PT2808338E - Calreticulina mutante para o diagnóstico de malignidades mieloides - Google Patents

Calreticulina mutante para o diagnóstico de malignidades mieloides Download PDF

Info

Publication number
PT2808338E
PT2808338E PT141848358T PT14184835T PT2808338E PT 2808338 E PT2808338 E PT 2808338E PT 141848358 T PT141848358 T PT 141848358T PT 14184835 T PT14184835 T PT 14184835T PT 2808338 E PT2808338 E PT 2808338E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
nucleic acid
protein
seq
mutant
calreticulin
Prior art date
Application number
PT141848358T
Other languages
English (en)
Inventor
Kralovics Robert
Klampfl Thorsten
Gisslinger Heinz
Original Assignee
Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51795161&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT2808338(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh filed Critical Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh
Publication of PT2808338E publication Critical patent/PT2808338E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4728—Calcium binding proteins, e.g. calmodulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6869—Methods for sequencing
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57426—Specifically defined cancers leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/172—Haplotypes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
    • G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
    • G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
    • G01N2333/4701—Details
    • G01N2333/4727—Calcium binding proteins, e.g. calmodulin
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/50—Determining the risk of developing a disease

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)

Description

DESCRIÇÃO "Calreticulina mutante para o diagnóstico de malignidades mieloides" 0 presente invento refere-se a um método para diagnóstico de uma malignidade mieloide compreendendo a determinação da presença de um alelo mutante do gene da calreticulina. Também sequências genómicas, sequências de ADNc, sequências de ARNm e sequências proteicas da calreticulina mutante são sujeito do presente invento. Além disso, o invento refere-se a utilizações médicas de inibidores de calreticulina mutante. A mielofibrose primária (MFP), trombocitemia essencial (TE) e policitemia vera (PV) são distúrbios hematológicos monoclonais que pertencem aos neoplasmas mieloproliferativos (NMP) negativos para BCR-ABL clássicos (Campbell & Green, 2006) . Desde a descoberta de 2005 de uma mutação somática no gene da cinase JAK2, um enorme progresso foi feito no diagnóstico molecular, na gestão clinica, no tratamento e na compreensão molecular de NMP. A mutação de valina para fenilalanina (V617F) ativa constitutivamente a cinase Jak2 resultando em aumento da fosforilação dos seus substratos (Stat5, Stat3, Erk, etc.) e leva a aumento da capacidade de resposta a citocina pelas células mieloides (Baxter et ai., 2005; James et ai., 2005; Kralovics et ai., 2005; Levine et ai., 2005). A identificação de mutações adicionais seguiu-se logo depois tal como no exão 12 de JAK2 em PV (Scott et ai., 2007) e no gene do recetor de trombopoetina MPL em MFP e TE (Pardanani et ai., 2006; Pikman et ai., 2006). Embora as três entidades de doença NPM difiram na sua apresentação clinica, elas partilham muitas caracteristicas moleculares, bem como clinicas. A mutação JAK2-V617F está presente em cerca de 95% dos casos de PV, 60% dos de MFP e 50% dos de TE, respetivamente. As mutações no exão 12 de JAK2 são especificas de cerca de 3% dos casos de PV enquanto as mutações de MPL estão restritas à MFP (5%) e TE (3%) . Todas as três entidades de NPM estão predispostas a um grau variável a trombose, hemorragia e transformação leucémica (Sverdlow et ai., 2008) . Embora os pacientes possam permanecer na fase crónica de NPM durante vários anos, a progressão da doença ocorre numa forma de mielofibrose secundária em PV e TE, desenvolvimento de fase acelerada com grau variável de pancitopenia seguido de transformação leucémica afetando todas as três entidades de NPM (Sverdlow et al., 2008).
Mutações somáticas acumulam-se durante toda a evolução clonal das células estaminais hematopoéticas de NPM. Estas alterações genéticas adquiridas podem ser mutações pontuais, lesões cromossómicas e defeitos epigenéticos e todos eles podem contribuir para a adequação do clone em evolução (Klampfl et ai., 2011; Kralovics, 2008). Estas mutações podem acelerar a proliferação através de vários meios, diminuir o potencial de diferenciação das progenitoras ou torná-las menos suscetíveis a apoptose. Mutações afetando esses mecanismos foram descritas em genes tais como TET2 (Delhommeau et al., 2009), EZH2 (Ernst et al., 2010), DNMT3A (Stegelmann et al., 2011), ASXL1 (Stein et al., 2011), e TP53 (Harutyunyan et al., 2011) em diferentes tipos de malignidades mieloides, incluindo NPM (Milosevic & Kralovics, 2013) . No entanto, até agora apenas as mutações de JAK2 e MPL são consideradas fortemente associadas a NPM e representam os marcadores moleculares mais úteis de NPM.
Apesar do progresso feito no entendimento da patogénese molecular de NMP, aproximadamente metade dos pacientes com MFP e TE não possuem um marcador molecular para diagnóstico uma vez que estes pacientes são negativos para ambas as mutações de JAK2 e de MPL.
Assim, o problema técnico subjacente ao presente invento é o proporcionar meios e métodos para diagnóstico de uma malignidade mieloide.
Por conseguinte, o presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de uma malignidade mieloide ou é propenso a sofrer de uma malignidade mieloide, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e avaliação de se o referido paciente sofre de uma malignidade mieloide ou é propenso a sofrer de uma malignidade mieloide quando o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina estão presentes, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante, em que a referida proteina calreticulina mutante é selecionada a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteina codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2 ou 3; e (b) uma proteina compreendendo a sequência de aminoácido tal como mostrada em SEQ ID NO: 4. 0 problema técnico é resolvido proporcionando as concretizações caracterizadas nas reivindicações. 0 presente invento resolve o problema técnico acima identificado uma vez que, tal como documentado aqui abaixo e nos exemplos anexos, verificou-se surpreendentemente que pacientes sofrendo de uma malignidade mieloide, de preferência mielofibrose primária (MFP) e trombocitemia essencial (TE) , possuem mutações somáticas no gene da calreticulina (CALR). Outra descoberta surpreendente foi a de que estas mutações somáticas especificas de células mieloides no gene de CALR em pacientes com NPM se associam fortemente àqueles pacientes que são negativos para ambas as mutações de JAK2 e de MPL (as mutações causadoras de doença anteriormente descritas em NPM). Tal como aqui mostrado, as mutações de CALR verificam-se em 88% dos casos de MFP, e em 68% dos casos de TE duplos negativos para JAK2 e MPL. Assim, o presente invento proporciona um diagnóstico de confiança de malignidades mieloides. 0 invento é especialmente útil para pacientes para os quais não existam marcadores confiáveis, tais como pacientes que sejam negativos para mutações de JAK2 e MPL.
Além disso, verificou-se aqui que as mutações somáticas aqui proporcionadas no gene da calreticulina (CALR) resultam num terminal C da proteina calreticulina que tem caracteristicas completamente diferentes em comparação com a proteina calreticulina de tipo selvagem. Crê-se que estas caracteristicas diferentes causam ou contribuem para o desenvolvimento de malignidade mieloide, de preferência mielofibrose primária (MFP) e trombocitemia essencial (TE).
Todas as mutações de CALR aqui identificadas estão no último exão 9 codificando os aminoácidos C-terminais da proteína e são predominantemente mutações de inserção/deleção. A maioria das mutações estava presente num estado heterozigótico e causam uma mudança de enquadramento para um enquadramento de leitura alternativo (enquadramento alternativo 1, tal como mostrado na Figura 3A). Esta mudança de enquadramento resulta na substituição dos aminoácidos C-terminais com carga negativa (ricos em ácido aspártico e glutâmico) da calreticulina por um polipéptido com carga predominantemente positiva rico em arginina e metionina. Além disso, os últimos 4 aminoácidos da calreticulina (KDEL (SEQ ID NO: 1331)) contêm o sinal de retenção no retículo endoplasmático. Este sinal está ausente na calreticulina mutante sugerindo que a proteína mutante está menos representada no RE em comparação com a proteína de tipo selvagem. Uma vez que o terminal C com carga negativa da calreticulina é um domínio de ligação a Ca2+ de elevada capacidade e baixa afinidade, crê-se que a função de ligação a Ca2+ da proteína mutante se perde. Demonstrou-se aqui que as mutações predominantes de CALR são mutações tipo 1 e tipo 2 tal como aqui definido; ver Fig. 3E. Estes mutantes e sua utilização de acordo com o presente invento são portanto preferidos. Sequências de ácido nucleico codificando o terminal C e a sequência de aminoácidos do terminal C das mutações de CALR tipo 1 e tipo 2 são mostradas em SEQ ID NO: 5 a 12. Mais ácidos nucleicos de mutações de CALR tipo 1 e tipo 2 são aqui divulgados. A deteção das mutações de CALR aqui proporcionadas ao nível do ADN genómico, ARN, ADNc e proteína, é útil para o diagnóstico de uma malignidade mieloide, por exemplo, se um paciente tem uma malignidade mieloide, que tipo de malignidade mieloide, e características específicas da doença.
Tal como aqui utilizado, "diagnóstico" refere-se, inter alia, à identificação da natureza de uma doença ou à identificação de um problema fisiológico ou fisiopatológico subjacente a um sintoma. Assim, "diagnóstico de uma malignidade mieloide" refere-se à determinação de (a) se um paciente tem uma malignidade mieloide e/ou (b) que tipo ou tipos de malignidade mieloide e/ou (c) características da malignidade mieloide específica. 0 diagnóstico pode ser realizado p. ex. com base na examinação dos sintomas e/ou testes complementares (p. ex. testes citogenéticos ou moleculares). 0 termo "avaliação de se um paciente sofre de uma malignidade mieloide" e "diagnóstico de uma malignidade mieloide" podem ser aqui utilizados indistintamente. 0 diagnóstico pode também compreender ou referir-se à avaliação de se um paciente é propenso a sofrer de uma malignidade mieloide, i.e. se o paciente está em risco de desenvolver uma malignidade mieloide. 0 presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de uma malignidade mieloide ou é propenso a sofrer de uma malignidade mieloide, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e - a avaliação de se o referido paciente sofre de uma malignidade mieloide ou é propenso a sofrer de uma malignidade mieloide quando o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina estão presentes, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante, em que a referida proteina calreticulina mutante é selecionada a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteina codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2 ou 3; e (b) uma proteina compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4.
Uma amostra pode ser obtida a partir do paciente. "Obtenção" engloba receber uma amostra que é proporcionada por um terceiro. Por exemplo, sangue ou medula óssea podem ser tirados de um paciente, colocados num receptáculo apropriado e depois proporcionados para análise. A presente divulgação refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de uma malignidade mieloide ou é propenso a sofrer de uma malignidade mieloide, o referido método compreendendo: - a obtenção de uma amostra do referido paciente; - a determinação da presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e - a avaliação de se o referido paciente sofre de uma malignidade mieloide ou é propenso a sofrer de uma malignidade mieloide quando o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina estão presentes.
De acordo com o presente invento, um paciente é avaliado como "positivo" para uma malignidade mieloide, se um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina estiverem presentes numa amostra, de preferência uma amostra de sangue, do referido paciente. 0 termo "malignidade mieloide" tal como aqui utilizado refere-se a doenças hematológicas clonais afetando as linhagens mieloides do sangue incluindo aquelas com evolução clinica crónica e aquelas com aguda. Malignidades mieloides incluem neoplasmas mieloproliferativos, síndromas mielodisplásicas e leucemias mieloides agudas. É preferido aqui que a malignidade mieloide seja um neoplasma mieloproliferativo, particularmente mielofibrose primária (MFP) ou trombocitemia essencial (TE), ou uma sindroma mielodisplásica, particularmente anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (RARS-T).
Assim, o diagnóstico de malignidade mieloide pode ser para diagnosticar ainda subtipos de doença. Noutras concretizações, o diagnóstico utiliza testes adicionais em combinação, tais como quimica do sangue, citologia, e análise genética. Dependendo da natureza do neoplasma mieloproliferativo, testes adicionais de diagnóstico podem incluir a determinação da massa de glóbulos vermelhos (para policitemia), aspirado de medula óssea e biopsia por trefina, saturação de oxigénio arterial e nivel de carboxi-hemoglobina, nivel de fosfatase alcalina de neutrófilos, vitamina B12 (ou capacidade de ligação a B12) e ácido úrico sérico. Os testes genéticos provaram ser cada vez mais importantes no diagnóstico.
Os seguintes testes são tradicionalmente feitos para diagnosticar as seguintes doenças. Ver p. ex. Vardiman, et ai. (2009) . "The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of mieloid neoplasms and acute leukemia: Rationale and important changes". Blood 114 (5): 937-51.
Leucemia mieloide crónica (LMC)
Definida por translocação t(9;22);cromossoma
Philadelphia, translocação BCR-ABL que tem três pontos de quebra: - u-BCR-ABL (p230): leva a LMC com habitual neutrofilia e basofilia
- minor-BCR-ABL (pl90): leva a LMC que tem uma tendência para se tornar leucemia linfoblástica aguda (LLA) habitualmente LLA de precursores B e raramente LLA de precursores T - major-BCR-ABL (p210): ponto de quebra habitual normal. Trombocitemia essencial (TE) A TE está associada à mutação JAK2V617F em até 55% dos casos e com uma mutação de MPL (recetor de trombopoetina) em até 5% dos casos: - Fase celular - grande aumento de megacariócitos com fibrose e pequeno aumento de outros elementos da medula óssea
Fase fibrótica - fibrose colagenosa com falta de elementos da medula óssea
Estes distúrbios estão ainda a ser revistos de acordo com mutações genéticas mais especificas e quão frequente os pacientes acabam num evento de medula óssea fibrótica.
Policitemia vera (PV) A PV está muito frequentemente associada à mutação JAK2V617F em mais de 95% dos casos, enquanto os restantes têm uma mutação do exão 12 de JAK2: - Fase celular - aumento dos megacariócitos com agregação, fibrose de reticulina, fibrose por tricrómio posterior, e aumento dos precursores mieloides e eritroides
Fase fibrótica - fibrose colagenosa com falta de elementos da medula óssea
Mielofibrose primária (MFP) A MFP está associada à mutação JAK2V617F em até 50% dos casos, a mutações do exão 12 de JAK2 em 1-2% dos casos, e a mutação de MPL (recetor de trombopoetina) em até 5% dos casos: - Fase celular - aumento dos megacariócitos com agregação, fibrose de reticulina, fibrose por tricrómio posterior (colagenosa), e aumento dos precursores mieloides - Fase fibrótica - fibrose colagenosa com a falta de elementos da medula. A anemia refratária com sideroblastos em anel associada a trombocitose marcada (ARSA-T) é frequentemente considerada uma malignidade mieloide. O diagnóstico de ARSA-T pode, tradicionalmente, envolver hematologia e citologia, análise da medula óssea, e ausência de anomalias no cariótipo tais como dei(5q), t (3;3) (q21;q26) ou inv (3) (q21;q26) . Ver Broseus et ai. "Clinicai features and course of refractory anemia with ring sideroblast associated with marked thrombocytosis" Haematologica 9(7): 1036-1041 (2012).
Embora o tipo de malignidade mieloide oriente o diagnóstico e tratamento, malignidades individuais podem ter mutações especificas que determinam ainda o prognóstico e curso de tratamento. Marcadores genéticos são particularmente úteis porque iluminam frequentemente a patogénese subjacente da doença. A determinação da presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina ou de um produto génico destes tal como aqui descrito pode ser realizada como uma análise independente. Alternativamente, esta análise pode ser seguida ou precedida pela análise de outros marcadores para malignidades mieloides, tais como mutações de JAK2 e MPL. Por exemplo, pacientes suspeitos de sofrer de uma malignidade mieloide, tal como um neoplasma mieloproliferativo (e em particular mielofibrose primária (MFP) ou trombocitemia essencial (TE)), podem ser testados primeiro quanto a uma mutação de JAK2 (em particular a mutação V617F). Se no teste forem negativos para a mutação de JAK2, podem ser testados quanto a calreticulina mutante. Se forem então negativos no teste de calreticulina mutante, podem ser testados quanto a mutações de MPL, p. ex. mutações no exão 10 do gene mpl. Claro que, outros marcadores podem também ser testados. Também diferentes ordens ou modos de testar mutações de JAK2, calreticulina mutante e/ou mutações de MPL e, opcionalmente, outros marcadores são aqui considerados. Por exemplo, um teste positivo para mutação de JAK2 pode ser seguido por um teste para calreticulina mutante (e vice-versa) para mais avaliação de diagnóstico ou prognóstico da malignidade mieloide. É também considerada a determinação simultânea de tais marcadores, tal como o teste simultâneo para mutação ou mutações de JAK2 e calreticulina mutante (e, opcionalmente, outros marcadores), ou o teste simultâneo de mutação ou mutações de JAK2, calreticulina mutante e mutação ou mutações de MPL (e, opcionalmente, outros marcadores). De preferência, os pacientes (ou uma amostra dos pacientes) sofrendo de uma malignidade mieloide ou sendo propensos a sofrer de uma malignidade mieloide são negativos para ambas as mutações de JAK2 e de MPL, i.e. as mutações de JAK2 e MPL estão ausentes em pacientes avaliados como sofrendo de uma malignidade mieloide ou sendo propensos a sofrer de uma malignidade mieloide de acordo com o presente invento. Por outras palavras, os pacientes (ou uma amostra dos pacientes) avaliados como sofrendo de uma malignidade mieloide ou sendo propensos a sofrer de uma malignidade mieloide de acordo com o presente invento, têm de preferência JAK2 e MPL de tipo selvagem presentes. Para posterior diagnóstico, é considerada a utilização de mais marcadores/testes. Por exemplo, podem ser utilizados testes de medula óssea de rotina. Tais outros marcadores/testes, como testes de medula óssea, podem ser utilizados p. ex. para validar um teste positivo de calreticulina mutante ou podem p. ex. seguir-se a um teste negativo de calreticulina mutante.
As sequências de ácido nucleico e sequências de aminoácidos de tipo selvagem de JAK2 e MPL são conhecidas e podem ser deduzidas a partir das respetivas bases de dados, tais como NCBI. Sequências de ácido nucleico e sequências de aminoácidos exemplificativas de JAK2 de tipo selvagem são mostradas em NM_004972.3 (ADNc de JAK2) e NP_004963.1 (proteina JAK2), respetivamente. Sequências de ácido nucleico e sequências de aminoácidos exemplificativas de MPL de tipo selvagem são mostradas em NM_005373.2 (ADNc de MPL) e NP_005364.1 (proteína MPL).
Mutações de JAK2 e MPL em malignidades mieloides foram aqui descritas acima. Tais mutações são, por exemplo, a mutação V617F de JAK2 (mutação de valina para fenilalanina na posição 617 da sequência de aminoácidos de JAK2), mutações no exão 12 da sequência de ácido nucleico codificando JAK2 e/ou mutações no exão 10 de MPL. A mutação de valina para fenilalanina (V617F) é divulgada em Baxter et al., 2005; James et al., 2005; Kralovics et al., 2005; Levine et al., 2005) . Mutações no exão 12 de JAK2 em PV e no gene do recetor de trombopoetina MPL em MFP e TE foram divulgadas em Scott et al., 2007 e em Pardanani et al., 2006; Pikman et al., 2006, respetivamente. A presença de mutações de JAK2 e MPL podem ser excluídas através de PCR específica de alelos para JAK2-V617F (ref) e através de sequenciação de Sanger do exão 12 de JAK2 e exão 10 de MPL. Um protocolo exemplar que pode ser utilizado neste contexto é divulgado em Kralovics R., Teo SS, Li S., Theocharides, A., Buser. AS, Tichelli, A., Skoda, RC. A aquisição da mutação V617F de JAK2 é um evento genético tardio num subconjunto de pacientes com distúrbios mieloproliferativos. Blood 16 de agosto de 2006; 108(4):1377-80. Epub 4 de maio de 2006.
Por conseguinte, o presente invento proporciona um novo grupo de pacientes de malignidade mieloide que é avaliado como sendo positivo para calreticulina mutante e negativo para JAK2 mutante e MPL mutante (ou, por outras palavras, o novo grupo de pacientes de malignidade mieloide é avaliado como sendo positivo para calreticulina mutante e positivo para JAK2 de tipo selvagem e MPL de tipo selvagem).
Numa concretização preferida, os métodos do presente invento compreendem: - um passo de determinação da presença de uma proteína JAK2 de tipo selvagem ou um ácido nucleico de JAK2 de tipo selvagem numa amostra do paciente; e/ou - um passo de determinação da presença de uma proteína MPL de tipo selvagem ou um ácido nucleico de MPL de tipo selvagem numa amostra do paciente.
Numa concretização particularmente preferida, os métodos do presente invento compreendem: - um passo de determinação da presença de uma proteína JAK2 de tipo selvagem ou um ácido nucleico de JAK2 de tipo selvagem numa amostra do paciente; e - um passo de determinação da presença de uma proteína MPL de tipo selvagem ou um ácido nucleico de MPL de tipo selvagem numa amostra do paciente.
Os passos acima de determinação da presença de uma proteína JAK2 de tipo selvagem ou um ácido nucleico JAK2 de tipo selvagem numa amostra do paciente; e/ou determinação da presença de uma proteína MPL de tipo selvagem ou um ácido nucleico de MPL de tipo selvagem numa amostra do paciente podem ser realizados antes ou após o passo de determinação da presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente tal como aqui proporcionado e definido. 0 presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de uma malignidade mieloide ou é propenso a sofrer de uma malignidade mieloide, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina tal como definido nas reivindicações numa amostra do referido paciente; - a determinação da presença de uma proteína JAK2 de tipo selvagem ou um ácido nucleico de JAK2 de tipo selvagem numa amostra do paciente; e - a avaliação de se o referido paciente sofre de uma malignidade mieloide ou é propenso a sofrer de uma malignidade mieloide quando o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina estão presentes. 0 presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de uma malignidade mieloide ou é propenso a sofrer de uma malignidade mieloide, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina tal como definido nas reivindicações numa amostra do referido paciente; - a determinação da presença de uma proteína MPL de tipo selvagem ou de um ácido nucleico de MPL de tipo selvagem numa amostra do referido paciente; e - a avaliação de se o referido paciente sofre de uma malignidade mieloide ou é propenso a sofrer de uma malignidade mieloide quando o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina estão presentes. 0 presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de uma malignidade mieloide ou é propenso a sofrer de uma malignidade mieloide, o referido método compreendendo - a determinação da presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina tal como definido nas reivindicações numa amostra do referido paciente; - a determinação da presença de uma proteína JAK2 de tipo selvagem ou um ácido nucleico JAK2 de tipo selvagem numa amostra do referido paciente; - a determinação da presença de uma proteína MPL de tipo selvagem ou um ácido nucleico de MPL de tipo selvagem numa amostra do referido paciente; e - a avaliação de se o referido paciente sofre de uma malignidade mieloide ou é propenso a sofrer de uma malignidade mieloide quando o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina estão presentes.
De preferência, o método do invento refere-se unicamente à avaliação de se um paciente sofre de uma malignidade mieloide. 0 presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de uma malignidade mieloide, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina tal como definido nas reivindicações numa amostra do referido paciente; e - a avaliação de se o referido paciente sofre de uma malignidade mieloide quando o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina estão presentes. 0 presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina tal como definido nas reivindicações numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária quando o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina estão presentes. 0 presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina tal como definido nas reivindicações numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial quando o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina estão presentes. 0 presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina tal como definido nas reivindicações numa amostra do referido paciente; e - a avaliação de se o referido paciente sofre de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia quando o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina estão presentes. 0 método aqui proporcionado compreende a determinação da presença, de preferência, de unicamente um alelo mutante do gene da calreticulina numa amostra do paciente. De preferência, o método é um método in vitro. As mutações aqui proporcionadas e divulgadas do gene da calreticulina são mutações somáticas. Estas mutações podem estar presentes num estado homozigótico ou num estado heterozigótico, de preferência num estado heterozigótico. 0 um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina podem compreender um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante. As proteínas calreticulina mutantes divulgadas e aqui proporcionadas são caracterizadas por uma sequência de aminoácidos C-terminal comum. Tal como é evidente, por exemplo, a partir da Tabela 2 no Exemplo, os terminais C das proteínas calreticulina mutantes têm uma sequência mínima comum. A referida sequência mínima comum é mostrada na sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO. 4 e é codificada por moléculas de ácido nucleico possuindo uma sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2 ou 3.
Por conseguinte, a proteína calreticulina mutante a utilizar de acordo com o presente invento é selecionada a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteína codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2 ou 3; e (b) uma proteína compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4.
Numa forma de realização, a proteína calreticulina mutante a utilizar de acordo com o presente invento é: (a) uma proteína codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2 ou 3; ou (b) uma proteína compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4. 0 presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária quando o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina estão presentes, em que o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina compreendem um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante, em que a referida proteina calreticulina mutante é: (a) uma proteina codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2 ou 3; ou (b) uma proteina compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4. 0 presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial quando o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina estão presentes, em que o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina compreendem um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante, em que a referida proteina calreticulina mutante é (a) uma proteina codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2 ou 3; ou (b) uma proteina compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4. 0 presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T), o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e - a avaliação de se o referido paciente sofre de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) quando o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina estão presentes, em que o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina compreendem um ácido nucleico codificando uma proteína calreticulina mutante, em que a referida proteína calreticulina mutante é (a) uma proteína codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2 ou 3; ou (b) uma proteína compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4.
As proteínas calreticulina mutantes proporcionadas e a utilizar aqui têm terminais C característicos, que são mostrados em SEQ ID NOs: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, e 144. Estes terminais C compreendem a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4.
Numa forma de realização, a proteína calreticulina mutante é selecionada a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteína codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 101, 102, 103, 105, 106, 107, 109, 110, 111, 113, 114, 115, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 129, 130, 131, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 141, 142, ou 143; e (b) uma proteína compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, ou 144 . O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária quando o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina estão presentes, em que o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina compreendem um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante, em que a referida proteina calreticulina mutante é selecionada a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteina codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 101, 102, 103, 105, 106, 107, 109, 110, 111, 113, 114, 115, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 129, 130, 131, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 141, 142, ou 143; e (b) uma proteina compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, ou 144 . O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial quando o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina estão presentes, em que o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina compreendem um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante, em que a referida proteina calreticulina mutante é selecionada a partir do grupo consistindo em (a) uma proteina codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 101, 102, 103, 105, 106, 107, 109, 110, 111, 113, 114, 115, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 129, 130, 131, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 141, 142, ou 143; e (b) uma proteina compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, ou 144 . O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T), o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e - a avaliação de se o referido paciente sofre de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) quando o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina estão presentes, em que o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina compreendem um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante, em que a referida proteina calreticulina mutante é selecionada a partir do grupo consistindo em (a) uma proteina codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 101, 102, 103, 105, 106, 107, 109, 110, 111, 113, 114, 115, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 129, 130, 131, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 141, 142, ou 143; e (b) uma proteína compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, ou 144 .
Aqui, 36 tipos de proteína calreticulina mutante foram identificados (ver Tabela 2 mostrando os terminais C das proteínas calreticulina mutantes inteiras). Estas proteínas mutantes são unificadas através do seu terminal C característico comum tal como mostrado em SEQ ID NO. 4. As sequências inteiras das proteínas calreticulina mutantes são mostradas em SEQ ID NOs: 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268; 272, 276, 280, 284, e 288.
Numa forma de realização, a proteína calreticulina mutante proporcionada e a utilizar aqui pode ser selecionada a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteína codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 145, 146, 147, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 157, 158, 159, 161, 162, 163, 165, 166, 167, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 177, 178, 179, 181, 182, 183, 185, 186, 187, 189, 190, 191, 193, 194, 195, 197, 198, 199, 201, 202, 203, 205, 206, 207, 209, 210, 211, 213, 214, 215, 217, 218, 219, 221, 222, 223, 225, 226, 227, 229, 230, 231, 233, 234, 235, 237, 238, 239, 241, 242, 243, 245, 246, 247, 249, 250, 251, 253, 254, 255, 257, 258, 259, 261, 262, 263, 265, 266, 267, 269, 270, 271, 273, 274, 275, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 285, 286, ou 287; e (b) uma proteína compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, ou 288. O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária quando o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina estão presentes, em que o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina compreendem um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante, em que a referida proteina calreticulina mutante é selecionada a partir do grupo consistindo em (a) uma proteina codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 145, 146, 147, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 157, 158, 159, 161, 162, 163, 165, 166, 167, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 177, 178, 179, 181, 182, 183, 185, 186, 187, 189, 190, 191, 193, 194, 195, 197, 198, 199, 201, 202, 203, 205, 206, 207, 209, 210, 211, 213, 214, 2155 217, 218, 219, 221, 222, 223, 225, 226, 227, 229, 230, 231, 233, 234, 235, 237, 238, 239, 241, 242, 243, 245, 246, 247, 249, 250, 251, 253, 254, 255, 257, 258, 259, 261, 262, 263, 265, 266, 267, 269, 270, 271, 273, 274, 275, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 285, 286, ou 287; e (b) uma proteina compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, ou 288. O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial quando o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina estão presentes, em que o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina compreendem um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante, em que a referida proteina calreticulina mutante é selecionada a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteina codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 145, 146, 147, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 157, 158, 159, 161, 162, 163, 165, 166, 167, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 177, 178, 179, 181, 182, 183, 185, 186, 187, 189, 190, 191, 193, 194, 195, 197, 198, 199, 201, 202, 203, 205, 206, 207, 209, 210, 211, 213, 214, 215, 217, 218, 219, 221, 222, 223, 225, 226, 227, 229, 230, 231, 233, 234, 235, 237, 238, 239, 241, 242, 243, 245, 246, 247, 249, 250, 251, 253, 254, 255, 257, 258, 259, 261, 262, 263, 265, 266, 267, 269, 270, 271, 273, 274, 275, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 285, 286, ou 287; e (b) uma proteina compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, ou 288. O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T), o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e - a avaliação de se o referido paciente sofre de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) quando o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina estão presentes, em que o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina compreende um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante, em que a referida proteina calreticulina mutante é selecionada a partir do grupo consistindo em (a) uma proteina codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 145, 146, 147, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 157, 158, 159, 161, 162, 163, 165, 166, 167, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 177, 178, 179, 181, 182, 183, 185, 186, 187, 189, 190, 191, 193, 194, 195, 197, 198, 199, 201, 202, 203, 205, 206, 207, 209, 210, 211, 213, 214, 215, 217, 218, 219, 221, 222, 223, 225, 226, 227, 229, 230, 231, 233, 234, 235, 237, 238, 239, 241, 242, 243, 245, 246, 247, 249, 250, 251, 253, 254, 255, 257, 258, 259, 261, 262, 263, 265, 266, 267, 269, 270, 271, 273, 274, 275, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 285, 286, ou 287; e (b) uma proteina compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, ou 288.
Mostrou-se aqui que as mutações identificadas ocorrem no exão 9 do gene da calreticulina. O seguinte refere-se portanto às mutações no gene da calreticulina de tipo selvagem e no exão 9 deste. O gene da calreticulina de tipo selvagem é bem conhecido. A sua sequência de ácido nucleico e sequência de aminoácidos podem ser obtidas a partir de base de dados tais como NCBI sob o número de acesso NG 029662.1 (gene) e NP_004334.1 (proteina). Uma sequência de ácido nucleico exemplar do gene da calreticulina de tipo selvagem é mostrada em SEQ ID NO: 289. A sequência de aminoácidos correspondente é mostrada em SEQ ID NO: 290.
Por conseguinte, o gene da calreticulina de tipo selvagem pode compreender uma sequência selecionada a partir do grupo consistindo em: a) um ácido nucleico codificando um polipéptido compreendendo uma sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO: 290; (b) um ácido nucleico compreendendo uma sequência nucleotidica tal como representada em SEQ ID NO: 289; (c) um ácido nucleico que hibrida sob condições rigorosas com a cadeia complementar do ácido nucleico tal como definido em (a) ou (b) ; (d) um ácido nucleico compreendendo uma sequência nucleotidica com pelo menos 70% de identidade com a sequência nucleotidica dos ácidos nucleicos de qualquer uma de (a) a (c) ; e (e) um ácido nucleico compreendendo uma sequência nucleotidica que é degenerada em resultado do código genético na sequência nucleotidica de um ácido nucleico de qualquer uma de (a) a (d) . O um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina podem estar numa região englobando o exão 9 do gene da calreticulina acima descrito. A sequência de ácido nucleico de tipo selvagem do exão 9 do gene da calreticulina é mostrada em SEQ ID NO:435. A correspondente sequência de aminoácidos de tipo selvagem é mostrada em SEQ ID NO: 436.
De acordo com o de cima, o exão 9 do gene da calreticulina de tipo selvagem pode compreender uma sequência selecionada a partir do grupo consistindo em: a) um ácido nucleico codificando um polipéptido compreendendo uma sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO:436; (b) um ácido nucleico compreendendo uma sequência nucleotidica tal como representada em SEQ ID NO:435; (c) um ácido nucleico que hibrida sob condições rigorosas com a cadeia complementar do ácido nucleico tal como definido em (a) ou (b) ; (d) um ácido nucleico compreendendo uma sequência nucleotidica com pelo menos 70% de identidade com a sequência nucleotidica dos ácidos nucleicos de qualquer uma de (a) a (c) ; e (e) um ácido nucleico compreendendo uma sequência nucleotidica que é degenerada em resultado do código genético na sequência nucleotidica de um ácido nucleico de qualquer uma de (a) a (d) .
Tal como aqui mostrado (ver, por exemplo, Tabela 2), os alelos mutantes aqui proporcionados do gene de calreticulina têm uma mutação de mudança de enquadramento em comparação com o gene da calreticulina de tipo selvagem. A mutação de mudança de enquadramento pode estar no exão 9 do gene da calreticulina de tipo selvagem. Devido à mutação de mudança de enquadramento, o enquadramento de leitura aberto do gene da calreticulina de tipo selvagem já não é utilizado, mas um enquadramento alternativo 1, que leva à geração do terminal C característico das proteínas calreticulina mutantes (a sequência de aminoácidos mínima comum das proteínas mutantes é mostrada em SEQ ID NO. 4). A mutação de mudança de enquadramento pode ser causada através da deleção de um ou mais nucleótidos, através da inserção de dois ou mais nucleótidos ou uma combinação de inserção e deleção de um ou mais nucleótidos, desde que a proteína mutante compreenda o terminal C característico (tal como mostrado em SEQ ID NO: 4) ou um fragmento deste.
Por exemplo, a mutação de mudança de enquadramento é (ou é causada por) a deleção de um nucleótido da sequência de codificação do gene da calreticulina de tipo selvagem, particularmente do exão 9 deste, ou a inserção de dois nucleótidos na sequência de codificação do gene da calreticulina de tipo selvagem, particularmente no exão 9 deste.
Por exemplo, (l+(3xno)) nucleótidos podem ser suprimidos do gene da calreticulina (ou do exão 9 deste), pelo que no pode ser qualquer número natural incluindo zero. Exemplos não limitantes do número de nucleótidos que podem ser suprimidos do gene da calreticulina (ou do exão 9 deste) para gerar um ácido nucleico codificando as proteínas calreticulina mutantes aqui proporcionadas são 1, 4, 19, 22, 31, 34, 46, 52 nucleótidos.
Do mesmo modo, a mutação de mudança de enquadramento pode ser (ou pode ser causada por) a inserção de dois nucleótidos na sequência de codificação do gene da calreticulina de tipo selvagem, particularmente no exão 9 deste. Por conseguinte, (2* (3><no) ) nucleótidos podem ser inseridos no gene da calreticulina (ou no exão 9 deste) , pelo que no pode ser qualquer número natural incluindo zero. Por exemplo, 5 nucleótidos podem ser inseridos no gene da calreticulina (ou no exão 9 deste) para gerar um ácido nucleico codificando as proteínas calreticulina mutantes aqui proporcionadas. A mutação de mudança de enquadramento pode também ser causada por uma combinação de inserção e deleção de um ou mais nucleótidos no/do gene da calreticulina de tipo selvagem (ou no/do exão 9 deste), desde que a proteína mutante resultante compreenda o terminal C característico (tal como mostrada em SEQ ID NO: 4) ou um fragmento deste.
