PT641201E

PT641201E - Renovacao da pele envelhecida de forma extrinseca mediante a aplicacao transdermica de selenoaminoacidos

Info

Publication number: PT641201E
Application number: PT93914015T
Authority: PT
Inventors: Karen E Burke
Original assignee: Karen E Burke
Priority date: 1992-05-20
Filing date: 1993-05-19
Publication date: 2001-01-31
Also published as: JPH07508040A; DK0641201T3; KR100339915B1; DE69329198T2; CA2136238A1; EP0641201A4; JP3550149B2; WO1993023030A1; AU4383893A; SG52678A1; ATE195253T1; KR950701520A; DE69329198D1; US5330757A; EP0641201A1; CA2136238C; AU670298B2; EP0641201B1

Description

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DESCRIÇÃO "RENOVAÇÃO DA PELE ENVELHECIDA DE FORMA EXTRÍNSECA MEDIANTE A APLICAÇÃO TRANSDÉRMICA DE SELENOAMINOÁCIDOS" Âmbito da invenção

Esta invenção refere-se a um método para aumentar e acelerar a reparação dos danos celulares e moleculares crónicos da pele.

Descrição dos métodos anteriores

Recentemente, tomou-se aparente que os danos crónicos provocados pelos radicais livres na pele, seja por radiação ultravioleta seja pela poluição ambiental, provoca a deterioração específica da epiderme e da derme, que é distinta dos efeitos agudos da radiação ultravioleta, não constituindo um simples aceleramento da alterações inevitáveis relacionadas com a idade, designadas na literatura dermatológica por envelhecimento "intrínseco".

Os danos acumulados particularmente crónicos provocados pelos raios ultravioleta são denominados na literatura dermatológica médica como "foto-envelhecimento" e são manifestados clinicamente por rugas, pele seca e cerácea e por uma variedade de neoplasmas benignos e pré-malignos assim como malignos. Todas as modificações clínicas são o resultado de características histológicas evidenciadas e específicas da pele danificada de forma actínica, que foram e são (i) caracterizadas por hipertrofia da epiderme com atipia celular e engrossamento da camada cómea, (ii) elastose solar com a degeneração do tecido elástico dérmico degradado e enlaçado ficando uma massa amorfa (Kligman AM, JAMA, 210, 2377, 1969), (iii) degradação do colagénio dérmico em estruturas maiores tipo corda (Bentley JP, J. Invest. Dermatol. 73, 80, 1979), e (iv) hipercelularidade da derme (Andrew W. et al: Gerontologica J_0, 1, 1964). 4 2 A aplicação tópica de ácido retinóico (Retin A, Ortho Pharmaceutical Corporation) resulta na reparação da epiderme, tomando mais fino o excesso de camada cómea e normalizando a atipia celular das camadas mais profundas da epiderme, assim como a formação de novo colagénio dérmico de fibras finas e a restruturação do tecido elástico dérmico danificado que passa à forma de fibras não enlaçadas. (Kligman AM, Leyden JJ, Kligman LH, Grove GL, Topical Retinoic Acid for the reversal of Photoaging, Communication firam Ortho Pharmaceutical Corporation, Fevereiro 1986; Weiss JS. Ellis CN, Headington JT, Tincoff T, Hamilton TA, Voorhees JJ, JAMA 259, 527, 1988). No entanto, a utilização de ácido retinóico tópico causa desconforto, descamamento e eritema no início do tratamento, e uma sensibilidade maior aos raios solares (Burke KE, Graham GF, North Carolina, New York, JAMA 260, 3130, 1988).

Demonstrou-se anteriormente que a aplicação tópica de selenoaminoácidos origina a absorção transdérmica com níveis aumentados de selénio na pele, para proporcionar uma protecção contra os danos provocados pelos raios ultravioleta, reduzindo de forma significativa a incidência de cancros da pele causados pela exposição aos raios ultravioleta (patente norte-americana n.° 4 865 840, 12 de Setembro 1989). Os níveis de selénio eficazes não evidenciaram qualquer toxidade tópica ou sistémica.

Existe a necessidade de métodos adicionais para aumentar e acelerar a reparação de danos celulares e moleculares da pele, em especial métodos sem os efeitos secundários da aplicação tópica da vitamina A.

Resumo da Invenção

Numa forma de concretização, a presente invenção proporciona um método para aumentar e, acelerar a reparação de danos celulares e moleculares na pele. O método engloba a administração tópica na pele de mamíferos, especialmente na pele humana, de uma composição contendo selenoaminoácidos num portador transdérmico aceitável em farmacologia.

