento”, ou formigueiros e picadas nos lábios e nas mãos). Noutros casos, o aviso pode ser virtualmente subliminal; uma pessoa toma-se simplesmente de que um ataque está em progresso antes do desenvolvimento de sintomas. A aura de uma enxaqueca começa normalmente entre 15 e 60 minutos antes do início de sintomas tais como dor.

De acordo com o presente invento, verificou-se que um agente bloqueador β-adrenérgico é eficaz no tratamento da enxaqueca quando administrado rapidamente após o início da aura. Se o agente bloqueador está biologicamente disponível durante o início de um ataque clássico de enxaqueca, ele pode tratar eficazmente a dor concomitante e/ou outros sintomas adversos. É desejável que a administração do agente bloqueador β-adrenérgico ocorra tão depressa quanto possível durante um ataque de enxaqueca. Como os sintomas persistem e/ou 85 454 ΕΡ Ο 727 986 / ΡΤ 4

se tomam mais graves durante um ataque, tomam-se menos passíveis de tratamento. Em consequência, é desejável começar a administração antes da enxaqueca se desenvolver completamente, e em especial dentro de 30, ou mais desejavelmente dentro de 10 minutos depois do início da aura.

Em contraste com o procedimento da arte anterior, que envolve dosagens frequentes e puramente profiláticas de agente bloqueador, o presente invento envolve uma administração dirigida. A droga é administrada intensamente apenas quando existe uma indicação de que um ataque de enxaqueca começou. Isto permite uma utilização de agentes bloqueadores β-adrenérgicos muito mais directa e menos incómoda. Estes podem ser administrados apenas quanto necessário e numa quantidade de dosagem reduzida quando comparada com um procedimento profilático. Como resultado, ocorrências de reacções adversas à droga, reacções de sobredosagem e/ou descontinuidade são marcadamente reduzidas. Isto aumenta a disponibilidade desta forma de terapia para muitas classes de indivíduos sofrendo de enxaqueca.

De acordo com o presente invento, os requerimentos de dosagem de agentes bloqueadores β-adrenérgicos são muito reduzidos. Na arte antecedente, era habitual proporcionar agente bloqueador suficiente para manter uma concentração eficaz na corrente sanguínea, durante um período de tempo prolongado. As dosagens eram administradas cronicamente, diariamente durante semanas ou mesmo meses. Por outro lado, o presente invento requer uma concentração no sangue eficaz durante um período de tempo muito menor. A administração é específica para um ataque de enxaqueca que já tenha começado e pretende-se que a droga funcione imediatamente. Em consequência, toma-se necessário muito menos agente bloqueador.

Por exemplo, de acordo com o procedimento da arte antecedente de dosagens profiláticas de agente bloqueador β-adrenérgico, era costume administrar não menos do que cerca de 80 mg, e até cerca de 240 mg de cloridrato de propranolol por dia. Contudo, para o método dirigido do presente invento, a dose preferida é normalmente de 5 a 60 mg, preferivelmente de 10 a 40 mg de agente bloqueador β-adrenérgico. Esta redução expõe uma pessoa a um risco muito menor de uma reacção adversa à droga. E importante assegurar a rápida entrada do agente bloqueador β-adrenérgico na corrente sanguínea. Por esta razão, o agente bloqueador é proporcionado em forma injectável e administrado parentericamente, ou para administração nasal. Uma técnica sistémica preferida de administração nasal é descrita, por exemplo, nas patentes U.S. Nos 4,394,390 e 85 454 ΕΡ Ο 727 986 / ΡΤ

S 4,428,883 de Anvvar A. Hussein et al.

De acordo com o anteriormente referido, as formas de dosagem preferidas do presente invento compreendem um agente bloqueador β-adrenérgico num transportador nasal farmaceuticamente aceitável. Qualquer um dos agentes bloqueadores pode ser administrado convenientemente num tal transportador. Estas composições compreendem uma quantidade sistémica e terapeuticamente eficaz da droga desejada, junto com um transportador nasal farmaceuticamente aceitável.