Por exemplo, a mutação de mudança de enquadramento pode ser (ou pode ser causada por) a deleção de um nucleótido da sequência de codificação do gene da calreticulina de tipo selvagem, particularmente do exão 9 deste, e através da inserção de seis nucleótidos na sequência de codificação do gene da calreticulina de tipo selvagem, particularmente no exão 9 deste.
Por exemplo, a mutação de mudança de enquadramento pode ser (ou pode ser causada por) a deleção de dois nucleótidos da sequência de codificação do gene da calreticulina de tipo selvagem, particularmente do exão 9 deste, e através da inserção de quatro nucleótidos na sequência de codificação do gene da calreticulina de tipo selvagem, particularmente no exão 9 deste.
Por exemplo, a mutação de mudança de enquadramento pode ser (ou pode ser causada por) a deleção de três nucleótidos da sequência de codificação do gene da calreticulina de tipo selvagem, particularmente do exão 9 deste, e através da inserção de cinco nucleótidos na sequência de codificação do gene da calreticulina de tipo selvagem, particularmente no exão 9 deste.
Por exemplo, a mutação de mudança de enquadramento pode ser (ou pode ser causada por) a deleção de 12 nucleótidos da sequência de codificação do gene da calreticulina de tipo selvagem, particularmente do exão 9 deste, e através da inserção de 5 nucleótidos na sequência de codificação do gene da calreticulina de tipo selvagem, particularmente no exão 9 deste.
Por exemplo, a mutação de mudança de enquadramento pode ser (ou pode ser causada por) a deleção de 18 nucleótidos da sequência de codificação do gene da calreticulina de tipo selvagem, particularmente do exão 9 deste, e através da inserção de 11 nucleótidos na sequência de codificação do gene da calreticulina de tipo selvagem, particularmente no exão 9 deste.
Por exemplo, a mutação de mudança de enquadramento pode ser (ou pode ser causada por) a deleção de 18 nucleótidos da sequência de codificação do gene da calreticulina de tipo selvagem, particularmente do exão 9 deste, e através da inserção de 14 nucleótidos na sequência de codificação do gene da calreticulina de tipo selvagem, particularmente no exão 9 deste.
Por exemplo, a mutação de mudança de enquadramento pode ser (ou pode ser causada por) a deleção de 20 nucleótidos da sequência de codificação do gene da calreticulina de tipo selvagem, particularmente do exão 9 deste, e através da inserção de 1 nucleótido na sequência de codificação do gene da calreticulina de tipo selvagem, particularmente no exão 9 deste.
Por exemplo, a mutação de mudança de enquadramento pode ser (ou pode ser causada por) a deleção de 28 nucleótidos da sequência de codificação do gene da calreticulina de tipo selvagem, particularmente do exão 9 deste, e através da inserção de 6 nucleótidos na sequência de codificação do gene da calreticulina de tipo selvagem, particularmente no exão 9 deste.
Por exemplo, a mutação de mudança de enquadramento pode ser (ou pode ser causada por) a deleção de 35 nucleótidos da sequência de codificação do gene da calreticulina de tipo selvagem, particularmente do exão 9 deste, e através da inserção de 1 nucleótido na sequência de codificação do gene da calreticulina de tipo selvagem, particularmente no exão 9 deste.
Por exemplo, a mutação de mudança de enquadramento pode ser (ou pode ser causada por) a deleção de 36 nucleótidos da sequência de codificação do gene da calreticulina de tipo selvagem, particularmente do exão 9 deste, e através da inserção de 2 nucleótidos na sequência de codificação do gene da calreticulina de tipo selvagem, particularmente no exão 9 deste.
Mais combinações de mutações de inserção/deleção que resultem na geração do terminal C característico das proteínas calreticulina mutantes (a sequência de aminoácidos mínima comum das proteínas mutantes é mostrada em SEQ ID NO. 4) ou de um fragmento destas são facilmente concebíveis.
Devido às inserções, deleções e combinações de inserções/deleções acima descritas, a mudança de enquadramento é introduzida no gene (sequência de codificação) da calreticulina de tipo selvagem e particularmente no exão 9 deste. Por conseguinte, a proteína calreticulina mutante aqui divulgada e a utilizar de acordo com o presente invento compreende um trecho de aminoácidos mutante codificado por estas sequências mutantes do exão 9.
Numa forma de realização, a proteína calreticulina mutante é selecionada a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteína codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 291, 292, 293, 295, 296, 297, 299, 300, 301, 303, 304, 305, 307, 308, 309, 311, 312, 313, 315, 316, 317, 319, 320, 321, 323, 324, 325, 327, 328, 329, 331, 332, 333, 335, 336, 337, 339, 340, 341, 343, 344, 345, 347, 348, 349, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 359, 360, 361, 363, 364, 365, 367, 368, 369, 371, 372, 373, 375, 376, 377, 379, 380, 381, 383, 384, 385, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 395, 396, 397, 399, 400, 401, 403, 404, 405, 407, 408, 409, 411, 412, 413, 415, 416, 417, 419, 420, 421, 423, 424, 425, 427, 428, 429, 431, 432, ou 433; e (b) uma proteína compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, ou 434. O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária quando o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina estão presentes, em que o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina compreendem um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante, em que a referida proteina calreticulina mutante é selecionada a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteina codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 291, 292, 293, 295, 296, 297, 299, 300, 301, 303, 304, 305, 307, 308, 309, 311, 312, 313, 315, 316, 317, 319, 320, 321, 323, 324, 325, 327, 328, 329, 331, 332, 333, 335, 336, 337, 339, 340, 341, 343, 344, 345, 347, 348, 349, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 359, 360, 361, 363, 364, 365, 367, 368, 369, 371, 372, 373, 375, 376, 377, 379, 380, 381, 383, 384, 385, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 395, 396, 397, 399, 400, 401, 403, 404, 405, 407, 408, 409, 411, 412, 413, 415, 416, 417, 419, 420, 421, 423, 424, 425, 427, 428, 429, 431, 432, ou 433; e (b) uma proteina compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, ou 434. O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial quando o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina estão presentes, em que o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina compreendem um ácido nucleico codificando uma proteína calreticulina mutante, em que a referida proteína calreticulina mutante é selecionada a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteína codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 291, 292, 293, 295, 296, 297, 299, 300, 301, 303, 304, 305, 307, 308, 309, 311, 312, 313, 315, 316, 317, 319, 320, 321, 323, 324, 325, 327, 328, 329, 331, 332, 333, 335, 336, 337, 339, 340, 341, 343, 344, 345, 347, 348, 349, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 359, 360, 361, 363, 364, 365, 367, 368, 369, 371, 372, 373, 375, 376, 377, 379, 380, 381, 383, 384, 385, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 395, 396, 397, 399, 400, 401, 403, 404, 405, 407, 408, 409, 411, 412, 413, 415, 416, 417, 419, 420, 421, 423, 424, 425, 427, 428, 429, 431, 432, ou 433; e (b) uma proteína compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, ou 434. O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T), o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e - a avaliação de se o referido paciente sofre de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) quando o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina estão presentes, em que o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina compreendem um ácido nucleico codificando uma proteína calreticulina mutante, em que a referida proteína calreticulina mutante é selecionada a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteína codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 291, 292, 293, 295, 296, 297, 299, 300, 301, 303, 304, 305, 307, 308, 309, 311, 312, 313, 315, 316, 317, 319, 320, 321, 323, 324, 325, 327, 328, 329, 331, 332, 333, 335, 336, 337, 339, 340, 341, 343, 344, 345, 347, 348, 349, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 359, 360, 361, 363, 364, 365, 367, 368, 369, 371, 372, 373, 375, 376, 377, 379, 380, 381, 383, 384, 385, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 395, 396, 397, 399, 400, 401, 403, 404, 405, 407, 408, 409, 411, 412, 413, 415, 416, 417, 419, 420, 421, 423, 424, 425, 427, 428, 429, 431, 432, ou 433; e (b) uma proteína compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, ou 434. A presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina pode ser avaliada ao nível genómico, ao nível do ARNm ou ao nível da proteína.
Se a presença do um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina for para ser avaliada ao nível genómico, o alelo mutante pode compreender ou consistir em ADN, de preferência ADN genómico.
Numa concretização, o referido alelo mutante compreende um ácido nucleico selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido compreendendo uma sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, 288; 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, ou 434; e (b) um ácido nucleico compreendendo uma sequência nucleotidica tal como representada em SEQ ID NO: 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 97, 101, 105, 109, 113, 117, 121, 125, 129, 133, 137, 141, 145, 149, 153, 157, 161, 165, 169, 173, 177, 181, 185, 189, 193, 197, 201, 205, 209, 213, 217, 221, 225, 229, 233, 237, 241, 245, 249, 253, 257, 261, 265, 269, 273, 277, 281, 285, 291, 295, 299, 303, 307, 311, 315, 319, 323, 327, 331, 335, 339, 343, 347, 3511 355, 359, 363, 367, 371, 375, 379, 383, 387, 391, 395, 399, 403, 407, 411, 415, 419, 423, 427, ou 431. O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária quando o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina estão presentes, em que o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina compreendem um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante tal como aqui definido acima, em que o referido alelo mutante compreende um ácido nucleico selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido compreendendo uma sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, 288; 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, ou 434; e (b) um ácido nucleico compreendendo uma sequência nucleotidica tal como representada em SEQ ID NO: 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 97, 101, 105, 109, 113, 117, 121, 125, 129, 133, 137, 141, 145, 149, 153, 157, 161, 165, 169, 173, 177, 181, 185, 189, 193, 197, 201, 205, 209, 213, 217, 221, 225, 229, 233, 237, 241, 245, 249, 253, 257, 261, 265, 269, 273, 277, 281, 285, 291, 295, 299, 303, 307, 311, 315, 319, 323, 327, 331, 335, 339, 343, 347, 351, 355, 359, 363, 367, 371, 375, 379, 383, 387, 391, 395, 399, 403, 407, 411, 415, 419, 423, 427, ou 431. O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial quando o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina estão presentes, em que o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina compreendem um ácido nucleico codificando uma proteína calreticulina mutante tal como definido acima, em que o referido alelo mutante da calreticulina compreende um ácido nucleico selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido compreendendo uma sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, 288; 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, ou 434; e (b) um ácido nucleico compreendendo uma sequência nucleotidica tal como representada em SEQ ID NO: 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 97, 101, 105, 109, 113, 117, 121, 125, 129, 133, 137, 141, 145, 149, 153, 157, 161, 165, 169, 173, 177, 181, 185, 189, 193, 197, 201, 205, 209, 213, 217, 221, 225, 229, 233, 237, 241, 245, 249, 253, 257, 261, 265, 269, 273, 277, 281, 285, 291, 295, 299, 303, 307, 311, 315, 319, 323, 327, 331, 335, 339, 343, 347, 351, 355, 359, 363, 367, 371, 375, 379, 383, 387, 391, 395, 399, 403, 407, 411, 415, 419, 423, 427, ou 431. O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T), o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e - a avaliação de se o referido paciente sofre de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) quando o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina estão presentes, em que o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina compreendem um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante tal como aqui definido acima, em que o referido alelo mutante compreende um ácido nucleico selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido compreendendo uma sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, 288; 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, ou 434; e (b) um ácido nucleico compreendendo uma sequência nucleotidica tal como representada em SEQ ID NO: 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 97, 101, 105, 109, 113, 117, 121, 125, 129, 133, 137, 141, 145, 149, 153, 157, 161, 165, 169, 173, 177, 181, 185, 189, 193, 197, 201, 205, 209, 213, 217, 221, 225, 229, 233, 237, 241, 245, 249, 253, 257, 261, 265, 269, 273, 277, 281, 285, 291, 295, 299, 303, 307, 311, 315, 319, 323, 327, 331, 335, 339, 343, 347, 351, 355, 359, 363, 367, 371, 375, 379, 383, 387, 391, 395, 399, 403, 407, 411, 415, 419, 423, 427, ou 431.
Quaisquer métodos empregues rotineiramente para análises de mutações podem ser utilizados de acordo com o presente invento. A presença do alelo mutante ao nivel genómico, pode, por exemplo, ser determinada através de sequenciação (tal como sequenciação de Sanger p. ex. sequenciação bidirecional de Sanger) e/ou estratégias de deteção baseadas em PCR, tais como ensaios de dimensionamento de PCR (i.e. PCR seguida por análise dos fragmentos p. ex. através de eletroforese em gel de agarose (tal como eletroforese em gel de agarose de elevada densidade)). A deteção de uma mutação num ácido nucleico pode ser realizada através de métodos conhecidos na técnica, incluindo sequenciação direta, identificação de polimorfismos por comprimento de fragmentos de restrição (RFLPI) de ADN genómico, deteção polimórfica amplificada aleatória (RAPD), deteção de polimorfismos por comprimento de fragmentos amplificados (AFLPD), reação em cadeia da polimerase (PCR), sequenciação de ADN, sondas oligonucleotidicas especificas de alelos (ASO), hibridação com microarrays de ADN ou contas, fusão de elevada resolução (HRM), e principio da sonda TaqMan. O ácido nucleico pode ser ADN genómico, ADN genómico amplificado, ARNm, ADNc, ou ADNc amplificado. A sequenciação é tipicamente realizada em ácidos nucleicos especificamente amplificados. A análise de tamanho dos fragmentos utiliza tipicamente diferenças de tamanhos de produtos de amplificação após PCR. A fusão de elevada resolução (HRM) deteta mutações no ADN medindo com precisão o ponto de fusão do ADN de cadeia dupla. Gundry Gundry et ai., "Amplicon Melting Analysis with Labeled Primers: A Closed-Tube Method for Differentiating Homozygotes and Heterozygotes" Clinicai Chemistry 49: 396-406 (2003). Tipicamente, o utilizador utilizará PCR para amplificar a região de ADN em que reside a sua mutação de interesse. 0 ADN amplificado é então precisamente aquecido de cerca de 50 °C até cerca de 95 °C, até as cadeias se separarem. Este processo é tipicamente monitorizado com corantes fluorescentes.
Uma abordagem que pode ser empregue aqui usa análise do tamanho de fragmentos, seguida ou não por sequenciação. Tal como mencionado acima, ensaios de PCR utilizando p. ex. ADN genómico de calreticulina mutante como molde pode ser utilizado para amplificação do ADN. Subsequentemente, o ADN amplificado pode ser sujeito a análise de fragmentos p. ex. através de eletroforese em gel de agarose. Métodos para determinação da presença do alelo mutante ao nivel do ARNm ou ao nivel da proteina são descritos mais abaixo.
Para ARNm, muitos dos mesmos métodos utilizados para ADN podem ser realizados após transcrição reversa para gerar ADNc. Outros métodos incluem PCR em Tempo Real, PCR de Transcriptase Inversa, Sequenciação Shotgun do Transcriptoma Inteiro (RNAseq), hibridização in situ ou microarrays. A PCR em Tempo Real amplifica e deteta simultaneamente uma sequência de interesse. A utilização de iniciadores específicos e sondas fluorescentes pode distinguir entre tipo selvagem e mutações.
As proteínas podem ser analisadas através de métodos que incluem imuno-histoquimica (IHC), imunoensaio, métodos baseados em gel ou transferência (blot), espectrometria de massa, citometria de fluxo, ou separação de células ativada com fluorescência (FACS). Muitos métodos monitorizam a ligação de um anticorpo ou conjunto de anticorpos a uma proteina de interesse que deteta diferenças entre as formas de tipo selvagem e mutante. A espectrometria de massa deteta diferenças no tamanho de uma proteina e seus fragmentos que revelam informação acerca da sequência subjacente. Por exemplo, anticorpos policlonais que se ligam especificamente à proteina calreticulina mutante podem ser utilizados, tal como mostrado no Exemplo 2. O presente invento tira também proveito da determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene de calreticulina a fim de diagnosticar malignidade mieloide. 0 presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de uma malignidade mieloide ou é propenso a sofrer de uma malignidade mieloide, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e - a avaliação de se o referido paciente sofre de uma malignidade mieloide ou é propenso a sofrer de uma malignidade mieloide quando o referido produto génico está presente, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante, em que a referida proteina calreticulina mutante é selecionada a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteina codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2 ou 3; e (b) uma proteina compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4.
Uma amostra pode ser obtida a partir do paciente. A presente divulgação refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de uma malignidade mieloide ou é propenso a sofrer de uma malignidade mieloide, o referido método compreendendo: - a obtenção de uma amostra do referido paciente; - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e - a avaliação de se o referido paciente sofre de uma malignidade mieloide ou é propenso a sofrer de uma malignidade mieloide quando o referido produto génico está presente. 0 método aqui proporcionado compreende a determinação da presença de um produto génico, de preferência, de unicamente um alelo mutante do gene da calreticulina numa amostra do paciente. De preferência, o método é um método in vitro.
De preferência, o método do invento refere-se unicamente à avaliação de se um paciente sofre de uma malignidade mieloide. 0 presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de uma malignidade mieloide, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina tal como definido nas reivindicações numa amostra do referido paciente; e - a avaliação de se o referido paciente sofre de uma malignidade mieloide quando o referido produto génico está presente.
Malignidades mieloides incluem neoplasmas mieloproliferativos e síndromas mielodisplásicas. É aqui preferido que a malignidade mieloide seja um neoplasma mieloproliferativo, particularmente mielofibrose primária (MFP) ou trombocitemia essencial (TE), ou uma sindroma mielodisplásica, particularmente anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T). 0 presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina tal como definido nas reivindicações numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária quando o referido produto génico está presente. 0 presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina tal como definido nas reivindicações numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial quando o referido produto génico está presente. 0 presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T), o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina tal como definido nas reivindicações numa amostra do referido paciente; e - a avaliação de se o referido paciente sofre de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) quando o referido produto génico está presente. 0 um ou mais alelos mutantes podem compreender um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante. A proteina calreticulina mutante pode ser selecionada a partir do grupo consistindo em (a) uma proteina codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2 ou 3; e (b) uma proteina compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4. 0 presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária quando o referido produto génico está presente, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante, em que a referida proteina calreticulina mutante é selecionada a partir do grupo consistindo em (a) uma proteina codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2 ou 3; e (b) uma proteina compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4. 0 presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial quando o referido produto génico está presente, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante, em que a referida proteina calreticulina mutante é selecionada a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteina codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2 ou 3; e (b) uma proteina compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4. 0 presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de uma anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T), o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e - a avaliação de se o referido paciente sofre de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) quando o referido produto génico está presente, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteína calreticulina mutante, em que a referida proteína calreticulina mutante é selecionada a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteína codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2 ou 3; e (b) uma proteína compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4. A proteína calreticulina mutante pode ser selecionada a partir do grupo consistindo em (a) uma proteína codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 101, 102, 103, 105, 106, 107, 109, 110, 111, 113, 114, 115, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 129, 130, 131, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 141, 142, ou 143; e (b) uma proteína compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, ou 144 . O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária quando o referido produto génico está presente, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante, em que a referida proteina calreticulina mutante é selecionada a partir do grupo consistindo em (a) uma proteina codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 101, 102, 103, 105, 106, 107, 109, 110, 111, 113, 114, 115, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 129, 130, 131, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 141, 142, ou 143; e (b) uma proteina compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, ou 144 . O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial quando o referido produto génico está presente, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante, em que a referida proteina calreticulina mutante é selecionada a partir do grupo consistindo em (a) uma proteina codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 101, 102, 103, 105, 106, 107, 109, 110, 111, 113, 114, 115, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 129, 130, 131, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 141, 142, ou 143; e (b) uma proteína compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, ou 144 . O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T), o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e - a avaliação de se o referido paciente sofre de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) quando o referido produto génico está presente, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteína calreticulina mutante, em que a referida proteína calreticulina mutante é selecionada a partir do grupo consistindo em (a) uma proteína codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 101, 102, 103, 105, 106, 107, 109, 110, 111, 113, 114, 115, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 129, 130, 131, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 141, 142, ou 143; e (b) uma proteína compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, ou 144 . A proteína calreticulina mutante pode ser selecionada a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteína codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 291, 292, 293, 295, 296, 297, 299, 300, 301, 303, 304, 305, 307, 308, 309, 311, 312, 313, 315, 316, 317, 319, 320, 321, 323, 324, 325, 327, 328, 329, 331, 332, 333, 335, 336, 337, 339, 340, 341, 343, 344, 345, 347, 348, 349, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 359, 360, 361, 363, 364, 365, 367, 368, 369, 371, 372, 373, 375, 376, 377, 379, 380, 381, 383, 384, 385, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 395, 396, 397, 399, 400, 401, 403, 404, 405, 407, 408, 409, 411, 412, 413, 415, 416, 417, 419, 420, 421, 423, 424, 425, 427, 428, 429, 431, 432, ou 433; e (b) uma proteína compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, ou 434. O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária quando o referido produto génico está presente, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteína calreticulina mutante, em que a referida proteína calreticulina mutante é selecionada a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteína codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 291, 292, 293, 295, 296, 297, 299, 300, 301, 303, 304, 305, 307, 308, 309, 311, 312, 313, 315, 316, 317, 319, 320, 321, 323, 324, 325, 327, 328, 329, 331, 332, 333, 335, 336, 337, 339, 340, 341, 343, 344, 345, 347, 348, 349, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 359, 360, 361, 363, 364, 365, 367, 368, 369, 371, 372, 373, 375, 376, 377, 379, 380, 381, 383, 384, 385, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 395, 396, 397, 399, 400, 401, 403, 404, 405, 407, 408, 409, 411, 412, 413, 415, 416, 417, 419, 420, 421, 423, 424, 425, 427, 428, 429, 431, 432, ou 433; e (b) uma proteína compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, ou 434. O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial quando o referido produto génico está presente, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteína calreticulina mutante, em que a referida proteína calreticulina mutante é selecionada a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteína codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 291, 292, 293, 295, 296, 297, 299, 300, 301, 303, 304, 305, 307, 308, 309, 311, 312, 313, 315, 316, 317, 319, 320, 321, 323, 324, 325, 327, 328, 329, 331, 332, 333, 335, 336, 337, 339, 340, 341, 343, 344, 345, 347, 348, 349, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 359, 360, 361, 363, 364, 365, 367, 368, 369, 371, 372, 373, 375, 376, 377, 379, 380, 381, 383, 384, 385, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 395, 396, 397; 399, 400, 401, 403, 404, 405, 407, 408, 409, 411, 412, 413, 415, 416, 417, 419, 420, 421, 423, 424, 425, 427, 428, 429, 431, 432, ou 433; e (b) uma proteína compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, ou 434; O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T), o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e - a avaliação de se o referido paciente sofre de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) quando o referido produto génico está presente, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante, em que a referida proteina calreticulina mutante é selecionada a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteina codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 291, 292, 293, 295, 296, 297, 299, 300, 301, 303, 304, 305, 307, 308, 309, 311, 312, 313, 315, 316, 317, 319, 320, 321, 323, 324, 325, 327, 328, 329, 331, 332, 333, 335, 336, 337, 339, 340, 341, 343, 344, 345, 347, 348, 349, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 359, 360, 361, 363, 364, 365, 367, 368, 369, 371, 372, 373, 375, 376, 377, 379, 380, 381, 383, 384, 385, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 395, 396, 397, 399, 400, 401, 403, 404, 405, 407, 408, 409, 411, 412, 413, 415, 416, 417, 419, 420, 421, 423, 424, 425, 427, 428, 429, 431, 432, ou 433; e (b) uma proteina compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, ou 434. O alelo mutante pode compreender um ácido nucleico selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido compreendendo uma sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, 288; 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, ou 434; e (b) um ácido nucleico compreendendo a sequência nucleotidica tal como representada em SEQ ID NO: 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 97, 101, 105, 109, 113, 117, 121, 125, 129, 133, 137, 141, 145, 149, 153, 157, 161, 165, 169, 173, 177, 181, 185, 189, 193, 197, 201, 205, 209, 213, 217, 221, 225, 229, 233, 237, 241, 245, 249, 253, 257, 261, 265, 269, 273, 277, 281, 285, 291, 295, 299, 303, 307, 311, 315, 319, 323, 327, 331, 335, 339, 343, 347, 351, 355, 359, 363, 367, 371, 375, 379, 383, 387, 391, 395, 399, 403, 407, 411, 415, 419, 423, 427, ou 431. O produto génico pode ser um ARNm. Por exemplo, o produto génico pode ser um ARNm codificando a sequência de aminoácidos C-terminal das proteínas calreticulina mutantes aqui proporcionadas.
Por conseguinte, o produto génico pode compreender um ácido nucleico selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido compreendendo uma sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO:4; e (b) um ácido nucleico compreendendo uma sequência nucleotidica tal como representada em SEQ ID NO: 3. O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária quando o referido produto génico está presente, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteína calreticulina mutante tal como definido aqui acima, em que o referido produto génico é selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido compreendendo uma sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO:4; e (b) um ácido nucleico compreendendo uma sequência nucleotídica tal como representada em SEQ ID NO: 3. 0 presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial, o referido método compreendendo - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial quando o referido produto génico está presente, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteína calreticulina mutante tal como definido aqui acima, em que o referido produto génico é selecionado a partir do grupo consistindo em (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido compreendendo uma sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO:4; e (b) um ácido nucleico compreendendo a sequência nucleotídica tal como representada em SEQ ID NO: 3. 0 presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T), o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e - a avaliação de se o referido paciente sofre de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) quando o referido produto génico está presente, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante tal como definido aqui acima, em que o referido produto génico é selecionado a partir do grupo consistindo em (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido compreendendo uma sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO:4; e (b) um ácido nucleico compreendendo a sequência nucleotidica tal como representada em SEQ ID NO: 3. 0 referido produto génico pode compreender um ácido nucleico selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido compreendendo uma sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, ou 144; e (b) um ácido nucleico compreendendo uma sequência nucleotidica tal como representada em SEQ ID NO: 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 51, 55, 59, 63, 67, 71, 75, 79, 83, 87, 91, 95, 99, 103, 107, 111, 115, 119, 123, 127, 131, 135, 139, ou 143. O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária quando o referido produto génico está presente, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteína calreticulina mutante tal como definido aqui acima, em que o referido produto génico é selecionado a partir do grupo consistindo em (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido compreendendo uma sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, ou 144; e (b) um ácido nucleico compreendendo uma sequência nucleotídica tal como representada em SEQ ID NO: 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 51, 55, 59, 63, 67, 71, 75, 79, 83, 87, 91, 95, 99, 103, 107, 111, 115, 119, 123, 127, 131, 135, 139, ou 143. O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial quando o referido produto génico está presente, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteína calreticulina mutante tal como definido aqui acima, em que o referido produto génico é selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido compreendendo uma sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, ou 144; e (b) um ácido nucleico compreendendo uma sequência nucleotidica tal como representada em SEQ ID NO: 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 51, 55, 59, 63, 67, 71, 75, 79, 83, 87, 91, 95, 99, 103, 107, 111, 115, 119, 123, 127, 131, 135, 139, ou 143. O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T), o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e - a avaliação de se o referido paciente sofre de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) quando o referido produto génico está presente, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante tal como definido aqui acima, em que o referido produto génico é selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido compreendendo uma sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, ou 144; e (b) um ácido nucleico compreendendo uma sequência nucleotidica tal como representada em SEQ ID NO: 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 51, 55, 59, 63, 67, 71, 75, 79, 83, 87, 91, 95, 99, 103, 107, 111, 115, 119, 123, 127, 131, 135, 139, ou 143. O produto génico pode compreender um ácido nucleico selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido compreendendo uma sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO: 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, ou 288; e (b) um ácido nucleico compreendendo uma sequência nucleotidica tal como representada em SEQ ID NO: 147, 151, 155, 159, 163, 167, 171, 175, 179, 183, 187, 191, 195, 199, 203, 207, 211, 215, 219, 223, 227, 231, 235, 239, 243, 247, 251, 255, 259, 263, 267, 271, 275, 279, 283, ou 287. O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária quando o referido produto génico está presente, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante tal como definido aqui acima, em que o referido produto génico é selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido compreendendo uma sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO: 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, ou 288; e (b) um ácido nucleico compreendendo uma sequência nucleotidica tal como representada em SEQ ID NO: 147, 151, 155, 159, 163, 167, 171, 175, 179, 183, 187, 191, 195, 199, 203, 207, 211, 215, 219, 223, 227, 231, 235, 239, 243, 247, 251, 255, 259, 263, 267, 271, 275, 279, 283, ou 287. O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial quando o referido produto génico está presente, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteína calreticulina mutante tal como definido aqui acima, em que o referido produto génico é selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido compreendendo uma sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO: 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, ou 288; e (b) um ácido nucleico compreendendo uma sequência nucleotídica tal como representada em SEQ ID NO: 147, 151, 155, 159, 163, 167, 171, 175, 179, 183, 187, 191, 195, 199, 203, 207, 211, 215, 219, 223, 227, 231, 235, 239, 243, 247, 251, 255, 259, 263, 267, 271, 275, 279, 283, ou 287. O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T), o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e - a avaliação de se o referido paciente sofre de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) quando o referido produto génico está presente, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteína calreticulina mutante tal como definido aqui acima, em que o referido produto génico é selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido compreendendo uma sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO: 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, ou 288; e (b) um ácido nucleico compreendendo uma sequência nucleotidica tal como representada em SEQ ID NO: 147, 151, 155, 159, 163, 167, 171, 175, 179, 183, 187, 191, 195, 199, 203, 207, 211, 215, 219, 223, 227, 231, 235, 239, 243, 247, 251, 255, 259, 263, 267, 271, 275, 279, 283, ou 287. O produto génico pode compreender um ácido nucleico selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido compreendendo uma sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO: 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, ou 434; e (b) um ácido nucleico compreendendo uma sequência nucleotidica tal como representada em SEQ ID NO: 293, 297, 301, 305, 309, 313, 317, 321, 325, 329, 333, 337, 341, 345, 349, 353, 357, 361, 365, 369, 373, 377, 381, 385, 389, 393, 397, 401, 405, 409, 413, 417, 421, 425, 429, ou 433. O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária quando o referido produto génico está presente, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante tal como definido aqui acima, em que o referido produto génico é selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido compreendendo uma sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO: 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, ou 434; e (b) um ácido nucleico compreendendo uma sequência nucleotidica tal como representada em SEQ ID NO: 293, 297, 301, 305, 309, 313, 317, 321, 325, 329, 333, 337, 341, 345, 349, 353, 357, 361, 365, 369, 373, 377, 381, 385, 389, 393, 397, 401, 405, 409, 413, 417, 421, 425, 429, ou 433. O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial quando o referido produto génico está presente, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante tal como definido aqui acima, em que o referido produto génico é selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido compreendendo uma sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO: 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, ou 434; e (b) um ácido nucleico compreendendo uma sequência nucleotidica tal como representada em SEQ ID NO: 293, 297, 301, 305, 309, 313, 317, 321, 325, 329, 333, 337, 341, 345, 349, 353, 357, 361, 365, 369, 373, 377, 381, 385, 389, 393, 397, 401, 405, 409, 413, 417, 421, 425, 429, ou 433. O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T), o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e - a avaliação de se o referido paciente sofre de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) quando o referido produto génico está presente, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante tal como definido aqui acima, em que o referido produto génico é selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido compreendendo uma sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO: 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, ou 434; e (b) um ácido nucleico compreendendo uma sequência nucleotidica tal como representada em SEQ ID NO: 293, 297, 301, 305, 309, 313, 317, 321, 325, 329, 333, 337, 341, 345, 349, 353, 357, 361, 365, 369, 373, 377, 381, 385, 389, 393, 397, 401, 405, 409, 413, 417, 421, 425, 429, ou 433.
Se o produto génico for ARNm, a presença ou quantidade do referido ARNm pode ser determinada através de técnicas de rotina, tais como PCR em Tempo Real, PCR de Transcriptase Inversa, Sequência de Shotgun do Transcriptoma Inteiro (RNAseq), sequenciação de sanger, hibridação in situ ou microarrays.
Por conseguinte, a determinação através de técnicas de PCR tais como PCR em Tempo Real ou PCR de Transcriptase Inversa podem ainda compreende os passos de: (i) colocação do ácido nucleico na amostra em contacto com um ou dois oligonucleótidos; e (ii) geração de um produto de amplificação contendo a sequência alvo.
Sondas especificas de mutações e iniciadores exemplares são aqui proporcionados e utilizados.
Oligonucleótidos (iniciadores) exemplares a utilizar de acordo com o presente invento são:
Direto: ACAACTTCCTCATCACCAACG (SEQ ID NO: 437) e/ou
Inverso: GGCCTCAGTCCAGCCCTG (SEQ ID NO: 438)
Direto: GGCAAGGCCCTGAGGTGT (SEQ ID NO: 439) e/ou
Inverso: GGCCTCAGTCCAGCCCTG (SEQ ID NO: 438)
Além disso, sondas especificas de mutações e iniciadores adequados para utilização no presente invento podem, por exemplo, ser derivados das sequências de ADNc do gene de calreticulina mutado. Tais sequências de ADNc são proporcionadas e descritas abaixo. Sequências de ADNc exemplares que podem ser utilizadas neste contexto são mostradas em SEQ ID NO: 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86, 90, 94, 98, 102, 106, 110, 114, 118, 122, 126, 130, 134, 138, 142, 146, 150, 154, 158, 162, 166, 170, 174, 178, 182, 186, 190, 194, 198, 202, 206, 210, 214, 218, 222, 226, 230, 234, 238, 242, 246, 250, 254, 258, 262, 266, 270, 274, 278, 282, ou 286; 292, 296, 300, 304, 308, 312, 316, 320, 324 328, 332, 336, 340, 344, 348, 352, 356, 360, 364, 368, 372, 376, 380, 384, 388, 392, 396, 400, 404, 408, 412, 416, 420, 424, 428, ou 432.
Além disso, sequências de ADNc exemplares que podem ser utilizadas para o desenho de sondas especificas de mutações e iniciadores são representadas na seguinte tabela:
Sequências de junções de mutações na sequência de ADNc de CALR para o desenho de sondas especificas de mutações ou iniciadores de PCR.