Noutra concretização, a invenção proporciona um método para tomar mais fina a camada cómea da pele de um mamífero, em especial da pele humana, que ficou mais grossa devido aos radicais livres extrínsecos, e para reparar o tecido elástico danificado por radicais livres extrínsecos. O método consiste na administração tópica na pele de uma composição contendo selenoaminoácidos num portador transdérmico aceitável em farmacologia.

Comentários detalhados A presente invenção refere-se à inversão dos dados crónicos extrínsecos da pele, provocados pela geração de radicais livres devido a factores ambientais incluindo, mas não só, os. raios ultravioleta (UV) e a poluição ambiental, por meio da aplicação transdérmica de selenoaminoácidos, sendo a aplicação, de preferência, contínua e, ainda mais preferencialmente, a longo prazo.

Os termos "tópico, transdérmico", "tópico" ou "transdérmico" utilizados de acordo com esta invenção, indicam que a composição é aplicada de forma tópica e absorvida de forma transdérmica.

Recentemente, a distinção entre o envelhecimento extrínseco e intrínseco da pele foi explicada a nível histológico. O envelhecimento extrínseco deve-se a ataques ambientais, especialmente aqueles que geram radicais livres, tais como os raios ultravioleta e os poluentes, ou seja, o fumo do cigarro, enquanto que o envelhecimento intrínseco ocorre naturalmente com o passar do tempo. As manifestações clínicas e histológicas crónicas do envelhecimento extrínseco também são bem diferentes do ataque agudo das queimaduras solares.

Descobriu-se que a aplicação transdérmica das composições que contêm selenoaminoácidos acelera e aumenta a reparação dos danos crónicos infligidos nas camadas epidérmica e dérmica da pele devido a estes ataques ambientais - mesmo quando a aplicação é feita após a ocorrência dos danos. Esta inversão dos danos crónicos é da maior importância porque se não forem tratados, estes ataques ambientais 4 4

não só originam aquele aspecto do envelhecimento prematuro, como também um aumento observável de lesões pré-cancerígenas e o cancro da pele. A reparação natural dos danos crónicos mencionados, com a reparação celular da epiderme e com a reparação molecular do colagénio dérmico e do tecido elástico, não é tão rápida e leva muito mais tempo do que a reparação com o tratamento transdérmico descrito nesta invenção, utilizando uma composição constituída por selenoaminoácidos tópicos e contendo, opcionalmente, outros compostos de protecção e reparação celular activos, incluindo carotenos, retinóides, por exemplo, ácido retinóico e isómeros de tocoferol e outros derivados de éster.

Como mencionado, os efeitos secundários das composições de ácido retinóico do género anterior utilizadas para inverter os efeitos do foto-envelhecimento causa desconforto, escamamento e eritema no início do tratamento, e um aumento da sensibilidade aos raios solares. Estes efeitos adversos não se observam com a aplicação transdérmica tópica de selenoaminoácidos, chegando mesmo a reduzir a sensibilidade aos raios solares. Para além disso, os selenoaminoácidos transdérmicos tópicos são ainda mais eficazes e actuam mais rapidamente na inversão dos danos celulares e moleculares na pele foto-envelhecida do que o ácido retinóico tópico. O inventor descobriu que a aplicação transdérmica a longo prazo dos selenoaminoácidos leva clínicá e histologicamente à inversão dos efeitos do foto-envelhecimento. Em particular, a aplicação tópica de selenoaminoácidos resulta na absorção transdérmica para originar a reparação epidérmica, tomando mais fina a camada cómea em excesso e normalizando a atipia celular das camadas mais profundas da epiderme, assim como formando novo colagénio dérmico de fibras finas e restruturando o tecido elástico dérmico danificado que passa à forma de fibras não enlaçadas. A partir do estado da técnica, o novo método de aplicação transdérmica contínua e tópica a longo prazo de selenoaminoácidos para inverter os danos na pele, provocados por radicais livres, adquiridos previamente (especialmente por raios ultravioleta mas 5

também por outras fontes como os poluentes ambientais, incluindo o fumo do cigarro) não era nem óbvio nem previsível.

