JP2839207B2 - 偏頭痛の治療 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 1.発明の分野 本発明は古典的な偏頭痛の発作を治療する新規な方法
に関する。βアドレナリン遮断剤は前兆の発症の際即座
にヒトに投与される。治療量は鼻から投与することが望
ましい。
に関する。βアドレナリン遮断剤は前兆の発症の際即座
にヒトに投与される。治療量は鼻から投与することが望
ましい。
2.先行技術の説明 偏頭痛は、しばしばずきずきした痛みの特徴を有し、
常にではないが時々の片側に分布した再発生で発作性の
頭痛の発病により特徴付けられる一般的な症候群であ
る。この発作はしばしば数時間継続し、数日間継続する
ことは少ない。この頭痛は激しく、全く耐えられないこ
ともある。その痛みは、羞明、吐き気、嘔吐および衰弱
をしばしばともなう。
常にではないが時々の片側に分布した再発生で発作性の
頭痛の発病により特徴付けられる一般的な症候群であ
る。この発作はしばしば数時間継続し、数日間継続する
ことは少ない。この頭痛は激しく、全く耐えられないこ
ともある。その痛みは、羞明、吐き気、嘔吐および衰弱
をしばしばともなう。
偏頭痛の予防のためのβアドレナリン遮断剤はよく知
られている。しかし、これら遮断剤は一般的には急性の
偏頭痛発作の徴候の処置には効果的ではないことが示さ
れている。発作がいったん始まってしまうと、これらの
遮断剤の投与は遅すぎることが広く報告されている。こ
うした場合、選択される治療薬はエルゴタミンなどの医
薬となる。
られている。しかし、これら遮断剤は一般的には急性の
偏頭痛発作の徴候の処置には効果的ではないことが示さ
れている。発作がいったん始まってしまうと、これらの
遮断剤の投与は遅すぎることが広く報告されている。こ
うした場合、選択される治療薬はエルゴタミンなどの医
薬となる。
前記の結果として、偏頭痛にかかった患者個人の通常
の処置としては、プロプラノロール等の予防量のβアド
レナリン遮断剤を毎日投与する。これは、数カ月継続す
ることもある長い期間、ヒトの血流中のβアドレナリン
遮断剤を治療レベルまたは濃度に維持するものである。
の処置としては、プロプラノロール等の予防量のβアド
レナリン遮断剤を毎日投与する。これは、数カ月継続す
ることもある長い期間、ヒトの血流中のβアドレナリン
遮断剤を治療レベルまたは濃度に維持するものである。
この処置はヒトの偏頭痛発作の頻度や激しさを低減す
るのには効果的であることが示されている。しかし、そ
の一つの欠点は事実上絶えず続く薬剤治療を必要とする
ことである。βアドレナリン遮断剤に対する多様な有害
作用が公知である。特に、予防のために利用される高レ
ベルの投与量では、徐脈、低血圧およびめまい等の副作
用の可能性がある。さらに、この薬剤の突然の中止は、
狭心症、心筋梗塞および心室律動不整の急激な発作や悪
化等のさらに他の副作用を有する。
るのには効果的であることが示されている。しかし、そ
の一つの欠点は事実上絶えず続く薬剤治療を必要とする
ことである。βアドレナリン遮断剤に対する多様な有害
作用が公知である。特に、予防のために利用される高レ
ベルの投与量では、徐脈、低血圧およびめまい等の副作
用の可能性がある。さらに、この薬剤の突然の中止は、
狭心症、心筋梗塞および心室律動不整の急激な発作や悪
化等のさらに他の副作用を有する。
こうした処置のもう一つの欠点は、ある種の医学合併
症を有する患者個人に関するものである。例えば、妊娠
していたり、肝臓障害を患っていたり、気管支炎または
気腫を有する人は、長期間の実質的に絶えず続く薬剤投
与がかりに可能としても綿密に観察された状態下でのみ
受けることができる。その結果、将来の多くの患者はこ
の処置の恩恵から除外される。
症を有する患者個人に関するものである。例えば、妊娠
していたり、肝臓障害を患っていたり、気管支炎または
気腫を有する人は、長期間の実質的に絶えず続く薬剤投
与がかりに可能としても綿密に観察された状態下でのみ
受けることができる。その結果、将来の多くの患者はこ
の処置の恩恵から除外される。
発明の要約 前記の事情を鑑みれば、偏頭痛抑制のためにβアドレ
ナリン遮断剤を用いる改良法に対して高い必要性が存在
することは明らかである。したがって、遮断剤の慢性的
投与の必要性を避けることができる方法を案出すること
が本発明の目的である。本発明のさらに別の目的は、こ
の薬剤治療に対する有害な作用を最小限にすべく全投与
量を減少させることにある。
ナリン遮断剤を用いる改良法に対して高い必要性が存在
することは明らかである。したがって、遮断剤の慢性的
投与の必要性を避けることができる方法を案出すること
が本発明の目的である。本発明のさらに別の目的は、こ
の薬剤治療に対する有害な作用を最小限にすべく全投与
量を減少させることにある。
前記の目的は、ある種の偏頭痛の治療において、βア
ドレナリン遮断剤の選択および急性の投与により達成で
きることが見いだされた。具体的には、前兆が出始めた
後即座に遮断剤を治療的効果量でヒトに投与する。
ドレナリン遮断剤の選択および急性の投与により達成で
きることが見いだされた。具体的には、前兆が出始めた
