HUT71834A - Treatment of migraine using bata-adrenerg blocking agents - Google Patents

Description

A találmány tárgyát klasszikus migrénes roham kezelésére szolgáló új eljárás képezi. A találmány szerinti megoldásban a betegnek közvetlenül a rohamot megelőző állapot (aura) jelentkezésekor béta-adrenerg blokkolót adagolunk. A terápiásán hatékony adagot előnyösen orron át adagoljuk.

A migrén visszatérő rohamokban jelentkező fejfájással jellemzett gyakori tünetegyüttes, ahol a fejfájás gyakran lüktető jellegű és néha, de nem minden esetben egy oldali kiterjedésű. A rohamok gyakran órákig, ritkábban néhány napig tartanak. A fejfájás súlyos és meglehetősen elgyötörheti a beteget. A fájdalmat gyakran fénykerülés, émelygés, hányás és levertség kíséri.

A béta-adrenerg blokkolók alkalmazása a migrén megelőzésében jól ismert. Ezek a blokkolók azonban egy akut migrénes roham tüneteinek kezelésére általában nem mutatkoztak hatásosnak. Miután a roham fellépett, számos közlemény szerint ezeknek a blokkolóknak az adagolása elkésett. Ilyenkor alkalmazható gyógyszer például egy ergotamin.

Az előbbiekben említettek szerint migrénes rohamokban szenvedő egyéneknél a szokásos kezelés egy béta-adrenerg blokkoló, például propranolol megelőző célzatú napi adagolásából áll. Ez lényegében a blokkoló anyag terápiás szintjének vagy koncentrációjának a fenntartását jelenti a beteg vérében hosszú távon, akár hónapokon keresztül.

Ez az eljárás hatásosnak bizonyult emberben a migrénes rohamok gyakoriságának és súlyosságának csökkentésében. Az eljárás hátránya azonban az állandó gyógyszeres kezelés szükségessége. Számos különböző béta-adrenerg blokkolók okozta hátrányos reakció ismert. Közelebbről, a megelőzésre alkalmazott nagy adagok esetén mellékhatások jelentkezhetnek, például lassú szí• · · · vverés, magas vérnyomás, szédülés. Ezenkívül a gyógyszer hirtelen elhagyása egyéb lehetséges következményekkel járhat, például angina jelentkezésével vagy annak súlyosbodásával, szívinfarktussal és kamrai ritmuszavarokkal.

Az eljárás egyéb hátrányai bizonyos egészségi komplikációkkal küzdő egyéneket érintenek. Például a terhesek, májmúködési zavarokban, hörghurutban vagy tüdőtágulásban szenvedők, ha egyáltalán szóbaj ön, csak szigorúan ellenőrzött körülmények között részesülhetnek ilyen hosszú ideig tartó, tulajdonképpen állandó gyógyszeres kezelésben. Következtetésképp, sok lehetséges beteg nem élvezheti az eljárás előnyeit.

A találmány szerinti megoldás összefoglalása.

Az előbbiek alapján nyilvánvaló, hogy nagy szükség van a migrén kezelésében béta-adrenerg blokkolók alkalmazására szolgáló javított eljárásra. A találmány tárgyát egy olyan eljárás kifejlesztése képezi, amelyben elkerülhető a blokkoló anyag krónikus adagolása. A találmány kiterjed továbbá a teljes dózis mennyiségének csökkentésére, a fenti gyógyszeres kezeléssel járó hátrányos reakciók minimalizálása céljából.

Kimutattuk, hogy a fenti célok bizonyos migrének kezelésénél elérhetők béta-adrenerg blokkolók szelektív és akut adagolásával. Közelebbről, közvetlenül az aura kezdetét követően az egyénnek a blokkoló anyag terápiásán hatékony mennyiségét adagoljuk.

Kimutattuk, hogy a béta-adrenerg blokkolót előnyösen orron át történő adagolásra alkalmas formában állítjuk elő. Ez biztosítja a hatékony alkalmazáshoz szükséges időn belül a blokkoló anyag azonnali hatékony eljuttatását a migrénes roham irányítási helyére.