Mutação Sequências de junção de ADNc em posições mutadas de CALR
Tipo 1 GAAGGACAAACAGGACGAGGAGCAGAGGACAAGGAGGATGAT (SEQ ID NO: 440)
Tipo 2 GAGGAGGAGGCAGAGGACAATTGTCGGAGGATGATGAGGACAAAG (SEQ ID NO: 441)
Tipo 3 GGACAAACAGGACGAGGAGCAGAGGCAGAGGACAAGGAGGAT (SEQ ID NO: 442)
Tipo 4 CAGGACGAGGAGCAGAGGCTTAGGAGGAGGCAGAGGACAAGG (SEQ ID NO: 443)
Tipo 5 TGAAGGACAAACAGGACGAGGGGCAGAGGACAAGGAGGATGA (SEQ ID NO: 444)
Tipo 6 AGGACAAACAGGACGAGGAGCGGAGGCAGAGGACAAGGAGGA (SEQ ID NO: 445)
Tipo 7 CAGGACGAGGAGCAGAGGCTTAGGAGGATGATGAGGACAAAG (SEQ ID NO: 446)
Tipo 8 GGACGAGGAGCAGAGGCTTAAGAGGAGGCAGAGGACAAGGAG (SEQ ID NO: 447)
Tipo 9 CAAGAAACGCAAAGAGGAGGAGAGGCAGAGGACAAGGAGGAT (SEQ ID NO: 448)
Tipo 10 AGGAGGAGGAGGCAGAGGACATGTGTCGGAGGATGATGAGGACAAAG (SEQ ID NO: 449) Tipo 11 AAGGACAAACAGGACGAGGACCAGAGGCAGAGGACAAGGAGGAT (SEQ ID NO: 450)
Tipo 12 CAAACAGGACGAGGAGCAGAGGAGGAGGAGGAGGCAGAGGAC (SEQ ID NO: 451)
Tipo 13 AACAGGACGAGGAGCAGAGGCAGAGGAGGAGGCAGAGGACAAG (SEQ ID NO: 452)
Tipo 14 ACAGGACGAGGAGCAGAGGCTGAGGAGGAGGCAGAGGACAAG (SEQ ID NO: 453)
Tipo 15 CAGGACGAGGAGCAGAGGCTTAGGAGGAGGGAGAGGACAAGGAGGATGATG (SEQ ID NO: 454)
Tipo 16 CAGGACGAGGAGCAGAGGCTTCAGAGGAGGCAGAGGACAAGGAG (SEQ ID NO: 455)
Tipo 17 GGACGAGGAGCAGAGGCTTAAGAGGAGGCAGTGGACAAGGAGGATGATGAGG (SEQ ID NO: 456)
Tipo 18 GGACGAGGAGCAGAGGCTTAAGAGGATGATGAGGACAAAGAT (SEQ ID NO: 457)
Tipo 19 GGAGCAGAGGCTTAAGGAGGAGAGGCAGAGGACAAGGAGGAT (SEQ ID NO: 458)
Tipo 20 GGCTTAAGGAGGAGGAAGAAGGGAGGAGGCAGAGGACAAGGA (SEQ ID NO: 459)
Tipo 21 GGCTTAAGGAGGAGGAAGAAGCGTTTAAGAGGACAAGGAGGATGATGA (SEQ ID NO: 4 60) Tipo 22 CTTAAGGAGGAGGAAGAAGACAACGCAAAGAGGAGGAGGAGG (SEQ ID NO: 461)
Tipo 23 CTTAAGGAGGAGGAAGAAGACTGCGTGAGGAGGAGGAGGCAGAGGAC (SEQ ID NO: 462) Tipo 24 CTTAAGGAGGAGGAAGAAGACAGGAGGCAGAGGACAAGGAGG (SEQ ID NO: 463)
Tipo 25 TAAGGAGGAGGAAGAAGACAAAAGGCAGAGGACAAGGAGGATG (SEQ ID NO: 464)
Tipo 26 TAAGGAGGAGGAAGAAGACAAAAACGCAAAGAGGAGGAGGAG (SEQ ID NO: 465)
Tipo 27 AAGGAGGAGGAAGAAGACAAGTGTTTCGCAAAGAGGAGGAGGAGGCA (SEQ ID NO: 466) Tipo 28 GGAAGAAGACAAGAAACGCAAAAGGAGGATGATGAGGACAAA (SEQ ID NO: 467)
Tipo 2 9 GAAGACAAGAAACGCAAAGAGCCTCCTCTTTGTCTAAGGAGGATGATGAGGACAAA (SEQ ID NO: 468)
Tipo 30 AGACAAGAAACGCAAAGAGGACCATCCTTGTCGGAGGATGATGAGGACAAAGA (SEO ID NO: 469)
Tipo 31 AGAGGAGGAGGAGGCAGAGGGCAATTGTCGGAGGATGATGAGGACAAAG (SEQ IDNO: 470) Tipo 32 GAGGAGGAGGAGGCAGAGGACTGTCGGAGGATGATGAGGACAAAGA (SEQ ID NO: 471) Tipo 33 GAGGAGGAGGCAGAGGACAAATGTCGGAGGATGATGAGGACAAAG (SEQ ID NO: 472)
Tipo 34 AGGAGGAGGAGGCAGAGGACACTTGTCGGAGGATGATGAGGACAAAGA (SEQ ID NO: 473) Tipo 35 AGGAGGAGGAGGCAGAGGACACTTGTCGGAGGATGATGAGGACAAAGA (SEQ ID NO: 474) Tipo 36 AGGAGGAGGCAGAGGACAAGTGTCGGAGGATGATGAGGACAAAGA (SEQ ID NO: 475)
As letras a negrito indicam os limites de um evento de deleção; as letras sublinhadas indicam sequências inseridas;
As letras a negrito e em itálico indicam variantes de um único nucleótido O seguinte refere-se a concretizações, em que o produto génico é uma proteína/um polipéptido. O produto génico pode compreender um polipéptido selecionado a partir do grupo consistindo em: a) uma proteína codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2 ou 3; e (b) uma proteína compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4. 0 presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária quando o referido produto génico está presente, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteína calreticulina mutante tal como definido aqui acima, em que o referido produto génico é selecionado a partir do grupo consistindo em a) uma proteína codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2 ou 3; (b) uma proteína compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4. 0 presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial quando o referido produto génico está presente, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteína calreticulina mutante tal como definido aqui acima, em que o referido produto génico é selecionado a partir do grupo consistindo em a) uma proteína codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2 ou 3; e (b) uma proteína compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4. 0 presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T), o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e - a avaliação de se o referido paciente sofre de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) quando o referido produto génico está presente, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteína calreticulina mutante tal como definido aqui acima, em que o referido produto génico é selecionado a partir do grupo consistindo em: a) uma proteína codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2 ou 3; e (b) uma proteína compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4. 0 produto génico pode compreender um polipéptido selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteína codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 101, 102, 103, 105, 106, 107, 109, 110, 111, 113, 114, 115, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 129, 130, 131, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 141, 142, ou 143; e (b) uma proteína compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, ou 144 . O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária quando o referido produto génico está presente, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante tal como definido aqui acima, em que o referido produto génico é um polipéptido selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteina codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 101, 102, 103, 105, 106, 107, 109, 110, 111, 113, 114, 115, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 129, 130, 131, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 141, 142, ou 143; e (b) uma proteina compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, ou 144 . O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial quando o referido produto génico está presente, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante tal como definido aqui acima, em que o referido produto génico é um polipéptido selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteina codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 101, 102, 103, 105, 106, 107, 109, 110, 111, 113, 114, 115, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 129, 130, 131, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 141, 142, ou 143; e (b) uma proteina compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, ou 144 . O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T), o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e - a avaliação de se o referido paciente sofre de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) quando o referido produto génico está presente, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante tal como definido aqui acima, em que o referido produto génico é selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteina codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 101, 102, 103, 105, 106, 107, 109, 110, 111, 113, 114, 115, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 129, 130, 131, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 141, 142, ou 143; e (b) uma proteina compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, ou 144 . O produto génico pode compreender um polipéptido selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteina codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 145, 146, 147, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 157, 158, 159, 161, 162, 163, 165, 166, 167, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 177, 178, 179, 181, 182, 183, 185, 186, 187, 189, 190, 191, 193, 194, 195, 197, 198, 199, 201, 202, 203, 205, 206, 207, 209, 210, 211, 213, 214, 215, 217, 218, 219, 221, 222, 223, 225, 226, 227, 229, 230, 231, 233, 234, 235, 237, 238, 239, 241, 242, 243, 245, 246, 247, 249, 250, 251, 253, 254, 255, 257, 258, 259, 261, 262, 263, 265, 266, 267, 269, 270, 271, 273, 274, 275, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 285, 286, ou 287; e (b) uma proteina compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, ou 288. 0 presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária quando o referido produto génico está presente, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante tal como definido aqui acima, em que o referido produto génico é selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteina codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 145, 146, 147, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 157, 158, 159, 161, 162, 163, 165, 166, 167, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 177, 178, 179, 181, 182, 183, 185, 186, 187, 189, 190, 191, 193, 194, 195, 197, 198, 199, 201, 202, 203, 205, 206, 207, 209, 210, 211, 213, 214, 215, 217, 218, 219, 221, 222, 223, 225, 226, 227, 229, 230, 231, 233, 234, 235, 237, 238, 239, 241, 242, 243, 245, 246, 247, 249, 250, 251, 253, 254, 255, 257, 258, 259, 261, 262, 263, 265, 266, 267, 269, 270, 271, 273, 274, 275, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 285, 286, ou 287; e (b) uma proteina compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172; 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, ou 288. O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial quando o referido produto génico está presente, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteína calreticulina mutante tal como definido aqui acima, em que o referido produto génico é selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteína codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 145, 146, 147, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 157, 158, 159, 161, 162, 163, 165, 166, 167, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 177, 178, 179, 181, 182, 183, 185, 186, 187, 189, 190, 191, 193, 194, 195, 197, 198, 199, 201, 202, 203, 205, 206, 207, 209, 210, 211, 213, 214, 215, 217, 218, 219, 221 222, 223, 225, 226, 227, 229, 230, 231, 233, 234, 235, 237, 238, 239, 241, 242, 243, 245, 246, 247, 249, 250, 251, 253, 254, 255, 257, 258, 259, 261, 262, 263, 265, 266, 267, 269, 270, 271, 273, 274, 275, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 285, 286, ou 287; e (b) uma proteína compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, ou 288. O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T), o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e - a avaliação de se o referido paciente sofre de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) quando o referido produto génico está presente, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteína calreticulina mutante tal como definido aqui acima, em que o referido produto génico é selecionado a partir do grupo consistindo em: a) uma proteina codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 145, 146, 147, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 157, 158, 159, 161, 162, 163, 165, 166, 167, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 177, 178, 179, 181, 182, 183, 185, 186, 187, 189, 190, 191, 193, 194, 195, 197, 198, 199, 201, 202, 203, 205, 206, 207, 209, 210, 211, 213, 214, 215, 217, 218, 219, 221, 222, 223, 225, 226, 227, 229, 230, 231, 233, 234, 235, 237, 238, 239, 241, 242, 243, 245, 246, 247, 249, 250, 251, 253, 254, 255, 257, 258, 259, 261, 262, 263, 265, 266, 267, 269, 270, 271, 273, 274, 275, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 285, 286, ou 287; e (b) uma proteina compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, ou 288. O produto génico pode compreender um polipéptido selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteina codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 291, 292, 293, 295, 296, 297, 299, 300, 301, 303, 304, 305, 307, 308, 309, 311, 312, 313, 315, 316, 317, 319, 320, 321, 323, 324, 325, 327, 328, 329, 331, 332, 333, 335, 336, 337, 339, 340, 341, 343, 344, 345, 347, 348, 349, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 359, 360, 361, 363, 364, 365, 367, 368, 369, 371, 372, 373, 375, 376, 377, 379, 380, 381, 383, 384, 385, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 395, 396, 397, 399, 400, 401, 403, 404, 405, 407, 408, 409, 411, 412, 413, 415, 416, 417, 419, 420, 421, 423, 424, 425, 427, 428, 429, 431, 432, ou 433; e (b) uma proteina compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, ou 434. O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de mielofibrose primária ou é propenso a sofrer de mielofibrose primária quando o referido produto génico está presente, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante tal como definido aqui acima, em que o referido produto génico é selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteina codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 291, 292, 293, 295, 296, 297, 299, 300, 301, 303, 304, 305, 307, 308, 309, 311, 312, 313, 315, 316, 317, 319, 320, 321, 323, 324, 325, 327, 328, 329, 331, 332, 333, 335, 336, 337, 339, 340, 341, 343, 344, 345, 347, 348, 349, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 359, 360, 361, 363, 364, 365, 367, 368, 369, 371, 372, 373, 375, 376, 377, 379, 380, 381, 383, 384, 385, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 395, 396, 397, 399, 400, 401, 403, 404, 405, 407, 408, 409, 411, 412, 413, 415, 416; 417, 419, 420, 421, 423, 424, 425, 427, 428, 429, 431, 432, ou 433; e (b) uma proteina compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, ou 434. O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e a avaliação de se o referido paciente sofre de trombocitemia essencial ou é propenso a sofrer de trombocitemia essencial quando o referido produto génico está presente, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante tal como definido aqui acima, em que o referido produto génico é selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteina codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 291, 292, 293, 295, 296, 297, 299, 300, 301, 303, 304, 305, 307, 308, 309, 311, 312, 313, 315, 316, 317, 319, 320, 321, 323, 324, 325, 327, 328, 329, 331, 332, 333, 335, 336, 337, 339, 340, 341, 343, 344, 345, 347, 348, 349, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 359, 360, 361, 363, 364, 365, 367, 368, 369, 371, 372, 373, 375, 376, 377, 379, 380, 381, 383, 384, 385, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 395, 396, 397, 399, 400, 401, 403, 404, 405, 407, 408, 409, 411, 412, 413, 415, 416, 417, 419, 420, 421, 423, 424, 425, 427, 428, 429, 431, 432, ou 433; e (b) uma proteina compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, ou 434. O presente invento refere-se a um método para avaliação de se um paciente sofre de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T), o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e - a avaliação de se o referido paciente sofre de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) ou é propenso a sofrer de anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T) quando o referido produto génico está presente, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante tal como definido aqui acima, em que o referido produto génico é selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteína codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 291, 292, 293, 295, 296, 297, 299, 300, 301, 303, 304, 305, 307, 308, 309, 311, 312, 313, 315, 316, 317, 319, 320, 321, 323, 324, 325, 327, 328, 329, 331, 332, 333, 335, 336, 337, 339, 340, 341, 343, 344, 345, 347, 348, 349, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 359, 360, 361, 363, 364, 365, 367, 368, 369, 371, 372, 373, 375, 376, 377, 379, 380, 381, 383, 384, 385, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 395, 396, 397, 399, 400, 401, 403, 404, 405, 407, 408, 409, 411, 412, 413, 415, 416, 417, 419, 420, 421, 423, 424, 425, 427, 428, 429, 431, 432, ou 433; e (b) uma proteína compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, ou 434.
Se o produto génico for uma proteína, a presença ou quantidade da referida proteína pode ser determinada através de técnicas de rotina, tal como através de imuno-histoquímica (IHC), através de imunoensaio, métodos baseados em gel ou transferência (blot), IHC, espectrometria de massa, citometria de fluxo, ou FACS. Uma vez que as mutações de CALR causam uma mudança de enquadramento do polipéptido traduzido, uma sequência de aminoácidos C-terminal característica está presente nas proteínas calreticulina mutadas tal como aqui descrita e proporcionada. Esta sequência de aminoácidos característica altera a carga global da proteína. Altera também a migração da calreticulina mutada durante eletroforese das proteínas. Pode-se tirar partido desta diferença de carga e/ou no comportamento de migração para determinar a presença de uma proteína calreticulina mutada. Por exemplo, podem ser utilizados anticorpos específicos para a proteína calreticulina mutante para identificar a referida proteína mutante p. ex. através de imunotransferência Western. Opcionalmente, podem também ser utilizados (adicionalmente) anticorpos específicos para a proteína calreticulina de tipo selvagem como controlo. Tais anticorpos podem incluir anticorpos policlonais e monoclonais que podem ser preparados através de técnicas de rotina. De preferência, o paciente é um paciente humano. O paciente pode ser suspeito de sofrer de uma malignidade mieloide ou ele/ela pode ser suspeito/a de ser propenso a sofrer de uma malignidade mieloide. 0 seguinte refere-se a amostras a utilizar de acordo com o presente invento. A amostra pode ser uma amostra de medula óssea, uma amostra de sangue ou uma amostra de saliva. A amostra é de preferência uma amostra de sangue. A amostra de sangue compreende de preferência granulócitos periféricos. A amostra pode ser obtida a partir de um paciente através de técnicas de rotina, por exemplo, através de biopsia. 0 método aqui proporcionado acima pode além disso compreender a administração de um inibidor da calreticulina mutante tal como aqui definido acima ao paciente. 0 seguinte refere-se a ADNc codificando as proteínas calreticulina mutantes aqui proporcionadas. 0 presente invento refere-se a um ácido nucleico selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido consistindo numa sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO:4; e (b) um ácido nucleico consistindo numa sequência nucleotídica tal como representada em SEQ ID NO: 2. 0 presente invento refere-se a um ácido nucleico selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido consistindo numa sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, ou 144; e (b) um ácido nucleico consistindo numa sequência nucleotídica tal como representada em SEQ ID NO: 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86, 90, 94, 98, 102, 106, 110, 114, 118, 122, 126, 130, 134, 138, ou 142; O presente invento refere-se a um ácido nucleico selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido consistindo numa sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO: 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, ou 288; e (b) um ácido nucleico consistindo numa sequência nucleotidica tal como representada em SEQ ID NO: 146, 150, 154, 158, 162, 166, 170, 174, 178, 182, 186, 190, 194, 198, 202, 206, 210, 214, 218, 222, 226, 230, 234, 238, 242, 246, 250; 254, 258, 262, 266, 270, 274, 278, 282, ou 286. O presente invento refere-se a um ácido nucleico selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido consistindo numa sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO: 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, ou 434; e (b) um ácido nucleico consistindo numa sequência nucleotidica tal como representada em SEQ ID NO: 292, 296, 300, 304, 308, 312, 316, 320, 324, 328, 332, 336, 340, 344, 348, 352, 356, 360, 364, 368, 372, 376, 380, 384, 388, 392, 396, 400, 404, 408, 412, 416, 420, 424, 428, ou 432.
De preferência, o ácido nucleico acima definido é ADNc. O seguinte refere-se a ARNm codificando as proteínas calreticulina mutantes aqui proporcionadas. O presente invento refere-se a um ácido nucleico selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido consistindo numa sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO:4; e (b) um ácido nucleico consistindo numa sequência nucleotidica tal como representada em SEQ ID NO: 3. O presente invento refere-se a um ácido nucleico selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido consistindo numa sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, ou 144; e (b) um ácido nucleico consistindo numa sequência nucleotidica tal como representada em SEQ ID NO: 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 51, 55, 59, 63, 67, 71, 75, 79, 83, 87, 91, 95, 99, 103, 107, 111, 115, 119, 123, 127, 131, 135, 139, ou 143. O presente invento refere-se a um ácido nucleico selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido consistindo numa sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO: 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, ou 288; e (b) um ácido nucleico consistindo numa sequência nucleotidica tal como representada em SEQ ID NO: 147, 151, 155, 159, 163, 167, 171, 175, 179, 183, 187, 191, 195, 199, 203, 207, 211, 215, 219, 223, 227, 231, 235, 239, 243, 247, 251, 255, 259, 263, 267, 271, 275, 279, 283, ou 287. O presente invento refere-se a um ácido nucleico selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido consistindo numa sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO: 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, ou 434; e (b) um ácido nucleico compreendendo a sequência nucleotidica tal como representada em SEQ ID NO: 293, 297, 301, 305, 309, 313, 317, 321, 325, 329, 333, 337, 341, 345, 349, 353, 357, 361, 365, 369, 373, 377, 381, 385, 389, 393, 397, 401, 405, 409, 413, 417, 421, 425, 429, ou 433. O ácido nucleico acima definido é de preferência ARNm. 0 seguinte refere-se a ADN genómico codificando as proteinas calreticulina mutantes aqui proporcionadas. 0 presente invento refere-se a um ácido nucleico selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido consistindo numa sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO: 4; e (b) um ácido nucleico compreendendo uma sequência nucleotidica tal como representada em SEQ ID NO: 1. 0 presente invento refere-se a um ácido nucleico selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido consistindo numa sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, ou 144; e (b) um ácido nucleico consistindo numa sequência nucleotidica tal como representada em SEQ ID NO: 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 97, 101, 105, 109, 113, 117, 121, 125, 129, 133, 137, ou 141. O presente invento refere-se a um ácido nucleico selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido consistindo numa sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO: 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, ou 288; e (b) um ácido nucleico consistindo numa sequência nucleotidica tal como representada em SEQ ID NO: 145, 149, 153, 157, 161, 165, 169, 173, 177, 181, 185, 189, 193, 197, 201, 205, 209, 213, 217, 221, 225, 229, 233, 237, 241, 245, 249, 253, 257, 261, 265, 269, 273, 277, 281, ou 285. O presente invento refere-se a um ácido nucleico selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido consistindo numa sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO: 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, ou 434; e (b) um ácido nucleico consistindo numa sequência nucleotidica tal como representada em SEQ ID NO: 291, 295, 299, 303, 307, 311, 315, 319, 323, 327, 331, 335, 339, 343, 347, 351, 355, 359, 363, 367, 371, 375, 379, 383, 387, 391, 395, 399, 403, 407, 411, 415, 419, 423, 427, ou 431. O ácido nucleico acima definido é de preferência ADN genómico. O seguinte refere-se a proteínas calreticulina mutantes aqui proporcionadas. A presente divulgação refere-se a uma proteina selecionada a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteina codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2 ou 3; (b) uma proteina compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4; (c) uma proteina tal como definida em (a) ou (b) em que um ou mais aminoácidos são suprimidos, inseridos, adicionados ou substituídos; (d) uma proteina codificada por uma molécula de ácido nucleico codificando uma proteina compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4; (e) uma proteina compreendendo uma sequência de aminoácidos codificada por um ácido nucleico que hibrida sob condições rigorosas com a cadeia complementar de moléculas de ácido nucleico tal como definidas em (a) ou (c); (f) uma proteina possuindo pelo menos 70% de identidade com a proteina de qualquer uma de (a) a (e); e (g) uma proteina compreendendo uma sequência de aminoácidos codificada por um ácido nucleico sendo degenerada em resultado do código genético na sequência nucleotidica de um ácido nucleico tal como definido em (a), (d) ou (e). A presente divulgação refere-se a uma proteína selecionada a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteína codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 101, 102, 103, 105, 106, 107, 109, 110, 111, 113, 114, 115, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 129, 130, 131, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 141, 142, ou 143; (b) uma proteína compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, ou 144; (c) uma proteína tal como definida em (a) ou (b) em que um ou mais aminoácidos são suprimidos, inseridos, adicionados ou substituídos; (d) uma proteína codificada por uma molécula de ácido nucleico codificando uma proteína compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, ou 144; (e) uma proteína compreendendo uma sequência de aminoácidos codificada por um ácido nucleico que híbrida sob condições rigorosas com a cadeia complementar de moléculas de ácido nucleico tal como definidas em (a) ou (c); (f) uma proteína possuindo pelo menos 70% de identidade com a proteína de qualquer uma de (a) a (e); e (g) uma proteína compreendendo uma sequência de aminoácidos codificada por um ácido nucleico sendo degenerada em resultado do código genético na sequência nucleotídica de um ácido nucleico tal como definido em (a), (d) ou (e) . A presente divulgação refere-se a uma proteína selecionada a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteína codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 145, 146, 147, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 157, 158, 159, 161, 162, 163, 165, 166, 167, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 177, 178, 179, 181, 182, 183, 185, 186, 187, 189, 190, 191, 193, 194, 195, 197, 198, 199, 201, 202, 203, 205, 206, 207, 209, 210, 211, 213, 214, 215, 217, 218, 219, 221, 222, 223, 225, 226, 227, 229, 230, 231, 233, 234, 235, 237, 238, 239, 241, 242, 243, 245, 246, 247, 249, 250, 251, 253, 254, 255, 257, 258, 259, 261, 262, 263, 265, 266, 267, 269, 270, 271, 273, 274, 275, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 285, 286, ou 287; (b) uma proteína compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, ou 288; (c) uma proteína tal como definida em (a) ou (b) em que um ou mais aminoácidos são suprimidos, inseridos, adicionados ou substituídos; (d) uma proteína codificada por uma molécula de ácido nucleico codificando uma proteína compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, ou 288; (e) uma proteína compreendendo uma sequência de aminoácidos codificada por um ácido nucleico que hibrida sob condições rigorosas com a cadeia complementar de moléculas de ácido nucleico tal como definidas em (a) ou (c); (f) uma proteína possuindo pelo menos 70% de identidade com a proteína de qualquer uma de (a) a (e); e (g) uma proteína compreendendo uma sequência de aminoácidos codificada por um ácido nucleico sendo degenerada em resultado do código genético na sequência nucleotídica de um ácido nucleico tal como definido em (a) , (d) ou (e) . (f) uma proteína possuindo pelo menos 70% de identidade com a proteína de qualquer uma de (a) a (e); e (g) uma proteína compreendendo uma sequência de aminoácidos codificada por um ácido nucleico sendo degenerada em resultado do código genético na sequência nucleotídica de um ácido nucleico tal como definido em (a), (d) ou (e) . A presente divulgação refere-se a uma proteína selecionada a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteína codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 291, 292, 293, 295, 296, 297, 299, 300, 301, 303, 304, 305, 307, 308, 309, 311, 312, 313, 315, 316, 317, 319, 320, 321, 323, 324, 325, 327, 328, 329, 331, 332, 333, 335, 336, 337, 339, 340, 341, 343, 344, 345, 347, 348, 349, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 359, 360, 361, 363, 364, 365, 367, 368, 369, 371, 372, 373, 375, 376, 377, 379, 380, 381, 383, 384, 385, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 395, 396, 397, 399, 400, 401, 403, 404, 405, 407, 408, 409, 411, 412, 413, 415, 416, 417, 419, 420, 421, 423, 424, 425, 427, 428, 429, 431, 432, ou 433; (b) uma proteína compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, ou 434; (c) uma proteína tal como definida em (a) ou (b) em que um ou mais aminoácidos são suprimidos, inseridos, adicionados ou substituídos; (d) uma proteína codificada por uma molécula de ácido nucleico codificando uma proteína compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, ou 434; (e) uma proteína compreendendo uma sequência de aminoácidos codificada por um ácido nucleico que híbrida sob condições rigorosas com a cadeia complementar de moléculas de ácido nucleico tal como definidas em (a) ou (c); (f) uma proteína possuindo pelo menos 70% de identidade com a proteína de qualquer uma de (a) a (e); e (g) uma proteína compreendendo uma sequência de aminoácidos codificada por um ácido nucleico sendo degenerada em resultado do código genético na sequência nucleotídica de um ácido nucleico tal como definido em (a) , (d) ou (e) . (f) uma proteína possuindo pelo menos 70% de identidade com a proteína de qualquer uma de (a) a (e); e (g) uma proteína compreendendo uma sequência de aminoácidos codificada por um ácido nucleico sendo degenerada em resultado do código genético na sequência nucleotídica de um ácido nucleico tal como definido em (a), (d) ou (e). 0 significado dos termos "polipéptido", "proteína" e "sequência ou sequências/molécula ou moléculas de ácido nucleico" são bem conhecidos na técnica e são utilizados por conseguinte no contexto do presente invento. Por exemplo, "sequência ou sequências/molécula ou moléculas de ácido nucleico" tal como aqui utilizados referem-se a todas as formas de ocorrência natural ou tipos gerados de forma recombinante de ácidos nucleicos e/ou sequências/moléculas de ácido nucleico bem como a sequências/moléculas de ácido nucleico sintetizadas quimicamente. Este termo engloba também análogos de ácido nucleico e derivados de ácido nucleico. 0 termo "sequência ou sequências/molécula ou moléculas de ácido nucleico" pode referir-se a ácido desoxirribonucleico (ADN) e ácido ribonucleico (ARN). A "sequência ou sequências/molécula ou moléculas de ácido nucleico" podem ser produzidas através de metodologia química sintética conhecida de um vulgar perito na especialidade, ou através da utilização de tecnologia recombinante, ou podem ser isoladas a partir de fontes naturais, ou através de uma combinação destas. 0 ADN e ARN podem compreender opcionalmente nucleótidos não naturais e podem ser de cadeia simples ou dupla. A "sequência ou sequências/molécula ou moléculas de ácido nucleico" também se referem a ADN e ARN com sentido e antissentido, isto é, uma sequência nucleotídica que é complementar a uma sequência específica de nucleótidos em ADN e/ou ARN. Além disso, o termo "sequência ou sequências/molécula ou moléculas de ácido nucleico" pode referir-se a ADN ou ARN ou híbridos destes ou a qualquer modificação destes que seja conhecida no estado da técnica (ver, p. ex., US 5525711, US 4711955, US 5792608 ou EP 302175 para exemplos de modificações) . A ou as moléculas de ácido nucleico podem ser de cadeia simples ou dupla, linear ou circular, natural ou sintética, e sem qualquer limitação de tamanho. Por exemplo, a ou as moléculas de ácido nucleico podem ser ADN genómico, ADNc, ARNm, ARN antissentido, ou um ADN codificando tais ARNs ou quimeroplastos (Colestrauss, Science (1996), 1386-1389). A ou as referidas moléculas de ácido nucleico podem estar na forma de um plasmídeo ou de ADN ou ARN virai. "Sequência ou sequências/molécula ou moléculas de ácido nucleico" podem também referir-se a um ou mais oligonucleótidos, em que qualquer uma das modificações do estado da técnica tais como fosfotioatos ou ácidos nucleicos peptídicos (PNA) estão incluídos.
Uma sequência de ácido nucleico com um certo nível de identidade com as sequências humanas aqui proporcionadas pode ser identificada por um perito utilizando métodos conhecidos na técnica, p. ex. através da utilização de ensaios de hibridação ou através da utilização de alinhamentos, quer manualmente quer através da utilização programas de computador tais como os aqui mencionados abaixo em ligação com a definição do termo "hibridação" e graus de homologia. A sequência de ácido nucleico pode ser pelo menos 70% idêntica à sequência de ácido nucleico tal como mostrada em SEQ ID NO. 1. De maior preferência, a sequência de ácido nucleico é pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% ou 98% idêntica à sequência de ácido nucleico tal como mostrada em SEQ ID NO. 1, em que são preferidos os valores mais elevados. Ainda de maior preferência, a sequência de ácido nucleico é pelo menos 99% idêntica à sequência de ácido nucleico tal como mostrada em SEQ ID NO. 1. A sequência de ácido nucleico pode ser pelo menos 70% idêntica à sequência de ácido nucleico tal como mostrada em SEQ ID NO. 2. De maior preferência, a sequência de ácido nucleico é pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% ou 98% idêntica à sequência de ácido nucleico tal como mostrada em SEQ ID NO. 2, em que são preferidos os valores mais elevados. Ainda de maior preferência, a sequência de ácido nucleico é pelo menos 99% idêntica à sequência de ácido nucleico tal como mostrada em SEQ ID NO. 2. A sequência de ácido nucleico pode ser pelo menos 70% idêntica à sequência de ácido nucleico tal como mostrada em SEQ ID NO. 3. De maior preferência, a sequência de ácido nucleico é pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% ou 98% idêntica à sequência de ácido nucleico tal como mostrada em SEQ ID NO. 3, em que são preferidos os valores mais elevados. Ainda de maior preferência, a sequência de ácido nucleico é pelo menos 99% idêntica à sequência de ácido nucleico tal como mostrada em SEQ ID NO. 3. A sequência de ácido nucleico pode ser pelo menos 70% idêntica à sequência de ácido nucleico tal como mostrada em SEQ ID NO. 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 101, 102, 103, 105, 106, 107, 109, 110, 111, 113, 114, 115, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 129, 130, 131, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 141, 142, 143, 145, 146, 147, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 157, 158, 159, 161, 162, 163, 165, 166, 167, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 177, 178, 179, 181, 182, 183, 185, 186, 187, 189, 190, 191, 193, 194, 195, 197, 198, 199, 201, 202, 203, 205, 206, 207, 209, 210, 211, 213, 214, 215, 217, 218, 219, 221, 222, 223, 225, 226, 227, 229, 230, 231, 233, 234, 235, 237, 238, 239, 241, 242, 243, 245, 246, 247, 249, 250, 251, 253, 254, 255, 257, 258, 259, 261, 262, 263, 265, 266, 267, 269, 270, 271, 273, 274, 275, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 285, 286, 287, 291, 292, 293, 295, 296, 297, 299, 300, 301, 303, 304, 305, 307, 308, 309, 311, 312, 313, 315, 316, 317, 319, 320, 321 323, 324, 325, 327, 328, 329, 331, 332, 333, 335, 336, 337, 339, 340, 341, 343, 344, 345, 347, 348, 349, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 359, 360, 361, 363, 364, 365, 367, 368, 369, 371, 372, 373, 375, 376, 377, 379, 380, 381, 383, 384, 385, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 395, 396, 397, 399, 400, 401, 403, 404, 405, 407, 408, 409, 411, 412, 413, 415, 416, 417, 419, 420, 421, 423, 424, 425, 427, 428, 429, 431, 432, ou 433.
De maior preferência, a sequência de ácido nucleico é pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% ou 98% idêntica à sequência de ácido nucleico tal como mostrada em SEQ ID NOs. 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50; 51, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 101, 102, 103, 105, 106, 107, 109, 110, 111, 113, 114, 115, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 129, 130, 131, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 141, 142, 143, 145, 146, 147, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 157, 158, 159, 161, 162, 163, 165, 166, 167, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 177, 178, 179, 181, 182, 183, 185, 186, 187, 189, 190, 191, 193, 194, 195, 197, 198, 199, 201, 202, 203, 205, 206, 207, 209, 210, 211, 213, 214, 215, 217, 218, 219, 221, 222, 223, 225, 226, 227, 229, 230, 231, 233, 234, 235, 237, 238, 239, 241, 242, 243, 245, 246, 247, 249, 250, 251, 253, 254, 255, 257, 258, 259, 261, 262, 263, 265, 266, 267, 269, 270, 271, 273, 274, 275, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 285, 286, 287, 291, 292, 293, 295, 296, 297, 299, 300, 301, 303, 304, 305, 307, 308, 309, 311, 312, 313, 315, 316, 317, 319, 320, 321, 323, 324, 325, 327, 328, 329, 331, 332, 333, 335, 336, 337, 339, 340, 341, 343, 344, 345, 347, 348, 349, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 359, 360, 361, 363, 364, 365, 367, 368, 369, 371, 372, 373, 375, 376, 377, 379, 380, 381, 383, 384, 385, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 395, 396, 397, 399, 400, 401, 403, 404, 405, 407, 408, 409, 411, 412, 413, 415, 416, 417, 419, 420, 421, 423, 424, 425, 427, 428, 429, 431, 432, ou 433, em que são preferidos os valores mais elevados.
Ainda de maior preferência, a sequência de ácido nucleico é pelo menos 99% idêntica à sequência de ácido nucleico tal como mostrada em SEQ ID NO. 1, 2, 3, S, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 101, 102, 103, 105, 106, 107, 109, 110, 111, 113, 114, 115, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 129, 130, 131, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 141, 142, 143, 145, 146, 147, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 157, 158, 159, 161, 162, 163, 165, 166, 167, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 177, 178, 179, 181, 182, 183, 185, 186, 187, 189, 190, 191, 193, 194, 195, 197, 198, 199, 201, 202, 203, 205, 206, 207, 209, 210, 211, 213, 214, 215, 217, 218, 219, 221, 222, 223, 225, 226, 227, 229, 230, 231, 233, 234, 235, 237, 238, 239, 241, 242, 243, 245, 246, 247, 249, 250, 251, 253, 254, 255, 257, 258, 259, 261, 262, 263, 265, 266, 267, 269, 270, 271, 273, 274, 275, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 285, 286, 287, 291, 292, 293, 295, 296, 297, 299, 300, 301, 303, 304, 305, 307, 308, 309, 311, 312, 313, 315, 316, 317, 319, 320, 321, 323, 324, 325, 327, 328, 329, 331, 332, 333, 335, 336, 337, 339, 340, 341, 343, 344, 345, 347, 348, 349, 351, 352; 353, 355, 356, 357, 359, 360, 361, 363, 364, 365, 367, 368, 369, 371, 372, 373, 375, 376, 377, 379, 380, 381, 383, 384, 385, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 395, 396, 397, 399, 400, 401, 403, 404, 405, 407, 408, 409, 411, 412, 413, 415, 416, 417, 419, 420, 421, 423, 424, 425, 427, 428, 429, 431, 432, ou 433.