後即座に遮断剤を治療的効果量でヒトに投与する。
βアドレナリン遮断剤は鼻からの投与に適する組成物
の形で与えるのが望ましいことがわかった。これによっ
て効果的使用のために時間的制限内で偏頭痛発作を支配
する部位に遮断剤を迅速且つ効率よく運ぶことが可能と
なる。
の形で与えるのが望ましいことがわかった。これによっ
て効果的使用のために時間的制限内で偏頭痛発作を支配
する部位に遮断剤を迅速且つ効率よく運ぶことが可能と
なる。
上記の投与の際に、βアドレナリン遮断剤は予防的方
法以上の機能を果たすことがさらに見いだされた。本発
明の方法により、これらの遮断剤は古典的な偏頭痛の痛
みをうまく治療し、さらに未然に防止さえもする。
法以上の機能を果たすことがさらに見いだされた。本発
明の方法により、これらの遮断剤は古典的な偏頭痛の痛
みをうまく治療し、さらに未然に防止さえもする。
図面の簡単な説明 図１は、プラシーボに対してβアドレナリン遮断剤で
偏頭痛を処置した患者個人が経験した吐き気に関する比
較結果を示すものである。
偏頭痛を処置した患者個人が経験した吐き気に関する比
較結果を示すものである。
図２は、プラシーボに対してβアドレナリン遮断剤で
偏頭痛を処置した患者個人が経験した光感受性に関する
比較結果を示すものである。
偏頭痛を処置した患者個人が経験した光感受性に関する
比較結果を示すものである。
図３は、プラシーボに対してβアドレナリン遮断剤で
偏頭痛を治療した患者個人が経験した痛みに関する比較
結果を示すものである。
偏頭痛を治療した患者個人が経験した痛みに関する比較
結果を示すものである。
図４は、異なる手段により投与されたβアドレナリン
遮断剤の、時間の関数として測定した血漿濃度のグラフ
である。
遮断剤の、時間の関数として測定した血漿濃度のグラフ
である。
図５は、一連の鼻からの投与によるβアドレナリン遮
断剤の血漿濃度のグラフである。
断剤の血漿濃度のグラフである。
発明の詳細な説明 古典的な偏頭痛の発作に苦しむ患者各人は、今にも起
ころうとする痛みのある種の徴候を経験する。この前徴
または「前兆」は多様な形態を取ることができるが、最
も多くは視覚的または感覚的な現象をともなう（視界の
一部欠損、明光または色彩光および幾何学的パターンの
いわゆる「強化スペクトル」（“fortification spectr
um"）または唇または手のひりひりした感覚やピンおよ
び針の感覚）。他の例において、その徴候は事実上識別
できないほど小さいこともあって、人は症状が進展する
前に発作が進行中であることを単に気がつくだけであ
る。通常、偏頭痛の前兆はそのような症状が痛みとして
始まる15〜60分前に始まる。
ころうとする痛みのある種の徴候を経験する。この前徴
または「前兆」は多様な形態を取ることができるが、最
も多くは視覚的または感覚的な現象をともなう（視界の
一部欠損、明光または色彩光および幾何学的パターンの
いわゆる「強化スペクトル」（“fortification spectr
um"）または唇または手のひりひりした感覚やピンおよ
び針の感覚）。他の例において、その徴候は事実上識別
できないほど小さいこともあって、人は症状が進展する
前に発作が進行中であることを単に気がつくだけであ
る。通常、偏頭痛の前兆はそのような症状が痛みとして
始まる15〜60分前に始まる。
本発明によれば、βアドレナリン遮断剤は前兆の開始
後即座に投与した場合に偏頭痛の治療に効果的であるこ
とがわかった。遮断剤を古典的な偏頭痛発作の初期段階
に生物学的に利用できる場合は、該遮断剤は付随の痛み
および／または他の有害な徴候を効果的に治療すること
ができる。
後即座に投与した場合に偏頭痛の治療に効果的であるこ
とがわかった。遮断剤を古典的な偏頭痛発作の初期段階
に生物学的に利用できる場合は、該遮断剤は付随の痛み
および／または他の有害な徴候を効果的に治療すること
ができる。
βアドレナリン遮断剤の投与は、偏頭痛の発作の間に
できるだけ速く行なうことが望ましい。発作の間徴候が
継続しかつ／またさらに激しくなるにつれて治療し難く
なる。したがって、偏頭痛が十分に進む前に、特に前兆
が現われて30分以内、さらに好ましくは10分以内に投与
を始めることが望ましい。
できるだけ速く行なうことが望ましい。発作の間徴候が
継続しかつ／またさらに激しくなるにつれて治療し難く
なる。したがって、偏頭痛が十分に進む前に、特に前兆
が現われて30分以内、さらに好ましくは10分以内に投与
を始めることが望ましい。
純粋に予防のためのβアドレナリン遮断剤の頻繁な投
与をともなう先行技術の処置とは対照的に、本発明は標
的を定めた投与をともなう。薬剤は、偏頭痛発作が始ま
ったとの徴候が存在するときだけ、すぐに投与される。
これによりβアドレナリン遮断剤のさらに直接でしかも
弊害の少ない使用が可能となる。これら薬剤は必要とさ
れるだけ投与でき、しかも予防処置に比較して少ない投
与量で投与できる。その結果、有害な薬物反応の発生、
過剰投与および／または中止による反応が著しく減少す
る。このことにより、偏頭痛で苦しむ多くの患者集団が
この形の治療を利用できる機会がさらに高まる。
与をともなう先行技術の処置とは対照的に、本発明は標
的を定めた投与をともなう。薬剤は、偏頭痛発作が始ま