As composições de selenoaminoácidos utilizadas nos métodos da presente invenção podem ser proporcionadas em qualquer portador adequado. Por exemplo, os portadores adequados são aqueles que penetram realmente na pele e incluem emulsões de óleo-em-água de éter glicol-3-miristílico de propileno, esqualano, outros óleos insaturados e hidrocarbonetos ramificados, ésteres de ácido gordo líquido, álcoois gordos líquidos insaturados e óleos vegetais insaturados formulados como loções ou cremes hidrofílicos. Assim, o portador poderá também englobar humectantes, tais como glicerina ou glicol de propileno e outros aditivos convencionais. Por exemplo, as conhecidas emulsões óleo-em-água utilizadas como bases para o rosto e para as mãos poderão ser empregues de forma vantajosa. De preferência, o portador transdérmico proporciona o transporte transdérmico dos selenoaminoácidos para as células, moléculas ou para os componentes matriz da pele danificada por factores ambientais.

De acordo com a presente invenção, os selenoaminoácidos, de preferência a L-selenotionina, podem ser incorporados, por exemplo, numa loção ou portador transdérmico tipo creme numa concentração em peso de pelo menos 0,002%, de preferência 0,02% a 0,1%, idealmente rondando os 0,05%, com vista a produzir uma composição que possa ser aplicada na pele.

Para obter um efeito óptimo, a composição deverá ser aplicada várias vezes por semana de forma contínua em dias diferentes, ou seja, pelo período de tempo que se pretende o efeito terapêutico. Embora seja possível demonstrar efeitos correctivos em dois meses em humanos, a aplicação deveria, no intuito de inverter de forma óptima os danos extrínsecos infligidos previamente à pele, ser múltipla, de preferência pelo menos 5 vezes por semana, em dias diferentes durante pelo menos nove meses.

Sem uma elaboração mais aprofundada, crê-se que um especialista poderá, utilizando a descrição anterior, usar a presente invenção ao máximo das suas possibilidades. As concretizações específicas preferencias que se seguem deverão, por isso, ser consideradas apenas como meramente ilustrativas e não limitativas de forma alguma do que poderá ainda vir a ser descoberto. No exemplo seguinte, e se nada houver em contrário, todas as partes e percentagens são em peso.

Exemplo

Havia o interesse de averiguar se o selenoaminoácido tópico, em particular, a L-selenometionina, não só seria capaz de prevenir ou inibir em parte os danos, quer agudos quer crónicos, provocados pelos ultravioletas na pele, ao reduzir o empolamento resultante das queimaduras solares e a pigmentação, e ao retardar o ataque e diminuir a incidência dos cancros da pele, como demonstrado anteriormente (patente norte-americana n.° 4 865 840, 12 de Setembro de 1989); como também inverter em parte as alterações á longo prazo da epiderme, designadas por "foto-envelhecimento".

Vinte e quatro ratos fémea Skh:2 de olhos escuros, pigmentados e carecas foram separados em grupos, como demonstrado pela Tabela 1. GRUPOS DE TRATAMENTO EXPERIMENTAIS DA INVERSÃO DO FOTO-ENVELHECIMENTO GRUPO * RATOS UV TRATAMENTO la 6 + Veículo lb 2 - Veículo 2a 6 + Ácido retinóico tópico 0,05% 2b 2 - Ácido retinóico tópico 0,05% 3a 6 + L-selenometionina tópica 0,05% 3b 2 - L-selenometionina tópica 0,05%

Uma vez que o creme de ácido retinóico tópico a 0,05% (Retin A, Ortho Pharmaceutical Corp.) é o lúnico medicamento que se provou inverter em parte as anomalias estruturais na pele foto-envelhecida, este tratamento foi incluído na experiência como controlo para demonstrar a inversão óptima conhecida das modificações celulares e moleculares designadas na literatura dermatológica médica por envelhecimento extrínseco ou foto-envelhecimento (Communication from Ortho Pharmaceutical Corp., Fevereiro 1986; Weiss JS, Ellis CN, Headington JT, Tincoff T, Hamilton TA, Vorhees JJ, JAMA 259, 527, 1988).

Vinte e quatro ratos foram expostos a radiação UV com quatro lâmpadas solares Westinghouse FS40, começando com exposições de 25 minutos e aumentando em 25 minutos (cerca de 0,24 Joules/cm2/exposição). A radiação foi aplicada cinco dias por semana durante doze semanas (cerca de 10 Joules/cm2/exposição). Demonstrou-se que a radiação induz a anomalias estruturais da pele foto-envelhecida nesta estirpe de ratos.