Transportadores nasais aceitáveis de acordo com o presente invento serão evidentes para os peritos na arte das formulações farmacêuticas nasais. Exemplos de transportadores nasais incluem água; soluções salinas; glicóis tais como propilenoglicol; éteres glicólicos tais como polietilenoglicol e combinações dos anteriores com água e/ou uns com os outros. Para outros exemplos, é feita referência ao texto entitulado "Remingtorís Pharmaceutical Sciences", 14a Ed., 1970. A escolha de um transportador adequado de acordo com o presente invento dependerá da natureza exacta da forma de dosagem nasal que é desejada em particular. Por exemplo, um agente terapêutico pode ser formulado numa solução nasal (para utilização como gotas ou como uma pulverização), uma suspensão nasal, um unguento nasal, um gel nasal ou qualquer outra forma nasal. As formas de dosagem nasal preferidas são soluções, suspensões ou geles. Estes normalmente contêm uma quantidade maioritária de água (preferivelmente água purificada), para além do ingrediente activo. Desejavelmente, estas composições compreendem pelo menos 60% de água em relação ao peso total.

Podem também estar presentes quantidades minoritárias de outros ingredientes tais como agentes de tonicidade (e.g. NaCl), ajustadores de pH (e.g., uma base tal como NaOH, ácidos como o cítrico), agentes emulsionantes ou dispersantes, agentes tamponadores, conservantes, agentes molhantes, agentes espessantes {e.g. álcool polivinílico) e agentes gelificantes (e.g. polaxâmero). Composições particularmente preferidas contêm quantidades suficientes dos anteriores e/ou outros ingredientes, de modo a serem substancialmente isotónicas e/ou tamponadas a um pH fisiologicamente aceitável.

Como anteriormente discutido, a eficácia de um agente bloqueador β-adrenérgico depende da sua presença no local desejado de actividade da droga. Isto é normalmente reflectido pela sua concentração no sangue do sujeito a ser tratado. Portanto, é particularmente significativo que a presente administração nasal de agente bloqueador

85 454 ΕΡ Ο 727 986 / ΡΤ 6 β-adrenérgico seja caracterizada por uma concentração no sangue pronunciada e virtualmente instantânea, quando comparada com procedimentos convencionais de administração oral.

Para maximizar a sua eficácia, é desejável que a presença do agente bloqueador β-adrenérgico numa quantidade terapeuticamente eficaz seja mantida durante um período de tempo substancial. Como tal, é preferível sustentar uma concentração no sangue apropriada de agente bloqueador durante pelo menos duas horas depois do início da aura. Isto pode ser assegurado por repetição da administração inicial, normalmente pelo menos duas vezes, durante intervalos espaçados ao longo deste ou de qualquer outro período de tempo mais prolongado.

Os peritos na arte estarão conscientes que uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente bloqueador β-adrenérgico particular variará com a droga particular, bem como com o tipo, idade, tamanho, peso e condição física geral do sujeito. A quantidade também irá variar dependendo do efeito terapêutico particular desejado. Contudo, a presente dosagem será tipicamente inferior à que é correntemente empregue em tratamento profilático análogo.

Qualquer um dos agentes bloqueadores β-adrenérgicos conhecidos na arte pode ser utilizado de acordo com o presente invento. Isto inclui agentes bloqueadores nos seus estados básicos ou como os seus sais de adição de ácido. Certos agentes bloqueadores β-adrenérgicos são, no entanto, preferidos. Nestes incluem-se propranolol, nadolol, timolol, metoprolol, atenolol, labetolol, pindolol, oxprenolol e seus sais. Destes, o timolol e especialmente o propranolol (ou seus sais) são particularmente preferidos.

Na formulação das presentes composições é utilizada normalmente uma forma relativamente solúvel em água de agente bloqueador β-adrenérgico. A utilização de um agente bloqueador totalmente dissolvido ou solubilizado maximiza o seu efeito imediato. Isto assegura um efeito elevado e essencialmente imediato. Também pode ser incluída uma forma parcialmente solúvel e de libertação retardada, para assistir na manutenção de uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente bloqueador, pela razão previamente discutida.

Exemplo

Um painel de indivíduos, que foram sujeitos a frequentes e graves ataques de dor de cabeça de enxaqueca, foi aleatoriamente dividido em dois grupos, para realizar um estudo de dupla ocultação. Um grupo foi designado para receber um placebo; e o outro, uma solução

85 454 ΕΡ Ο 727 986 / ΡΤ 7 activa contendo 50 mg de cloridrato de propranolol por mililitro de transportador aquoso.

Ambos os grupos de indivíduos foram instruídos para começar a utilizar pulverizações das suas medicações atribuídas no estudo, assim que fosse pressentida a aura de um ataque de enxaqueca. Foram administradas duas pulverizações de 0,1 ml no tempo zero, seguindo-se uma pulverização de 0.1 ml em incrementos de meia hora, a 1/2, 1, 1 1/2 e 2 horas a partir do início da aura. Isto proporcionou aos indivíduos no grupo que recebia medicação activa uma dosagem máxima total de 0 mg de propranolol por pessoa.