ったとの徴候が存在するときだけ、すぐに投与される。
これによりβアドレナリン遮断剤のさらに直接でしかも
弊害の少ない使用が可能となる。これら薬剤は必要とさ
れるだけ投与でき、しかも予防処置に比較して少ない投
与量で投与できる。その結果、有害な薬物反応の発生、
過剰投与および／または中止による反応が著しく減少す
る。このことにより、偏頭痛で苦しむ多くの患者集団が
この形の治療を利用できる機会がさらに高まる。
本発明に従えば、βアドレナリン遮断剤の投与要件が
かなり減少する。先行技術では、長時間にわたって血流
中の有効濃度を保つために十分なβアドレナリン遮断剤
を与えることが一般的であった。薬剤は長期間にわた
り、数週間または数カ月にさえわたって毎日投与され
た。一方、本発明はそれよりもかなり短い時間にわたる
有効血中濃度を必要とする。投与は、すでに開始された
偏頭痛の発作にのみ向けられ、この薬剤はただちに作用
することを目的としている。したがって、必要とされる
βアドレナリン遮断剤ははるかに少ない量ですむ。
かなり減少する。先行技術では、長時間にわたって血流
中の有効濃度を保つために十分なβアドレナリン遮断剤
を与えることが一般的であった。薬剤は長期間にわた
り、数週間または数カ月にさえわたって毎日投与され
た。一方、本発明はそれよりもかなり短い時間にわたる
有効血中濃度を必要とする。投与は、すでに開始された
偏頭痛の発作にのみ向けられ、この薬剤はただちに作用
することを目的としている。したがって、必要とされる
βアドレナリン遮断剤ははるかに少ない量ですむ。
例えば、βアドレナリン遮断剤の予防的用量について
先行技術の処置に従えば、塩酸プロプラノロールを１日
あたり約80mg以上、約240mg以内を投与することが一般
的である。しかし、本発明の標的を設定した方法では、
βアドレナリン遮断剤の望ましい投与量は通常５〜60mg
で、望ましくは10〜40mgである。この減量によって、人
がこの薬剤の有害な作用にさらされる危険性はいちじる
しく低下する。
先行技術の処置に従えば、塩酸プロプラノロールを１日
あたり約80mg以上、約240mg以内を投与することが一般
的である。しかし、本発明の標的を設定した方法では、
βアドレナリン遮断剤の望ましい投与量は通常５〜60mg
で、望ましくは10〜40mgである。この減量によって、人
がこの薬剤の有害な作用にさらされる危険性はいちじる
しく低下する。
確実にβアドレナリン遮断剤を血流に迅速に導入する
ことは重要である。この理由から、βアドレナリン遮断
剤を注射できる形で提示して、非経口的に投与してもよ
い。迅速で効果的な生物学的利用能を達成するもう一つ
の手段は遮断剤の全身投与によるものである。鼻からの
全身投与の望ましい方法は、例えばここに参考として組
み込まれるAnwar A・Hussainらの米国特許第4,394,390
号と第4,428,883号に記載されている。
ことは重要である。この理由から、βアドレナリン遮断
剤を注射できる形で提示して、非経口的に投与してもよ
い。迅速で効果的な生物学的利用能を達成するもう一つ
の手段は遮断剤の全身投与によるものである。鼻からの
全身投与の望ましい方法は、例えばここに参考として組
み込まれるAnwar A・Hussainらの米国特許第4,394,390
号と第4,428,883号に記載されている。
前記の記載に従って、本発明の望ましい投与形態は薬
学的に許容される鼻腔投与用キャリヤ中にβアドレナリ
ン遮断剤を含むものである。いかなる遮断剤もそのよう
なキャリヤとともに都合よく投与することができる。こ
れらの組成物は、薬学的に許容できる鼻腔投与用キャリ
ヤとともに治療に効果的な全身量の所望の薬剤を含有す
る。
学的に許容される鼻腔投与用キャリヤ中にβアドレナリ
ン遮断剤を含むものである。いかなる遮断剤もそのよう
なキャリヤとともに都合よく投与することができる。こ
れらの組成物は、薬学的に許容できる鼻腔投与用キャリ
ヤとともに治療に効果的な全身量の所望の薬剤を含有す
る。
本発明による適当な鼻腔投与用キャリヤは、鼻腔投与
用医薬処方物の当業者には明らかであろう。鼻腔用キャ
リヤの例としては、水；塩類溶剤；グリコール、例えば
プロピレングリコール；グリコールエーテル、例えばポ
リエチレングリコール、および前記物質と水との混合物
および／または前記物質の互いの混合物を挙げることが
できる。さらに他の例としては、「レミントンの製薬科
学」（“REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES"）と題
する教科書、第14版、1970年を参照されたい。
用医薬処方物の当業者には明らかであろう。鼻腔用キャ
リヤの例としては、水；塩類溶剤；グリコール、例えば
プロピレングリコール；グリコールエーテル、例えばポ
リエチレングリコール、および前記物質と水との混合物
および／または前記物質の互いの混合物を挙げることが
できる。さらに他の例としては、「レミントンの製薬科
学」（“REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES"）と題
する教科書、第14版、1970年を参照されたい。