Kimutattuk továbbá, hogy a béta-adrenerg blokkolók előbbiekben ismertetett adagolása nemcsak a megelőző kezelésben működi♦ ·

- 4 - .......

k. A találmány szerinti eljárásban ezek a blokkoló anyagok sikeresen alkalmazhatók a klasszikus migrénes fejfájások kezelésében, sőt meg is szünetethetik azokat.

Az ábrák rövid leírása

Az 1. ábra béta-adrenerg blokkolóval, illetve placeboval kezelt migrénben szenvedő egyének által tapasztalt émelygés gyakoriságának összehasonlító eredményeit ábrázolja grafikusan.

A 2. ábra béta-adrenerg blokkolóval, illetve placeboval kezelt migrénben szenvedő egyének által tapasztalt fénykerülés összehasonlító eredményeit ábrázolja grafikusan.

A 3. ábra béta-adrenerg blokkolóval, illetve placeboval kezelt migrénben szenvedő egyének által tapasztalt fájdalom összehasonlító eredményeit ábrázolja grafikusan.

A 4. ábra különböző módokon adagolt béta-adrenerg blokkoló plazma koncentrációját ábrázolja grafikusan az idő függvényében.

Az 5. ábra orron át sorozatosan adagolt béta-adrenerg blokkoló plazma koncentrációját ábrázolja.

A találmány szerinti megoldás ismertetése

Klasszikus migrénes rohamban szenvedő egyének bizonyos figyelmeztető jeleket észlelnek a fájdalom közeledtével. Ez a prodróma, más néven aura különböző formát ölthet, de leggyakrabban látási vagy érzékelési jelenségekként jelentkeznek (a látótér egy részének kiesése, ragyogó és színes fények, valamint geometrikus minták, az úgynevezett erősítő spektrum, vagy bizsergés, zsibbadás, túszúrások az ajakban vagy a kezekben). Más esetekben a figyelmeztető jel tulajdonképpen a tudati küszöb alatt marad, az egyén a tünetek kifejlődése előtt egyszerűen azt észleli, hogy egy roham folyamatban van. A migrén aurája szokásosan 15-60 perccel az olyan tünetek jelentkezését megelőzően • · kezdődik, mint a fájdalom.

A találmány tárgya kiterjed arra a felismerésre, hogy egy béta-adrenerg blokkoló közvetlenül az aura kezdetét követően adagolva hatásos a migrén kezelésében. Ha a blokkoló anyag a klasszikus migrénes roham kezdetekor biológiailag rendelkezésre áll, az hatékonyan kezelni képes a rohammal járó fájdalmat és/vagy egyéb kóros tüneteket.

Előnyösen, a béta-adrenerg blokkolót a migrénes roham alatt olyan korán adagoljuk, amennyire az lehetséges. A roham alatt a tünetek állandósulásával, vagy súlyosbodásával, azok egyre kevésbé kezelhetők. Előnyös tehát az adagolást a migrén teljes kifejlődése előtt elkezdeni, előnyösen az aura kezdetétől számított 30 percen belül, előnyösebben 10 percen belül.

Az előző gyakorlatban alkalmazott eljárással ellentétben, amely a blokkoló anyag gyakori, tisztán megelőző célzatú adagolásából állt, a találmány tárgyát célzott adagolás képezi. A gyógyszert akut módon adagoljuk és csak abban az esetben, ha migrénes roham kezdetére utaló jelek vannak. Ez a béta-adrenerg blokkolók sokkal közvetlenebb és kevésbé durva beavatkozással járó adagolását teszi lehetővé. A megelőző célzatú eljáráshoz képest azokat csak szükség esetén és csökkentett mennyiségben adagoljuk. Következtetésképp a káros mellékhatások, a túladagolás, és/vagy a szedés megszakításával járó reakciók előfordulása jelentősen csökken. Ez sok migrénben szenvedő beteg csoportnál növeli a fenti kezelési forma alkalmazhatóságát.

A találmány szerinti megoldásban a béta-adrenerg blokkolók szükséges adagja nagymértékben csökken. A korábbi gyakorlatban a keringésben hosszabb ideig tartó hatékony koncentráció fenntartásához elegendő blokkoló anyag adagolása volt szokásban. Az adagolás krónikusan folyt, hetekig, sőt hónapokig minden nap. A találmány szerinti eljárásban viszont sokkal rövidebb ideig tartó hatásos vérkoncentráció fenntartása szükséges. Az adagolásra csak a már megkezdődött migrénes roham esetében kerül sor és a gyógyszer azonnal hat. Tehát sokkal kevesebb blokkolóra van szükség.