Ensaios de hibridação para a caracterização de ácidos nucleicos com um certo nivel de identidade com as sequências de ácido nucleico tal como aqui proporcionadas são bem conhecidos na técnica; ver p. ex. Sambrook, Russell "Molecular Cloning, A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory, N.Y. (2001); Ausubel, "Current Protocols in Molecular Biology", Green Publishing Associates and Wiley Interscience, N.Y. (1989). O termo "hibridação" ou "hibrida" tal como aqui utilizado pode referir-se a hibridações sob condições rigorosas ou não rigorosas. Se não for mais especificado, as condições são de preferência não rigorosas. As referidas condições de hibridação podem ser estabelecidas de acordo com protocolos convencionais descritos, p. ex., em Sambrook (2001) loc. cit.; Ausubel (1989) loc. cit., ou Higgins e Hames (Eds.) "Nucleic acid hybridization, a practical approach" IRL Press Oxford, Washington DC, (1985). O estabelecimento das condições está bem dentro da pericia do técnico e pode ser determinado de acordo com protocolos descritos na técnica. Assim, a deteção de sequências que hibridam apenas especificamente requererá habitualmente condições de hibridação e lavagem rigorosas tais como, por exemplo, as condições de hibridação altamente rigorosas de 0,1 χ SSC, SDS a 0,1% a 65° C ou 2 χ SSC, 60° C, SDS a 0,1%. Condições de hibridação de baixo rigor para a deteção de sequências complementares homólogas ou não exatamente complementares podem, por exemplo, ser estabelecidas a 6 χ SSC, SDS a 1% a 65° C. Tal como é bem conhecido, o comprimento da sonda e a composição do ácido nucleico a determinar constituem além disso parâmetros das condições de hibridação. Considera-se aqui que um ácido nucleico pode ser um iniciador ou uma sonda, por exemplo, um ácido nucleico que hibrida sob condições rigorosas com a cadeia complementar do ácido nucleico de uma calreticulina mutante (ou de um fragmento deste tal como aqui definido) ou do ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante (ou codificando o terminal C desta) ou do exão 9 da calreticulina mutante e semelhantes tal como definido e proporcionado aqui acima. Os iniciadores e as sondas estão frequentemente no intervalo de 10-30 nucleótidos. Assim, o invento refere-se a um ácido nucleico (como um iniciador ou uma sonda) que híbrida sob condições rigorosas com a cadeia complementar do ácido nucleico da calreticulina mutante tal como aqui definido e proporcionado acima, em que o referido ácido nucleico que hibrida é menor que 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, ou 20 nucleótidos e é maior que 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, ou 15 nucleótidos. De preferência, o ácido nucleico tem um comprimento de 10 a 35 nucleótidos, de maior preferência 15 a 25 nucleótidos, particularmente preferido um comprimento de 18 a 21, p. ex. 18, 19, 20 ou 21 nucleótidos.
De acordo com a presente divulgação, os termos "homologia" ou "percentagem de homologia" ou "idêntico" ou "percentagem de identidade" ou "identidade percentual" ou "identidade de sequência" no contexto de duas ou mais sequências de ácido nucleico refere-se a duas ou mais sequências ou subsequências que são iguais, ou que têm uma percentagem especificada de nucleótidos que são iguais (pelo menos 70%, 75%, 80%, 85%, de maior preferência pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% ou 98% identidade, ainda de maior preferência pelo menos 99% identidade), quando comparadas e alinhadas para uma correspondência máxima ao longo de uma janela de comparação (de preferência ao longo do comprimento total), ou ao longo de uma região designada tal como medido utilizando um algoritmo de comparação de sequências tal como conhecido na técnica, ou através de alinhamento manual e inspeção visual. Sequências possuindo, por exemplo, 75% a 90% ou maior identidade de sequência podem ser consideradas como sendo substancialmente idênticas. Uma tal definição aplica-se também ao complemento de uma sequência de teste. De preferência, a identidade descrita existe ao longo de uma região que tem pelo menos cerca de 15 a 25 nucleótidos de comprimento, de maior preferência, ao longo de uma região que tem pelo menos cerca de 50 a 100 nucleótidos de comprimento e ainda de maior preferência ao longo de todo o comprimento. Aqueles possuindo pericia na técnica saberão como determinar a percentagem de identidade entre/das sequências utilizando, por exemplo, algoritmos tais
como aqueles que se baseiam no programa de computador CLUSTALW (Thompson Nucl. Acids Res. 2 (1994), 4673-4680) ou FASTDB (Brutlag Comp. App. Biosci. 6 (1990), 237-245), tal como é conhecido na técnica.
Embora o algoritmo FASTDB não considere tipicamente deleções internas não correspondentes ou adições em sequências, i.e., lacunas, no seu cálculo, isso pode ser corrigido manualmente para evitar uma sobrestimação da % de identidade. CLUSTALW, no entanto, considera as lacunas das sequências nos seus cálculos de identidade. Estão também disponíveis aos peritos nesta técnica os algoritmos BLAST e BLAST 2.0 (Altschul, (1997) Nucl. Acids Res. 25: 3389-3402;
Altschul (1993) J. Mol. Evol. 36: 290-300; Altschul (1990) J.
Mol. Biol. 215: 403-410) . O programa BLASTN para sequências de ácido nucleico utiliza por defeito um comprimento de palavra (W) de 11, uma expectativa (E) de 10, M=5, N=4, e uma comparação de ambas as cadeias. A matriz de pontuação BLOSUM62 (Henikoff (1989) PNAS 89: 10915) utiliza alinhamentos (B) de 50, expectativa (E) de 10, M=5, N=4, e uma comparação de ambas as cadeias.
Para determinar se um resíduo de nucleótido numa sequência de ácido nucleico corresponde a uma certa posição na sequência nucleotídica de p. ex. SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 101, 102, 103, 105, 106, 107, 109, 110, 111, 113, 114, 115, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 129, 130, 131, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 141, 142, 143, 145, 146, 147, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 157, 158, 159, 161, 162, 163, 165, 166, 167, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 177, 178, 179, 181, 182, 183, 185, 186, 187, 189, 190, 191, 193, 194, 195, 197, 198, 199, 201, 202, 203, 205, 206, 207, 209, 210, 211, 213, 214, 215, 217, 218, 219, 221, 222, 223, 225, 226, 227, 229, 230, 231, 233, 234, 235, 237, 238, 239, 241, 242, 243, 245, 246, 247, 249, 250, 251, 253, 254, 255, 257, 258, 259, 261, 262, 263, 265, 266, 267, 269, 270, 271, 273, 274, 275, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 285, 286, 287, 291, 292, 293, 295, 296, 297, 299, 300, 301, 303, 304, 305, 307, 308, 309, 311, 312, 313, 315, 316, 317, 319, 320, 321, 323, 324, 325, 327, 328, 329, 331, 332, 333, 335, 336, 337, 339, 340, 341, 343, 344, 345, 347, 348, 349, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 359, 360, 361, 363, 364, 365, 367, 368, 369, 371, 372, 373, 375, 376, 377, 379, 380, 381, 383, 384, 385, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 395, 396, 397, 399, 400, 401, 403, 404, 405, 407, 408, 409, 411, 412, 413, 415, 416, 417, 419, 420, 421, 423, 424, 425, 427, 428, 429, 431, 432, e 433, respetivamente, o perito pode utilizar meios e métodos bem conhecidos na técnica, p. ex., alinhamentos, manualmente ou através da utilização de programas de computador tais como os aqui mencionados. Por exemplo, BLAST 2.0, que significa Basic Local Alignment Search Tool BLAST (ferramenta básica de pesquisa de alinhamentos locais) (Altschul (1997), loc. cit.; Altschul (1993), loc. cit.; Altschul (1990), loc. cit.), pode ser utilizado para pesquisar alinhamentos locais de sequências. BLAST, tal como discutido acima, produz alinhamentos de sequências nucleotidicas para determinar a semelhança de sequências. Devido à natureza local dos alinhamentos, BLAST é especialmente útil na determinação de correspondências exatas ou na identificação de sequências semelhantes. A unidade fundamental do resultado do algoritmo BLAST é o Par de Segmentos de Pontuação Mais Elevada (HSP). Um HSP consiste em dois fragmentos de sequência de comprimentos arbitrários mas iguais cujo alinhamento é localmente máximo e para os quais a pontuação do alinhamento verifica ou excede um limiar ou pontuação de corte definido pelo utilizador. A abordagem BLAST é procurar HSP entre uma sequência de consulta e uma sequência da base de dados, para avaliar a significância estatística de quaisquer correspondências encontradas, e relatar apenas as correspondências que satisfazem o limiar de significância selecionado pelo utilizador. O parâmetro E estabelece o limite estatisticamente significativo para relatar correspondências das sequências da base de dados. E é interpretado como o limite superior da frequência esperada da ocorrência aleatória de uma HSP (ou conjunto de HSP) dentro do contexto da pesquisa de toda a base de dados. Qualquer sequência da base de dados cuja correspondência satisfaça E é relatada no resultado do programa.
Técnicas análogas de computação utilizando BLAST (Altschul (1997), loc. cit.; Altschul (1993), loc. cit.;
Altschul (1990), loc. cit.) são utilizadas para pesquisar moléculas idênticas ou relacionadas em bases de dados de nucleótidos tais como GenBank ou EMBL. Esta análise é muito mais rápida que múltiplas hibridações baseadas em membranas. Além disso, a sensibilidade da pesquisa por computador pode ser modificada para determinar se qualquer correspondência particular é categorizada como exata ou semelhante. A base da pesquisa é a pontuação do produto, que é definida como:
% de identidade da sequência X % máxima da pontuação de BIAST 100 e tem em conta tanto o grau de semelhança entre duas sequências como o comprimento da correspondência das sequências. Por exemplo, com uma pontuação do produto de 40, a correspondência será exata dentro de um erro de 1-2%; e a 70, a correspondência será exata. Moléculas semelhantes são geralmente identificadas selecionando aquelas que mostram pontuações do produto entre 15 e 40, embora pontuações mais baixas possam identificar moléculas relacionadas. Outro exemplo para um programa capaz de gerar alinhamentos de sequências é o programa de computador CLUSTALW (Thompson (1994) Nucl. Acids Res. 2: 4673-4680) ou FASTDB (Brutlag (1990) Comp. App. Biosci. 6: 237-245), tal como é conhecido na técnica.
As explicações e definições dadas aqui acima em relação à "homologia/identidade de sequências de ácido nucleico" aplicam-se, mutatis mutandis, a "sequências de aminoácidos" das proteínas calreticulina mutantes aqui proporcionadas tal como representadas em SEQ ID NOs: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, 288, 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, e 434, respetivamente, tal como explicado abaixo. O polipéptido a utilizar de acordo com a presente divulgação pode ter pelo menos 70% de identidade/semelhança com as proteínas possuindo a sequência de aminoácidos, por exemplo, representada em SEQ ID NO: 4, respetivamente. De maior preferência, o polipéptido tem pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% ou 98% de identidade/semelhança com as proteínas representadas em SEQ ID NO: 4, respetivamente, em que são preferidos os valores mais elevados. De preferência, o polipéptido tem pelo menos 99% de homologia com a proteína tal como representada em 4. O polipéptido a utilizar de acordo com a presente divulgação pode ter pelo menos 70% de identidade/semelhança com as proteínas possuindo a sequência de aminoácidos, por exemplo, representadas em SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, 288, 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, e 434, respetivamente. De maior preferência, o polipéptido tem pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% ou 98% de identidade/semelhança com as proteínas representadas em SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, 288, 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, e 434, respetivamente, em que são preferidos os valores mais elevados. Ainda de maior preferência, o polipéptido tem pelo menos 99% de homologia com a proteína tal como representada em 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, 288, 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, e 434, respetivamente.
Sem nos afastarmos da substância da presente divulgação, pode também ser utilizado (a) o ou os fragmentos (funcionais) ou (a) o ou os derivados (funcionais) dos polipéptidos ou proteinas aqui proporcionados, por exemplo, o ou os fragmentos (funcionais) ou o ou os derivados (funcionais) do terminal C minimo da calreticulina mutante tal como mostrado em SEQ ID NO. 4. Também, (a) o ou os fragmentos (funcionais) ou (a) o ou os derivados (funcionais) de outros polipéptidos ou proteinas calreticulina mutantes aqui proporcionados podem ser utilizados, por exemplo, o ou os fragmentos (funcionais) ou o ou os derivados (funcionais) do ou dos polipéptidos tal como mostrados em SEQ ID NOs: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, 288, 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, e 434, respetivamente.
Assim, um fragmento (funcional) do ou dos polipéptidos/proteinas acima aqui proporcionados e a utilizar de acordo com a presente divulgação, pode ser qualquer um dos polipéptidos especificos acima, tal como mostrado em qualquer uma das SEQ ID NOs: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, 288, 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, e 434, respetivamente, em que um ou mais aminoácidos são suprimidos.
Um derivado ou derivados (funcionais) do polipéptido ou polipéptidos/proteinas acima aqui proporcionados e a utilizar de acordo com a presente divulgação, pode ser qualquer um dos polipéptidos específicos acima tal como mostrados em SEQ ID NOs: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, 288, 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, e 434, respetivamente, em que um ou mais aminoácidos são inseridos, adicionados, ou substituídos.
De preferência, a deleção, inserção, adição e/ou substituição de um ou mais aminoácidos está dentro do terminal C da calreticulina mutante aqui proporcionada, i.e. dentro da sequência de aminoácidos do polipéptido tal como mostrado em SEQ ID NOs: 4.
De preferência, a deleção, inserção, adição e/ou substituição de um ou mais aminoácidos está dentro do terminal C da calreticulina mutante aqui proporcionada, i.e. dentro da sequência de aminoácidos dos polipéptidos tal como mostrados em SEQ ID NOs: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, 144, respetivamente. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, ou 40 aminoácidos podem ser suprimidos, inseridos, adicionados ou substituidos de preferência dentro do terminal C da calreticulina mutante aqui proporcionada, i.e. dentro da sequência de aminoácidos dos polipéptidos tal como mostrada em SEQ ID NOs: 4. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 5, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, ou 40 aminoácidos podem ser suprimidos de preferência a partir do terminal C da calreticulina mutante aqui proporcionada, i.e. a partir da sequência de aminoácidos do polipéptido tal como mostrado em SEQ ID NOs: 4. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, ou 40 aminoácidos podem ser suprimidos, inseridos, adicionados e/ou substituídos de preferência dentro do terminal C da calreticulina mutante aqui proporcionada, i.e. dentro da sequência de aminoácidos dos polipéptidos tal como mostrada em SEQ ID NOs: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, 144, respetivamente. O termo "um ou mais aminoácidos suprimidos" refere-se a fragmentos (funcionais) das proteínas calreticulina mutantes especificas aqui proporcionadas.
Um fragmento (funcional) preferido dos polipéptidos acima mencionados aqui proporcionados e a utilizar de acordo com a presente divulgação consiste em de 15 a 25 aminoácidos contíguos. Por conseguinte, um fragmento (funcional) dos polipéptidos acima mencionados aqui proporcionados e a utilizar de acordo com a presente divulgação consiste de preferência em 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, ou 25 aminoácidos contíguos.
Um fragmento (funcional) dos polipéptidos acima mencionados aqui proporcionados e a utilizar de acordo com a presente divulgação consiste de preferência em de 15 a 25 aminoácidos contíguos da sequência de aminoácidos mostrada em SEQ ID NO: 4.
Um fragmento (funcional) dos polipéptidos acima mencionados aqui proporcionados e a utilizar de acordo com a presente divulgação consiste de preferência em 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, ou 25 aminoácidos contíguos da sequência de aminoácidos mostrada em SEQ ID NO: 4.
Um fragmento (funcional) dos polipéptidos acima mencionados aqui proporcionados e a utilizar de acordo com a presente divulgação consiste de preferência em de 15 a 25 aminoácidos contíguos dos polipéptidos tal como mostrados em SEQ ID NOs: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, 144, respetivamente.
Um fragmento (funcional) dos polipéptidos acima mencionados agui proporcionados e a utilizar de acordo com a presente divulgação consiste de preferência em 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, ou 25 aminoácidos contíguos dos polipéptidos tal como mostrados em SEQ ID NOs: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, 144, respetivamente.
Um fragmento (funcional) dos polipéptidos acima mencionados agui proporcionados e a utilizar de acordo com a presente divulgação pode consistir em pelo menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 e até 42 aminoácidos contíguos da seguência de aminoácidos mostrada em SEQ ID NO: 4.
Um fragmento (funcional) dos polipéptidos acima mencionados aqui proporcionados e a utilizar de acordo com a presente divulgação pode consistir em pelo menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 e até 43 aminoácidos contíguos da sequência de aminoácidos mostrada em SEQ ID NO: 32 ou 112.
Um fragmento (funcional) dos polipéptidos acima mencionados aqui proporcionados e a utilizar de acordo com a presente divulgação pode consistir em pelo menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 e até 44 aminoácidos contíguos da sequência de aminoácidos mostrada em SEQ ID NO: 8, 128, 132 ou 144.
Um fragmento (funcional) dos polipéptidos acima mencionados aqui proporcionados e a utilizar de acordo com a presente divulgação pode consistir em pelo menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, e até 45 aminoácidos contíguos da sequência de aminoácidos mostrada em SEQ ID NO: 12, 44, 136 ou 140 .
Um fragmento (funcional) dos polipéptidos acima mencionados agui proporcionados e a utilizar de acordo com a presente divulgação pode consistir em pelo menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45 e até 46 aminoácidos contíguos da seguência de aminoácidos mostrada em SEQ ID NO: 16 ou 124.
Um fragmento (funcional) dos polipéptidos acima mencionados agui proporcionados e a utilizar de acordo com a presente divulgação pode consistir em pelo menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, e até 47 aminoácidos contíguos da seguência de aminoácidos mostrada em SEQ ID NO: 24, 40, 76, 100, ou 120.
Um fragmento (funcional) dos polipéptidos acima mencionados aqui proporcionados e a utilizar de acordo com a presente divulgação pode consistir em pelo menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, e até 48 aminoácidos contíguos da sequência de aminoácidos mostrada em SEQ ID NO: 28, 36, 72, 84, 96 ou 116.
Um fragmento (funcional) dos polipéptidos acima mencionados aqui proporcionados e a utilizar de acordo com a presente divulgação pode consistir em pelo menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47,48 e até 49 aminoácidos contíguos da sequência de aminoácidos mostrada em SEQ ID NO: 20, 48, 60, 64, 68, ou 80.
Um fragmento (funcional) dos polipéptidos acima mencionados aqui proporcionados e a utilizar de acordo com a presente divulgação pode consistir em pelo menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47,48, 49 e até 50 aminoácidos contíguos da sequência de aminoácidos mostrada em SEQ ID NO: 52 ou 56.
Um fragmento (funcional) dos polipéptidos acima mencionados aqui proporcionados e a utilizar de acordo com a presente divulgação pode consistir em pelo menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47,48, 49, 50, 51 e até 52 aminoácidos contíguos da sequência de aminoácidos mostrada em SEQ ID NO: 92.
Um fragmento (funcional) dos polipéptidos acima mencionados aqui proporcionados e a utilizar de acordo com a presente divulgação pode consistir em pelo menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47,48, 49, 50, 51, 52 e até 53 aminoácidos contíguos da sequência de aminoácidos mostrada em SEQ ID NO: 88 ou 104.
Um fragmento (funcional) dos polipéptidos acima mencionados aqui proporcionados e a utilizar de acordo com a presente divulgação pode consistir em pelo menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47,48, 49, 50, 51, 52, 53 e até 54 aminoácidos contíguos da sequência de aminoácidos mostrada em SEQ ID NO: 108. O fragmento ou derivado tem de preferência a mesma (ou essencialmente a mesma) atividade biológica que o polipéptido inteiro do qual é derivado, o polipéptido inteiro possuindo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, 288, 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, e 434. Neste sentido, o fragmento ou derivado é um fragmento ou derivado "funcional" a utilizar aqui . O polipéptido aqui proporcionado (tal como mostrado, por exemplo, em SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, 288, 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, e 434, respetivamente) pode ter um ou mais aminoácidos suprimidos, inseridos, adicionados e/ou substituidos desde que o polipéptido mantenha essencialmente a atividade biológica que é caracteristica dos polipéptidos do qual é derivado.
De preferência, quaisquer tais deleções, inserções, adições e/ou substituições (neste contexto particularmente substituições) são conservativas, i.e. os aminoácidos são substituidos por aminoácidos possuindo as mesmas ou caracteristicas semelhantes. Por exemplo, um aminoácido hidrófobo será de preferência substituido por outro aminoácido hidrófobo e assim por diante. A "atividade biológica" caracteristica dos polipéptidos aqui proporcionados pode ser considerada como uma atividade que é causal para o (desenvolvimento) de uma malignidade mieloide tal como aqui definido, tal como um neoplasma mieloproliferativo (particularmente mielofibrose primária e trombocitemia essencial). 0 presente invento proporciona também inibidores de calreticulina mutante. Estes inibidores podem ser utilizados como um medicamento. 0 termo "antagonista de calreticulina mutante" ou "inibidor de calreticulina mutante" significa no contexto do presente invento, um composto capaz de prevenir ou reduzir completamente ou parcialmente a atividade fisiológica e/ou o nivel expressão de (uma) calreticulina mutante. Os termos "antagonista" ou "inibidor" são aqui utilizados indiferentemente.
No contexto do presente invento, o referido antagonista pode, portanto, prevenir, reduzir, inibir ou inativar a atividade fisiológica de uma calreticulina mutante após ligação do referido composto/substância (isto é, antagonista/inibidor) à referida calreticulina mutante. Tal como aqui utilizado, o termo "antagonista" engloba também antagonistas competitivos, antagonistas não competitivos (reversíveis) ou antagonista irreversível, tal como descrito, inter alia, em Mutschler, "Arzneimittelwirkungen" (1986), Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, Alemanha. Uma tal inibição pode ser medida através da determinação da renovação do substrato.
Um "antagonista" ou "inibidor" de uma calreticulina mutante pode também ser capaz de prevenir a função de uma calreticulina mutante prevenindo/reduzindo a expressão da molécula de ácido nucleico codificando para a referida calreticulina mutante. Assim, um antagonista/inibidor de uma calreticulina mutante pode levar a um menor nivel de expressão da calreticulina mutante (p. ex. menor nivel de um ARNm de calreticulina mutante e/ou de proteina calreticulina mutante); isto pode ser refletido numa menor atividade calreticulina mutante. 0 menor nivel de atividade e/ou expressão pode ser medido/detetado através de métodos conhecidos, que são também aqui descritos.
Um "antagonista/inibidor de uma calreticulina mutante" pode, por exemplo, interferir com a transcrição de (um) gene ou genes da calreticulina mutantes, o processamento (p. ex. splicing, exportação do núcleo e semelhante) do ou dos produtos génicos (p. ex. ARNm sem processamento ou parcialmente processado) e/ou tradução do produto génico (p. ex. ARNm maduro). 0 "antagonista/inibidor de uma calreticulina mutante" pode também interferir com outra modificação (tal como glicosilação ou fosforilação) do polipéptido/proteina codificado pelo gene ou genes de calreticulina mutantes e assim inibir completamente ou parcialmente a atividade de uma ou mais proteínas calreticulina mutantes tal como aqui descrito acima. Além disso, o "antagonista/inibidor de uma calreticulina mutante" pode interferir com interações da ou das proteínas calreticulina mutantes com outras proteínas (assim, por exemplo, interferindo com a atividade de complexos envolvendo uma ou mais proteínas calreticulina mutantes) ou, em geral, com a sua sintese, p. ex. através da interferência com passos a montante da expressão de calreticulina mutante ou com vias de sinalização nas quais a calreticulina mutante está envolvida. Dependendo do modo de ação, tais antagonistas podem, por exemplo, ser denominados "antagonistas sequestradores" ou "antagonistas de sinalização".
Em suma, o antagonista/inibidor da calreticulina mutante aqui descrito levará, por conseguinte, a uma diminuição ou redução do nivel de expressão e/ou atividade da calreticulina mutante, e reduzirá assim a sua contribuição para o desenvolvimento ou a proliferação de uma malignidade mieloide tal como aqui definido. 0 ou os antagonistas podem ser ARNpg (pequeno ARN em gancho de cabelo), ARNpi (pequeno ARN de interferência), miARN (microARN), ARNcd (ARN de cadeia dupla), ARNpt (pequeno ARN temporal), moléculas antissentido, parceiros de ligação extracelular, pequenas moléculas (de ligação), aptâmeros, intrâmeros, ou moléculas de anticorpo tais como um anticorpo inteiro (imunoglobulina), um fragmento F(ab), um fragmento F(ab)2, um anticorpo de cadeia simples, um anticorpo quimérico, um anticorpo com enxerto de CDR, uma construção de anticorpo bivalente, um anticorpo sintético, um anticorpo biespecifico de cadeia simples ou um anticorpo clonado de forma cruzada. 0 presente invento refere-se a um ARNpi ou ARNpg dirigido especialmente ao ácido nucleico codificando a ou as proteínas calreticulina mutantes, pelo que o ácido nucleico é especialmente ARNm, tal como aqui definido.
Até 10% das bases contíguas dos ARNpi ou ARNpg aqui proporcionados podem ser não complementares. O ARNpi pode ainda compreender pelo menos uma base na extremidade 5' e/ou pelo menos uma base na extremidade 3'. O ou os antagonistas/inibidores que são ácidos nucleicos, tais como ARNpi, ARNpg, moléculas antissentido e semelhantes podem ser facilmente preparados através de técnicas conhecidas utilizando, por exemplo, as seguintes sequências alvo. Por exemplo, ARNpi, ARNpg e semelhantes a empregar aqui podem compreender ou consistir numa sequência de ARN correspondendo a uma das sequências alvo abaixo. O termo "sequência de ARN correspondendo a" significa, neste contexto, que a sequência de ARN é idêntica a uma das sequências alvo abaixo com a exceção de que os resíduos de timidina (T) da sequência alvo são substituídos por um resíduo uracilo (U) . O ARNpi pode consistir numa molécula de ácido nucleico compreendendo pelo menos dez bases contíguas. Por exemplo, o ARNpi, ARNpg e semelhantes podem compreender pelo menos dez bases contíguas de uma sequência de ARN correspondendo a uma das sequências alvo abaixo tal como acima definido. O ARNpi, ARNpg e semelhantes podem consistir em dez bases contíguas de uma sequência de ARN correspondendo a uma das sequências alvo abaixo tal como definido acima. O ARNpi, ARNpg e semelhantes podem dirigir-se a uma das sequências alvo abaixo. Estas sequências referem-se a SEQ ID NO: 476 a SEQ ID NO: 1309.
Estão aqui contemplados anticorpos que se ligam especificamente à ou às proteínas calreticulina mutantes acima proporcionadas. Tais anticorpos podem ser utilizados para fins de diagnóstico e terapêuticos de acordo com o presente invento. Por exemplo, anticorpos criados contra o polipéptido único C-terminal da calreticulina mutada oferecem um teste de diagnóstico para malignidade mieloide. Também a deteção de péptidos derivados deste terminal C único através de espectrometria de massa oferece um teste de diagnóstico para malignidade mieloide. De preferência, tais anticorpos são inibidores da calreticulina mutante.
Por exemplo, os anticorpos a utilizar aqui podem ligar-se especificamente à ou às seguintes proteínas calreticulina mutantes mostradas em SEQ ID NOs: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, 288, 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, e 434, respetivamente. Particularmente, tais anticorpos podem ligar-se especificamente ao terminal C da ou das proteínas calreticulina mutantes, por exemplo, a proteínas tal como mostradas em SEQ ID NOs: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, 144, respetivamente.
Contempla-se aqui que os anticorpos se podem ligar especificamente a fragmentos (funcionais) ou derivados (funcionais) das proteínas calreticulina mutantes tal como aqui definidas, por exemplo também a polipéptidos possuindo pelo menos 70% ou mais de identidade com a ou as proteínas calreticulina mutantes aqui proporcionadas.
Por conseguinte, o presente invento refere-se à utilização destes anticorpos nos métodos do presente invento. Portanto, o presente invento refere-se à utilização do anticorpo/anticorpos aqui acima descritos que se ligam especificamente a, ou que reconhecem especificamente um ou mais dos polipéptidos de proteínas calreticulina mutantes aqui descritos e proporcionados para avaliação de se um paciente sofre de uma malignidade mieloide ou é propenso a sofrer de uma malignidade mieloide. O presente invento refere-se também a um anticorpo/anticorpos tal como definidos acima ou à composição de cima compreendendo o referido anticorpo/anticorpos para a preparação de um estojo de diagnóstico para utilização nos métodos do presente invento. O anticorpo pode ser um anticorpo policlonal, um anticorpo monoclonal, um anticorpo inteiro (imunoglobulina), um fragmento F(ab), um fragmento F(ab)2, um anticorpo de cadeia simples, um anticorpo quimérico, um anticorpo com enxerto de CDR, uma construção de anticorpo bivalente, um anticorpo biespecifico de cadeia simples, um anticorpo sintético ou um anticorpo clonado de forma cruzada e semelhantes.
Anticorpos policlonais ou monoclonais ou outros anticorpos (derivados destes) podem ser rotineiramente preparados utilizando, inter alia, protocolos de imunização padrão; ver Ed Harlow, David Lane, (dezembro de 1988), "Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory; ou Ed Harlow, David Lane, (dezembro de 1998), Portable Protocols (Using Antibodies): A Laboratory Manual 2a edição, Cold Spring Harbor Laboratory.
Por exemplo, a imunização pode envolver a administração intraperitoneal ou subcutânea da proteina/polipéptido calreticulina mutante (e/ou fragmentos, isoformas, homólogos e assim por diante) tal como aqui definido a um mamifero (p. ex. roedores tais como ratinhos, ratos, hamsters e semelhantes). De preferência, são utilizados fragmentos da proteina/polipéptido mutante, em que o fragmento possui de preferência o terminal C (ou um fragmento deste) tal como aqui definido.
Um fragmento preferido dos polipéptidos acima mencionados (i.e. a proteina ou proteinas/polipéptido ou polipéptidos calreticulina mutantes) aqui proporcionados e a utilizar de acordo com o presente invento consiste em 15 a 25 aminoácidos contíguos. Por conseguinte, um fragmento dos polipéptidos acima mencionados aqui proporcionados e a utilizar de acordo com o presente invento consiste de preferência em 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, ou 25 aminoácidos contíguos. Um fragmento dos polipéptidos acima mencionados aqui proporcionados e a utilizar de acordo com o presente invento consiste de preferência em 15 a 25 aminoácidos contíguos da sequência de aminoácidos mostrada em SEQ ID NO: 4. Um fragmento dos polipéptidos acima mencionados aqui proporcionados e a utilizar de acordo com o presente invento consiste de preferência em 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, ou 25 aminoácidos contíguos da sequência de aminoácidos mostrada em SEQ ID NO: 4.
Como prova de princípio, foi utilizado um fragmento (RRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA) para gerar anticorpos policlonais que se ligam especificamente ao anticorpo da calreticulina mutante; ver Exemplo 2. Este fragmento consiste em 24 aminoácidos contíguos da sequência de aminoácidos mostrada em SEQ ID NO: 4. Estes anticorpos policlonais podem ser utilizados como ferramenta de investigação e/ou nos métodos de diagnóstico aqui proporcionados. Este fragmento da proteína calreticulina mutante (ou outros fragmentos aqui proporcionados e definidos) podem também ser utilizados como vacina, tal como é aqui descrito mais abaixo. Métodos para a preparação e pesquisa de anticorpos que se ligam especificamente ou que reconhecem especificamente polipéptidos mutantes são conhecidos na especialidade. Por exemplo, anticorpos que reconhecem a proteína mutante podem ser purificados por afinidade. É vulgarmente utilizado ELISA para pesquisa de soros e/ou ensaio de frações de coluna de afinidade. Western blots podem ser utilizados para demonstrar que o anticorpo pode detetar a proteína de interesse real e avaliar se o anticorpo reconhece apenas a proteína de interesse, ou se reage de forma cruzada com outras proteínas.
Um perito na especialidade está em posição de aplicar e adaptar os ensinamentos destes documentos para a geração e validação de anticorpos que se ligam especificamente a, ou que reconhecem especificamente, os polipéptidos tal como aqui definidos no contexto do presente invento. 0 seguinte refere-se à utilização das proteínas calreticulina mutantes aqui proporcionadas como uma vacina. Assim, as proteínas calreticulina mutantes atuam como antigénios. Portanto, os termos "proteína calreticulina mutante" e "antigénios de proteína calreticulina mutante" e semelhantes podem ser aqui utilizados indistintamente no seguinte.
De acordo com o de acima, as proteínas calreticulina mutantes aqui proporcionadas podem ser utilizadas como uma vacina. Por outras palavras, as proteínas calreticulina mutantes aqui proporcionadas podem ser utilizadas em imunização ativa. Assim, a presente divulgação refere-se a proteínas calreticulina mutantes tal como aqui definidas e proporcionadas (ou ácidos nucleicos (ou vetores compreendendo os mesmos)) codificando proteínas calreticulina mutantes tal como aqui definidas e proporcionadas para utilização como vacina. As proteínas calreticulina mutantes, fragmentos e derivados destas foram aqui descritas acima em maior detalhe. Estas explicações e definições aplicam-se, mutatis mutandis, neste contexto. Úteis como vacinas são, em particular, proteínas compreendendo ou consistindo no terminal C das proteínas calreticulina mutantes aqui proporcionadas tal como mostradas em SEQ ID NOs: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, 144, respetivamente, bem como fragmentos destas. Particularmente úteis neste contexto são proteínas calreticulina mutantes que compreendem ou consistem no terminal C mínimo tal como mostrado em SEQ ID NO: 4 ou um fragmento deste. A presente divulgação refere-se a uma proteína para utilização como vacina, em que a proteína é selecionada a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteína codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2 ou 3; (b) uma proteína compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4; (c) uma proteína tal como definida em (a) ou (b) em que um ou mais aminoácidos são suprimidos, inseridos, adicionados ou substituídos; (d) uma proteína codificada por uma molécula de ácido nucleico codificando uma proteína compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4; (e) uma proteína compreendendo uma sequência de aminoácidos codificada por um ácido nucleico que híbrida sob condições rigorosas com a cadeia complementar de moléculas de ácido nucleico tal como definidas em (a) ou (c); (f) uma proteína possuindo pelo menos 70% de identidade com a proteína de qualquer uma de (a) a (e); e (g) uma proteína compreendendo uma sequência de aminoácidos codificada por um ácido nucleico sendo degenerada em resultado do código genético na sequência nucleotídica de um ácido nucleico tal como definido em (a), (d) ou (e). A presente divulgação refere-se a uma proteína para utilização como vacina, em que a proteína é selecionada a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteína codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51 53, 54, 55, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 101, 102, 103, 105, 106, 107, 109, 110, 111, 113, 114, 115, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 129, 130, 131, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 141, 142, ou 143; (b) uma proteína compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, ou 144; (c) uma proteína codificada por uma molécula de ácido nucleico codificando uma proteína compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, ou 144; (d) uma proteína compreendendo uma sequência de aminoácidos codificada por um ácido nucleico que hibrida sob condições rigorosas com a cadeia complementar de moléculas de ácido nucleico tal como definidas em (a); (e) uma proteína possuindo pelo menos 70% de identidade com a proteína de qualquer uma de (a) a (d); e (f) uma proteína compreendendo uma sequência de aminoácidos codificada por um ácido nucleico sendo degenerada em resultado do código genético na sequência nucleotídica de um ácido nucleico tal como definido em (a), (c) ou (d). A presente divulgação refere-se a uma proteína para utilização como vacina tal como aqui definido acima, em que a proteína consiste em 15 a 25 aminoácidos contíguos da proteína tal como mostrada em SEQ ID NO: 4.
De preferência, um fragmento da proteína mostrada em SEQ ID NO: 4 compreendendo ou consistindo em 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, ou 40 aminoácidos da proteína tal como mostrado em SEQ ID NO: 4, é utilizado como vacina. Particularmente preferidos são fragmentos da proteína mostrada em SEQ ID NO: 4 compreendendo ou consistindo em 15 a 25 aminoácidos contíguos da proteína tal como mostrada em SEQ ID NO: 4 para utilização como vacina. Por conseguinte, um fragmento da proteína mostrada em SEQ ID NO: 4 compreendendo ou consistindo em 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, ou 25 aminoácidos contíguos da proteína tal como mostrada em SEQ ID NO: 4, é utilizado como vacina.