本発明による適当なキャリヤの選択は、必要とされる
特定の鼻腔用投与形態の正確な性質に依存するだろう。
例えば、治療剤は、鼻腔用溶液（点滴薬または噴霧薬と
して使用）、鼻腔用懸濁液、鼻腔用軟膏、鼻腔用ゲルま
たは他の鼻腔用投与形態に製剤化する。望ましい鼻腔用
投与形態は、溶液、懸濁液またはゲルである。通常、こ
れらは活性成分以外に主要量の水（望ましくは精製水）
を含有する。これら組成物は全重量に対して少なくとも
60％の水を含むのが望ましい。
特定の鼻腔用投与形態の正確な性質に依存するだろう。
例えば、治療剤は、鼻腔用溶液（点滴薬または噴霧薬と
して使用）、鼻腔用懸濁液、鼻腔用軟膏、鼻腔用ゲルま
たは他の鼻腔用投与形態に製剤化する。望ましい鼻腔用
投与形態は、溶液、懸濁液またはゲルである。通常、こ
れらは活性成分以外に主要量の水（望ましくは精製水）
を含有する。これら組成物は全重量に対して少なくとも
60％の水を含むのが望ましい。
小量の他の成分、例えば等張化剤（例えばNaC1）、pH
調節剤（例えばNaOHなどの塩基、クエン酸などの酸）、
乳化剤または分散助剤、緩衝剤、保存剤、湿潤剤、増粘
剤（例えばポリビニルアルコール）およびゲル化剤（例
えばポラキサマー（polaxamer））等も存在させてもよ
い。特に望ましい組成物は実質的に等張としおよび／ま
たは生理学的に許容できるpHとするのに十分な量の前記
物質および／または他の成分を含有する。
調節剤（例えばNaOHなどの塩基、クエン酸などの酸）、
乳化剤または分散助剤、緩衝剤、保存剤、湿潤剤、増粘
剤（例えばポリビニルアルコール）およびゲル化剤（例
えばポラキサマー（polaxamer））等も存在させてもよ
い。特に望ましい組成物は実質的に等張としおよび／ま
たは生理学的に許容できるpHとするのに十分な量の前記
物質および／または他の成分を含有する。
上記のように、βアドレナリン遮断剤の効能は、薬剤
活性の所望の部位にそれが存在することに依存する。通
常、これは、治療される対象者の血液中のその薬剤濃度
により反映されている。従って、特に重要であること
は、βアドレナリン遮断剤の本発明の鼻腔投与は、慣用
の経口投与法に比較して実質的に即時の際立った血中濃
度により特徴づけられる。
活性の所望の部位にそれが存在することに依存する。通
常、これは、治療される対象者の血液中のその薬剤濃度
により反映されている。従って、特に重要であること
は、βアドレナリン遮断剤の本発明の鼻腔投与は、慣用
の経口投与法に比較して実質的に即時の際立った血中濃
度により特徴づけられる。
その効能を最大化するために、治療に効果的な量のβ
アドレナリン遮断剤を実質的な時間にわたって維持する
ことが望ましい。かくして、前兆が現われてから少なく
とも２時間はβアドレナリン遮断剤を適当な血中濃度で
維持することが望ましい。これは、この間または所定の
より長い間、間隔をおいて、初期投与を通常は少なくと
も２回繰り返すことにより確保できる。
アドレナリン遮断剤を実質的な時間にわたって維持する
ことが望ましい。かくして、前兆が現われてから少なく
とも２時間はβアドレナリン遮断剤を適当な血中濃度で
維持することが望ましい。これは、この間または所定の
より長い間、間隔をおいて、初期投与を通常は少なくと
も２回繰り返すことにより確保できる。
特定のβアドレナリン遮断剤の治療に効果的な量は、
特定の薬剤ならびに対象者のタイプ、年令、身長、体重
および通常の身体的状態に応じて変更されることに当業
者は気付くであろう。この量は所望とされる特別な治療
効果にも依存して変更されるであろう。しかし、一般的
には、本発明の投与量は同様な予防処置のために現在用
いられている量よりも著しく少ないものになろう。
特定の薬剤ならびに対象者のタイプ、年令、身長、体重
および通常の身体的状態に応じて変更されることに当業
者は気付くであろう。この量は所望とされる特別な治療
効果にも依存して変更されるであろう。しかし、一般的
には、本発明の投与量は同様な予防処置のために現在用
いられている量よりも著しく少ないものになろう。
公知のいかなるβアドレナリン遮断剤も本発明に従っ
て使用できる。こうしたものとして、塩基状態にあるか
酸付加塩となった遮断剤が挙げられる。しかし、ある種
のβアドレナリン遮断剤が好適である。その例として、
プロプラノロール、ナドロール、チモロール、メトプロ
ロール、アテノロール、ラベトロール、ピンドロール、
オキシプレノロールおよびそれらの塩が挙げられる。こ
れらのうち、チモロールおよび特にプロプラノロール
（およびそれらの塩）が特に好適である。
て使用できる。こうしたものとして、塩基状態にあるか
酸付加塩となった遮断剤が挙げられる。しかし、ある種
のβアドレナリン遮断剤が好適である。その例として、
プロプラノロール、ナドロール、チモロール、メトプロ
ロール、アテノロール、ラベトロール、ピンドロール、
オキシプレノロールおよびそれらの塩が挙げられる。こ
れらのうち、チモロールおよび特にプロプラノロール
（およびそれらの塩）が特に好適である。
本発明の組成物の処方において、比較的水溶性の形の
βアドレナリン遮断剤が通常用いられる。完全に溶解し
ているか可溶化した遮断剤の使用により、その即時効果