Például a korábbi gyakorlatban alkalmazott, a béta-adrenerg blokkolók meglőző célú adagolásából álló eljárás szerint naponta legalább körülbelül 80 mg propranolol-hidroklorid adagolása volt szokásos, amely körülbelül 240 mg-ig növekedhet. A találmány szerinti célzott eljárásban azonban általában előnyösen 5-60 mg, előnyösebben 10-40 mg béta-adrenerg blokkolót adagolunk. Ilyen csökkentett adagnál sokkal kisebb a kezelt egyénnél a káros gyógyszer-mellékhatások kockázata.

Fontos, hogy a béta-adrenerg blokkoló gyorsan bejusson a keringésbe. E célból a blokkoló anyagot injektálható formában állíthatjuk elő és parenterálisan adagolhatjuk. A gyors hatékony biológiai hozzáférhetőséget más úton a blokkoló anyag szisztémás adagolásával érhetjük el. Előnyös szisztémás adagolási módot ismertetnek például Anwar A. Hussain és munkatársai (4 394 390 sz. és a 4 428 883 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások), melyeket szakirodalmi helyekként mellékelünk.

Az előbbiekben ismertetettek alapján a találmány szerinti előnyös adagolási formák a béta-adrenerg blokkolót egy gyógyszergyártásban szokásos orron át alkalmazható hordozóanyagban tartalmazzák. Bármelyik blokkoló anyag előnyösen alkalmazható ilyen hordozóanyagban. Ezek a készítmények tartalmazzák a kívánság szerinti gyógyszer szisztémás, terápiásán hatásos mennyiségét egy gyógyszergyártásban szokásos orron át alkalmazható hordozóanyaggal együtt.

A találmány szerinti orron át alkalmazható hordozóanyagok az orron át alkalmazható gyógyszer készítményekben járatos személy számára ismeretesek. Orron át alkalmazható hordozóanyagok például a víz, sóoldatok, glikolok, mint például propilén-glikol, glikol-éterek, például polietilén-glikol, valamint az előbbiek vízzel, és/vagy egymással való kombinációi. További példák találhatók az alábbi szakirodalmi helyen: Remington's pharmaceutical sciences, 14. kiadás, (1970).

A találmány szerint a választandó megfelelő hordozóanyag függ a kívánt, orron át adagolandó gyógyszer forma pontos természetétől. A gyógyszerkészítmény előállítható például orron át adagolandó oldatként (orrcseppként vagy sprayként), orron át adagolandó szuszpenzióként, orron át adagolandó kenőcsként, orron át adagolandó gélként, vagy egyéb orron át adagolandó formában. Előnyös orron át adagolandó készítmények lehetnek oldatok, szuszpenziók, vagy gélek. Ezek az aktív összetevőn felül szokásosan főként vizet tartalmaznak, (előnyösen tisztított vizet). Előnyösen, ezekben a készítményekben az összsúly legalább 60 %-át viz teszi ki. Kis mennyiségben jelen lehetnek egyéb összetevők, például tonizáló anyagok (például NaCl), pH beállító anyagok (például bázisok, mint a NaOH, vagy savak, mint a citromsav), emulgeáló vagy diszpergáló anyagok, pufferoló anyagok, tartósítók, nedvesítő anyagok, sűrítő anyagok, (például polivinil-alkohol), valamint gél-képző anyagok (például polaxamer). A találmány szerinti különösen előnyös készítmény az előbbi és/vagy egyéb összetevőkből megfelelő mennyiséget tartalmaz ahhoz, hogy megfelelően izotóniás és/vagy fiziológiás pH értékre pufferolt készítményt kapjunk.

A fentiek szerint, a béta-adrenerg blokkoló hatékonysága a gyógyszer-hatás kifejtésének kívánt helyén való jelenlététől függ. Ezt szokásosan a gyógyszernek a kezelendő egyén vérében mérhető koncentrációja fejezi ki. Különösen lényeges tehát, hogy a béta-adrenerg blokkoló találmány szerinti orron át történő adagolását a szájon át történő adagolási módokhoz képest tulajdonképpen azonnali és hangsúlyozott vérkoncentráció elérése jellemzi.