Durante o tratamento, cada pessoa nos dois grupos avaliou a gravidade relativa dos sintomas de dor de cabeça quanto às categorias de náusea, fotossensibilidade e dor. Os dados a partir de uma série de duas dores de cabeça por pessoa foram depois correlacionados com os resultados para estas categorias no tempo de início da dor de cabeça de enxaqueca.

Ao correlacionar estes dados, os resultados médios de cada grupo para náusea, fotossensibilidade e dor na aura foram subtraídos dos respectivos resultados em cada momento da avaliação. Isto proporcionou uma medida normalizada dos efeitos relativos dos dois tipos de pulverizações. Os aumentos acima da linha de base dos sintomas na aura foram designados como valores positivos; os decréscimos (ou recuperação/melhoria), valores negativos.

Os resultados destes cálculos estão reflectidos graficamente nas Figs. 1-3. Aí as barras a tracejado representam os resultados do teste para o placebo; as barras a escuro, os resultados para o propranolol. Estes resultados são dispostos contra o tempo, medido em incrementos de meia hora a partir do tempo (0) da administração inicial da pulverização, Em cada caso, os sintomas de dor de cabeça para o grupo de placebo continuaram a piorar com o decorrer do tempo. Em contraste, os indivíduos a quem foi administrado propranolol relataram melhorias significativas em cada uma das categorias de náusea, fotossensibilidade e dor.

Estes gráficos reflectem claramente que, ao contrário do que se julgava, o propranolol pode ser utilizado para o controlo de enxaquecas de um modo diferente do profilático. Quando o propranolol é administrado imediatamente após a aura, os aumentos normais na gravidade dos sintomas não só são apenas interrompidos mas ocorre até uma recuperação significativa do ataque de enxaqueca. Como tal, administrado rapidamente, um tal agente bloqueador β-adrenérgico pode ser utilizado para tratar com sucesso estes sintomas de dor de cabeça.

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Numa investigação posterior a estes resultados surpreendentes, foi administrado propranolol a indivíduos em dias isolados por três vias diferentes. Foi tomado oralmente, através de injecção, e nasalmente por pulverização. O sangue de cada pessoa foi avaliado quanto à concentração de propranolol. antes e depois de cada administração. Os resultados desta investigação foram então representados na Fig. 4.

Neste gráfico, o eixo dos YY reflecte a concentração de propranolol no plasma, em nanogramas por mililitro (ng/ml); o eixo dos XX, o tempo em horas depois da dosagem. Os pontos traçados para as diferentes vias de administração são designados respectivamente como: oral, quadrados e triângulos; injecção, sinais de soma; e nasal, círculos. As dosagens orais foram realizadas por meio de um comprimido contendo ou 20 ou 80 mg, respectivamente, ao passo que as dosagens de injecção e nasal foram cada uma de 5 mg de propranolol..

Como se mostra na Fig. 4, um nível máximo de concentração no sangue de propranolol é atingido quase imediatamente quer por administração nasal ou por injecção. Em ambos os casos, estas concentrações atingem cerca de 47 ng/ml (injecção) e 32 ng/ml (nasal) em cinco minutos. Por outro lado, após administração oral, a concentração de propranolol no plasma aumenta muito mais devagar. Mesmo a uma taxa de dosagem de 80 mg, dezasseis vezes a empregada para administração nasal ou por injecção, é necessário tanto quanto uma hora antes que uma concentração comparável seja obtida através de dosagem oral. A uma taxa de dosagem oral de 20 mg, o pico de concentração é atingido em duas horas, e obtém-se apenas uma ffacção do que se consegue pelas vias de injecção ou nasal a dosagens muito menores. Como tal, apenas através de meios muito mais rápidos do que a administração oral pode uma pessoa agir para conseguir uma quantidade terapeuticamente eficaz de droga rapidamente após o início de um ataque de enxaqueca.

Os resultados de uma investigação ainda posterior são mostrados na Fig. 5. Neste gráfico, os eixos são tal como previamente descrito. Os pontos representados foram obtidos do modo previamente descrito para a administração nasal, excepto que após 10 mg iniciais de propranolol, a dosagem foi repetida mais quatro vezes, a intervalos de meia hora, com pulverizações adicionais de 5 mg de propranolol.