が最大となる。これによって基本的に即時的で向上した
効果が確保される。部分的に可溶で除放性の形のもの
も、上記の理由のために、治療に効果的な量のβアドレ
ナリン遮断剤の持続を助けるために含有させてもよい。
βアドレナリン遮断剤が通常用いられる。完全に溶解し
ているか可溶化した遮断剤の使用により、その即時効果
が最大となる。これによって基本的に即時的で向上した
効果が確保される。部分的に可溶で除放性の形のもの
も、上記の理由のために、治療に効果的な量のβアドレ
ナリン遮断剤の持続を助けるために含有させてもよい。
以下は説明のためのみに記載するものであって、本発
明を限定するものではない。多くの明らかな改良が本発
明の精神と範囲から逸脱することなく可能である。
明を限定するものではない。多くの明らかな改良が本発
明の精神と範囲から逸脱することなく可能である。
実施例 頻繁でかつ重症の偏頭痛をおこしやすい患者集団をラ
ンダムに二集団に分けて、二重盲検試験を行なった。一
つの集団はプラシーボを受け取るものとし、もう一つの
集団は水性キャリヤ1mlあたり50mgの塩酸プロプラノロ
ールを含有する活性溶液を受け取るものとした。
ンダムに二集団に分けて、二重盲検試験を行なった。一
つの集団はプラシーボを受け取るものとし、もう一つの
集団は水性キャリヤ1mlあたり50mgの塩酸プロプラノロ
ールを含有する活性溶液を受け取るものとした。
両グループの患者は、偏頭痛発作の前兆を感じたらす
ぐに、与えられた実験薬物の噴霧薬を使い始めるように
指示された。0.1mlの噴霧薬を前兆が現われてからゼロ
時間で２回投与した後、30分間経過ごとの0.5、１、1.5
および２時間後に0.1mlの噴霧薬を１回ずつ投与した。
これによって、活性薬物を受け取る集団には、一人あた
り最大合計投与量で30mgのプロプラノロールが投与され
た。
ぐに、与えられた実験薬物の噴霧薬を使い始めるように
指示された。0.1mlの噴霧薬を前兆が現われてからゼロ
時間で２回投与した後、30分間経過ごとの0.5、１、1.5
および２時間後に0.1mlの噴霧薬を１回ずつ投与した。
これによって、活性薬物を受け取る集団には、一人あた
り最大合計投与量で30mgのプロプラノロールが投与され
た。
この治療中、二集団の各個人は、頭痛症候の相対的な
重症度を吐き気、光感受性および痛みの範疇で評価し
た。次に、一人につき一連の２回の頭痛からのデータを
偏頭痛の開始時の前記範疇のスコアーと関連させた。
重症度を吐き気、光感受性および痛みの範疇で評価し
た。次に、一人につき一連の２回の頭痛からのデータを
偏頭痛の開始時の前記範疇のスコアーと関連させた。
これらデータを関連させる際に、前兆時の吐き気、光
感受性および痛みに関する各集団の平均スコアを各評価
時の各スコアから引いた。これから二種類の噴霧薬の相
対的効果の標準化尺度が得られた。前兆時のベースライ
ン症候に対して増加には＋値を付した；減少（または回
復／改善）には−値を付した。
感受性および痛みに関する各集団の平均スコアを各評価
時の各スコアから引いた。これから二種類の噴霧薬の相
対的効果の標準化尺度が得られた。前兆時のベースライ
ン症候に対して増加には＋値を付した；減少（または回
復／改善）には−値を付した。
これら計算の結果を図１〜３にグラフで示す。ここ
で、、斜線の棒はプラシーボの試験結果を示すものであ
り、黒色の棒はプロプラノロールの試験結果である。こ
ららの結果は、最初の噴霧薬投与の時間（０）から30分
間経過ごとに測定したもので、時間に対してグラフ化し
た。各々の例において、プラシーボ群の頭痛症候は時間
とともに悪化し続けた。対照的に、プロプラノロールを
投与された各患者は、吐き気、光感受性および痛みの各
範疇において著しい改善が見られた。
で、、斜線の棒はプラシーボの試験結果を示すものであ
り、黒色の棒はプロプラノロールの試験結果である。こ
ららの結果は、最初の噴霧薬投与の時間（０）から30分
間経過ごとに測定したもので、時間に対してグラフ化し
た。各々の例において、プラシーボ群の頭痛症候は時間
とともに悪化し続けた。対照的に、プロプラノロールを
投与された各患者は、吐き気、光感受性および痛みの各
範疇において著しい改善が見られた。
これらのグラフは、これまでに信じられてきたことと
は対照的に、プロプラノロールが偏頭痛を抑制するため
の予防的処置以外にも利用することができることを明ら
かに示すものである。プロプラノロールが前兆後に即座
に投与された場合、症状の激しさの通常みられる増加は
中断されるのみならず、偏頭痛からの著しい回復があ
る。したがって、適切に投与されれば、そのようなβア
ドレナリン遮断剤はこれらの頭痛症候をうまく治療する
ために用いることができる。
は対照的に、プロプラノロールが偏頭痛を抑制するため
の予防的処置以外にも利用することができることを明ら
かに示すものである。プロプラノロールが前兆後に即座
に投与された場合、症状の激しさの通常みられる増加は
中断されるのみならず、偏頭痛からの著しい回復があ
る。したがって、適切に投与されれば、そのようなβア
ドレナリン遮断剤はこれらの頭痛症候をうまく治療する
ために用いることができる。
これらの驚くべき結果をさらに調べるために、プロプ