A béta-adrenerg blokkoló hatékonyságának maximalizálása érdekében kívánatos, hogy a terápiásán hatásos mennyiséget hosszabb ideig fenntartsuk. Előnyös tehát a blokkoló anyag megfelelő vérkoncentrációjának az aura kezdetétől számított legalább két órás időtartamon át való fenntartása. Ezt elérhetjük ezen, vagy bármely hosszabb választott időtartam alatt a kezdő adag rendszerint legalább kétszeri, időközönkénti ismétlésével.

A gyakorlatban járatos személy számára ismeretes, hogy egy bizonyos béta-adrenerg blokkoló terápiásán hatékony mennyisége függ az adott gyógyszertől, valamint az egyén típusától, korától, méreteitől, súlyától, és általános fizikai állapotától. Az adagolandó mennyiség függ továbbá a kívánt terápiás hatástól. Tipikus esetben azonban a találmány szerinti adag lényegesen kisebb a jelenlegi megelőző kezeléseknél alkalmazott mennyiségnél .

A találmány szerinti megoldásban bármely a gyakorlatban ismert béta-adrenerg blokkoló alkalmazható. Ezek lehetnek az alap vegyületek, vagy azok savas sói. Bizonyos béta-adrenerg blokkolók azonban előnyösebbek. Ezek a propranolol, nadolol, timolol, metoprolol, atenolol, labetolol, pindolol, oxprenolol és azok sói. Ezek közül a timolol és különösen a propranolol (vagy ezek sói) előnyösebbek.

A találmány szerinti készítmények előállításánál általában a béta-adrenerg blokkolók vízben viszonylag jól oldódó formáját alkalmazzuk. A blokkoló anyag teljesen oldott vagy szolubilizált formájának alkalmazása maximalizálja annak azonnali hatását. Ez lényegében azonnali, fokozott hatást biztosít. A készítmény a blokkoló részlegesen oldható, késleltetett felszabadulású formáját is tartalmazhatja, az előbb ismertetett okok következtében a béta-adrenerg blokkolók terápiásán hatásos mennyiségének fenntarása érdekében.

Az alábbi példák csak a találmány szerinti megoldás szemléltetését szolgálják, és annak tárgyát nem korlátozzák. Számos nyilvánvaló variáció lehetséges, anélkül, hohy eltávolodnánk a találmány szellemétől és tárgykörétől.

1. példa

Gyakori és súlyos migrénes fejfájásos rohamokban szenvedő egyének csoportját random eloszlás alapján két csoportra osztottuk kettős vak kísérlet elvégzése céljából. Az egyik csoport placebot, a másik pedig vizes hordozóanyagban milliliterenként 50 mg propranolol-hidrokloridot tartalmazó aktív oldatot kapott.

Mindkét csoport tagjait utasítottuk, hogy amint a migrénes roham auráját észlelik, kezdjék el a beosztásuknak megfelelő gyógykezelés szerinti spray használatát. Kezdetben kétszer 0,1 ml sprayt adagoltak, majd az aura kezdetétől számítva fél órás időközönként 0,1 ml sprayt adagoltak 1/2, 1, 1 1/2, és 2 óra elteltével. Az aktív hatóanyagot kapó csoportba tartozó egyének tehát maximális teljes adagként 30 mg propranololt kaptak.

A kezelés folyamán mindkét csoportba tartozó személyek értékelték a fejfájásos tünetek viszonylagos súlyosságát émelygés, fényérzékenység és fájdalom kategóriák szerint. Személyenként két fejfájás súlyossági adatait viszonyítottuk az előbbi kategóriákban a migrénes fejfájás kezdetén adott pontszámokhoz.

A fenti adatok viszonyításánál mindegyik csoportban az aura jelentkezésénél az émelygésre, fényérzékenységre, illetve fájda10 lomra adott pontszámok átlagértékeit kivontuk az egyes becslési időpontokban azokra adott pontszámokból. így a két fajta spray relatív hatásosságát minősítő átlagértéket kaptunk. Az auránál tapasztalt alap tünetek fokozódását pozitív értékek, csökkenésüket (illetve elmúlásukat/javulásukat) negatív értékek fejezték ki.