Depois do !fim da radiação UV, os ratos que sofreram a radiação foram divididos nos grupos de tratamento la, 2a e 3a, de forma a que cada grupo tivesse uma distribuição similar de ratos relativamente mais escuros e de ratos relativamente mais claros (uma vez que ciclicamente o grau de hiperpigmentação de cada rato é ligeiramente diferente); cada um dos grupos "b" de controlo (tratados só com veículo) tinha um rato escuro e um rato castanho-médio. Os ratos foram identificados individualmente por uma marca nas orelhas. 0,1 ml de cada composição listada na Tabela 1 foram aplicados diariamente nas costas de cada rato, cinco dias por semana durante dez semanas. Foram feitas biópsias por punção duplicadas do meio das costas de cada rato, para análise histológica, antes da aplicação dos cremes, após cinco semanas e após dez semanas, de modo a avaliar a eficácia da L-selenometionina tópica em comparação com o ácido retinóico, na inversão parcial do foto-envelhecimento induzido pelos raios UV da epiderme e da derme. A Tabela ' 2 demonstra que a L-selenometionina tópica é eficaz na inversão das anomalias estruturais da pele foto-envelhecida. De facto, a L-selenometionina tópica é mais eficaz do que o ácido retinóico tópico quando sujeitos às condições do estudo. Não foram detectadas alterações histológicas em quaisquer dos ratos que não foram expostos aos raios UV, mesmo com as aplicações das composições. 8

INVERSÃO DO FOTO-ENVELHECIMENTO COM L-SELENOMETIONINA TÓPICA Veículo Veículos Veículo* AR* SeMet* Radiação UV anterior — + + + + Grossura epidérmica (mm) 0,02 0,16 0,12 0,09 0,07 Hiperqueratose da camada cómea 0 3 3 2 0,5 Elastose solar 0 3 3 1 1 Dilaceração do colagénio 0 3 3 1 1 Graduação pura 0 9 9 4 2,5 AR = ácido retinóico SeMet = L-selenometionina (0,05%) Φ - imediatamente após a radiação UV * = Após tratamento durante dez semanas Gradação: 0 = mínimo, 3 = máximo

Como documentado na literatura científica supracitada e como é possível ver na Tabela 2, a radiação UV provoca a hiperplasia da epiderme com atipia celular e hiperqueratose marcada da camada cómea (pelo que a epiderme nos ratos Skh:2 ficou com uma profundidade de 0,16 mm em comparação com a profundidade de 0,02 mm nos ratos não sujeitos a radiação UV). As outras características histológicas que caracterizam a pele danificada pelos radicais livres encontram-se graduadas na Tabela 2. A característica mais evidenciada dos danos na derme é a designada por "elastose solar" -degeneração marcada do tecido elástico em que as fibras delicadas normalmente espaçadas são substituídas por fibras degradadas, torcidas e engrossadas. Há, portanto, uma dilaceração do colagénio que é normalmente de fibras finas, que é substituído por um colagénio com as fibras em molhos irregulares agrupados, dispersos de forma desordenada. A derme é hipercelular com muitas células inflamatórias, em particular mastócitos, A reparação natural destes danos crónicos, ou a tentativa de reparação pela aplicação tópica só de veículo, tem por resultado apenas uma inversão muito reduzida 9

das manifestações celulares e moleculares de foto-envelhecimento durante o período de tempo estudado (até 15 semanas).

Como demonstrado na Tabela 2, a aplicação só do veículo durante dez semanas reduz apenas ligeiramente a hiperplasia da epiderme, com uma reduzida resolução da atipia celular e com um afinamento apenas mínimo da hiperqueratose reactiva da camada cómea (em que a grossura da epiderme desce de 0,16 mm para 0,12 mm). Ocorre uma reduzida reparação do colagénio degradado ou do tecido elástico: ainda após dez semanas (e mesmo depois de 15 semanas, não citado na Tabela 2), as fibras elásticas encontram-se engrossadas, torcidas e agrupadas em massas amorfas indicadoras da elastose solar, e as fibras de colagénio encontram-se engrossadas de forma irregular e dispersas de forma desordenada. Permanece ainda uma marcada hipercelularidade na derme com muitos mastócitos. A aplicação tópica de ácido retinóico e de L-selenometionina repara todas as manifestações destes danos celulares e moleculares. A aplicação tópica de ácido retinóico reduz a hiperplasia epidérmica, reduz o grau de atipia celular, e diminui a hiperqueratose da camada cómea, reduzindo a grossura da epiderme de 0,16 mm para 0,09 mm após dez semanas. A aplicação tópica de L-selenometionina é até de alguma forma melhor que a aplicação tópica de ácido retinóico, quanto à reparação dos danos celulares da epiderme resultantes dos raios UV: reduz-se a hiperplasia epidérmica, diminui-se a atipia celular e reduz-se a hiperqueratose da camada cómea, passando a grossura da epiderme a ser de 0,07 mm após dez semanas. A composição de L-selenometionina tópica também é mais eficaz que o ácido retinóico tópico quanto à reparação da derme danificada. Após o tratamento durante dez semanas com ácido retinóico tópico, ocorre alguma reparação da derme: detecta-se uma zona de reparação distinta na derme superior com muitos fibroblastos e alguma substituição dos molhos de colagénio irregulares agrupados por colagénio normal com fibras finas. Após tratamento durante dez semanas com L-selenometionina, quase toda a derme contém fibroblastos e apresenta uma reparação do colagénio anteriormente degradado que passa a um colagénio de fibras finas, em que as fibras regulares se encontram dispostas paralelamente à superfície da pele, como acontece na pele não sujeita a raios UV. Depois do tratamento com ácido retinóico tópico durante 10 semanas, só tem lugar uma reparação mínima da elastose solar para que as normais fibras elásticas delicadas se notem através da derme sem massas amorfas de tecido elástico degradado.