ラノロールを三種類の異なる経路によりそれぞれ異なる
日に各患者に投与した。プロプラノロールを、経口、注
射、および鼻から噴霧により投与した。各個人の血液中
のプロプラノロール濃度を各投与の前後で調べた。次
に、この研究結果を図４にグラフで示した。
ラノロールを三種類の異なる経路によりそれぞれ異なる
日に各患者に投与した。プロプラノロールを、経口、注
射、および鼻から噴霧により投与した。各個人の血液中
のプロプラノロール濃度を各投与の前後で調べた。次
に、この研究結果を図４にグラフで示した。
このグラフにおいて、Ｙ軸は１ミリリットルあたりの
ナノグラム（ng/ml）での血漿プロプラノロール濃度を
示す;x軸は投与後の時間である。異なる投与経路につい
てプロットした点は、経口を□と△で、注射は＋で、鼻
からの投与は○で示してある。経口投与は20または80mg
のプロプラノロールいずれかを含有する錠剤を用いて実
施した一方で、注射および鼻からのプロプラノロールの
投与量はそれぞれ5mgであった。
ナノグラム（ng/ml）での血漿プロプラノロール濃度を
示す;x軸は投与後の時間である。異なる投与経路につい
てプロットした点は、経口を□と△で、注射は＋で、鼻
からの投与は○で示してある。経口投与は20または80mg
のプロプラノロールいずれかを含有する錠剤を用いて実
施した一方で、注射および鼻からのプロプラノロールの
投与量はそれぞれ5mgであった。
図４に示されるように、注射または鼻から投与するこ
とによってプロプラノロールの最大血中濃度はほぼ即時
に到達される。両方の例において、これらの濃度は、５
分以内で約47ng/ml（注射）と32ng/ml（鼻）に達してい
る。一方、経口投与後では、プロプラノロールの血漿濃
度はそれよりもかなり遅く増加する。注射または鼻から
の投与に用いた量の16倍の80mgの投与量でさえ、匹敵す
る濃度が経口投与で得られるまでに１時間もの時間が必
要とされる。20mgの経口投与量では、ピーク濃度は２時
間で達成され、それよりもはるかに少ない投与量では注
射または鼻からの経路によって達成されたピーク濃度の
一部を得るにすぎない。したがって、経口投与よりもか
なり速い手段のみが人に作用して、偏頭痛発作の発生後
即座に薬剤の治療効果量を達成することができる。
とによってプロプラノロールの最大血中濃度はほぼ即時
に到達される。両方の例において、これらの濃度は、５
分以内で約47ng/ml（注射）と32ng/ml（鼻）に達してい
る。一方、経口投与後では、プロプラノロールの血漿濃
度はそれよりもかなり遅く増加する。注射または鼻から
の投与に用いた量の16倍の80mgの投与量でさえ、匹敵す
る濃度が経口投与で得られるまでに１時間もの時間が必
要とされる。20mgの経口投与量では、ピーク濃度は２時
間で達成され、それよりもはるかに少ない投与量では注
射または鼻からの経路によって達成されたピーク濃度の
一部を得るにすぎない。したがって、経口投与よりもか
なり速い手段のみが人に作用して、偏頭痛発作の発生後
即座に薬剤の治療効果量を達成することができる。
さらに別の詳しい研究結果を図５にグラフで示す。こ
の図において、軸は前述のとおりである。プロットした
点は、10mgの最初のプロプラノロール投与後に、さらに
5mgのプロプラノロール噴霧薬を用いて30分の間隔でさ
らに投与を４回繰り返した以外は、鼻からの投与に関し
て上記した方法で得られたものである。
の図において、軸は前述のとおりである。プロットした
点は、10mgの最初のプロプラノロール投与後に、さらに
5mgのプロプラノロール噴霧薬を用いて30分の間隔でさ
らに投与を４回繰り返した以外は、鼻からの投与に関し
て上記した方法で得られたものである。
図５に示されるように、適当に間隔をおいた一連のプ
ロプラノロールの投与がある場合では、プロプラノロー
ルの高い血漿濃度を実質的な時間にわたり維持すること
ができる（または、ここに見られるように、実際には各
繰返しの投与にともなって増加した）。図４のカーブと
比較してみると、本発明のこの実施態様は、ほとんど即
時に薬剤が治療濃度にあるという所期の目標を維持しな
がら、さらに経口投与により達成されたレベルに近い維
持レベルを達成していることがわかるであろう。しか
も、相当する経口投与に必要であったプロプラノロール
の全量のわずかに一部のみを利用して達成されているの
である。
ロプラノロールの投与がある場合では、プロプラノロー
ルの高い血漿濃度を実質的な時間にわたり維持すること
ができる（または、ここに見られるように、実際には各
繰返しの投与にともなって増加した）。図４のカーブと
比較してみると、本発明のこの実施態様は、ほとんど即
時に薬剤が治療濃度にあるという所期の目標を維持しな
がら、さらに経口投与により達成されたレベルに近い維
持レベルを達成していることがわかるであろう。しか
も、相当する経口投与に必要であったプロプラノロール
の全量のわずかに一部のみを利用して達成されているの
である。
これらの研究により、βアドレナリン遮断剤は偏頭痛
の予防以上のものに効果的でありうることが過去に分か
らなかったのは、いくつかの組み合わさった要因から生
じたことが示唆された。第一に、先行技術では、古典的