Tais fragmentos ou derivados da proteína mostrada em SEQ ID NO: 4 podem ser ligados a proteínas tais como hemocianina da lapa (KLH) , albumina de soro bovino (BSA) , ou toxoides bacterianos (p. ex. toxoide do tétano, toxoide da difteria) e utilizados para imunização. A vacina pode ser utilizada no tratamento de malignidades mieloides tal como aqui definidas.
Por conseguinte, a presente divulgação refere-se a um método para tratamento profilático ou terapêutico de uma malignidade mieloide tal como aqui definida, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz da vacina tal como aqui definida acima a um paciente. Por outras palavras, a presente divulgação refere-se a um método para tratamento profilático ou terapêutico de uma malignidade mieloide tal como aqui definida, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz da proteína calreticulina mutante tal como aqui definida acima a um paciente.
Por exemplo, enquanto um paciente normalmente não reagiria a CALR, devido à auto-tolerância, muitas das mutações no exão 9 de CALR causam mudanças de enquadramento de modo a que a porção C-terminal da CALR mutante difira do tipo selvagem e portanto não esteja sujeita a auto-tolerância. A imunização com o polipéptido mutante gerará uma resposta imunitária contra CALR mutante. Por conseguinte, a vacina pode ser utilizada terapeuticamente para atingir o cancro existente.
Uma vacina pode também ser utilizada profilaticamente. Por exemplo, sabe-se que os cancros podem sofrer mutações e desenvolver-se para evadir a resposta imunitária do hospedeiro e o tratamento anticancro. Assim, um paciente com uma malignidade mieloide que não tenha qualquer mutação em CALR, ou tenha uma única mutação em CALR, pode desenvolver posteriormente mutações adicionais em CALR. A imunização contra outras formas mutantes de CALR pode portanto selecionar contra tais mutantes de CALR.
Mutantes de CALR podem também ser utilizadas para gerar anticorpos in vitro ou noutro animal para utilização em terapia génica no paciente. Uma tal abordagem é particularmente útil porque os anticorpos podem ser produzidos contra epitopos tolerados no paciente. Tais anticorpos são também úteis para terapia porque o titulo pode ser precisamente controlado, e o anticorpo pode também ser conjugado com toxinas ou radionuclideos para terapia dirigida.
Um protocolo exemplar para realização de imunização ativa (ou utilização das vacinas aqui proporcionadas acima) é descrito no seguinte:
Por exemplo, podem ser imunizados ratinhos com uma vacina (por exemplo um péptido derivado da proteina mostrada em SEQ ID NO: 4 ou um péptido que seja um fragmento da proteina mostrada em SEQ ID NO: 4, em que o péptido é conjugado com KLH ou BSA) antes do transplante de células de medula óssea expressando calreticulina mutante ou de tipo selvagem. Os ratinhos recetores imunizados podem ser irradiados subletalmente ou letalmente para promover o enxerto ou não irradiados de todo. As células transplantadas podem ser uma mistura de células expressando quer calreticulina mutada quer calreticulina de tipo selvagem. Os ratinhos imunizados serão seguidos após o transplante. Se for desencadeada uma resposta imunitária contra células expressando calreticulina mutante, o enxerto ocorrerá de preferência com células expressando calreticulina de tipo selvagem. Ratinhos de controlo sem imunização serão utilizados. Alternativamente, a imunização pode ser realizada após o enxerto de ratinhos com uma mistura 50:50 (ou outra razão) de células expressando calreticulina de tipo selvagem/mutada. Se for desencadeada uma resposta imunitária contra células expressando calreticulina mutante, a razão de 50:50 (ou outra) mudará a favor das células expressando calreticulina de tipo selvagem. Ratinhos de controlo sem imunização serão utilizados para comparação. A presente divulgação refere-se à utilização de uma proteína calreticulina mutante como antigénio tal como aqui proporcionado e aqui definido acima e, opcionalmente, um adjuvante, para o fabrico de uma composição de vacina para o tratamento ou a prevenção de malignidade mieloide tal como aqui definida. A proteína calreticulina mutante pode ser produzida de forma recombinante (i.e. produzida em células hospedeiras apropriadas) ou sintética (i.e. sintetizada quimicamente). A produção recombinante da proteína calreticulina mutante é aqui descrita. Por exemplo, a produção recombinante pode ser alcançada utilizando qualquer uma das técnicas de clonagem molecular e de expressão recombinante conhecidas na especialidade. Por exemplo, uma molécula de ácido nucleico codificando a proteína calreticulina mutante pode ser introduzida numa célula hospedeira apropriada, tal como uma bactéria, uma célula de levedura (p. ex., uma célula de Pichia) , uma célula de inseto ou uma célula de mamífero (p. ex., célula CHO). A molécula de ácido nucleico de codificação pode ser colocada numa ligação operacional a um promotor capaz de realizar a expressão do antigénio da proteína calreticulina mutante na célula hospedeira. A proteína calreticulina mutante, que é expressa pela célula hospedeira, pode ser facilmente purificada utilizando técnicas de purificação de proteínas de rotina.
Por exemplo, a sequência nucleotídica tal como exposta em SEQ ID NO: 1, 2 ou 3 ou uma sequência de ácido nucleico codificando o antigénio da proteína calreticulina mutante mostrado em SEQ ID NO: 4 ou fragmento de codificação deste, tal como uma proteína consistindo em 15 a 25 aminoácidos contíguos da proteína mostrada em SEQ ID NO: 4, pode ser clonada num vetor de expressão e colocada em ligação operacional com um promotor sensível à temperatura. 0 vetor de expressão pode ser introduzido em Escherichia coli e o antigénio pode ser expresso após indução por calor. As células podem ser Usadas e os corpos de inclusão onde o antigénio se acumula são separados através de centrifugação. A proteína recombinante nos corpos de inclusão é solubilizada utilizando SDS ou outros agentes de solubilização conhecidos na especialidade tais como ureia, cloridrato de guanidina, colato de sódio, taurocolato e desoxicolato de sódio. De acordo com o presente invento, uma proteína calreticulina mutante recombinante purificada é combinada com um transportador farmaceuticamente aceitável para formar uma composição de vacina. A presente divulgação proporciona uma composição imunogénica para conferir proteção num paciente contra uma malignidade mieloide, a composição compreendendo uma proteína calreticulina mutante. A composição pode ser formulada como uma vacina para administração in vivo a um paciente. A composição pode compreender um adjuvante, tal como hidróxido de alumínio ou fosfato de alumínio.
Além disso, a presente divulgação proporciona uma composição imunogénica compreendendo uma proteína calreticulina mutante tal como aqui definida acima para utilização como um medicamento. Uma composição compreendendo uma proteína calreticulina mutante tal como aqui definida acima pode ser utilizada para o fabrico de um medicamento para imunização de um hospedeiro ou paciente contra uma malignidade mieloide. A presente divulgação é dirigida a uma composição de vacina contendo um antigénio de proteína calreticulina mutante tal como aqui definido (ou "uma vacina de proteína calreticulina mutante"), que é adequada para administração a pacientes e é capaz de proteger pacientes contra uma malignidade mieloide. 0 termo "um transportador farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer um e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, adjuvantes, agentes de estabilização, diluentes, conservantes, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotónicos, agentes de retardamento da adsorção, e semelhantes. Diluentes podem incluir água, solução salina, dextrose, etanol, glicerol, e semelhantes. Agentes isotónicos podem incluir cloreto de sódio, dextrose, manitol, sorbitol, e lactose, entre outros. Estabilizantes incluem albumina, entre outros.
Adjuvantes adequados para utilização numa composição de vacina de acordo com o presente invento incluem, mas não estão limitados a várias classes de adjuvantes tais como: sais minerais, p. ex. , Alúmen, hidróxido de alumínio, fosfato de alumínio e fosfato de cálcio; agentes tensioativos e micropartícuias, p. ex., tensioativos de polímeros de blocos não iónicos (p. ex.., colesterol), virossomas, saponinas (p. ex., Quil A, QS-21 e GPI-0100), proteossomas, complexos imunoestimulantes, cocleados, aminas quarternárias (brometo de dimetildiocatadecilamónio (DDA)), avridina, vitamina A, vitamina E; produtos bacterianos tais como o sistema adjuvante RIBI (Ribi Inc.), esqueleto de parede celular de Mycobacterum phlei (Detox®) , dipéptidos (MDP) e tripéptidos (MTP) de muramilo, monofosforil-lípido A, Bacillus Calmete-Guerin, enterotoxinas termolábeis de E. coli, toxina da cólera, dimicolato de trealose, oligodesoxinucleótidos CpG; citocinas e hormonas, p. ex., interleucinas (IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18), fator estimulador de colónias de granulócitos-macrófagos, desidroepiandrosterona, 1,25-di-hidroxi-vitamina D3; polianiões, p. ex., dextrano; poliacrílicos (p. ex., polimetilmetacrilato, Carbopol 934P); transportadores p. ex., toxoide do tétano, toxoide da difteria, subunidade B da toxina da cólera, enterotoxina termolábil mutante de E. coli enterotoxigénica (rmLT), proteínas de choque térmico; emulsões de óleo em água, p. ex. AMPHIGEN® (Hydronics, EUA); e emulsões de água em óleo, tais como, p. ex., adjuvantes completo e incompleto de Freund. 0 antigénio da proteína calreticulina mutante aqui proporcionado e o transportador farmaceuticamente aceitável podem ser combinados de qualquer modo conveniente e prático para formar uma composição de vacina, p. ex., através de mistura, solução, suspensão, emulsionação, encapsulamento, absorção e semelhantes, e pode ser produzido em formulações tais como comprimidos, cápsulas, pó, xarope, suspensões que sejam adequadas para preparações injetáveis, implantes, inalações, ingestões ou semelhantes. De preferência, a vacina é formulada de modo a que possa ser administrada a pacientes através de injeção numa dose de cerca de 0,1 a 5 ml, ou de preferência de cerca de 0,5 a 2,5 ml, ou mesmo de maior preferência, numa dose de cerca de 1 ml. Quando apropriado, as composições farmacêuticas do presente invento devem ser tornadas estéreis através de procedimentos bem conhecidos. A quantidade de antigénio da proteina calreticulina mutante aqui proporcionado nas vacinas deve ser eficaz a imunizar e estar em geral no intervalo de 0,5-1000 pg por dose. A quantidade de adjuvantes adequados para utilização nas vacinas depende da natureza do adjuvante utilizado. Por exemplo, quando é utilizado Quil A e colesterol como adjuvante, o Quil A está geralmente numa quantidade de cerca de 1-1000 pg por dose; e o colesterol está geralmente numa quantidade de cerca de 1-1000 pg por dose.
De acordo com a presente divulgação, pode ser administrada uma vacina através de quaisquer vias conhecidas, incluindo a oral, intranasal, mucosa, tópica, transdérmica e parentérica (p. ex., intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, subcutânea ou intramuscular). A administração pode também ser alcançada usando dispositivos de distribuição sem agulha. A administração pode ser alcançada utilizando uma combinação de vias, p. ex., a primeira administração utilizando uma via parentérica e administração subsequente utilizando uma via mucosa. Vias de administração preferidas incluem administração subcutânea e intramuscular. A presente divulgação proporciona vacinas de combinação e métodos para proteção de pacientes através da administração de tais vacinas de combinação. A presente divulgação proporciona um agente imunogénico, em que o agente imunogénico é proteina calreticulina mutante tal como aqui definida e proporcionada acima. O referido agente é eficaz a induzir uma resposta imunogénica contra proteínas calreticulina mutantes num paciente. Portanto, o agente imunogénico pode ser utilizado no tratamento ou na prevenção de uma malignidade mieloide tal como aqui definido.
Além disso, a presente invenção proporciona um conjugado compreendendo um agente imunogénico ligado a uma proteina transportadora. 0 agente imunogénico é proteina calreticulina mutante tal como aqui definida e proporcionada acima. A proteina transportadora (tal como albumina do soro, entre outras) pode aumentar a resposta imunitária. 0 conjugado pode ser uma proteina de fusão compreendendo um agente imunogénico (isto é, a proteina calreticulina mutante tal como aqui definida e proporcionada acima) fundida com uma proteina transportadora. 0 agente pode também ser ligado à proteina transportadora através de reticulação quimica. 0 agente pode ser ligado ou fundido com o terminal amino da proteina transportadora. 0 agente pode ser ligado ou fundido com o carboxilo da proteina transportadora. 0 agente pode ser ligado ou fundido internamente com a proteina transportadora. Repetições múltiplas ou multimeros do agente podem estar presentes num conjugado, tal como uma proteina de fusão. 0 agente pode fazer parte de um polipéptido mais longo que inclua o agente com outros aminoácidos. 0 agente pode ser um componente de uma partícula. A partícula pode ser um lipossoma ou uma microparticula. 0 agente pode ser emulsionado ou encapsulado na partícula, tal como um lipossoma ou uma microparticula.
A presença de um polipéptido C-terminal único em proteínas calreticulina mutadas tal como aqui proporcionadas oferece a oportunidade de atingir a proteina mutante deixando a proteina de tipo selvagem intacta. Uma vez que a sequência de aminoácidos derivada do enquadramento de leitura -1 do exão 9 da calreticulina codifica um péptido não mostrando homologia com qualquer outra proteina de vertebrado, inibidores tal como definidos acima (como anticorpos (de preferência anticorpos inibidores), ARNpi, ARNpg ou fármacos de molécula pequena) podem ser gerados contra este com um efeito terapêutico. Por exemplo, a sequência de aminoácidos C-terminal da proteina calreticulina mutante (tal como a proteina mutante derivada do enquadramento de leitura alternativo do exão 9) podem ser utilizadas para geração de anticorpos policlonais e monoclonais (de preferência anticorpos inibidores). A calreticulina mutante tal como aqui proporcionada é portanto um alvo valioso para imunoterapia em malignidades mieloides. Alternativamente, a imunização de pacientes com o péptido mutante ou proteínas mutantes recombinantes pode ser utilizada em intervenção terapêutica de malignidade mieloide.
Foi mostrado que a calreticulina é segregada das células e pode ser detetada no soro. A calreticulina é também transportada para a superfície celular onde proporciona um "sinal de come-me" para fagocitose de células apoptóticas.
Por conseguinte, a presente divulgação proporciona um inibidor de uma calreticulina mutante para utilização como um medicamento. Além disso, a presente divulgação refere-se à proteína calreticulina mutante tal como aqui proporcionada, anticorpos que se ligam especificamente a ela (de preferência anticorpos inibidores), ácidos nucleicos tal como aqui proporcionados (particularmente ácidos nucleicos codificando proteína calreticulina mutante), o ARNpi tal como aqui proporcionado para utilização como um medicamento. Os termos "medicamento" e "composição farmacêutica" são aqui utilizados indiferentemente. Por conseguinte, as definições e explicações aqui proporcionadas em relação a "composições farmacêuticas", aplicam-se, mutatis mutandis, ao termo "medicamento". A presente divulgação refere-se a um inibidor de uma calreticulina mutante para utilização no tratamento de uma malignidade mieloide. A presente divulgação proporciona um método para tratamento de um paciente de malignidade mieloide compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de uma calreticulina mutante ao paciente. 0 paciente a tratar pode ser um paciente avaliado como "positivo" de acordo com a presente divulgação, i.e. um paciente de quem uma amostra foi determinada como tendo um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina presente.
Por conseguinte, a presente divulgação refere-se a um inibidor de uma calreticulina mutante para utilização no tratamento de uma malignidade mieloide, pelo que um paciente é para tratar, o qual sofre de uma malignidade mieloide ou é propenso a sofrer de uma malignidade mieloide, pelo que é determinado estarem presentes um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina (ou de um produto génico deste) numa amostra do referido paciente.
Todas as definições e explicações dadas aqui acima em relação à determinação da presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina (ou de um produto génico deste) numa amostra do referido paciente aplicam-se, mutatis mutandis, neste contexto. A presente divulgação proporciona um método para tratamento de um paciente de malignidade mieloide compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de uma calreticulina mutante ao paciente, o método compreendendo ainda a avaliação de que o paciente sofre de uma malignidade mieloide ou é propenso a sofrer de uma malignidade mieloide, compreendendo: - a determinação da presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina (ou de um produto génico deste) numa amostra do referido paciente; e - a avaliação de se o referido paciente sofre de uma malignidade mieloide ou é propenso a sofrer de uma malignidade mieloide quando os referidos um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina (ou um produto génico deste) estão presentes.
Todas as definições e explicações dadas aqui acima em relação à determinação da presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina (ou de um produto génico deste) numa amostra do referido paciente aplicam-se, mutatis mutandis, neste contexto. A calreticulina mutante pode ser uma proteína calreticulina mutante tal como aqui definida acima. Se a calreticulina mutante for uma proteína calreticulina mutante, o inibidor pode ser um anticorpo (de preferência um anticorpo inibidor), parceiros de ligação extracelulares, pequenas moléculas de ligação, aptâmeros, ou intrâmeros. A calreticulina mutante pode ser um ácido nucleico codificando uma proteína calreticulina mutante tal como aqui definido acima. Se a calreticulina mutante for um tal ácido nucleico (de preferência ARNm tal como proporcionado e definido acima), o inibidor pode ser ARNpi, miARN, ARNcd, ARNpg, ARNpt, e moléculas antissentido.
Tal como mencionado acima, malignidade mieloide inclui um neoplasma mieloproliferativo ou uma síndroma mielodisplásica. Um neoplasma mieloproliferativo exemplar é mielofibrose primária (MFP). É aqui preferida a terapia de um neoplasma mieloproliferativo, particularmente a de mielofibrose primária (MFP) ou de trombocitemia essencial (TE). Uma síndroma mielodisplásica exemplar sujeita a intervenção terapêutica de acordo com o presente invento é anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitemia (ARSA-T).
Os termos "tratamento", "tratar" e semelhantes são aqui utilizados para significar geralmente a obtenção de um efeito farmacológico e/ou fisiológico desejado. 0 efeito pode ser profilático em termos de prevenir completamente ou parcialmente uma doença ou um sintoma e/ou pode ser terapêutico em termos de curar parcialmente ou completamente uma doença e/ou efeito adverso atribuído à doença. 0 termo "tratamento" tal como aqui utilizado cobre qualquer tratamento de uma doença num sujeito e inclui: (a) prevenção de uma doença relacionada num sujeito que possa ser predisposto à doença; (B) inibição da doença, isto é, paragem do seu desenvolvimento; ou (c) alívio da doença, isto é, causando regressão da doença.
Um "indivíduo", "paciente" ou "sujeito" para os fins do presente invento inclui tanto humanos como outros animais, particularmente mamíferos, e outros organismos. Assim, os métodos são aplicáveis tanto a terapia humana como a aplicações veterinárias. De preferência, o "indivíduo", "paciente" ou "sujeito" é um mamífero, e de maior preferência o "indivíduo", "paciente" ou "sujeito" é humano. 0 inibidor de uma calreticulina mutante pode ser administrado como um único agente (i.e. na forma de uma monoterapia) ou na forma de uma terapia de combinação, por exemplo, terapia convencionais como hidroxiureia ou terapia de interferão alfa. A composição farmacêutica será formulada e doseada de um modo consistente com a boa prática médica, tendo em conta a condição clínica do paciente individual, o local de distribuição da composição farmacêutica, o método de administração, o programa de administração, e outros fatores conhecidos dos praticantes. A "quantidade eficaz" da composição farmacêutica para os fins aqui é assim determinada através de tais considerações. 0 perito sabe que a quantidade eficaz de composição farmacêutica administrada a um indivíduo dependerá, inter alia, da natureza do composto.
Por exemplo, se o referido inibidor for uma molécula pequena, a quantidade total eficaz (farmaceuticamente) do inibidor na composição farmacêutica administrada por via oral por dose estará no intervalo de cerca de 50 mg de inibidor por dia a 1000 mg de inibidor por dia do paciente, embora, tal como notado acima, isto será sujeito a discrição terapêutica. De maior preferência, esta dose é de pelo menos 50 mg de inibidor por dia, e ainda de maior preferência para humanos entre cerca de 50 mg e 600 mg de inibidor por dia. Por exemplo, um inibidor pode ser administrado a uma dose de 15 mg/kg de peso corporal por dia. Se dado continuamente, o inibidor é tipicamente administrado a uma taxa de dose de cerca de 50 mg por dia a cerca de 600 mg por dia. Pode também ser empregue uma solução em saco intravenoso. O comprimento do tratamento necessário para observar alterações e o intervalo após tratamento para que as respostas ocorram parece variar dependendo do efeito desejado. As quantidades particulares podem ser determinadas através de testes convencionais que são bem conhecidos do perito na especialidade. A duração de tratamento necessária para se observarem alterações e o intervalo após tratamento para que as respostas ocorram parece variar dependendo do efeito desejado. As quantidades particulares podem ser determinadas através de testes convencionais que são bem conhecidos do perito na especialidade. A administração das composições aqui proporcionadas pode, inter alia, compreender uma administração duas vezes por dia, todos os dias, de dois em dois dias, de três em três dias, de quatro em quatro dias, de cinco em cinco dias, uma vez por semana, de duas em duas semanas, de três em três semanas, uma vez por mês, etc.
Por exemplo, se o referido composto for um (poli)péptido ou proteina a quantidade total farmaceuticamente eficaz de composição farmacêutica administrada parentericamente por dose estará no intervalo de cerca de 1 pg de proteína/kg/dia a 15 mg de proteina/kg/dia de peso corporal do paciente, embora, tal como notado acima, isto será sujeito a discrição terapêutica. De maior preferência, esta dose é de pelo menos 0,01 mg de proteina/kg/dia, e ainda de maior preferência para humanos entre cerca de 0,01 e 1 mg de proteina/kg/dia. Se dada continuamente, a composição farmacêutica é normalmente administrada a uma taxa de dose de cerca de 1 pg/kg/hora a cerca de 50 pg/kg/hora, quer através de 1-4 injeções por dia quer através de infusões subcutâneas continuas, por exemplo, utilizando uma minibomba. Uma solução em saco intravenoso pode também ser empregue. A duração de tratamento necessária para se observar alterações e o intervalo após tratamento para que as respostas ocorram parece variar dependendo do efeito desejado. As quantidades particulares podem ser determinadas através de testes convencionais que são bem conhecidos do perito na especialidade.
As composições farmacêuticas do invento podem ser administradas por via oral, retal, parentérica, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (tal como em pós, unguentos, gotas ou adesivo transdérmico), bucal, ou como um spray oral ou nasal.
As composições farmacêuticas do invento compreendem de preferência um transportador farmaceuticamente aceitável. Por "transportador farmaceuticamente aceitável" entenda-se um enchimento sólido, semissólido ou liquido, diluente, material de encapsulamento ou auxiliar de formulação de qualquer tipo não tóxico. O termo "parentérico", tal como aqui utilizado refere-se a modos de administração que incluem injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutânea e intra-articular. A composição farmacêutica é também adequadamente administrada através de sistemas de libertação sustida. Exemplos adequados de composições de libertação sustida incluem matrizes poliméricas semipermeáveis na forma de artigos com forma, p. ex., filmes, ou microcápsulas. Matrizes de libertação sustida incluem poliláctidos (Pat. U.S. No. 3773919, EP 58481), copolimeros de ácido L-glutâmico e gama-etil-L-glutamato (Sidman, U. et ai., Biopolimers 22: 547-556 (1983)), poli(2-hidroxietilmetacrilato) (R. Langer et ai., J. Biomed. Mater. Res. 15: 167-277 (1981), e R. Langer, Chem. Tech. 12: 98-105 (1982)), etileno-vinil-acetato (R. Langer et ai., Id.), ou ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutirico (EP 133988). Composição farmacêutica de libertação sustida também inclui composto aprisionado em lipossomas. Os lipossomas contendo a composição farmacêutica são preparados através de métodos conhecidos per se: DE 3218121; Epstein et ai., Proc. Natl. Acad. Sei. (USA) 82: 3688-3692 (1985); Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sei. (USA) 77: 4030-4034 (1980); EP 52322; EP 36676; EP 88046; EP 143949; EP 142641; Pedido de Patente Japonesa 83-118008; Pat. U.S. Nos. 4485045 e 4544545; e EP 102324. Vulgarmente, os lipossomas são do tipo unilamelar pequeno (cerca de 200-800 Angstroms) em que o teor de lipidos é superior a cerca de 30 mol. percenuais de colesterol, sendo a proporção selecionada ajustada para a terapia ótima.
Para administração parentérica, a composição farmacêutica é geralmente formulada através da sua mistura no grau de pureza desejado, numa forma injetável de dosagem unitária (solução, suspensão, ou emulsão), com um transportador farmaceuticamente aceitável, i.e., um que não é tóxico para os recetores nas dosagens e concentrações empregues e é compatível com outros ingredientes da formulação.
Em geral, as formulações são preparadas colocando em contacto os componentes da composição farmacêutica de modo uniforme e intimamente com transportadores liquidos ou transportadores sólidos finamente divididos ou ambos. Em seguida, se necessário, o produto é moldado na formulação desejada. De preferência, o transportador é um transportador parentérico, de maior preferência uma solução que é isotónica com o sangue do recetor. Exemplos de tais veiculos transportadores incluem água, solução salina, solução de Ringer, e solução de dextrose. Veiculos não aquosos tais como óleos fixos e oleato de etilo são também úteis aqui, bem como lipossomas. 0 transportador contém adequadamente quantidades menores de aditivos tais como substâncias que aumentam a isotonicidade e a estabilidade quimica. Tais materiais são não tóxicos para os recetores nas dosagens e concentrações empregues, e incluem tampões tais como fosfato, citrato, succinato, ácido acético, e outros ácidos orgânicos ou sais destes; antioxidantes tais como ácido ascórbico; (poli)péptidos de baixo peso molecular (menos de cerca de dez residuos), p. ex., poliarginina ou tripéptidos; proteínas, tais como albumina do soro, gelatina, ou imunoglobulinas ; polímeros hidrófilos tais como polivinilpirrolidona; aminoácidos, tais como glicina, ácido glutâmico, ácido aspártico, ou arginina; monossacáridos, dissacáridos, e outros hidratos de carbono incluindo celulose ou derivados destes, glicose, manose, ou dextrinas; agentes quelantes tais como EDTA; álcoois de açúcar tais como manitol ou sorbitol; contraiões tais como sódio; e/ou tensioativos não iónicos tais como polissorbatos, poloxâmeros, ou PEG.
Os componentes da composição farmacêutica a utilizar para administração terapêutica devem ser estéreis. A esterilidade é facilmente alcançada através de filtração através de membranas de filtração estéreis (p. ex., membranas de 0,2 micrómetros). Os componentes terapêuticos da composição farmacêutica são geralmente colocados num recipiente possuindo uma porta de acesso estéril, por exemplo, um saco ou frasco de solução intravenosa possuindo uma rolha perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica.
Os componentes da composição farmacêutica serão vulgarmente armazenados em recipientes unitários ou de doses múltiplas, por exemplo, ampolas ou frascos selados, como uma solução aquosa ou como uma formulação liofilizada para reconstituição. Como um exemplo de uma formulação liofilizada, frascos de 10 ml são cheios com 5 ml de solução aquosa esterilizada por filtração a 1% (p/v), e a mistura resultante é liofilizada. A solução de infusão é preparada através de reconstituição do ou dos compostos liofilizados utilizando água bacteriostática para injeção. A finalidade do tratamento para policitemia vera é reduzir o número de células sanguíneas extra. 0 tratamento de policitemia vera pode incluir flebotomia, quimioterapia com ou sem flebotomia, terapia biológica usando interferão alfa ou interferão alfa peguilado e dose baixa de aspirina. 0 tratamento de mielofibrose primária em pacientes sem sinais ou sintomas é geralmente espera vigilante. Os pacientes com mielofibrose primária podem ter sinais ou sintomas de anemia. A anemia é habitualmente tratada com transfusão de glóbulos vermelhos para aliviar os sintomas e melhorar a qualidade de vida. Além disso, a anemia pode ser tratada com os fatores de crescimento eritropoéticos, prednisona, danazol, talidomida, lenalidomida, ou pomalidomida. 0 tratamento da mielofibrose primária em pacientes com outros sinais ou sintomas pode incluir terapia dirigida com ruxolitinib (um inibidor de JAK1 e JAK2), quimioterapia, transplante de células estaminais de dadores, talidomida, lenalidomida, ou pomalidomida, esplenectomia, terapia de radiação para o baço, nódulos linfáticos, ou outras áreas fora da medula óssea onde as células sanguíneas se formam, terapia biológica usando interferão alfa ou fatores de crescimento eritropoéticos, ou a inclusão num ensaio clinico de outros fármacos de terapia dirigida. 0 tratamento de trombocitemia essencial em pacientes com menos de 60 anos que não tenham sinais ou sintomas e tenham uma contagem de plaquetas aceitável é habitualmente espera vigilante. Nalguns casos, o paciente pode tomar aspirina para ajudar a prevenir coágulos sanguíneos. O tratamento de outros pacientes pode incluir quimioterapia, hidroxiureia, terapia de Anagrelida, terapia biológica usando interferão alfa ou interferão alfa peguilado, aférese de plaquetas. O inibidor da ligação de JAK ruxolitinib é promissor para tratamento curativo e de suporte. Ruxolitinib foi aprovado pela Food and Drug Administration para utilização no tratamento de mielofibrose de alto e médio risco em 2011; ver Tefferi 22 de março de 2012; Blood: 119 (12). Também Ostojic relata que ruxolitinib é utilizado na terapia de mielofibrose; ver Ostojic "Therapeutics and Clinic Risc Management" 2012: 8, 95-103.
Inibidores de JAK que são atualmente utilizados em ensaios clinicos para neoplasmas mieloproliferativos incluem, além de ruxolitinib, SAR302503, CYT387, lestaurtinib, SB1518, AZD1480, BMS911543, LY2784544, NS-018, e XL019; ver Tefferi 22 de março de 2012; Blood: 119 (12).
Uma fórmula exemplar de ruxolitinib ((3R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3 — d]pirimidin-4-il)pirazol-1-il]propanonitrilo; nome comercial Jakafi, Jakavi) é mostrada abaixo:
A anemia refratária com sideroblastos em anel e trombocitose pode precisar de transfusões de sangue e outra terapia de suporte para remediar a anemia, incluindo doses elevadas de pirodoxina (Vitamina B6). O transplante de medula óssea é também uma opção. ARSA-T também pode evoluir para leucemia. A utilização das terapias acima está contemplada para pacientes diagnosticados positivos ou negativos quanto à presença de calreticulina mutante de acordo com o presente invento, quer isoladamente quer em combinação com terapias (p. ex. anticorpos) dirigindo-se especificamente à calreticulina mutante. Por conseguinte, as terapias (p. ex. anticorpos) que se dirigem a CALR mutante, podem do mesmo modo ser úteis em tratamento se utilizadas como monoterapia ou em combinação com outras terapias. Por exemplo, a terapia de interferão alfa pode ser utilizada para tratar pacientes com NMP (como pacientes de trombocitemia essencial) diagnosticados positivos quanto à presença de calreticulina mutante de acordo com o presente invento.
Se, por exemplo, o paciente testado for positivo para a presença de calreticulina mutante e uma ou mais mutações de JAK2, a utilização do ou dos inibidores de JAK (como ruxolitinib) está aqui contemplada. Dependendo dos parâmetros clinicos (p. ex. idade, prognóstico do paciente), também outras terapias, como transplante de células estaminais, podem ser usadas para tratar, p. ex., um paciente testado positivo para a presença de calreticulina mutante.
Inibidores para utilização de acordo com a presente divulgação são aqui descritos e proporcionados. Também a utilização de inibidores ainda a gerar ou compostos conhecidos a testar quanto à sua atividade inibidora é considerada no contexto da presente divulgação.
Portanto, a presente divulgação proporciona um método para avaliação da atividade de uma molécula candidata suspeita de ser um inibidor de uma calreticulina mutante tal como aqui definida e proporcionada, compreendendo os passos de: (a) colocação de uma célula, tecido ou animal não humano compreendendo uma calreticulina mutante em contacto com a referida molécula candidata; (b) deteção de uma diminuição na atividade da referida calreticulina mutante; e (c) seleção de uma molécula candidata que diminui a atividade da referida calreticulina mutante; em que uma diminuição da atividade é indicativa da capacidade da molécula selecionada para ser útil no tratamento de malignidade mieloide tal como aqui definida.
Também uma diminuição no nivel (de expressão) pode indicar inibidores úteis. A presente divulgação refere-se a um método para avaliação da atividade de uma molécula candidata suspeita de ser um inibidor de uma calreticulina mutante tal como aqui definido e proporcionado compreendendo os passos de: (a) colocação de uma célula, tecido ou animal não humano compreendendo uma calreticulina mutante em contacto com a referida molécula candidata; (b) deteção de uma diminuição do nível (de expressão) da referida calreticulina mutante; e (c) seleção de uma molécula candidata que diminua o nível (de expressão) da referida calreticulina mutante; em que uma diminuição do nível (de expressão) é indicativo da capacidade da molécula selecionada para ser útil no tratamento de malignidade mieloide tal como aqui definida. A calreticulina mutante pode ser qualquer uma das proteínas/polipéptidos calreticulina mutantes tal como aqui definidos acima ou qualquer um dos ácidos nucleicos (particularmente ARNm) tal como aqui definidos, que codifique as proteínas/polipéptidos calreticulina mutantes.
As proteínas calreticulina mutantes podem compreender ou consistir na sequência de aminoácidos dos polipéptidos mostrados em 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, 288, 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, e 434, respetivamente. Também a utilização dos fragmentos ou derivados destas proteínas tal como definidos acima é considerada neste contexto.
Os ácidos nucleicos da calreticulina mutante podem compreender ou consistir nos ácidos nucleicos mostrados em 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 101, 102, 103, 105, 106, 107, 109, 110, 111, 113, 114, 115, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 129, 130, 131, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 141, 142, 143, 145, 146, 147, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 157, 158, 159, 161, 162, 163, 165, 166, 167, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 177, 178, 179, 181, 182, 183, 185, 186, 187, 189, 190, 191, 193, 194, 195, 197, 198, 199, 201, 202, 203, 205, 206, 207, 209, 210, 211, 213, 214, 215, 217, 218, 219, 221, 222, 223, 225, 226, 227, 229, 230, 231, 233, 234, 235, 237, 238, 239, 241, 242, 243, 245, 246, 247, 249, 250, 251, 253, 254, 255, 257, 258, 259, 261, 262, 263, 265, 266, 267, 269, 270, 271, 273, 274, 275, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 285, 286, 287, 291, 292, 293, 295, 296, 297, 299, 300, 301, 303, 304, 305, 307, 308, 309, 311, 312, 313, 315, 316, 317, 319, 320, 321, 323, 324, 325, 327, 328, 329, 331, 332, 333, 335, 336, 337, 339, 340, 341, 343, 344, 345, 347, 348, 349, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 359, 360, 361, 363, 364, 365, 367, 368, 369, 371, 372, 373, 375, 376, 377, 379, 380, 381, 383, 384, 385, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 395, 396, 397, 399, 400, 401, 403, 404, 405, 407, 408, 409, 411, 412, 413, 415, 416, 417, 419, 420, 421, 423, 424, 425, 427, 428, 429, 431, 432, e 433, respetivamente.