Ezeknek a számításoknak az eredményeit az 1-3. ábrák grafikusan ábrázolják. A világos vonalkázott oszlopok a placeboval kapott eredményeket, a betöltött sötét oszlopok a propranolollal kapott eredményeket mutatják. Ezeket az eredményeket az idő függvényében ábrázoltuk, a méréseket a spray első adagolásától számított (0 időpont) fél őrás időközönként végezve. A placeboval kezelt csoportnál az idő előrehaladtával a fejfájásos tünetek minden esetben folyamatosan rosszabbodtak. Ezzel szemben, a propranololt kapó egyének mind az émelygés, mind a fényérzékenység illetve fájdalom kategóriákban lényeges javulásról számoltak be.

Ezek az ábrák világosan mutatják, hogy a korábbi hiedelmekkel ellentétben a propranolol nemcsak megelőző célzattal alkalmazható migrén kezelésére. Abban az esetben, ha a propranolol adagolására az aura jelentkezését követően azonnal sor kerül, nemcsak a tünetek súlyosságának szokásos fokozódása szakad meg, hanem a migrénes roham jelentős javulása figyelhető meg. Tehát helyesen adagolva egy ilyen béta-adrenerg blokkoló sikeresen alkalmazható a fenti fejfájásos tünetek kezelésére.

A fenti meglepő eredmények további vizsgálata során eltérő napokon a vizsgálati egyéneknek propranololt adagoltunk három különböző módon. Az adagolást szájon át, injektálással, illetve orron át spray formájában végeztük. Mindegyik személy vérében meghatároztuk a propranolol koncentrációt az adagolás előtt és azt követően. Ennek a vizsgálatnak az eredményeit a 4. ábrán ábrázol11 tűk grafikusan.

Ezen az ábrán az Y-tengelyen a plazma propranolol koncentrációt ábrázoltuk nanogramm/mililiter (ng/ml) egységben meghatározva; az X-tengely az adagolást követően eltelt időt mutatja órákban. A különböző adagolási módoknak megfelelő görbék pontjait az alábbiak szerint jelöltük: szájon át történő adagolás: négyszögek és háromszögek, injektálás: keresztek, orron át történő adagolás: körök. A szájon át történő adagolás 20, illetve 80 mg propranolot tartalmazó tablettákkal történt, az injektálás és az orron át történő adagolás alkalmával 5-5 mg propranololt adagoltunk.

Amint azt a 4. ábra mutatja, mind injektálással, mind orron át adagolva csaknem azonnal elértük a vérben a maximális propranolol koncentrációt. A fenti két esetben öt percen belül körülbelül 47 ng/ml (injektálással), illetve 32 ng/ml (orron át adagolva) koncentrációt értünk el. Szájon át történő adagolást követően azonban a propranolol plazma koncentrációja sokkal lassabban emelkedett. Még 80 mg-os adag esetében is, ami tizenhatszor több, mint amennyit injektálásnál, illetve orron át adagolva alkalmaztunk, legalább egy órára volt szükség amíg szájon át történő adagolással az előbbivel összehasonlítható koncentrációt értünk el. Szájon át adagolt 20 mg propranolol esetében a koncentráció csúcsot két óra múlva értük el, és ez az injektálással vagy orron át történő sokkal kisebb adagok adagolásával elért szintnek csupán töredéke. Tehát a szájon át történő adagolásnál csak sokkal gyorsabban ható adagolási módokkal érhetünk el közvetlenül a migrénes roham kezdetét követően terápiásán hatékony gyógyszer szintet.

További vizsgálataink eredményeit mutatja az 5. ábra. Ezen a grafikonon a tengelyek megegyeznek az előbbiekben leírtakkal. A

- 12 görbe pontjai megegyeznek a korábbiakban az orron át történő adagolásnál ismertetettekkel azzal az eltéréssel, hogy a kezdeti mg propranolol adagot követően az adagolást fél órás időközönként, további 5-5 mg propranolol spray adagolásával még négyszer megismételtük.