な偏頭痛の発作が始まった後即座に治療的に効果のある
量の遮断剤を与える必要性を認識していないように思え
る。第二に、慣用の経口投与経路に対する依存性のため
に、（例えば血液中のその濃度により反映される）この
目標を発作の効果的治療のために必要な短い時間内に達
成することが実際上排除されていたのである。
の予防以上のものに効果的でありうることが過去に分か
らなかったのは、いくつかの組み合わさった要因から生
じたことが示唆された。第一に、先行技術では、古典的
な偏頭痛の発作が始まった後即座に治療的に効果のある
量の遮断剤を与える必要性を認識していないように思え
る。第二に、慣用の経口投与経路に対する依存性のため
に、（例えば血液中のその濃度により反映される）この
目標を発作の効果的治療のために必要な短い時間内に達
成することが実際上排除されていたのである。
本発明をその好適な実施態様により記載し、具体的に
説明してきたが、当業者は多様な変更、改良および置換
が本発明の精神から逸脱することなく実施できることを
理解するであろう。本発明の実施におけるそのような予
期される差異と得られる結果は、本発明の目的と実施に
従って意図されているものである。したがって、本発明
は以下の請求の範囲によってのみ限定されるものであ
る。
説明してきたが、当業者は多様な変更、改良および置換
が本発明の精神から逸脱することなく実施できることを
理解するであろう。本発明の実施におけるそのような予
期される差異と得られる結果は、本発明の目的と実施に
従って意図されているものである。したがって、本発明
は以下の請求の範囲によってのみ限定されるものであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラックマン，レオナルド アメリカ合衆国 11534 ニューヨーク 州 フォート サロンガ， トールメッ ジ ロード ２ (56)参考文献 特開 昭56−49313（ＪＰ，Ａ) 特表 昭58−500562（ＪＰ，Ａ)
Claims (7)
- 【請求項１】古典的偏頭痛の前兆が現れた後即座に投与
して有効な５〜60mgの量のβアドレナリン遮断剤を有効
成分として含有する、前兆時投与用古典的偏頭痛治療用
の医薬組成物。 - 【請求項２】前記の遮断剤がプロプラノロール、ナドロ
ール、チモロール、メトプロロール、アテノロール、ラ
ベトロール、ピンドロール、オキシプレノロールおよび
それらの塩からなる群から選ばれる、請求項１に記載の
医薬組成物。 - 【請求項３】前兆が現れてから10分以内に投与する、請
求項１又は２に記載の医薬組成物。 - 【請求項４】鼻から投与し、且つ最初の投与後の２時間
の間に時間間隔をおいて少なくとも２回投与する、請求
項１〜３のいずれか１つに記載の医薬組成物。 - 【請求項５】非毒性の薬学的に許容できる鼻腔用キャリ
アを含有し、溶液、懸濁液、軟膏またはゲルの状態であ
る、請求項１〜４のいずれか１つに記載の医薬組成物。 - 【請求項６】キャリアが全重量に対して少なくとも60パ
ーセントの水からなる、請求項５に記載の医薬組成物。 - 【請求項７】前記の組成物が実質的に等張で血清のpHに
緩衝化されている、請求項６に記載の医薬組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/850,566 US5242949A (en) | 1992-03-13 | 1992-03-13 | Treating classic migraine |
| US850,566 | 1992-03-13 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08500329A JPH08500329A (ja) | 1996-01-16 |
| JP2839207B2 true JP2839207B2 (ja) | 1998-12-16 |
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ID=25308498
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Country | Link |
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| EP (1) | EP0727986B1 (ja) |
| JP (1) | JP2839207B2 (ja) |
| KR (1) | KR950701215A (ja) |
| AT (1) | ATE193441T1 (ja) |
| AU (1) | AU675931B2 (ja) |
| CA (1) | CA2131991C (ja) |
| DE (1) | DE69328792T2 (ja) |
| DK (1) | DK0727986T3 (ja) |
| ES (1) | ES2148222T3 (ja) |
| FI (1) | FI944236A (ja) |
| GR (1) | GR3034188T3 (ja) |
| HU (1) | HUT71834A (ja) |
| MX (1) | MX9301393A (ja) |
| NO (1) | NO943372L (ja) |