Além disso, o presente invento proporciona a utilização de um ou mais ácidos nucleicos (p. ex. oligonucleótido ou oligonucleótidos como iniciador(es)/par ou pares de iniciadores ou sonda(s) tal como descritos abaixo) ou anticorpo capaz de deteção da presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina ou a presença ou quantidade de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina tal como aqui definido para os métodos do presente invento, i.e. para avaliação de se um paciente sofre de uma malignidade mieloide ou é propenso a sofrer de uma malignidade mieloide. O ou os oligonucleótidos podem ser de cerca de 15 a 100 nucleótidos de comprimento. Um perito na especialidade tem, com base no seu conhecimento geral e nos ensinamentos aqui proporcionados, facilidade na posição para identificar e/ ou preparar um oligo ou polinucleótido capaz de detetar a presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina ou a presença ou quantidade de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina tal como aqui definido. Estes oligo ou polinucleótidos podem ser utilizados como sonda ou sondas ou iniciadores nos métodos aqui proporcionados. Frequentemente, os iniciadores e/ou sondas têm um comprimento de 10 a 30 nucleótidos. Por conseguinte, o invento refere-se a um ou mais ácidos nucleicos (em particular um ou mais iniciadores ou uma ou mais sondas) capazes de detetar a presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina ou a presença ou quantidade de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina tal como aqui definido, em que o referido ácido nucleico é menor que 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, ou 20 nucleótidos e é maior que 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, ou 15 nucleótidos. De preferência, o ácido nucleico tem um comprimento de 10 a 35 nucleótidos, de maior preferência 15 a 25 nucleótidos, particularmente preferido um comprimento de 18 a 21, p. ex. 18, 19, 20 ou 21 nucleótidos. Este ou estes ácidos nucleicos podem hibridar sob condições rigorosas com a cadeia complementar do ácido nucleico da calreticulina mutante tal como aqui definido e proporcionado acima.
Um perito conhecerá, por exemplo, programas de computador que podem ser úteis para a identificação de sondas/iniciadores correspondentes a utilizar aqui. Por exemplo, a ou as sequências de ácido nucleico de sequências de codificação exemplares tal como aqui divulgadas (SEQ ID NO: 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 101, 102, 103, 105, 106, 107, 109, 110, 111, 113, 114, 115, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 129, 130, 131, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 141, 142, 143, 145, 146, 147, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 157, 158, 159, 161, 162, 163, 165, 166, 167, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 177, 178, 179, 181, 182, 183, 185, 186, 187, 189, 190, 191, 193, 194, 195, 197, 198, 199, 201, 202, 203, 205, 206, 207, 209, 210, 211, 213, 214, 215, 217, 218, 219, 221, 222, 223, 225, 226, 227, 229, 230, 231, 233, 234, 235, 237, 238, 239, 241, 242, 243, 245, 246, 247, 249, 250, 251, 253, 254, 255, 257, 258, 259, 261, 262, 263, 265, 266, 267, 269, 270, 271, 273, 274, 275, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 285, 286, 287, 291, 292, 293, 295, 296, 297, 299, 300, 301, 303, 304, 305, 307, 308, 309, 311, 312, 313, 315, 316, 317, 319, 320, 321, 323, 324, 325., 327, 328, 329, 331, 332, 333, 335, 336, 337, 339, 340, 341, 343, 344, 345, 347, 348, 349, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 359, 360, 361, 363, 364, 365, 367, 368, 369, 371, 372, 373, 375, 376, 377, 379, 380, 381, 383, 384, 385, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 395, 396, 397, 399, 400, 401, 403, 404, 405, 407, 408, 409, 411, 412, 413, 415, 416, 417, 419, 420, 421, 423, 424, 425, 427, 428, 429, 431, 432, e 433, respetivamente) podem ser utilizadas neste contexto.
Também, as sequências divulgadas na seguinte tabela podem ser utilizadas neste contexto:
Sequências de junções de mutações na sequência de ADNc de CALR para o desenho de sondas especificas de mutações ou iniciadores de PCR.
As letras a negrito indicam os limites de um evento de deleção; as letras sublinhadas indicam sequências inseridas;
As letras a negrito e itálico indicam variantes de um único nucleótido
Oligonucleótidos exemplares (iniciadores) aqui proporcionados e a utilizar de acordo com o presente invento são
Direto: ACAACTTCCTCATCACCAACG (SEQ ID NO: 437) e/ou
Inverso: GGCCTCAGTCCAGCCCTG (SEQ ID NO: 438)
Direto: GGCAAGGCCCTGAGGTGT (SEQ ID NO: 439) e/ou
Inverso: GGCCTCAGTCCAGCCCTG (SEQ ID NO: 438)
Numa forma de realização, o presente invento refere-se a uma célula transgénica ou um animal não humano transgénico possuindo o ácido nucleico tal como aqui descrito e explicado (ou um vetor compreendendo o mesmo), p. ex. um ácido nucleico compreendendo pelo menos um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina, tal como aqui definido. Tal célula ou células transgénicas ou um ou mais animais não humanos transgénicos podem ser utilizadas para pesquisa e/ou validação de um medicamento para o tratamento de uma malignidade mieloide. 0 termo "célula" tal como utilizado neste contexto pode também compreender uma pluralidade de células bem como células compreendidas num tecido. A célula a utilizar no método de pesquisa ou validação pode ser obtida a partir de amostras de um animal não humano (transgénico) ou humano sofrendo de uma malignidade mieloide. A célula tumoral ou célula pode também ser obtida a partir de amostras de pacientes (p. ex., biopsias), em particular uma biopsia/biopsias retiradas de um paciente/sujeito sofrendo de uma malignidade mieloide. Consequentemente, a célula pode ser uma célula humana. Novamente, uma tal célula a utilizar nos presentes métodos de pesquisa ou validação pode estar compreendida num tecido ou numa amostra de tecido, como numa biopsia de amostra. 0 animal não humano ou célula utilizado pode ser transgénico ou não transgénico. "Transgénico" neste contexto significa particularmente que pelo menos uma das calreticulinas mutantes tal como aqui descritas ou definidas é (sobre) expressa e/ou que a atividade de pelo menos uma das calreticulinas mutantes está presente (ou aumentada).
Um animal não humano (transgénico) ou célula (transgénica) preferido no contexto do invento sofre de uma malignidade mieloide. 0 termo "animal não humano transgénico" ou "célula transgénica" tal como aqui utilizado refere-se a um animal não humano ou célula, não sendo um humano, que compreenda material genético diferente do material genético de um animal/célula de tipo selvagem correspondente. "Material genético" neste contexto pode ser qualquer tipo de uma molécula de ácido nucleico, ou análogos desta, por exemplo uma molécula de ácido nucleico, ou análogos desta tal como aqui definido. "Diferente" neste contexto significa material genético adicional ou em falta no que diz respeito ao genoma do animal/célula de tipo selvagem e/ou material genético rearranjado, i.e. material genético presente num locus diferente do genoma em relação ao genoma do animal/célula de tipo selvagem. Uma perspetiva de exemplos de sistemas de expressão diferentes a utilizar para gerar a célula/animal transgénico está, por exemplo, contida em Methods in Enzymologia 153 (1987), 385-516, em Bitter et ai. (Methods in Enzymologia 153 (1987), 516-544) e em Sawers et ai. (Applied Microbiology and Biotechnology 46 (1996), 1-9), Billman-Jacobe (Current Opinion in Biotechnology 7 (1996), 500-4), Hockney (Trends in Biotechnology 12 (1994), 456-463),
Griffiths et al., (Methods in Molecular Blology 75 (1997), 427-440) .
Numa concretização preferida, o animal não humano (transgénico) ou a célula (transgénica) é, ou é derivada de, um mamífero. Exemplos não limitativos do animal não humano (transgénico) ou célula (transgénica) derivada são selecionados a partir do grupo consistindo num ratinho, um rato, um coelho e uma cobaia. O presente invento refere-se também a um vetor compreendendo a molécula de ácido nucleico do presente invento.
Muitos vetores adequados são conhecidos dos peritos em biologia molecular, cuja escolha depende da função desejada e incluem plasmídeos, cosmídeos, vírus, bacteriófagos e outros vetores utilizados convencionalmente em engenharia genética. Métodos que são bem conhecidos dos peritos na especialidade podem ser utilizados ara construir vários plasmídeos e vectores; ver, por exemplo, as técnicas descritas em Sambrook et al. (loc clt.) e Ausubel, Current Protocols in Molecular
Blology, Green Publishing Associates and Wiley Interscience, N.Y. (1989), (1994). Alternativamente, os polinucleótidos e vectores do invento podem ser reconstituídos em lipossomas para distribuição a células alvo. Tal como discutido em maior detalhe abaixo, foi utilizado um vetor de clonagem para isolar sequências individuais de ADN. Sequências relevantes podem ser transferidas para vetores de expressão em que seja necessária a expressão de um polipéptido específico. Vetores de clonagem típicos incluem pBluescript SK, pGEM, pUC9, pBR322 e pGBT9. Vetores de expressão típicos incluem pTRE, pCAL-n-EK, pESP-1 e pOP13CAT.
De preferência, o referido vector compreende uma sequência de ácido nucleico que seja uma sequência reguladora operativamente ligada à referida sequência de ácido nucleico aqui definida. O termo "sequência reguladora" refere-se a sequências de ADN, que sejam necessárias para realizar a expressão das sequências de codificação às quais são ligadas. A natureza de tais sequências de controlo difere dependendo do organismo hospedeiro. Em procariotas, as sequências de controlo incluem geralmente promotor, local de ligação ao ribossoma, e terminadores. Em eucariotas as sequências de controlo incluem geralmente promotores, terminadores e, nalguns casos, estimuladores, transativadores ou fatores de transcrição. 0 termo "sequência de controlo" pretende incluir, no mínimo, todos os componentes cuja presença seja necessária para expressão, e pode também incluir componentes adicionais vantaj osos. 0 termo "operativamente ligado" refere-se a uma justaposição em que os componentes assim descritos estão numa relação que lhes permite funcionar no seu modo pretendido. Uma sequência de controlo "operativamente ligada" a uma sequência de codificação é ligada de modo a que a expressão da sequência de codificação seja alcançada sob condições compatíveis com as sequências de controlo. No caso da sequência de controlo ser um promotor, é óbvio para um perito que seja utilizado de preferência ácido nucleico de cadeia dupla.
Assim, o vetor recitado é de preferência um vetor de expressão. Um "vetor de expressão" é uma construção que pode ser utilizada para transformar um hospedeiro selecionado e proporciona a expressão de uma sequência de codificação no hospedeiro selecionado. Os vetores de expressão podem, por exemplo, ser vetores de clonagem, vetores binários ou vetores de integração. A expressão compreende a transcrição da molécula de ácido nucleico, de preferência num ARNm traduzivel. Elementos reguladores que asseguram a expressão em procariotas e/ou células eucarióticas são bem conhecidos dos peritos na especialidade. No caso das células eucarióticas, estes compreendem normalmente promotores que asseguram a iniciação da transcrição e opcionalmente sinais poli-A que asseguram a terminação da transcrição e estabilização do transcrito. Possíveis elementos reguladores que permitem a expressão em células hospedeiras procarióticas compreendem, p. ex., o promotor Pl, lac, trp ou tac em E. coli, e exemplos de elementos reguladores que permitem a expressão em células hospedeiras eucarióticas são o promotor A0X1 ou GAL1 em levedura ou o promotor de CMV, SV40, RSV (virus do sarcoma de Rous), estimulador de CMV, estimulador de SV40 ou um intrão de globina em células de mamifero e outros animais.
Para além de elementos que são responsáveis pela iniciação da transcrição, tais elementos reguladores podem também compreender sinais de terminação da transcrição, tais como o local SV40-poli-A ou o local tk-poli-A, a jusante do polinucleótido. Além disso, dependendo do sistema de expressão utilizado, as sequências líder capazes de dirigir o polipéptido para um compartimento celular ou de o segregar para o meio podem ser adicionados à sequência de codificação da sequência de ácido nucleico citada e são bem conhecidos na especialidade; ver também os Exemplos anexos. A ou as sequências líder são montadas na fase apropriada com sequências de tradução, iniciação e terminação e, de preferência, uma sequência líder capaz de dirigir a secreção da proteína traduzida, ou uma porção desta, para o espaço periplasmático ou meio extracelular. Opcionalmente, a sequência heteróloga pode codificar uma proteína de fusão incluindo um péptido de identificação N-terminal conferindo características desejadas, p. ex., estabilização ou purificação simplificada do produto recombinante expresso; ver supra. Neste contexto, vetores de expressão adequados são conhecidos na especialidade tais como o vetor de expressão de ADNc de Okayama-Berg pcDVl (Pharmacia), pCDM8, pRc/CMV, pADNcl, pADNc3 (In-vitrogene), pEF-DHFR, pEF-ADA ou pEF-neo (Mack et al. PNAS (1995) 92, 7021-7025 e Raum et al. Câncer Immunol. Immunother. (2001) 50(3), 141-150) ou pSPORTl (GIBCO BRL).
De preferência, as sequências de controlo da expressão serão sistemas promotores eucarióticos em vetores capazes de transformação de células hospedeiras eucarióticas de transfeção, mas podem também ser utilizadas sequências de controlo para hospedeiros procariotas. Uma vez que o vetor tenha sido incorporado no hospedeiro apropriado, o hospedeiro é mantido sob condições adequadas para expressão de elevado nível das sequências nucleotídicas, e, conforme desejado, pode seguir-se a recolha e purificação do polipéptido do invento; ver, p. ex., os exemplos em anexo.
Um sistema de expressão alternativo que pode ser utilizado para expressar uma proteína que interaja com o ciclo celular é um sistema de inseto. Num tal sistema, é utilizado o vírus da poliedrose nuclear de Autographa californica (AcNPV) como vector para expressar genes estranhos em células de Spodoptera frugiperda ou em larvas de Trichoplusia. A sequência de codificação de uma molécula de ácido nucleico citada pode ser clonada numa região não essencial do vírus, tal como o gene da poliedrina, e colocada sob controlo do promotor da poliedrina. A inserção bem sucedida da referida sequência de codificação tornará o gene da poliedrina inativo e produz vírus recombinante sem revestimento da proteína de revestimento. Os vírus recombinantes são então utilizados para infetar células de S. frugiperda ou larvas de Trichoplusia nas quais a proteína da invenção é expressa (Smith, J. Virol. 46 (1983), 584; Engelhard, Proc. Nat. Acad. Sei. EUA 91(1994), 3224-3227).
Elementos reguladores adicionais podem incluir estimuladores da transcrição bem como da tradução. Vantajosamente, os vetores do invento acima descritos compreendem um marcador selecionável e/ou contável.
Genes marcadores selecionáveis úteis para a seleção de células transformadas e, p. ex., tecido vegetais e plantas são bem conhecidos dos peritos na especialidade e compreendem, por exemplo, resistência a antimetabolitos como base da seleção de dhfr, que confere resistência a metotrexato (Reiss, Plant Physiol. (Life Sei. Adv.) 13 (1994), 143-149); npt, que confere resistência aos aminoglicósidos neomicina, canamicina e paromicina (Herrera-Estrella, EMBO J. 2 (1983), 987-995) e higro, que confere resistência a higromicina (Marsh, Gene 32 (1984), 481-485). Foram descritos genes selecionáveis adicionais, designadamente trpB, que permite que as células utilizem indol em vez de triptofano; hisD, que permite que as células utilizem histinol em vez de histidina (Hartman, Proc. Natl. Acad. Sei. EUA 85 (1988), 8047); manose-6-fosfato-isomerase que permite que as células utilizem manose (WO 94/20627) e ODC (ornitina-descarboxilase) que confere resistência ao inibidor da ornitina-descarboxilase, 2-(difluorometil)-DL-ornitina, DFMO (McConlogue, 1987, Em: "Current Communications in Molecular Biology", Cold Spring Harbor Laboratory ed.) ou desaminase de Aspergillus terreus, que confere resistência a Blasticidina S (Tamura, Biosci. Biotechnol. Biochem. 59 (1995), 2336-2338).
Marcadores contáveis úteis são também conhecidos dos peritos na especialidade e estão comercialmente disponíveis. Vantajosamente, o referido marcador é um gene codificando luciferase (Giacomin, PI. Sei. 116 (1996), 59-72; Scikantha, J. Bact. 178 (1996), 121), proteina fluorescente verde (Gerdes, FEBS Lett. 389 (1996), 44-47) ou β-glucuronidase (Jefferson, EMBO J. 6 (1987), 3901-3907). Esta forma de realização é particularmente útil para pesquisa simples e rápida de células, tecidos e organismos contendo um vetor citado.
Tal como descrito acima, a molécula de ácido nucleico citada pode ser utilizada sozinha ou como parte de um vetor para expressar o polipéptido do invento em células, para, p. ex., purificação mas também para fins de terapia génica. As moléculas de ácido nucleico ou vetores contendo a ou as sequências de ADN codificando qualquer um dos polipéptidos do invento acima descritos são introduzidas nas células que por sua vez produzem o polipéptido de interesse. A terapia génica, que se baseia na introdução de genes terapêuticos em células através de técnicas ex vivo ou in vivo é uma das aplicações mais importantes da transferência de genes. Vetores, métodos ou sistemas de distribuição de genes adequados para terapia génica in vitro ou in vivo são descritos na literatura e são conhecidos dos peritos na especialidade; ver, p. ex., Giordano, Nature Medicine 2 (1996), 534-539; Schaper, Circ. Res. 79 (1996), 911-919; eerson, Science 256 (1992), 808-813; Verma, Nature 389 (1994), 239; Isner, Lancet 348 (1996), 370-374; Muhlhauser, Circ. Res. 77 (1995), 1077-1086; Onodera, Blood 91 (1998), 30-36; Verma, Gene Ther. 5 (1998), 692-699; Nabel, Ann. N.Y. Acad. Sei. 811 (1997), 289-292; Verzeletti, Hum. Gene Ther. 9 (1998), 2243-51; Wang, Nature Medicine 2 (1996), 714-716; WO 94/29469; WO 97/00957, US 5580859; US 5589466; ou Schaper, Current Opinion in Biotechnology 7 (1996), 635-640. As moléculas de ácido nucleico e vectores citados podem ser desenhados para introdução direta ou para introdução através de lipossomas, ou vetores virais (p. ex., adenovirais, retrovirais) na célula. De preferência, a referida célula é uma célula da linha germinativa, célula embrionária, ou célula do ovo ou derivada destes, de maior preferência a referida célula é uma célula estaminal. Um exemplo de uma célula embrionária estaminal pode ser, inter alia, uma célula estaminal tal como descrito em Nagy, Proc. Natl. Acad. Sei. EUA 90 (1993), 8424-8428. O invento proporciona também um hospedeiro transformado ou transfetado com um vector do invento. O referido hospedeiro pode ser produzido através da introdução do vector do invento acima descrito ou da molécula de ácido nucleico do invento acima descrita no hospedeiro. A presença de pelo menos um vector ou pelo menos uma molécula de ácido nucleico no hospedeiro pode mediar a expressão de um gene codificando as construções de anticorpo de cadeia simples acima descritas. A molécula de ácido nucleico ou o vector do invento descritos, que é introduzido no hospedeiro pode integrar-se no genoma do hospedeiro ou pode ser mantido extracromossomicamente. O hospedeiro pode ser qualquer procariota ou célula eucariótica. O termo "procariota" pretende incluir todas as bactérias que possam ser transformadas ou transfetadas com moléculas de ADN ou ARN para a expressão de uma proteína do invento. Hospedeiros procarióticos podem incluir bactérias gram-negativas bem como bactérias gram-positivas, tais como, por exemplo, E. coli, S. typhimurium, Serratia marcescens e Bacillus subtilis. Pretende-se que o termo "eucariótico" inclua células de levedura, plantas superiores, insecto e de preferência de mamífero. Dependendo do hospedeiro empregue num procedimento de produção recombinante, a proteína codificada pelo polinucleótido do presente invento pode ser glicosilada ou pode ser não glicosilada. Especialmente preferida é a utilização de um plasmídeo ou um vírus contendo a sequência de codificação do polipéptido do invento e geneticamente fundida com ela uma etiqueta FLAG N-terminal e/ou etiqueta His C-terminal. De preferência, o comprimento da referida etiqueta FLAG é de cerca de 4 a 8 aminoácidos, de preferência 8 aminoácidos. Um polinucleótido acima descrito pode ser utilizado para transformar ou transfetar o hospedeiro utilizando qualquer uma das técnicas vulgarmente conhecidas dos vulgares peritos na especialidade. Além disso, métodos para preparação de genes fundidos, operativamente ligados e expressando-os, p. ex., em células de mamífero e bactérias, são bem conhecidos na especialidade (Sambrook, loc cit.) .
De preferência, o referido hospedeiro é uma bactéria ou uma célula de inseto, fúngica, vegetal ou animal.
Está particularmente previsto que o hospedeiro citado possa ser uma célula de mamífero. Células hospedeiras particularmente preferida compreendem células CHO, células COS, linhas celulares de mieloma tais como SP2/0 ou NS/0. Tal como ilustrado nos exemplos anexos, são particularmente preferidas células CHO como hospedeiros.
De maior preferência, a referida célula hospedeira é uma célula humana ou linha celular humana, p. ex., per.cô (Kroos, Biotechnol. Prog., 2003, 19:163-168).
Noutro aspeto, a presente divulgação refere-se assim a um processo para a produção de um polipéptido da divulgação, o referido processo compreendendo a cultura de um hospedeiro da divulgação sob condições que permitam a expressão do polipéptido da divulgação e recuperação do polipéptido produzido a partir da cultura.
Os hospedeiros transformados podem crescer em fermentadores e cultivados de acordo com técnicas conhecidas na especialidade para alcançar um crescimento celular ótimo. O polipéptido da divulgação pode então ser isolado a partir do meio de crescimento, de lisados celulares, ou de frações da membrana celular. O isolamento e a purificação, p. ex., dos polipéptidos expressos em micróbios do invento podem ser através de quaisquer meios convencionais, tais como, por exemplo, separações cromatográficas preparativas e separações imunológicas tais como as que envolvem a utilização de anticorpos monoclonais ou policlonais dirigidos, p. ex., contra uma etiqueta do polipéptido do invento ou tal como descrito nos exemplos em anexo.
As condições para a cultura de um hospedeiro, que permitam a expressão, são conhecidas na especialidade como dependendo do sistema hospedeiro e do sistema/vetor de expressão utilizado em tal processo. Os parâmetros a modificar para se alcançarem condições que permitam a expressão de um polipéptido recombinante são conhecidos na especialidade. Assim, as condições adequadas podem ser determinadas por um perito na especialidade na ausência de mais informação do invento.
Uma vez expresso, o polipéptido da divulgação pode ser purificado de acordo com procedimentos padrão da técnica, incluindo precipitação com sulfato de amónio, colunas de afinidade, cromatografia em coluna, eletroforese em gel e semelhantes; ver, Scopes, "Protein Purification", Springer-Verlag, N.Y. (1982). Polipéptidos substancialmente puros, com pelo menos cerca de 90 a 95% de homogeneidade são preferidos, e com 98 a 99% ou mais de homogeneidade são os mais preferidos para utilizações farmacêuticas. Uma vez purificado, parcialmente ou até à homogeneidade conforme desejado, o polipéptido da divulgação pode então ser utilizado terapeuticamente (incluindo extracorporalmente) ou no desenvolvimento e realização de procedimentos de ensaio. Além disso, exemplos de métodos para a recuperação do polipéptido da divulgação a partir de uma cultura são descritos em detalhe nos exemplos anexos.
Além disso, o presente invento proporciona um estojo útil para a realização dos métodos do invento, o estojo compreendendo um ácido nucleico ou um anticorpo capaz de detetar a presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina ou a presença ou quantidade de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina tal como aqui definido. É também aqui considerada a utilização do estojo aqui descrito para realizar os métodos aqui proporcionados.
Por exemplo, o referido estojo pode compreender um ou mais compostos necessários para determinar especificamente a presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina ou a presença ou quantidade de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina tal como aqui definido. Além disso, o presente invento refere-se também à utilização de um ou mais compostos necessários para determinar especificamente a presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina ou a presença ou quantidade de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina tal como aqui definido para a preparação de um estojo para a realização dos métodos deste invento. Com base nos ensinamentos deste invento, o perito sabe que composto ou compostos são necessários para determinar especificamente a presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina ou a presença ou quantidade de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina tal como aqui definido. Por exemplo, tal composto ou compostos podem ser "uma ou mais moléculas de ligação", como, por exemplo, um ou mais anticorpos. Particularmente, tal composto ou compostos podem ser uma ou mais sondas nucleotídicas, um par ou mais pares de iniciadores, um ou mais anticorpos e/ou um ou mais aptâmeros específicos para pelo menos um alelo mutante do gene da calreticulina ou para um produto génico de pelo menos um alelo mutante do gene da calreticulina tal como aqui definido. 0 estojo (a preparar no contexto) deste invento pode ser um estojo de diagnóstico. Tal como mencionado acima, a determinação da presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina ou de um produto génico deste tal como aqui descrito pode ser realizada como uma análise independente. Alternativamente, esta análise pode ser seguida ou precedida pela análise de outros marcadores para malignidades mieloides, tais como mutações em JAK2 e MPL. É também considerada a determinação simultânea de tais marcadores, tal como o teste simultâneo para uma ou mais mutações de JAK2 e calreticulina mutante (e, opcionalmente, outros marcadores), ou o teste simultâneo de uma ou mais mutações de JAK2, calreticulina mutante e uma ou mais mutações de MPL (e, opcionalmente, outros marcadores). Concordantemente, são aqui considerados um ou mais estojos (ou utilizações de tais estojos) que proporcionam meios para tais testes subsequentes ou simultâneos. Por exemplo, o referido estojo pode compreender, além de um ou mais compostos necessários para determinar especificamente a presença (ou quantidade) de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina (ou de um produto génico deste), um ou mais compostos necessários para determinar especificamente a presença de mutações de JAK2 e/ou MPL (e opcionalmente outros marcadores), p. ex. um ou mais anticorpos, uma ou mais sondas (nucleotídicas) , um par ou mais pares de iniciadores, um ou mais anticorpos e/ou um ou mais aptâmeros específicos que permitam a deteção específica de mutações de JAK2 e MPL (e opcionalmente outros marcadores). 0 estojo (a preparar no contexto) deste invento pode ainda compreender ou ser proporcionado com um ou mais manuais de instrução. Por exemplo, o referido um ou mais manuais de instrução podem orientar o perito a (como) determinar a presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina ou a presença ou quantidade de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina tal como aqui definido e/ou a (como) diagnosticar malignidade mieloide. Tal ou tais manuais de instrução podem compreender orientação para utilizar ou aplicar os métodos ou utilizações aqui proporcionados. 0 estojo (a preparar no contexto) deste invento pode além disso compreender substâncias/quimicos e/ou equipamento adequado/necessário para a realização dos métodos e utilizações deste invento. Por exemplo, tais substâncias/quimicos e/ou equipamento são solventes, diluentes e/ou tampões para estabilização e/ou armazenamento de um ou mais compostos necessários para determinar especificamente a presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina ou a presença ou quantidade de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina, tal como aqui definido.
Tal como aqui utilizado, os termos "compreendendo" e "incluindo" ou variantes gramaticais destes devem ser tomados como especificando as caracteristicas indicadas, a totalidade, os passos ou os componentes mas não excluem a adição de uma ou mais caracteristicas adicionais, totais, passos, componentes ou grupos destes. Este termo engloba os termos " consistindo em" e "consistindo essencialmente em".
Assim, os termos "compreendendo"/"incluindo"/"possuindo" significam que qualquer componente adicional (ou do mesmo modo caracteristica, total, passos e semelhantes) pode esta presente. 0 termo "consistindo em" significa que nenhum outro componente (ou do mesmo modo caracteristica, total, passos e semelhantes) pode estar presente. 0 termo "consistindo essencialmente em" ou variantes gramaticais destes quando aqui utilizados devem ser tomados como especificando as caracteristicas indicadas, totais, passos ou componentes mas não excluem a adição de uma ou mais caracteristicas adicionais, totais, passos, componentes ou grupos destes mas apenas se as caracteristicas, totais, passos, componentes ou grupos adicionais destes não alterarem materialmente as caracteristicas básicas e novas da composição, do dispositivo ou do método reivindicados.
Assim, o termo "consistindo essencialmente em" significa que outros componentes específicos (ou do mesmo modo caracteristicas, totais, passos e semelhantes) podem estar presentes, nomeadamente aqueles que não afetem materialmente as caracteristicas essenciais da composição, do dispositivo ou do método. Por outras palavras, o termo "consistindo essencialmente em" (que pode ser aqui utilizado indiferentemente com o termo "compreendendo substancialmente"), permite a presença de outros componentes na composição, no dispositivo ou no método além dos componentes obrigatórios (ou do mesmo modo caracteristicas, totais, passos e semelhantes), desde que as caracteristicas essenciais do dispositivo ou método não sejam materialmente afetadas pela presença de outros componentes. 0 termo "método" refere-se a modos, meios, técnicas e procedimentos para a realização de uma dada tarefa, incluindo, mas não se limitando a, aquelas maneiras, meios, técnicas e procedimentos, quer conhecidos quer facilmente desenvolvidos a partir de modos, meios, técnicas e procedimentos conhecidos por praticantes das técnicas quimicas, biológicas e biofísicas.
Tal como aqui utilizado, o termo "isolado" refere-se a uma composição que tenha sido removida da sua localização in vivo. De preferência, as composições ou os compostos isolados do presente invento são substancialmente livres de outras substâncias (p. ex., outras proteínas ou outros compostos) que estejam presentes na sua localização in vivo (i.e. composições ou compostos purificados ou semi-purifiçados).
Tal como aqui utilizado, o termo "cerca de" refere-se a ±10%. 0 presente invento é ainda descrito em referência às seguintes figuras e exemplos não limitativos.
As Figuras mostram:
Figura 1.
Validação de mutações do gene CALR nos pacientes 191 e 296 através de sequenciação de Sanger São representados os traçados da sequenciação de Sanger. As caixas em torno das letras da sequência marcam as bases que se perdem devido aos eventos de deleção. A Fig. 1 mostra SEQ ID NOs: 1324 a 1327.
Figura 2.
Frequência de mutações de CALR em malignidades mieloides A: Distribuição das mutações de JAK2, MPL e CALR em três entidades de doença NMP clássica. B: A frequência de pacientes com CALR mutante em diferentes malignidades mieloides é indicada pelas barras escuras. N, número total de pacientes analisados quanto a uma entidade de doença especifica. C: Distribuição de mutações de JAK2, MPL, CALR e SF3B1 em 24 pacientes com anemia refratária com sideroblastos em anel associada a marcada trombocitose. PV, policitemia vera; TE, trombocitemia essencial; MFP mielofibrose primária; LMAdn, LMA de novo; LMC, leucemia mieloide crónica; SMD, sindroma mielodisplásica; LMMC, leucemia mielomonocitica crónica; ARSA-T, anemia refratária de sideroblastos em anel associada a marcada trombocitose.
Figura 3.
Padrão mutacional de mutações de CALR em pacientes de NMP. A barra negra larga representa o exão 9 de CALR, a barra estreita a 3' UTR do gene, a linha fina as regiões intrónicas e intergénicas. A: é indicada a sequência de ADNc no inicio e final do exão 9. Abaixo da sequência de ADNc estão as sequências de aminoácidos derivadas dos três enquadramentos de leitura alternativos. B: Os três enquadramentos de leitura resultam em composições peptidicas diferentes, especialmente em relação à carga dos aminoácidos. C: Resumo de todas as mutações detetadas em pacientes com NMP e sua posição no exão 9 de CALR. As barras indicam eventos de deleção, as letras sequências inseridas. Inserções e deleções independentes são representadas acima do esquema do exão 9, eventos de inserção/deleção combinados abaixo. D: A composição peptidica especifica da CALR de tipo selvagem e dos dois tipos de mutações mais frequentemente detetados. B, D: Cada caixa representa um aminoácido. As caixas negras com o sinal são aminoácidos com carga negativa, as caixas com sinal "+" são aminoácidos com carga positiva. As caixas com cruzes representam codões stop. E: Frequências relativas de todos os 36 tipos de mutações observados em CALR. A Fig. 3 mostra SEQ ID NOs: 1328 a 1339.
Figura 4.
Associação de mutações de CALR com dissomias uniparentais e hierarquias clonais em pacientes com múltiplas mutações somáticas
Painel A: Os dados da matriz de Affymetrix SNP 6.0 são mostrados para três amostras que tinham mais de 50% de carga de mutações de CALR. Cada ponto representa um único SNP. O eixo dos xx mostra a posição genómica, o eixo dos yy representa o estado alélico do SNP (estado heterozigótico = diferença alélica de 0). Os dados da matriz mostram uma dissomia uniparental de 19p de diferentes tamanhos nas três amostras. As caixas indicam a região genómica das dissomias uniparentais. É mostrada à direita de cada gráfico da diferença alélica, o resultado da análise de fragmentos do exão 9 de CALR para a mesma amostra. Em cada caso, a carga do alelo mutante é superior à caga do alelo de tipo selvagem. Painel B: Hierarquias clonais derivadas da análise de colónias de progenitoras hematopoéticas. O paciente H_0191 (no topo) ancorava mutações somáticas num total de 4 genes. Tal como mostrado no gráfico de barras, 51% das colónias tinham mutações em CALR, GAB2 e METTL11B. A outra metade das colónias (48%) tinha mutações em todos os quatro genes indicando que a mutação em PHF16 foi adquirida posteriormente e deu origem a um subclone. Além disso, uma colónia ancorava uma deleção de um par de bases em CALR, diferente da deleção de 52 pares de bases que foi observada na amostra de granulócitos e todas as outras colónias deste paciente. Uma vez que esta colónia não tinha nenhuma das outras mutações observadas no paciente, representa um clone independente embora esta conclusão se baseie apenas numa única colónia. 0 paciente H_0296 (em baixo) tinha mutações somáticas em CALR, PIK3R1 e C10ORF71. Todas as colónias analisadas para este paciente tinham todas as três mutações. Uma colónia mostrou uma deleção de 18 pares de bases em CALR além da deleção de 1 par de bases observada neste paciente. Ambas as mutações estevam no mesmo alelo.
Figura 5.
Significado clinico das mutações de CALR
Estimativas dos resultados em pacientes com trombocitemia essencial ou mielofibrose primária estratificados de acordo com a sua mutação somática. Painel A: Análise de Kaplan-Meier da sobrevida global em pacientes com mielofibrose primária. Os subgrupos foram comparados utilizando o teste log-rank. Os pacientes com mielofibrose possuindo uma mutação somática de CALR tiveram uma melhor sobrevida global que aqueles com JAK2-V617F [valor mediano de 21,4 anos (95% de IC, 17,1-22,9) vs. 11,0 anos (95% de IC, 7,8-14,4), respetivamente; P<0,001] ou mutação de MPL [valor mediano de 8,2 anos (95% de IC, 2,0-não alcançado); P<0,001], enquanto não foi observada diferença entre os últimos 2 subgrupos. Painel B: Análise de Kaplan-
Meier da sobrevida global em pacientes com trombocitemia essencial. Os subgrupos foram comparados utilizando o teste log-rank. O valor mediano para a sobrevida global não foi alcançado em nenhum subgrupo. Os pacientes com mutação de CALR tinham melhor sobrevida global em comparação com aqueles possuindo JAK2-V617F. A sobrevida global de 10 anos foi de 96,9% (95% de IC, 91,7-98,8%) no primeiro vs. 91,1% (95% de IC, 87,1-93,9%) no último (P=0,043). Painel C: Incidência cumulativa de trombose em pacientes com trombocitemia essencial. A morte na ausência do evento de interesse foi considerada como um evento competidor, e os subgrupos foram comparados com o teste de Pepe e Mori. Os pacientes portadores de uma mutação do exão 9 de CALR tiveram uma incidência cumulativa de trombose inferior em comparação com aqueles possuindo JAK2-V617F: a incidência cumulativa de 10 anos foi de 11,0% (95% de IC, 6,3-17,1%) no primeiro vs. 21,0% (95% de IC, 16,6-25,7%) no último (P=0,003).
Figura 6.