Por isso, depois de uma avaliação subjectiva dos parâmetros dos danos sobre a epiderme e a derme, provocados pela radiação UV, a reparação é conseguida mais rapida e eficazmente com a L-selenometionina do que com o ácido retinóico tópico. É possível repetir o exemplo precedente com um êxito semelhante ao substituir os reagentes desta invenção, descritos de forma genérica, pelos utilizados nos exemplos anteriores. A partir da descrição anterior, um especialista poderá facilmente apurar as características essenciais desta invenção e, sem íugir ao âmbito da mesma, efectuar diversas modificações à invenção de modo a adaptá-la a uma série de utilizações e condições.

Lisboa, 3 0 01Π.

Dr. Américo da Silva Carvalho

Agente G R. Cssffi

Teleís. 213851 330 -213 8S4 613

Claims

1

REIVINDICA ÇÕES 1. Utilização de uma composição para o fabrico de um medicamento para a administração tópica na pele, caracterizada pelo facto de a composição englobar essencialmente L-selenometionina num portador transdérmico aceitável em farmacologia, com vista a aumentar e acelerar a reparação de danos celulares e moleculares; crónicos na pele dos mamíferos.

2. Utilização de uma composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a L-selenometionina estar presente numa concentração em peso de pelo menos 0,002%, com base no peso total da composição.

3. Utilização de uma composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a concentração de L-selenometionina ser de 0,02% a 0,1 % em peso.

4. Utilização de uma composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a concentração de L-selenometionina ser de cerca de 0,5% em peso.

5. Utilização de uma composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a composição ser administrada pelo menos cinco vezes por semana durante peló menos dois meses.

6. Utilização de uma composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de os danos serem produzidos por factores ambientais.

7. Utilização de uma composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de os factores ambientais consistirem em radiação ultravioleta e em poluentes ambientais.

8. Utilização de uma composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de os danos resultarem no foto-envelhecimento. 2

9. Utilização de uma composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o portador transdérmico proporcionar o transporte transdérmico da L-selenometionina para as células, moléculas ou componentes matriz da pele danificada por factores ambientais.

10. Utilização de uma composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a composição englobar ainda um caroteno, um retinóide ou um isómero de tocoferol ou os respectivos derivados de éster.

11. Utilização de uma composição para o fabrico de um medicamento para a administração tópica na' pele de um mamífero, em que a composição engloba essencialmente L-selenometionina num portador transdérmico aceitável em farmacologia, para tomar mais fina a camada cómea da pele dos mamíferos engrossada por radicais livres extrínsecos e para reparar o tecido elástico danificado pelos radicais livres extrínsecos.

12. Utilização de uma composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo facto de a L-selenometionina se encontrar presente numa concentração em peso de pelo menos 0,002%, com base no peso total da composição.

13. Utilização de uma composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo facto de a concentração de L-selenometionina ser de 0,02 a 0,1 % em peso.

14. Utilização de uma composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo facto de a concentração de L-selenometionina rondar 0,5% em peso.

15. Utilização de uma composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo facto de a composição ser administrada pelo menos cinco vezes por semana durante pelo menos dois meses. / 3

16. Utilização de uma composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo facto de a composição englobar ainda um caroteno, um retinóide ou um isómero de tocoferòl ou· os respectivos derivados de éster. Usboa, j β 0U1 JOOO Pr. Américo da Silva Carvalho Agenls OíícV ':· ΐ:-.s mdur.trref R. Castilho, coí"3”c·· IC/C-OCí LISBOA Tileis. 213851 339 -213854613 (U U p—