| PH (1) | PH30101A (ja) |
| PT (1) | PT727986E (ja) |
| WO (1) | WO1993017672A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US5408026A (en) * | 1993-08-23 | 1995-04-18 | Cowan; Patrick J. | Curable and cured organosilicon compositions, and process for making same |
| US5891885A (en) * | 1996-10-09 | 1999-04-06 | Algos Pharmaceutical Corporation | Method for treating migraine |
| US20030198669A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-10-23 | R.T. Alamo Ventures I, Llc | Compositions and methods for rapid dissolving formulations of dihydroergotamine and caffeine for the treatment of migraine |
| US20030017175A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-23 | R.T. Alamo Ventures I, Inc. | Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine |
| US6685951B2 (en) | 2001-07-05 | 2004-02-03 | R. T. Alamo Ventures I, Inc. | Administration of dihydroergotamine as a sublingual spray or aerosol for the treatment of migraine |
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| ES2538082T3 (es) | 2007-02-11 | 2015-06-17 | Map Pharmaceuticals Inc | Método de administración terapéutica de DHE para permitir el rápido alivio de migraña mientras que se minimiza el perfil de efectos secundarios |
| WO2008115797A1 (en) * | 2007-03-16 | 2008-09-25 | Pavo, Inc. | Therapeutic compositions and methods |
| WO2009103150A1 (en) * | 2008-02-20 | 2009-08-27 | Kevin David Smith | Method for treating migraine headaches |
| WO2013016223A2 (en) | 2011-07-22 | 2013-01-31 | The University Of Chicago | Treatments for migraine and related disorders |
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|---|---|---|---|---|
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| US4284648A (en) * | 1979-08-03 | 1981-08-18 | The University Of Kentucky Research Foundation | Nasal administration of propranolol |
| US4428883A (en) * | 1981-03-06 | 1984-01-31 | The University Of Kentucky Research Foundation | Novel method of administering β-blockers and novel dosage forms containing same |
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-
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- 1994-09-12 KR KR1019940703177A patent/KR950701215A/ko not_active Application Discontinuation
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