Análise funcional da mutação de CALR tipo 1
Painel A: A viabilidade celular de células Ba/F3 expressando um vetor vazio (GFP), CALR de tipo selvagem (CALR wt-GFP) ou CALR mutante (CALR del52-GFP) foi avaliada após 72 horas na presença de uma concentração crescente de interleucina-3. URL, unidades relativas de luminescência. As barras de erro representam o erro padrão da média. Painel B: a proliferação de células Ba/F3 expressando um vetor vazio (GFP), CALR de tipo selvagem (CALR wt-GFP) ou CALR mutante (CALR del52-GFP), na ausência de interleucina-3 foi determinada durante 7 dias. As barras de erro representam o erro padrão da média. Painel C: mostra a ativação de STAT5 em resposta a interleucina-3. Células Ba/F3 expressando o vetor vazio (GFP) , a CALR de tipo selvagem (wt) , ou a CALR mutante (del52) foram privadas de alimento durante 4 horas em meio isento de soro sem interleucina-3 e foram depois estimuladas durante 20 minutos com 100 pg/ml e 1 ng/ml de interleucina-3, tal como indicado. Western blot foi realizado em lisados celulares com anticorpos contra pYSTAT5, STAT5, e CALR. Um anticorpo contra GAPDH foi utilizado como controlo de carga. Painel D: Imunofluorescência foi realizada contra CALR (terceiro painel) e um marcador especifico do reticulo endoplasmático (Calnexina, segundo painel), em HEK293T transfetadas com as respetivas construções. A CALR de tipo selvagem co-localiza-se com calnexina no reticulo endoplasmático (último painel) . No entanto, a CALR mutante não fica constrangida dentro do reticulo endoplasmático. O núcleo é corado com o corante DAPI (primeiro painel).
Figura 7. A sensibilidade das células Ba/F3 a SAR302503. Células Ba/F3 expressando o vetor vazio (GFP), CALR de tipo selvagem (CALR wt-GFP) ou CALR mutante (CALR del52-GFP) foram analisadas através da definição da viabilidade celular após 48 horas na presença de SAR302503 decrescente. Para a viabilidade relativa, as unidades de luminescência relativas foram normalizadas para o controlo de DMSO. As barras de erro representam o erro padrão da média.
Figura 8. A análise de Western blot foi realizada sondando os soros dos quatro ratinhos imunizados, contra lisados de células HEK293T expressando a CALR mutante del52. A figura mostra que os soros de todos os quatro ratinhos imunizados não tinham quaisquer anticorpos contra o péptido da calreticulina mutante antes da imunização - p (pistas pré-imunizadas). Geraram anticorpo específico após 2 doses de reforço.
Figura 9.
Análise Western blot foi realizada sondando os soros dos quatro ratinhos imunizados, contra lisados de células HEK293T expressando a CALR Aexão9. A figura mostra que os soros de todos os quatro ratinhos imunizados não tinham quaisquer anticorpos contra a CALR Aexão9 tanto nos soros pré-imunizados (p) como após as doses de reforço.
Figura 10.
Análise de Western blot foi realizada sondando os soros dos quatro ratinhos imunizados, contra lisados de células HEK293T expressando o mutante de CALR del52. A figura mostra que os soros de todos os quatro ratinhos imunizados tinham anticorpos mais específicos contra a calreticulina mutante após a terceira dose de reforço.
Os Exemplos ilustram o invento.
Exemplo 1: Mutações somáticas de calreticulina em mielofibrose primária e trombocitemia essencial
Material e Métodos
Amostragem dos pacientes
Estudámos pacientes com neoplasmas mieloproliferativos negativos para o cromossoma de Philadelphia seguidos na Universidade Médica de Viena, Áustria e no Departamento de Hematologia e Oncologia, Fondazione IRCCS Policlínico San Matteo, Pavia, Itália. As investigações foram aprovadas pelos comités de ética de ambas as instituições, e todos os pacientes proporcionaram consentimento informado por escrito. 0 diagnóstico de policitemia vera, trombocitemia essencial e mielofibrose primária foi feito de acordo com os critérios de 2008 da Organização Mundial da Saúde (Sverdlow et ai, 2008) .
Critérios de diagnóstico O diagnóstico de policitemia vera, trombocitemia essencial e mielofibrose primária foi feito de acordo com os critérios em uso no momento da primeira observação, tal como anteriormente relatado (Passamonti et ai. 2004). Em 2002, os critérios da Organização Mundial de Saúde (OMS) foram adotados (Vardiman et ai., 2002) e em 2008 a sua revisão foi implementada (Swerdlow et ai., 2008) . Análises das mutações de JAK2 e MPL foram realizadas tal como anteriormente descrito (Passamonti et ai., 2010a; Rumi et ai., 2013; Passamonti et ai., 2011) em Pavia e tal como delineado abaixo em Viena. A fibrose da medula óssea foi avaliada semiquantitativamente seguindo as diretrizes de consenso Europeias (Thiele et ai., 2005) . Os eventos trombóticos foram definidos tal como descrito em detalhe anteriormente (Marchioli et ai., 2013) . Os pacientes foram tratados de acordo com as recomendações que foram formalizadas pela rede Europeia de Leucemia em 2011 (Barbui et ai., 2011) .
Avaliação das mutações JAK2-V617F, JAK2-exão 12 e MPL-W515L em Viena
Um ensaio de PCR específico do alelo foi utilizado para detetar a mutação JAK2-V617F. Foi preparada uma mistura de iniciadores consistindo em 4 μΜ de um iniciador direto comum (gtttcttAGTGCATCTTTATTATGGCAGA (SEQ ID NO: 1340)), 2 μΜ de um iniciador inverso específico para o alelo de tipo selvagem (TTACTCTCGTCTCCACAGAC (SEQ ID NO: 1341)) e 2 μΜ de um iniciador inverso específico para o alelo mutante (aaaTTACTCTCGTCTCCACAGAA (SEQ ID NO: 1342)). Os dois iniciadores inversos foram marcados com fluorescência com 6-carboxifluoresceína (6-FAM) na extremidade 5'. Uma reação de PCR foi preparada utilizando a ADN-Polimerase AmpliTaq Gold com Gold Buffer e MgCl2 (Applied Biosystems) contendo 1,1 μΐ do tampão PCR GOLD 10x, 0,66 μΐ de MgCl2 25 mM, 0,44 μΐ de dNTPs 2,5 mM, 1,4 μΐ da mistura de iniciadores, 0,05 μΐ da polimerase AmpliTaq Gold (5 U/μΙ) , 6,36 μΐ de H2O e 1 μΐ de ADN genómico (10 ng/μΐ). A PCR foi realizada como se segue: 95 °C durante 5 min - 36χ (94 °C durante 30 s, 62,2 °C durante 30 s, 72 °C durante 30 s) - 72 °C durante 15 min - 8 °C espera. Os produtos de PCR foram medidos num Genetic Analyzer 3130x1 (Applied Biosystems) e os dados foram analisados utilizando o software Gene Mapper (Applied Biosystems). O ensaio utilizado para detetar mutações no exão 12 de JAK2 foi relatado antes (Li et ai., 2008) .
Para testar quanto a MPL-W515L, foi utilizado o seguinte ensaio de PCR específico do alelo. Foi preparada uma mistura de iniciadores consistindo em 8 μΜ de um iniciador direto comum (GTTTCTTCCGAAGTCTGACCCTTTTTG (SEQ ID NO: 1343)), 4 μΜ de um iniciador inverso específico para o alelo de tipo selvagem (GTAGTGTGCAGGAAACTGCC (SEQ ID NO: 1344)) e 4 μΜ de um iniciador inverso específico para o alelo mutante (AAAGTAGTGTGCAGGAAACTGCA (SEQ ID NO: 1345)). Os dois iniciadores inversos foram marcados com fluorescência com 6-carboxifluoresceína (6-FAM) na extremidade 5'. Uma reação de PCR foi montada tal como descrito acima para a mutação JAK2-V617F. PCR foi realizada como se segue: 94 °C durante 10 min - 30* (94 °C durante 30 s, 62,2 °C durante 30 s, 72 °C durante
30 s) - 72 °C durante 15 min - 8 °C espera, os produtos de PCR foram medidos num Genetic Analyzer 3130x1 (Applied Biosystems) e os dados foram analisados utilizando o suporte lógico Gene Mapper (Applied Biosystems).
Sequenciação de todo o exoma ADN genómico foi isolado a partir de granulócitos de sangue periférico (tecido tumoral) e linfócitos T CD3+ (tecido de controlo) de acordo com procedimentos padrão. Bibliotecas de ADN foram geradas utilizando o estojo de preparação de Amostras de ADN NEB Next (conjunto de reagentes) (New England Biolabs, Ipswich, MA) e foi realizado enriquecimento de todo o exoma utilizando o estojo Sure Select Human All Exon (Agilent, Santa Clara, CA) de acordo com as instruções do fabricante. As bibliotecas foram sequenciadas num sistema Illumina HiSeq2000 (Illumina, San Diego, CA) seguindo as recomendações dos fabricantes. Ver Tabela Suplementar 1 para detalhes sobre os parâmetros de sequenciação de todo o exoma. bases assénioas csfeertâjs .gelo Jisenss ««aaKtrajni «fe» ®£%3%r ^axâaiKtr^w 4» lí*it«w 1¾¾.¾.¾¾ »o&amp;art:tmí. íB&amp;áií*. &amp;* ΧΌ* 20* S8* ««^periciaçâo lOõIõTbl iiiãillHIiii O^FiiTWWil ilHõrr7? õãõ FITm ilT^II lõTIfl TÕTsõT- 1·_061θ6ΐ6; i llãtMlXfí» t 70 pb S'fc, B pfo H 306706063 W 96 , 67% ¢7,27¾ 62,73% 79,.¾¾¾ M__i;aí''i?íjííí 70 $·£. o-, 51 p&amp; »g Himsêl ΪΙ3 IFTiõI E7m Filiei iI7Í4%~ K_C1J1J_TD iiftfòaitaíf T 7B pfr SE, 7S pb FE 2 00420::¾ V 173 36,36% 66,26% 64,01% 60,%i% n_02 οι sjsd iHmliótiHei ? o pb sk, si pb fs Hlõiiõiõ lii 36,41% ifTili FIJiH ? 9, 64% Η.ύΙΟΟΟ./Γ Ii®fdsi5ia-K 7! 7'0 pfe S&amp;, 7% pb FE MÕSSSIÍSS ISO 3%, 26% 07,70% 27,447: 20,01%
TWõiiTjê iHiM6sií5i WWlTiTWl ãfWsms m ã57m ifTisl ETiii fl/W Ií:J:7 7%7 7K ΙΙΜύΰίΧϋΖ Ί 7β (* M* 76 pb %S .266427¾¾¾ 176 96,24% 67,79%. 63,3®%: 76,23% :16 /1337:¾ :.-:¾ gjisiiulíxr-ita» 70 pb 36, SI pfc 6¾ .29307636? 156 9%, 65% 30,23% 33,72% 00,41%; K_6ã33S_TD liísfécifcoa T 70 pb m, 76 pb PE 260476637 166 94,93% 67,47% 63,03% 73,60% 1FÕÍIÍÍ~ÍB iÊiãõIiãTfcêi 70 pb 36, 61 pb FE 206266604 146 96,66% 66,00% 62,46%. 73,96% H/ÍÍ3/S ilpfô-fiitps 7 70 Pb 6%, 76 pb 6« 266664 404 162 36,166 67,6,9%; 62,39% 73, 966 %b.r3;?K, 230476S97 1.30 93,326 03,93% 00,45% 70,70% aiíiíisio 44036727% 23 6 96,33% 66,71% 64,26% 61,04% a.ábiá 297991132 196 36,30% 67,43% 63,1.6% 79, 36%
AfiHgTs » ρ«%ί<%·κ%%ο; ptor pãtasf de busea? mt extze&amp;ldede empate Zheá&amp;j &amp;B leítxm úviUm
Tabela Suplementar 2: Iniciadores utilizados para analisar o estado mutacional de CALR aplicação exão de sequência do iniciador sequência do iniciador CALR alvo direto inverso
sequenciação de 9 ACAACTTCCTCATCACCAACG GGCCTCAGTCCAGCCCTG
Sanger/subclonagem (SEQ ID NO: 437) (SEQ ID NO: 438)
do produto de PCR
análise do 9 GGCAAGGCCCTGAGGTGT GGCCTCAGTCCAGCCCTG fragmento de PCR (SEQ ID NO: 439) (SEQ ID NO: 438)
sequenciação de 1 GTCAGGTTGGTTTGAGAGGC GCTAACCCTAACTCCCGCC
Sanger (SEQ ID NO: 1310) (SEQ ID NO: 1311)
sequenciação de 2 GGATCTCCTTTCCTGTCCCC CCACCTGTCCTCCTCCAAG
Sanger (SEQ ID NO: 1312) (SEQ ID NO: 1313)
sequenciação de 3 GAGGACAGGTGGAGGAAGTG AAATTGTTGCTGGGACTTATTC
Sanger (SEQ ID NO: 1314) (SEQ ID NO: 1315)
sequenciação de 4 CAGACCCGAGTTGAAGAACC AGAAGGAAGAAGGTGAGCGG
Sanger (SEQ ID NO: 1316) (SEQ ID NO: 1317)
sequenciação de 5 CTGATCAACAAGGACATCCG CTCGGGCTTCTTAGCATCAG
Sanger (SEQ ID NO: 1318) (SEQ ID NO: 1319)
sequenciação de 6-7 AAGCCTGAGGTTGGTGTTTG CTCACCTGGGGTGCCTACC
Sanger (SEQ ID NO: 1320) (SEQ ID NO: 1321)
sequenciação de 8 GTGTCAGCGGTGTTCCTTG TTAAGCCTCTGCTCCTCGTC
Sanger (SEQ ID NO: 1322) (SEQ ID NO: 1323)
Análise da sequenciação de todo o exoma
As leituras de sequenciação foram alinhadas contra o genoma de referência humano (hgl8) usando BWA vO.5.9 (Li &amp; Durbin, 2009). O estojo de ferramentas de análise do genoma (GATK) vl.5 (McKenna et al., 2010) foi usado para pós- processamento dos alinhamentos de acordo com as diretrizes de melhores práticas v3 de GATK. Os dados de cobertura apresentados na Tabela Suplementar 1 foram calculados a partir dos ficheiros de alinhamento pós-processados usando o script CalculateHsMetrics.jar de Picard (http://picard.sourceforge.net). Os ficheiros de alinhamento pós-processados foram ainda analisados por dois chamadores variantes: 1. Foi usado Unified Genotyper de GATK (DePristo et ai., 2011) para chamar variantes de um único nucleótido e pequenas inserções/deleções das amostras de ADN de granulócitos. As listas preliminares de variantes foram ainda processadas usando o Variant Quality Score Recalibrator (GATK) para gerar listas de variantes recalibradas. As variantes foram anotadas utilizando ANNOVAR versão 2012-05-25 (Wang et al., 2010). Filtrámos para variantes que se verificam em exões de codificação e que afetam a composição de aminoácidos da proteina, bem como para variantes em locais de processamento. 2. Foi utilizada a ferramenta Varscan 2.3.2 (Koboldt et al., 2012) para chamar variantes somáticas comparando alinhamentos pós-processados da amostra de ADN de granulócitos com os alinhamentos da amostra de linfócitos T do mesmo paciente. Foi utilizado Varscan de acordo com as instruções do programador. Samtools 0.1.18 (Li et al., 2009) gerou os ficheiros mpileup necessários como informação para Varscan. As listas de acertos de Varscan foram anotadas através de ANNOVAR e filtradas tal como descrito acima. A interseção das listas de variantes obtidas a partir das duas linhas de chamadas de variantes, como se segue, gerou listas de variantes finais. GATK proporciona uma pontuação para a probabilidade de uma variante ser uma variante verdadeira, que é a pontuação VQSLOD. Varscan proporciona um valor p para uma variante ser somática. Os requisitos básicos para chamada de variantes de um único nucleótido (SNV) final foram que as variantes tivessem de ser chamadas por ambas as linhas de chamada de variantes e que a variante na amostra de granulócitos não fosse classificada como de "baixa qualidade" por GATK. De todas as SNV que se inserem nesta categoria, foram chamadas todas as que tinham uma pontuação VQSLOD >0 e um valor p somático <0,05. Chamámos também variantes com um VQSLOD [ — 2;0] mas exigiu-se um valor de p somático de <0,01 para essa. A chamada de variantes de inserção/deleção é mais complexa que a chamada de SNV. Para não perder as variantes verdadeiras, exigimos apenas que se verificasse uma inserção/deleção para ambas as linhas. Não foram exigidas outras medidas de qualidade ou valores de p para chamar estas variantes.
Sequenciação de Sanger
Os iniciadores para Sequenciação de Sanger foram desenhados usando a ferramenta PrimerZ (http://ncbi36.genepipe.ncgm.sinica.edu.tw/iniciadorz/beginDe sign.do) ou a ferramenta Primer3 (http://www.bioinformatics.nl/cgi- bin/iniciador3plus/iniciador3plus.cgi/). As sequências de iniciadores estão listadas na Tabela Suplementar 2.
As PCR foram realizadas utilizando a AmpliTaq Gold 360 Mastermix (Applied Biosystems/Life Technologies, Paisley, UK).
Foi utilizado um programa touchdown para a PCR: 95 °C, 5 min - 10x (94 °C, 30 s - 67 °C, 30 s [-1 °C por ciclo] -72 °C, 30 s) - 29χ (94 °C, 30 s - 57 °C, 30 s -72 °C, 30 s) -72 °C, 10 min. 10 °C, espera. Para Sequenciação de Sanger, o estojo BigDye Terminator v3.1 Cycle Sequencing (Applied Biosystems) foi usado com o seguinte programa: 96 °C, 1 min. - 25χ (96 °C, 10 s - 50 °C, 5 s - 60 °C, 4 min) - 10 °C espera. Os traçados de sequenciação foram lidos num 3130x1 Genomic Analyzer (Genetic Analyzer) (Applied Biosystems). A análise das sequências foi feita utilizando o Suporte lógico Sequencher 4.9 (Gene Codes, Ann Arbor, MI)
Análise de fragmentos de PCR para deteção de mutações do exão 9 de CALR
Foram desenhados iniciadores para o exão 9 de CALR e o iniciador direto foi marcado com 6-FAM (Tabela Suplementar 2). A PCR foi realizada como se segue: 95 °C, 10 min. - 10x (94 °C, 15 s - 55 °C, 15 s - 72 °C, 30 s) - 20x (89 °C, 15 s - 55 °C, 15 s - 72 °C, 30 s) - 72 °C, 20 min - 10 °C, espera. Os produtos de PCR foram diluidos 1:25 em água e o tamanho determinado num 3130x1 Genomic Analyzer (Genetic Analyzer) (Applied Biosystems). Os resultados foram analisados utilizando o suporte lógico Gene Mapper versão 4.0 (Applied Biosystems).
Subclonagem de produtos de PCR
Os produtos de PCR foram subclonados com o estojo de clonagem TOPO TA (Invitrogen/Life Technologies, Paisley, UK) seguindo as instruções do fabricante utilizando bactérias TOP-10. Colónias bacterianas individuais foram colhidas no dia seguinte e expandidas numa cultura de um de um dia para o outro. Os plasmídeos foram extraídos com o estojo QIAprep Spin Mini Prep (Qiagen, Hilden, Alemanha) . Uma reação de sequenciação foi preparada usando o estojo BigDye Terminator v3.1 Cycle Sequencing (Applied Biosystems) : 50 - 200 pg de plasmídeo, 4 μΐ de Iniciador, 1 μΐ de mistura BigDye Terminator, 1 μΐ de tampão de sequenciação e água de HPLC até 10 μΐ. O programa de sequenciação foi de 96 °C, 5 min. - 25χ (96 °C, 1 min. - 50 °C, 5 s - 60 °C, 4 min.) - 10 °C espera.
Análise de microarrays de SNP
As amostras de ADN foram processadas e hibridadas com matrizes Genome-Wide Human SNP 6.0 (Affymetrix) de acordo com o protocolo fornecido pelo fabricante. Os dados brutos foram analisados através do suporte lógico Genotyping Console versão 3.0.2 (Affymetrix). As amostras foram avaliadas quanto a aberrações cromossómicas (deleções, ganhos e dissomias uniparentais adquiridas) tal como implementado no suporte lógico Genotyping Console.
Clonagem de mutações do exão 9 de CALR A CALR de tipo selvagem e mutante foi amplificada a partir do clone adquirido em Source Biosciences e clonada nos locais Xhol e EcoRI na construção retroviral pMSCV-IRES-GFP. A CALR de tipo selvagem foi amplificada utilizando os seguintes iniciadores: (ID - ATGCCTCGAGCCGCCACCATGCTGCTATCCGTGCCGCTGCTGCTC (SEQ ID NO: 1346) e II- ATGCGAATTCCTACAGCTCGTCCTTGGCCTGGCC (SEQ ID NO: 1347)) . A CALR mutante foi amplificada em dois fragmentos seguido por PCR aninhada - (ID1 -ATGCCTCGAGCCGCCACCATGCTGCTATCCGTGCCGCTGCTGCTC (SEQ ID NO: 1346), III - CCTCATCATCCTCCTTGTCCTCTGCTCCTCGTCCTG (SEQ ID NO: 1348), ID2 - CAGGACGAGGAGCAGAGGACAAGGAGGATGATGAGG (SEQ ID NO: 1349), I12 - ATGCCCGCGGCTAGGCCTCAGTCCAGCCCTGGAGG (SEQ ID NO: 1350))
Produção e transdução virai
Foi gerado o retrovírus e as células foram transduzidas tal como descrito anteriormente (Zuber et ai., 2013). Resumidamente, células PlatE (75% confluentes numa placa de 10 cm) foram transfetadas com 20 yg do respetivo vetor virai utilizando o Estojo de Transfeção de Fosfato de Cálcio (Sigma #CAPHOS) . O meio foi mudado após 24 horas e o sobrenadante virai foi colhido a 36, 40, 44 e 60 horas após a transfeção. 1 Milhão de células Ba/F3 foi transduzido com o sobrenadante virai fresco, em placas de 6 poços através de espinoculação (4 yg/ml de polibreno, 1350 g, 30 minutos a 32 °C), a cada ponto de colheita de virus. As células foram analisadas quanto à eficiência da transdução através de citometria de fluxo, 48 horas após o passo final de transdução. As células positivas para GFP foram separadas através de FACS e a eficiência da separação foi analisada através de citometria de fluxo.
Ensaios de proliferação e viabilidade
Para avaliar a viabilidade das células Ba/F3 transduzidas na presença de interleucina-3, as células foram plaqueadas em placas de 96 poços a 5000 células por poço em triplicados numa diluição em série de interleucina-3 (dose mais elevada de 25 ng/ml). Após 72 horas a viabilidade celular foi determinada através de CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay (Promega).
Para determinar a proliferação celular na ausência de interleucina-3, células Ba/F3 foram plaqueadas em placas de 12 poços a 1000000 células por poço em triplicados e cultivadas durante 7 dias em RPMI completo (com FCS a 10%, Pen/Estrep e L-glutamina) sem interleucina-3. A cada 24 horas o número de células foi avaliado utilizando CASY® Cell Counter (Roche Innovatis).
Para definir a sensibilidade ao inibidor SAR302503 (Sanofi), células Ba/F3 foram plaqueadas em placa de 96 poços a 25000 células por poço em triplicados numa diluição em série de SAR302503 (concentração mais elevada de 40 μΜ) e na presença de 10 ng/ml de interleucina-3. Após 48 horas, a viabilidade celular foi determinada através de CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay (Promega).
Estimulação de interleucina-3 e western blotting Células Ba/F3 foram cultivadas em RPMI completo (FCS a 10%, Pen/Estrep, L-glutamina) na presença de 1 ng/ml de interleucina-3. As células foram privadas de alimento em meio isento de soro sem interleucina-3 durante 4 horas. A estimulação foi realizada com a respetiva concentração de interleucina-3, durante 20 minutos. As células foram sedimentadas e a extração proteica foi feita tal como descrito anteriormente (Corvinus et ai., 2005). Resumidamente, tampão de extrato de células inteiras completo (contendo os inibidores de proteases e fosfatases) foi adicionado às células, e a lise foi feita em 3 ciclos consecutivos de congelação-descongelação com azoto líquido. Os lisados foram recolhidos após centrifugação durante 20 minutos a 20000 g. A concentração proteica foi medida utilizando o reagente de Bradford. Western blot foi realizada através de técnicas padrão e foram carregados 50 pg de proteína por poço. Foram utilizados os seguintes anticorpos - pYStat5 (Invitrogen, #71-6900), Stat5 (Santa Cruz, sc-836), Calreticulina (Millipore, MABT145), GAPDH (Santa Cruz, sc-32233), anti-HRP de coelho (GE, NA934) e anti-HRP de ratinho (GE, NA931).
Imunofluorescência
Foram semeadas células HEK293T em lamelas de vidro revestidas com gelatina a 0,1% transfetadas com os plasmídeos CMV-CALR wt e CMV-CALR del52 através de lipofeção (Invitrogen), de acordo com as instruções do fabricante, durante 24 horas. A coloração do RE foi visualizada utilizando anti-Calnexina (ab31290, Abcam); secundário anti-ratinho AlexaFluor 546 (Invitrogen). O anticorpo anti-Calreticulina (MABT145, Millipore) foi utilizado para corar CALR; secundário anti-coelho AlexaFluor 594 (Invitrogen). As lâminas foram visualizadas utilizando um LSM780 (Cari Zeiss, Alemanha) com uma unidade de múltiplos detetores GaAsP e dois PMT. O obturador (pinhole) foi definido para 1AU em cada canal. As imagens foram tiradas sequencialmente e os canais selecionados para reduzir a sobreposição. As imagens foram tiradas a 100χ e analisadas com ImageJ (NIH, fonte aberta).
Análise estatística A análise estatística foi realizada com a utilização de métodos padrão. 0 teste da hipótese foi realizado com uma abordagem não paramétrica. Todos os testes foram de bi-cauda e os valores de p foram considerados significativos quando inferiores a 0,05. Foi utilizado Microsoft Office Excel (Copyright Microsoft Corp), Stata 11.2 (Copyright: StataCorp LP) e R 2.15.2 (R Core Team, 2012) para a gestão e análise de dados. A incidência cumulativa de complicações trombóticas foi estimada com uma abordagem de riscos concorrentes de acordo com o método de Kalbfleisch-Prentice (Kalbfleisch &amp; Prentice, 1980). A morte na ausência do evento de interesse foi considerada como um evento concorrente.
Resultados A sequenciação de todo o exoma revela mutações recorrentes de CALR em MFP (Mielofibrose primária) ADN genómico de granulócitos de sangue periférico (tecido tumoral) e linfócitos T CD3+ (tecido de controlo) de 6 pacientes com MFP foi analisado utilizando sequenciação de todo o exoma. A validação independente das variantes detetadas usando sequenciação de Sanger clássica confirmou mutações somáticas em dois a doze genes por paciente. O único gene recorrentemente afetado foi CALR codificando calreticulina. Dois pacientes ancoravam deleções somáticas no exão 9 de CALR. A subclonagem do produto de PCR e sequenciação revelou que o paciente 191 tinha uma deleção de 52 pares de bases e o paciente 296 ancorava uma deleção de um par de bases (Figura 1). Uma vez que a deleção de 52 pares de bases no paciente 191 foi incorretamente anotada como uma deleção de um par de bases ligada a uma variante de um único nucleótido pela nossa linha de análise de chamada de variantes o alinhamento das sequências do paciente 191 foi revisto manualmente. Foi observado um desalinhamento das leituras de sequenciação cobrindo o local da mutação. O alinhamento incorreto foi devido a um elemento repetitivo na região genómica afetada. Seguindo esta verificação, os alinhamentos de sequências para os quatro pacientes restantes foram investigados e foi detetada uma inserção de 5 pb recorrente em todos os 4 pacientes. As mutações de CALR verificadas nos pacientes pela sequenciação de todo o exoma foram confirmadas como sendo somáticas através de sequenciação de Sanger das amostras de ADN de linfócitos T correspondentes. Em resumo, todos os seis pacientes de MFP analisados através de sequenciação de todo o exoma ancoravam mutações somáticas de inserção ou deleção no exão 9 de CALR.
Frequência das mutações do exão 9 de CALR em pacientes de neoplasma mieloproliferativo (NMP)
Para estimar a prevalência de mutações de CALR em NMP, uma coorte de 896 pacientes de NMP foi pesquisada quanto a mutações de inserção e deleção no exão 9 de CALR utilizando determinação de tamanho de elevada resolução de produtos de PCR marcados com corante fluorescente. Esta coorte incluiu 382 pacientes com policitemia vera (PV), 311 com trombocitemia essencial (TE) e 203 com mielofibrose primária (MFP) (Tabela 1) . Foram identificadas 150 amostras ancorando inserções ou deleções em CALR (17%). As mutações foram independentemente validadas através de sequenciação de Sanger. Em PV não foram observadas mutações de CALR. Em TE e MFP, 78 (25%) e 72 (35%) dos pacientes tinham mutações em CALR, respetivamente (Tabela 1). Todos os pacientes foram genotipados para a mutação JAK2-V617F. Os pacientes de PV negativos para esta mutação foram testados quanto a mutações no exão 12 de JAK2. Os pacientes de TE e MFP com JAK2 de tipo selvagem foram testados para mutações no exão 10 de MPL. A distribuição das mutações de JAK2, MPL e CALR nas três entidades de doença NMP é representada na Figura 2A. Todos os pacientes com CALR mutante tinham JAK2 e MPL de tipo selvagem. Portanto, as mutações em CALR associam-se significativamente a TE (P=9, 33><10“45) e MFP (P=l, 71χ10-44) que são de tipo selvagem para as mutações de JAK2 e MPL. Um total de 67 pacientes de NMP eram de tipo selvagem no teste para JAK2 e MPL bem como para o exão 9 de CALR. Destes casos "triplo-negativos", 19 pacientes foram sequenciados em Sanger quanto a mutações em todos os 9 exões de CALR mas não foram detetadas mutações.
Uma vez que as mutações de CALR estavam altamente associadas a TE ou MFP com JAK2 e MPL de tipo selvagem, outros 211 pacientes inseridos nesta categoria de doença foram analisados. No total, de 289 pacientes de TE com JAK2/MPL de tipo selvagem, 195 tinham CALR mutante (67%) . Dos 120 pacientes de MFP com JAK2/MPL de tipo selvagem combinados, 105 tinham uma mutação em CALR (88%). Em 150 pacientes com CALR mutante para quem tínhamos ADN de linfócitos T correspondente disponível, as mutações eram somáticas.
Tabela 1. Comparação de mutações de JAK2, MPL, e CALR nos três subtipos de NMP (o número de pacientes é mostrado).
Subtipo N mutante mutante mutante tipo selvagem de NMP para para MPL para para
JAK2 CALR JAK2/MPL/CALR ""té 3Ϊ1 184 Π 78 38 MFP 203 108 13 72 10 PV 382 363 0 0 19 total: 896 655 24 15Õ 67
Frequência de mutações de CALR noutras malignidades mieloides
Para investigar se mutações de CALR estavam presentes noutras malignidades mieloides, pesquisámos 254 pacientes com LMA de novo, 45 com leucemia mieloide crónica, 73 com síndroma mielodisplásica, 64 com leucemia mielomonocítica crónica e 24 com anemia refratária com sideroblastos em anel associada a marcada trombocitose para mutações no exão 9 de CALR. Enquanto a grande maioria destes pacientes tinha o exão 9 de CALR de tipo selvagem, três pacientes com anemia refratária com sideroblastos em anel associada a marcada trombocitose ancoravam mutações em CALR (Figura 2B) , todos eles possuindo JAK2 e MPL de tipo selvagem (Figura 2C) . As mutações no gene codificando o fator de processamento 3B, subunidade 1 (SF3B1) coocorreram com mutações em todos os três genes. Dos 524 sujeitos saudáveis, um tinha uma deleção enquadrada de 3 pb em CALR.
As mutações de mudança de enquadramento de CALR substituem a sequência de aminoácidos C-terminal com um novo péptido derivado de um enquadramento de leitura alternativo
Foi detetado um total de 36 tipos diferentes de mutações em CALR incluindo inserções, deleções, combinações de deleções e inserções, bem como combinações de inserções/deleções com variantes de um único nucleótido. Todas as mutações observadas resultam numa mudança de enquadramento no enquadramento de leitura alternativo 1 de CALR (Figura 3A) . Isto leva a uma alteração marcada na composição de aminoácidos do terminal C da proteina CALR mutante (Figura 3B). 0 terminal C derivado do exão 9 em CALR de tipo selvagem tem carga altamente negativa, enquanto que os péptidos dos mutantes derivados do enquadramento de leitura alternativo 1 têm carga positiva. Como o enquadramento de leitura alternativo 2 tem vários codões stop, mutações de mudança de enquadramento neste enquadramento resultarão numa terminação prematura da tradução e truncagem da proteina (Figura 3B). Nenhuma mutação de mudança de enquadramento no enquadramento de leitura alternativo 2 foi observada nos pacientes de NMP estudados. Os 36 tipos de mutações são representados na Figura 3C. Devido aos diferentes tamanhos e posições das mutações, são verificados ganhos e perdas de números variáveis de aminoácidos na região C-terminal da proteina (Tabela 2) . Todas as mutações de mudança de enquadramento geram uma nova sequência de aminoácidos C-terminal (Tabela 2). Sequências proteicas inteiras de todos os mutantes são mostradas em SEQ ID NO: 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, 288. As sequências de ADNc em torno das junções de mutações são proporcionadas na Tabela 3.
Tabela 2. Sequências de aminoácidos C-terminais de mutações de mudança de enquadramento de inserção/deleção de CALR verificadas em pacientes de NMP. A Tabela 2 divulga SEQ ID NOs. 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 4, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, e 144, respetivamente, por ordem de aparecimento.
Tipo 1 TRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tipo 2 NCRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tipo 3 QRTRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tipo 4 RRRQRTRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tipo 5 GQRTRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tipo 6 RRQRTRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tipo 7 RRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tipo 8 RRQRTRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tipo 9 RQRTRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tipo 10 MCRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tipo 11 DQRQRTRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tipo 12 RRRRQRTRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tipo 13 QRRRQRTRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tipo 14 RRRQRTRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tipo 15 RRRERTRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tipo 16 QRRQRTRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tipo 17 RRQWTRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tipo 18 RMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tipo 19 RQRTRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tipo 20 GRRQRTRRMMRTRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tipo 21 AFKRTRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tipo 22 NAKRRRRQRTRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tipo 23 CVRRRRQRTRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tipo 24 RRQRTRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tipo 25 RQRTRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tipo 26 NAKRRRRQRTRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tipo 27 CFAKRRRRQRTRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tipo 28 RRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tipo 29 PPLCLRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tipo 30 DHPCRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tipo 31 GNCRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tipo 32 CRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tipo 33 CRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tipo 34 TCRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tipo 35 ICRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tipo 36 CRRMMRTKMRMRRMRRTRRKMRRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-
Tabela 3. Sequências de junções de mutações na sequência de ADNc de CALR para o desenho de sondas especificas de mutações ou iniciadores de PCR. A Tabela 7 divulga SEQ ID NOS 440-475, respetivamente, por ordem de aparecimento.