Amint azt az 5. ábra mutatja, megfelelő időközönként orron át adagolt propranolollal magas plazma propranolol koncentráció tartható fenn, (vagy mint ez esetben, tulajdonképpen mindegyik ismételt adagot követően növelhető) hosszabb időtartamon keresztül. A 4. ábra görbéivel összehasonlítva látható, hogy a találmány szerinti megoldásban megmaradt az a célkitűzés, hogy a gyógyszer csaknem azonnal terápiás koncentrációt érjen el, továbbá a szájon át történő adagolással elért szintet megközelítő fenntartó szintet értünk el. Ezenkívül, ily módon az egyenértékű szájon át történő adagolás esetében szükséges teljes propranolol mennyiségnek csupán töredékét alkalmazzuk.

Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a korábbi sikertelenségek annak elfogadtatására, hogy a béta-adrenerg blokkolók a migrén megelőző célzatú kezelésén felül hatékonyak lehetnek a migrén kezelésére, több ok kombinációjára vezethetők vissza. Először, a korábbi gyakorlatban nem ismerték fel annak szükségességét, hogy a klasszikus migrénes roham kezdetét követően azonnal terápiásán hatékony mennyiségű béta-adrenerg blokkolót kell adni. Másodszor, a roham hatékony kezeléséhez szükséges rövid idő alatt az előbbi cél megvalósítása hagyománysos, szájon át történő adagolási móddal gyakorlatilag kizárt (amint például azt a vérben található koncentráció tükrözi).

A találmányt annak bizonyos előnyös megoldásainak leírásával és szemléltetésével ismertettük, a gyakorlatban járatos személy számára nyilvánvaló, hogy abban különböző változtatásokat, módosításokat és helyettesítéseket hajthatunk végre, anélkül, hogy a találmány szellemétől eltávolodnánk. Ilyen várható eltérések a találmány gyakorlati megvalósításában és a kapott eredményekben szintén a találmány tárgykörébe tartoznak. A találmány tárgyát tehát csak az alábbi igénypontok korlátozzák.

Claims (17)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Klasszikus migrénes rohamban szenvedő egyének kezelésére szolgáló eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett személynek béta-adrenerg blokkolót adagolunk olyan mennyiségben, hogy közvetlenül az aura fellépését követően a béta-adrenerg blokkoló terápiásán hatékony mennyiségben legyen jelen.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy blokkoló anyagként propranololt, nadololt, timololt, metoprololt, atenololt, labetololt, pindololt, oxprenololt, illetve azok sóit tartalmazza.
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az adagolás az aura jelentkezését követő tíz percen belül kezdődik .
4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az adagolás orron át történik és a béta-adrenerg blokkoló kezdeti adagolását követő két órás időtartamon belül időközönként legalább kétszer ismétlődik.
5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a blokkoló anyag propranololt vagy annak sóját tartalmazza.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a blokkoló anyagot szisztémásán adagoljuk.
7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a blokkoló anyagot egy nem toxikus, gyógyszergyártásban szokásos

   9 · * < ·*· ·· ·· ···· ·♦«·

   - 15 orron át alkalmazható hordozóanyagban adagoljuk.
8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a blokkoló anyag adagolására szolgáló készítményként oldatot, szuszpenziót, kenőcsöt vagy gélt tartalmaz.
9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hordozóanyag a teljes súly legalább 60 %-át kitevő vizet tartalmaz .
10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítmény lényegében izotoniás, és a vér szérum pH értékére pufférőit.
11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményben található blokkoló anyag lényegében teljesen oldott .
12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az adagolt blokkoló anyag 5-60 mg propranololt vagy annak sóját tartalmazza.
13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az orron át történő adagolás a blokkoló anyag kezdeti adagolását követő két órás időtartamon belül időközönként legalább kétszer ismétlődik.
14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a blokkoló anyag terápásan hatékony szintjét az aura kezdetét követően legalább két órán keresztül fenntartjuk.
15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a blokkoló anyagot orron át adagoljuk.
16. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az orron át történő adagolás a blokkoló kezdeti adagolását követő két órás időtartamon belül időközönként legalább kétszer ismétlődik.
17. 17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy adagolt, 5-60 mg blokkoló anyagot tartalmazó készítmény blokkoló anyagként propranololt, nadololt, timololt, metoprololt, atenololt, labetololt, pindololt, oxprenololt, illetve azok sóit tartalmazza.