Como se mostra na Fig. 5, quando existe uma série apropriadamente espaçada de administrações nasais de propranolol, pode ser mantida uma concentração elevada de propranolol no plasma (ou, como aqui, na realidade aumentada coincidindo com cada 9 85 454 ΕΡ Ο 727 986 / ΡΤ repetição de dosagem) durante um período de tempo substancial. Pela comparação com as curvas da Fig. 4, pode verificar-se que esta concretização do presente invento conserva o objectivo desejado de uma concentração terapêutica e quase imediata de droga, enquanto estabelece adicionalmente um nível de manutenção que se aproxima do conseguido por uma dosagem oral. Para além disso, consegue-o utilizando apenas uma fracção da quantidade total de propranolol necessária para uma administração oral equivalente.

Estas investigações sugerem que falhas passadas na avaliação de que o agente bloqueador β-adrenérgico poderia ser eficaz para mais do que a profilaxia da enxaqueca, podem ter sido o resultado de uma combinação de factores. Primeiro, a arte antecedente não parecia reconhecer a necessidade de proporcionar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente bloqueador imediatamente após o começo de um ataque clássico de enxaqueca. Segundo, a sua confiança nas convencionais vias de administração oral teria praticamente evitado que se atingisse este objectivo (tal como reflectido, por exemplo, através da sua concentração no sangue) dentro do curto período de tempo necessário para o tratamento eficaz do ataque.

Lisboa, 16. W fflO

Por RIBOGENE, INC.

| EMG.® AHTÓMO JOÃO I DA CU^HA FERREIRâ! Ag. Of. Pr. Ind. j Rao das Flores, 74 - 4° I 12QO LISBOA l

Claims

85 454 ΕΡ Ο 727 986 / ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1 - Utilização de um agente bloqueador β-adrenérgico no fabrico de uma composição farmacêutica para injecção ou administração nasal, para o tratamento de um ataque agudo de enxaqueca, caracterizada por a composição farmacêutica se destinar a administração imediatamente após o início de aura e até duas horas depois.
2 - Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o agente bloqueador ser seleccionado a partir do grupo que consiste em propranolol, nadolol, timolol, metoprolol, atenolol, labetolol, pindolol, oxprenolol e um sal destes.
3 - Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por a administração da referida composição começar até dez minutos depois do início de aura.
4 - Utilização de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por a referida administração ocorrer nasalmente e ser para repetir pelo menos duas vezes ao longo de intervalos espaçados, durante um período de tempo de duas horas a seguir à administração inicial do agente bloqueador.
5 - Utilização de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o agente bloqueador compreender propranolol ou um seu sal.
6 - Utilização de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por a composição compreender, em adição ao agente bloqueador, um transportador nasal não-tóxico e farmaceuticamente aceitável.
7 - Utilização de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por a composição estar numa forma seleccionada a partir do grupo que consiste em solução, suspensão, unguento e σρ]
8 - Utilização de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por o transportador compreender pelo menos 60 porcento de água em peso total.
9 - Utilização de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por a composição ser substancialmente isotónica e tamponada para o pH do soro sanguíneo. 85 454 ΕΡ Ο 727 986 / ΡΤ 2/2
10 - Utilização de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por o agente bloqueador na composição estar substancialmente solubilizado.
11 - Utilização de acordo com a reivindicação 10. caracterizada por o agente bloqueador compreender de 5 a 60 mg de propranolol ou um seu sal.
12 - Utilização de acordo com a reivindicação 11, caracterizada por o agente bloqueador estar numa forma para administração nasal, a ser repetida pelo menos duas vezes ao longo de intervalos espaçados, durante um período de tempo de duas horas a seguir à administração inicial do agente bloqueador.
13 - Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a quantidade terapeuticamente eficaz de agente bloqueador ser para manter durante 2 horas após o início de aura.
14 - Utilização de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por o agente bloqueador ser para administração nasal.
15 - Utilização de acordo com a reivindicação 14, caracterizada por a administração nasal ser repetida pelo menos duas vezes ao longo de intervalos espaçados, durante um período de tempo de duas horas a seguir à administração inicial do agente bloqueador.
16 - Utilização de acordo com a reivindicação 15, caracterizada por a composição compreender de 5 a 60 mg de um agente bloqueador seleccionado a partir do grupo que consiste em propranolol, nadolol, timolol, atenolol, labetolol, pindolol, oxprenolol e um sal destes. Lisboa, 16 ,.$f] 2S0O Por RIBOGENE, INC.