Mutação Sequências de junção de ADNc em posições mutadas de CALR
Tipo 1 GAAGGACAAACAGGACGAGGAGCAGAGGACAAGGAGGATGAT
Tipo 2 GAGGAGGAGGCAGAGGACAATTGTCGGAGGATGATGAGGACAAAG
Tipo 3 GGACAAACAGGACGAGGAGCAGAGGCAGAGGACAAGGAGGAT
Tipo 4 CAGGACGAGGAGCAGAGGCTTAGGAGGAGGCAGAGGACAAGG
Tipo 5 TGAAGGACAAACAGGACGAGGGGCAGAGGACAAGGAGGATGA
Tipo 6 AGGACAAACAGGACGAGGAGCGGAGGCAGAGGACAAGGAGGA
Tipo 7 CAGGACGAGGAGCAGAGGCTTAGGAGGATGATGAGGACAAAG
Tipo 8 GGACGAGGAGCAGAGGCTTAAGAGGAGGCAGAGGACAAGGAG
Tipo 9 CAAGAAACGCAAAGAGGAGGAGAGGCAGAGGACAAGGAGGAT
Tipo 10 AGGAGGAGGAGGCAGAGGACATGTGT CGGAGGAT GATGAGGACAAAG
Tipo 11 AAGGACAAACAGGACGAGGACCAGAGGCAGAGGACAAGGAGGAT
Tipo 12 CAAACAGGACGAGGAGCAGAGGAGGAGGAGGAGGCAGAGGAC
Tipo 13 AACAGGACGAGGAGCAGAGGCAGAGGAGGAGGCAGAGGACAAG
Tipo 14 ACAGGACGAGGAGCAGAGGCTGAGGAGGAGGCAGAGGACAAG
Tipo 15 CAGGACGAGGAGCAGAGGCTTAGGAGGAGGGAGAGGACAAGGAGGATGATG
Tipo 16 CAGGACGAGGAGCAGAGGCTTCAGAGGAGGCAGAGGACAAGGAG
Tipo 17 GGACGAGGAGCAGAGGCTTAAGAGGAGGCAGTGGACAAGGAGGATGATGAGG
Tipo 18 GGACGAGGAGCAGAGGCTTAAGAGGATGATGAGGACAAAGAT
Tipo 19 GGAGCAGAGGCTTAAGGAGGAGAGGCAGAGGACAAGGAGGAT
Tipo 20 GGCTTAAGGAGGAGGAAGAAGGGAGGAGGCAGAGGACAAGGA
Tipo 21 GGCTTAAGGAGGAGGAAGAAGCGTTTAAGAGGACAAGGAGGATGATGA
Tipo 22 CTTAAGGAGGAGGAAGAAGACAACGCAAAGAGGAGGAGGAGG
Tipo 23 CTTAAGGAGGAGGAAGAAGACTGCGTGAGGAGGAGGAGGCAGAGGAC
Tipo 24 CTTAAGGAGGAGGAAGAAGACAGGAGGCAGAGGACAAGGAGG
Tipo 25 TAAGGAGGAGGAAGAAGACAAAAGGCAGAGGACAAGGAGGATG
Tipo 26 TAAGGAGGAGGAAGAAGACAAAAACGCAAAGAGGAGGAGGAG
Tipo 27 AAGGAGGAGGAAGAAGACAAGTGTTTCGCAAAGAGGAGGAGGAGGCA
Tipo 28 GGAAGAAGACAAGAAACGCAAAAGGAGGATGATGAGGACAAA
Tipo 29 GAAGACAAGAAACGCAAAGAGCCTCCTCTTTGTCTAAGGAGGATGATGAGGACAAA
Tipo 30 AGACAAGAAACGCAAAGAGGACCATCCTTGTCGGAGGATGATGAGGACAAAGA
Tipo 31 AGAGGAGGAGGAGGCAGAGGGCAATTGTCGGAGGATGATGAGGACAAAG
Tipo 32 GAGGAGGAGGAGGCAGAGGACT GT CGGAGGAT GATGAGGACAAAGA
Tipo 33 GAGGAGGAGGCAGAGGACAAAT GT CGGAGGAT GATGAGGACAAAG
Tipo 34 AGGAGGAGGAGGCAGAGGACACTTGTCGGAGGATGATGAGGACAAAGA
Tipo 35 AGGAGGAGGAGGCAGAGGACAT TT GT CGGAGGAT GATGAGGACAAAGA
Tipo 36 AGGAGGAGGCAGAGGACAAGTGTCGGAGGATGATGAGGACAAAGA
As letras a negrito indicam os limites de um evento de deleção; as letras sublinhadas indicam sequências inseridas;
As letras a negrito e itálico indicam variantes de um único nucleótido
Mutações somáticas específicas de células mieloides no gene de CALR foram identificadas em pacientes com NMP. As mutações associam-se fortemente àquelas que são negativas para ambas as mutações de JAK2 e MPL (as mutações causando doença anteriormente descritas em NMP) . Uma vez que são verificadas mutações de CALR em 88% dos casos de MFP, e em 67% dos casos de TE duplo-negativos para JAK2 e MPL, crê-se que mutações de CALR estão a preencher uma grande lacuna de diagnóstico para TE e MFP negativas para JAK2/MPL. Portanto, a deteção de mutações de CALR ao nível do ADN genómico, ARN ou ADNc oferece um importante teste de diagnóstico para NMP.
Todas as mutações de CALR identificadas estão no último exão 9 codificando os aminoácidos C-terminais da proteína e são predominantemente mutações de inserção/deleção. A grande maioria das mutações estava presente num estado heterozigótico e causam uma mudança de enquadramento para o mesmo enquadramento de leitura alternativo. Esta mudança de enquadramento resulta na substituição dos aminoácidos com carga negativa C-terminais (ricos em ácido aspártico e glutâmico) da calreticulina por um polipéptido com carga positiva predominantemente rico em arginina e metionina. Além disso, os últimos 4 aminoácidos da calreticulina (KDEL (SEQ ID NO: 1331)) contêm o sinal de retenção no retículo endoplasmático. Este sinal está ausente na calreticulina mutante sugerindo que a proteína mutante está menos representada no RE em comparação com a proteína de tipo selvagem. Uma vez que o terminal C da calreticulina com carga negativa é o domínio de ligação a Ca2+ de baixa afinidade e elevada capacidade, crê-se que a função de ligação a Ca2+ da proteína mutante esteja perdida.
De todos os casos de CALR mutada, as mutações de tipo 1 (deleção de 52 pares de bases) e tipo 2 (inserção de 5 pares de bases) representavam 53% e 32%, respetivamente (Figura 3D, E). Os outros tipos de mutação foram observados a frequências muito mais baixas, muitos detetados apenas num único paciente (Figura 3E). Tal como todos os 36 tipos de mutação de mudança de enquadramento para enquadramento de leitura alternativo 1, as proteínas CALR mutantes resultantes partilham uma nova sequência de aminoácidos comum no terminal C (Tabela 2) . 0 péptido C-terminal derivado do enquadramento de leitura alternativo 1 contém vários aminoácidos com carga positiva, enquanto que o terminal C da CALR de tipo selvagem tem grandemente carga negativa (Figura 3B). Além disso, a calreticulina de tipo selvagem contém o motivo de retenção no retículo endoplasmático na extremidade C-terminal (sequência de aminoácidos KDEL (SEQ ID NO: 1331)). A extremidade KDEL C-terminal (SEQ ID NO: 1331) perde-se em todas as variantes mutantes (Tabela 2). Dependendo do tipo de mutação, as proteínas mutantes retêm quantidades variáveis dos aminoácidos com carga negativa da calreticulina de tipo selvagem. As deleções de 52 pares de bases de tipo 1 eliminam quase todos os aminoácidos com carga negativa, enquanto que as inserções de 5 pares de bases de tipo 2 retêm aproximadamente metade dos aminoácidos com carga negativa (Figura 3D). Dadas estas diferenças, colocámos a hipótese de que as mutações tipo 1 e tipo 2, podem estar associadas a fenótipos qualitativamente diferentes. Por conseguinte, verificámos que as deleções tipo 1 eram significativamente mais frequentes em mielofibrose primária em comparação com trombocitemia essencial (P=0,0007). Além disso, detetámos apenas 3 pacientes homozigóticos para mutações de CALR associadas a dissomia uniparental do cromossoma 19p e todos os 3 casos tinham uma inserção de 5 pares de bases de tipo 2 (Figura 4A).
As mutações de CALR são adquiridas precocemente na evolução clonal e os clones mutantes são estáveis
Para investigar se as mutações em CALR são adquiridas precocemente ou tardiamente na história clonal de um paciente, analisámos colónias de progenitoras hematopoéticas de dois pacientes para os quais tínhamos perfis mutacionais de sequenciação de todo o exoma. As hierarquias clonais dos pacientes H_0191 e H_0296 são mostradas na Figura 4B. Concluímos que as mutações em CALR foram adquiridas precocemente nos principais clones dos dois pacientes analisados.
Para 24 pacientes com CALR mutante tínhamos amostras de seguimento disponíveis, as quais todas deram teste positivo para a mutação.
Significado clinico das mutações de CALR
Globalmente estudámos 1215 pacientes com trombocitemia essencial ou mielofibrose primária, Tabela 4. Desses, 63,4% possuíam JAK2-V617F, 4,4% possuíam mutações de ativação do exão 10 de MPL, 23,5% possuíam mutações do exão 9 de CALR, e apenas 8,8% não tinham nenhum dos marcadores clonais anteriores. É de notar que a maioria destes últimos pacientes se agrupa no subgrupo de trombocitemia essencial. Foi utilizado o teste de soma de postos de Wilcoxon para comparar valores hematológicos em pacientes portadores de diferentes genes mutantes. Nos pacientes com trombocitemia essencial, aqueles possuindo uma mutação de CALR tinham um nível de hemoglobina menor, uma contagem de glóbulos brancos menor, e uma contagem de plaquetas maior no diagnóstico em comparação com os pacientes portadores de JAK2 mutante (P<0,001 em todos os casos) . Nos pacientes com mielofibrose primária, aqueles possuindo uma mutação de CALR tinham uma contagem de glóbulos brancos menor (P=0,027) e uma contagem de plaquetas maior (P<0,001) que os pacientes com JAK2 mutante. A sobrevida global e o risco de trombose foram analisados apenas em pacientes possuindo uma mutação em JAK2, MPL, ou CALR, i.e., possuindo um marcador clonal. Assumindo que o estado da mutação não mudou com o tempo, fizemos todas as análises desde o diagnóstico inicial. Uma vez que 6 pacientes foram excluídos devido a seguimento inadequado, foi examinado um total de 1102 pacientes. O acompanhamento mediano para toda a coorte de pacientes com qualquer um dos três genes mutados foi de 5,7 anos (variação 0-31 anos). Tal como mostrado na Figura 5A, havia uma diferença significativa na sobrevida global entre os 3 grupos de pacientes com mielofibrose primária (P<0,001) . Aqueles possuindo uma mutação somática de CALR tinham uma melhor sobrevida global que aqueles com mutação de JAK2 (P<0,001) ou MPL (P<0,001), enquanto não era observada qualquer diferença entre os últimos dois subgrupos. Em pacientes com trombocitemia essencial, que tinham sobrevidas globais muito mais longas, havia uma diferença significativa apenas entre pacientes com CALR mutada e JAK2 mutada (P=0,043, Figura 5B). Numa análise multivariada de regressão de Cox da sobrevida global incluindo o tipo de neoplasma mieloide (trombocitemia essencial versus mielofibrose primária), o tipo de gene mutante, e a coorte de pacientes (Pavia versus Viena) como covariáveis, verificou-se que os primeiros dois fatores eram fatores de prognóstico independentes. Tal como esperado, a mielofibrose primária estava associada a sobrevida global mais curta em comparação com trombocitemia essencial (razão de risco de morte de 7,1, P<0,001, IC 4,9-10,2). Além disso, o tipo de gene mutante tinha um efeito independente na sobrevida. De facto, em comparação com pacientes possuindo uma mutação de CALR, tanto aqueles com JAK2 (razão de risco de 3,1, P<0,001, IC 2,0-4,7) como aqueles possuindo uma mutação de MPL (razão de risco de 3,5, P <0,001, IC 1,8-6,7) tinham um maior risco de morte. A incidência cumulativa de trombose em trombocitemia essencial foi calculada com uma abordagem de risco concorrente com morte por todas as causas como um evento concorrente, e está relatada na Tabela 5 enquanto as curvas reais são mostradas na Figura 5C. Os pacientes com trombocitemia essencial possuindo uma mutação de CALR tinham um risco de trombose menor que pacientes possuindo uma mutação de JAK2 (P=0,003), enquanto nenhuma diferença significativa foi verificada entre os outros subgrupos. Deve notar-se que o subgrupo de pacientes possuindo uma mutação de MPL foi pequeno.
Tabela 4: Coortes descritivas para os 1215 pacientes usados para estimar o significado clinico das mutações de CALR
Diagnóstico JAK2 exão 10 CALR JAK2/MPL/ Todos os mutado de MPL mutado CALR de pacientes (n=770) mutado (n=285) tipo (n=1215) (n=53) selvagem (n=107)
Trombocitemia 581 35 186 92 894 essencial (65%) (3,9%) (20,8%) (10,3%)
Mielofibrose 189 18 99 15 321 primária (58,9%) (5,6%) (30,8%) (4,7%)
Tabela 5: Incidência cumulativa de trombose em comparação com pacientes com JAK2, MPL e CALR mutante
Incidência Aos 5 anos Aos 10 anos Aos 15 anos cumulativa de trombose JAK2-mutado 13% 21% 27,1% (Cl 10-16,4) (Cl 16,6-25,7) (Cl 21,4-33) MPL-mutado 9,3% 9,3% 17,6% (Cl 2,3-22,3) (Cl 2,3-22,3) (Cl 4,4-38,1) CALR-mutado 6,3% 11% 12,8% (Cl 3,2-10,8) (Cl 6,3-17,1) (Cl 7,3-20)
Análise funcional da mutação de CALR tipo 1
Para estudar os efeitos funcionais da CALR mutante clonámos o ADNc da CALR de tipo selvagem e a mutação tipo 1 (deleção de 52 pares de bases) no vetor de expressão retroviral pMSCV-IRES-GFP. Após produção retroviral e transfeção dos ADNc de CALR para a linha celular de murideo dependente de interleucina-3 Ba/F3, separámos as células positivas para o transgene através de citometria de fluxo para GFP. Em seguida, medimos a proliferação das células dependente de interleucina-3. As células expressando a mutação de CALR tipo 1 exibiram crescimento independente de interleucina-3 e hipersensibilidade à interleucina-3 (Figura 6A) . Quando se mediu a proliferação das células na ausência de interleucina-3, apenas a mutação de CALR de deleção de 52 pares de bases exibiu uma acumulação significativa das células (Figura 6B).
Para investigar se a independência de interleucina-3 nas células de CALR mutante de deleção de 52 pares de bases é causada pela ativação da sinalização de JAK-STAT, determinámos a sensibilidade das células ao inibidor da cinase JAK2, SAR302503. Tal como mostrado na Figura 7, tanto a CALR de tipo selvagem como a mutante de deleção de 52 pares de bases mostraram sensibilidade semelhante a SAR302503 sugerindo que o crescimento independente de interleucina-3 das células de CALR mutante é dependente de JAK2 ou de uma cinase da familia JAK alvo de SAR302503. Para confirmar esta hipótese, examinámos a fosforilação de STAT5 na presença e ausência de interleucina-3 no controlo e em linhas celulares transfetadas com CALR. Detetámos aumento da fosforilação de STAT5 na ausência de interleucina-3 no mutante de deleção de 52 pares de bases de CALR e a uma concentração de 0,1 ng/ml de interleucina-3 (Figura 6C). Assim, uma maior ativação da sinalização de JAK-STAT é provavelmente responsável pelo crescimento independente de citocinas de células que expressam o mutante de deleção de 52 pares de bases de CALR.
Foi utilizada microscopia de imunofluorescência para determinar a localização da CALR de tipo selvagem e mutante tipo 1. Após sobre-expressão em células HEK, a CALR de tipo selvagem colocalizou-se com o reticulo endoplasmático (corado com calnexina). No caso da CALR mutante tipo 1, esta colocalização foi menos proeminente muito provavelmente devido à ausência da sequência KDEL (SEQ ID NO: 1331) do terminal C da CALR mutante (Figura 6D).
Identificámos mutações somáticas no gene de CALR em pacientes com mielofibrose primária e trombocitemia essencial. As mutações de CALR são mutuamente exclusivas com mutações tanto em JAK2 como MPL. Não se verificaram mutações de CALR em policitemia vera, um neoplasma mieloproliferativo que está especificamente associado a mutações de JAK2. As mutações de CALR são a segunda mutação mais frequente após JAK2 em neoplasmas mieloproliferativos. Estudámos também pacientes com outros neoplasmas mieloides, e verificámos mutações de CALR apenas em 12,5% dos casos com anemia refratária com sideroblastos em anel associada a marcada trombocitose, um neoplasma mielodisplásico/ mieloproliferativo tipico (Malcovati et ai., 2009). Isto apoia fortemente uma relação causal entre mutações de CALR e a produção excessiva de plaquetas.
Uma vez que mutações de CALR são verificadas em cerca de 73% dos pacientes que não possuem alterações de JAK2 e MPL, acreditamos que preenchem a atual lacuna de diagnóstico molecular em neoplasmas mieloproliferativos. Em conjunto, apenas menos de 10% dos nossos pacientes com trombocitemia essencial ou mielofibrose primária não possuem uma mutação somática de JAK2, MPL ou CALR. Nalguns destes sujeitos, o clone mutado pode ser demasiado pequeno para ser detetado com as abordagens atuais. Genes mutantes condutores raros podem desempenhar um papel noutros doentes, enquanto alguns pacientes podem não ter uma doença clonal de todo. Isto é particularmente verdadeiro para pacientes com um diagnóstico clínico de trombocitemia essencial, uma vez que o diagnóstico diferencial entre trombocitose clonal e reativa pode ser difícil sem um marcador clonal (Schafer, 2004). Globalmente, a avaliação de mutações de CALR melhora marcadamente a abordagem diagnóstica atual de trombocitemia essencial ou mielofibrose primária, e deve ser incluída nos critérios da OMS para esses distúrbios (Sverdlow et al., 2008) .
Todas as mutações de CALR identificadas são mutações de inserção/deleção no último exão codificando os aminoácidos C-terminais da proteína. A maioria das mutações está presente num estado heterozigótico e causa uma mudança de enquadramento para um enquadramento de leitura alternativo específico. Esta mudança de enquadramento resulta na substituição dos aminoácidos C-terminais com carga negativa da calreticulina por um polipéptido com carga positiva rico em arginina e metionina. Os últimos 4 aminoácidos de calreticulina (KDEL (SEQ ID NO: 1331)) contêm o sinal de retenção do retículo endoplasmático. Este sinal está ausente na calreticulina mutante. Consequentemente, a calreticulina mutante tem uma localização subcelular alterada. Uma vez que o terminal C de calreticulina com carga negativa é o domínio de ligação a Ca2+ de baixa afinidade e elevada capacidade, a função de ligação a Ca2+ da proteína mutante pode ser prejudicada. A presença da sequência peptídica derivada do enquadramento de leitura alternativo no terminal C da CALR mutada oferece uma oportunidade para direcionamento imunológico uma vez que representa um epitopo específico de cancro.
Para analisar melhor a capacidade oncogénica da calreticulina mutante, gerámos células Ba/F3 com sobre-expressão da CALR de tipo selvagem e da mutante tipo 1 (deleção de 52 pares de bases - del52). Interessantemente, as células Ba/F3 de CALR del52 mostraram proliferação independente de citocinas. No entanto, o crescimento de células Ba/F3 expressando calreticulina de tipo selvagem e mutante foi igualmente suprimido após tratamento com um inibidor da cinase JAK2, sugerindo o requisito da via JAK-STAT na independência de citocina induzida por calreticulina mutante. De acordo com isto, foi possível detetar um aumento da fosforilação de STAT5 em células Ba/F3 del52, tanto na ausência como na presença de estimulação de interleucina-3. Mostrou-se anteriormente que a calreticulina/Ca2+/calmodulina modula a atividade de Stats. 0 complexo de calreticulina com ERp57, no retículo endoplasmático, suprime a fosforilação e a atividade de transcrição de Stat3 em fibroblastos embrionários de ratinho (Coe et ai., 2010) . Além disso, a inibição da cinase II gama dependente de Ca2+/calmodulina resulta em níveis reduzidos de Statl, Stat3 e Stat5 fosforiladas (Si &amp; Collins 2008). Interessantemente, a sobre-expressão de calreticulina atenua a fosforilação de Statl induzida por interferão alfa, resultando em resistência ao interferão (Yue et ai., 2012) . São necessários mais estudos para elucidar o mecanismo da ativação da via JAK-STAT pela calreticulina mutante em células mieloides. O envolvimento da via de sinalização JAK-STAT em pacientes positivos para CALR pode também explicar a eficácia da terapia de inibidor de JAK2 em mielofibrose primária. No entanto, os nossos resultados indicam que os inibidores de JAK2 podem não ser seletivos para células expressando a CALR mutada em comparação com as células com CALR de tipo selvagem.
Embora as nossas análises do resultado clínico sejam retrospetivas, sugerem fortemente que os neoplasmas mieloproliferativos positivos para CALR podem ter um curso clínico mais benigno que os distúrbios correspondentes associados à mutação de JAK2 ou MPL. Devido ao pequeno número de pacientes mutados em MPL, as comparações mais fiáveis são aquelas entre pacientes com JAK2 mutada e CALR mutada. As nossas observações mostram claramente que os pacientes com CALR mutada têm um menor risco de trombose e melhor sobrevida global que os pacientes com JAK2 mutada. A menor incidência de complicações tromboembólicas pode estar relacionada com o facto de os pacientes com CALR mutada terem tido menores niveis de hemoglobina e menores contagens de glóbulos brancos. Foi observada uma melhor sobrevida global tanto em pacientes com mielofibrose primária como naqueles com trombocitemia essencial, embora tenha sido muito mais relevante nos primeiros, confirmando verificações anteriores em pacientes com e sem mutações de JAK2 (Campbell et al., 2006b; Rumi et al., 2013) . De um ponto de vista prático, o impacto diferente dos genes mutantes pode ser incorporado em sistemas de pontuação de prognóstico existentes para mielofibrose primária e trombocitemia essencial (Passamonti 2010b, Passamonti 2012) e podem também orientar a tomada de decisão terapêutica. Mais especificamente, a caracterização molecular de CALR deve tornar-se um componente essencial da futura gestão clinica de trombocitemia essencial e mielofibrose primária.
Exemplo 2: Geração de anticorpos específicos para CALR mutante em ratinhos
As mutações de CALR associadaa a NMP ocorrem no último exão do gene (exão 9). Estas mutações são inserções e/ou deleções que resultam numa mutação de "mudança de enquadramento" num enquadramento de leitura alternativo muito especifico, levando à sintese de um novo péptido C-terminal no mutante. Uma vez que todas as mutações resultam na geração do mesmo enquadramento de leitura alternativo, o péptido C-terminal tem a mesma sequência em todas as CALR mutantes.
Um péptido sintético com a sequência da extremidade C-terminal da proteina calreticulina mutante (Sequência RRKMSPARPRTSCREACLQGWTEA-), conjugado com a Hemocianina da Lapa (KLH), foi utilizado para imunizar quatro ratinhos C57B1/6 de tipo selvagem.
Os ratinhos receberam 3 doses de reforço após a imunização primária. Os soros dos ratinhos foram testados (pré-imune e após reforços) quanto à presença de anticorpos especificos para a calreticulina mutante através de análise western blot de lisados de células HEK que sobre-expressaram a CALR del52 e a CALR mutante gerada artificialmente sem o exão 9 (Aexão9, que não possui o péptido mutante). Os lisados foram corridos em géis de poliacrilamida a 8% e sondados com o soro de ratinho. 0 anticorpo anti-ratinho conjugado com HRP (GE NA931) foi utilizado como anticorpo secundário. Após o segundo reforço, os soros de todos os quatro ratinhos tinham anticorpos específicos de CALR mutante que detetaram o mutante CALR del52 (Figura 8), mas não o controlo CALR com o exão 9 suprimido (Figura 9). 0 anticorpo anti-calreticulina (Millipore MABT145) foi utilizado como controlo positivo (Pos), que reconhece todas as três formas de calreticulina - tipo selvagem, mutante del52 e exão 9 suprimido. 0 sinal dos soros de todos os quatro ratinhos foi mais forte após o terceiro reforço ter sido aplicado (Figura 10). O péptido C-terminal da calreticulina mutante (mencionada acima) é imunogénico e pode ser utilizado com sucesso para gerar anticorpos específicos, em particular anticorpos policlonais contra a calreticulina mutante. Estes anticorpos podem ser utilizados como reagentes de investigação bem como para fins de diagnóstico tal como aqui divulgado. O presente invento refere-se às seguintes sequências nucleotídicas e de aminoácidos:
As sequências aqui proporcionadas estão em parte disponíveis na base de dados de NCBI e podem ser obtidas a partir de www em ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=gene; As sequências referem-se também a sequências anotadas e modificadas. O presente invento proporciona também técnicas e métodos em que são utilizadas sequências homólogas, e variantes das sequências concisas aqui proporcionadas. De preferência, tais "variantes" são variantes genéticas.
SEQ ID No. 1: Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 18
SEQ ID No. 2: Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 18
SEQ ID No. 3: Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 18 SEQ ID No. 4: Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 18
SEQ ID No. 5: Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 1
SEQ ID No. 6: Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 1
SEQ ID No. 7: Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 1 SEQ ID No. 8: Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 1
SEQ ID No. 9: Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 2 SEQ ID No. 10: Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 2
SEQ ID No. 11 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 2 SEQ ID No. 12 Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 2
SEQ ID No. 13 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 3
SEQ ID No. 14 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 3
SEQ ID No. 15 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 3 SEQ ID No. 16 Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 3
SEQ ID No. 17 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 4
SEQ ID No. 18 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 4
SEQ ID No. 19 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 4 SEQ ID No. 20 Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 4
SEQ ID No. 21 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 5
SEQ ID No. 22 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 5
SEQ ID No. 23 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 5 SEQ ID No. 24 Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 5
SEQ ID No. 25 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 6
SEQ ID No. 26 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 6
SEQ ID No. 27 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 6 SEQ ID No. 28 Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 6
SEQ ID No. 29 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 7
SEQ ID No. 30 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 7
SEQ ID No. 31 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 7 SEQ ID No. 32 Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 7
SEQ ID No. 33 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 8
SEQ ID No. 34 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 8
SEQ ID No. 35 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 8 SEQ ID No. 36 Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 8
SEQ ID No. 37 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 9
SEQ ID No. 38 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 9
SEQ ID No. 39 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 9 SEQ ID No. 40 Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 9
SEQ ID No. 41 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 10
SEQ ID No. 42 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 10
SEQ ID No. 43 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 10 SEQ ID No. 44 Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 10 SEQ ID No. 45 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 11
SEQ ID No. 46 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 11
SEQ ID No. 47 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 11 SEQ ID No. 48 Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 11
SEQ ID No. 49 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 12
SEQ ID No. 50 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 12
SEQ ID No. 51 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 12 SEQ ID No. 52 Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 12
SEQ ID No. 53 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 13
SEQ ID No. 54 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 13
SEQ ID No. 55 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 13 SEQ ID No. 56 Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 13
SEQ ID No. 57 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 14
SEQ ID No. 58 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 14
SEQ ID No. 59 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 14 SEQ ID No. 60 Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 14
SEQ ID No. 61 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 15
SEQ ID No. 62 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 15
SEQ ID No. 63 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 15 SEQ ID No. 64 Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 15 SEQ ID No. 65 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 16 SEQ ID No. 66 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 16 SEQ ID No. 67 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 16 SEQ ID No. 68 Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 16
SEQ ID No. 69 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 17
SEQ ID No. 70 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 17
SEQ ID No. 71 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 17 SEQ ID No. 72 Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 17
SEQ ID No. 73 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 19
SEQ ID No. 74 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 19
SEQ ID No. 75 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 19 SEQ ID No. 7 6 Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 19
SEQ ID No. 77 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 20
SEQ ID No. 78 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 20
SEQ ID No. 79 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 20 SEQ ID No. 80 Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 20
SEQ ID No. 81 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 21
SEQ ID No. 82 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 21
SEQ ID No. 83 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 21 SEQ ID No. 84 Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 21
SEQ ID No. 85 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 22
SEQ ID No. 86 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 22
SEQ ID No. 87 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 22 SEQ ID No. 88 Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 22
SEQ ID No. 89 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 23
SEQ ID No. 90 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 23
SEQ ID No. 91 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 23 SEQ ID No. 92 Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 23
SEQ ID No. 93 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 24
SEQ ID No. 94 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 24
SEQ ID No. 95 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 24 SEQ ID No. 96 Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 24
SEQ ID No. 97 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 25
SEQ ID No. 98 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 25
SEQ ID No. 99 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 25 SEQ ID No. 100 Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 25 SEQ ID No. 101 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 26 SEQ ID No. 102 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 26 SEQ ID No. 103 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 26 SEQ ID No. 104 Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 26 SEQ ID No. 105 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 27 SEQ ID No. 106 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 27 SEQ ID No. 107 Sequência nucleotidica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 27 SEQ ID No. 108 Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 27 SEQ ID No. 109 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 28 SEQ ID No. 110 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 28 SEQ ID No. 111 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 28 SEQ ID No. 112 Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 28 SEQ ID No. 113 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 29 SEQ ID No. 114 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 29 SEQ ID No. 115 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 29 SEQ ID No. 116 Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 29 SEQ ID No. 117 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 30 SEQ ID No. 118 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 30 SEQ ID No. 119 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 30 SEQ ID No. 120 Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 30 SEQ ID No. 121 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 31 SEQ ID No. 122 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 31 SEQ ID No. 123 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 31 SEQ ID No. 124 Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 31 SEQ ID No. 125 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 32 SEQ ID No. 126 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 32 SEQ ID No. 127 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 32 SEQ ID No. 128 Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 32 SEQ ID No. 129 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 33 SEQ ID No. 130 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 33 SEQ ID No. 131 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 33 SEQ ID No. 132 Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 33 SEQ ID No. 133 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 34 SEQ ID No. 134 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 34 SEQ ID No. 135 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 34 SEQ ID No. 136 Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 34 SEQ ID No. 137 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 35 SEQ ID No. 138 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 35 SEQ ID No. 139 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 35 SEQ ID No. 140 Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 35 SEQ ID No. 141 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 36 SEQ ID No. 142 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 36 SEQ ID No. 143 Sequência nucleotídica codificando o terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 36 SEQ ID No. 144 Sequência de aminoácidos do terminal C da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 36 SEQ ID No. 145 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 1 SEQ ID No. 146 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 1 SEQ ID No. 147 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 1 SEQ ID No. 148 Sequência de aminoácidos da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 1 SEQ ID No. 149 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 2 SEQ ID No. 150 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 2 SEQ ID No. 151 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 2 SEQ ID No. 152 Sequência de aminoácidos da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 2 SEQ ID No. 153 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 3 SEQ ID No. 154 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 3 SEQ ID No. 155 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 3 SEQ ID No. 156 Sequência de aminoácidos da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 3 SEQ ID No. 157 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 4 SEQ ID No. 158 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 4 SEQ ID No. 159 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 4 SEQ ID No. 160 Sequência de aminoácidos da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 4 SEQ ID No. 161 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 5 SEQ ID No. 162 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 5 SEQ ID No. 163 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 5 SEQ ID No. 164 Sequência de aminoácidos da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 5 SEQ ID No. 165 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 6 SEQ ID No. 166 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 6 SEQ ID No. 167 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 6 SEQ ID No. 168 Sequência de aminoácidos da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 6 SEQ ID No. 169 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 7 SEQ ID No. 170 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 7 SEQ ID No. 171 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 7 SEQ ID No. 172 Sequência de aminoácidos da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 7 SEQ ID No. 173 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 8 SEQ ID No. 174 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 8 SEQ ID No. 175 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 8 SEQ ID No. 176 Sequência de aminoácidos da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 8 SEQ ID No. 177 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 9 SEQ ID No. 178 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 9 SEQ ID No. 179 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 9 SEQ ID No. 180 Sequência de aminoácidos da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 9 SEQ ID No. 181 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 10 SEQ ID No. 182 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 10 SEQ ID No. 183 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 10 SEQ ID No. 184 Sequência de aminoácidos da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 10 SEQ ID No. 185 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 11 SEQ ID No. 186 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 11 SEQ ID No. 187 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 11 SEQ ID No. 188 Sequência de aminoácidos da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 11 SEQ ID No. 189 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 12 SEQ ID No. 190 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 12 SEQ ID No. 191 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 12 SEQ ID No. 192 Sequência de aminoácidos da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 12 SEQ ID No. 193 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 13 SEQ ID No. 194 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 13 SEQ ID No. 195 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 13 SEQ ID No. 196 Sequência de aminoácidos da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 13 SEQ ID No. 197 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 14 SEQ ID No. 198 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 14 SEQ ID No. 199 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 14 SEQ ID No. 200 Sequência de aminoácidos da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 14 SEQ ID No. 201 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 15 SEQ ID No. 202 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 15 SEQ ID No. 203 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 15 SEQ ID No. 204 Sequência de aminoácidos da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 15 SEQ ID No. 205 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 16 SEQ ID No. 206 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 16 SEQ ID No. 207 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 16 SEQ ID No. 208 Sequência de aminoácidos da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 16 SEQ ID No. 209 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 17 SEQ ID No. 210 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 17 SEQ ID No. 211 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 17 SEQ ID No. 212 Sequência de aminoácidos da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 17 SEQ ID No. 213 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 18 SEQ ID No. 214 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 18 SEQ ID No. 215 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 18 SEQ ID No. 216 Sequência de aminoácidos da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 18 SEQ ID No. 217 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 19 SEQ ID No. 218 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 19 SEQ ID No. 219 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 19 SEQ ID No. 220 Sequência de aminoácidos da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 19 SEQ ID No. 221 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 20 SEQ ID No. 222 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 20 SEQ ID No. 223 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 20 SEQ ID No. 224 Sequência de aminoácidos da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 20 SEQ ID No. 225 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 21 SEQ ID No. 226 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 21 SEQ ID No. 227 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 21 SEQ ID No. 228 Sequência de aminoácidos da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 21 SEQ ID No. 229 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 22 SEQ ID No. 230 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 22 SEQ ID No. 231 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 22 SEQ ID No. 232 Sequência de aminoácidos da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 22 SEQ ID No. 233 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 23 SEQ ID No. 234 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 23 SEQ ID No. 235 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 23 SEQ ID No. 236 Sequência de aminoácidos da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 23 SEQ ID No. 237 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 24 SEQ ID No. 238 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 24 SEQ ID No. 239 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 24 SEQ ID No. 240 Sequência de aminoácidos da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 24 SEQ ID No. 241 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 25 SEQ ID No. 242 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 25 SEQ ID No. 243 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 25 SEQ ID No. 244 Sequência de aminoácidos da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 25 SEQ ID No. 245 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 26 SEQ ID No. 246 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 26 SEQ ID No. 247 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 26 SEQ ID No. 248 Sequência de aminoácidos da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 26 SEQ ID No. 249 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 27 SEQ ID No. 250 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 27 SEQ ID No. 251 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 27 SEQ ID No. 252 Sequência de aminoácidos da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 27 SEQ ID No. 253 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 28 SEQ ID No. 254 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 28 SEQ ID No. 255 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 28 SEQ ID No. 256 Sequência de aminoácidos da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 28 SEQ ID No. 257 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 29 SEQ ID No. 258 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 29 SEQ ID No. 259 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 29 SEQ ID No. 260 Sequência de aminoácidos da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 29 SEQ ID No. 261 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 30 SEQ ID No. 262 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 30 SEQ ID No. 263 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 30 SEQ ID No. 2 64 Sequência de aminoácidos de Homo sapiens .calreticulina mutant tipo 30 SEQ ID No. 265 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 31 SEQ ID No. 266 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 31 SEQ ID No. 267 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 31 SEQ ID No. 268 Sequência de aminoácidos da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 31 SEQ ID No. 269 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 32 SEQ ID No. 270 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 32 SEQ ID No. 271 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 32 SEQ ID No. 272 Sequência de aminoácidos da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 32 SEQ ID No. 273 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 33 SEQ ID No. 274 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 33 SEQ ID No. 275 Sequência nucleotidica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 33 SEQ ID No. 276 Sequência de aminoácidos da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 33 SEQ ID No. 277 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 34 SEQ ID No. 278 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 34 SEQ ID No. 279 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 34 SEQ ID No. 280 Sequência de aminoácidos da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 34 SEQ ID No. 281 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 35 SEQ ID No. 282 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 35 SEQ ID No. 283 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 35 SEQ ID No. 284 Sequência de aminoácidos da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 35 SEQ ID No. 285 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 36 SEQ ID No. 286 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 36 SEQ ID No. 287 Sequência nucleotídica codificando a calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 36 SEQ ID No. 288 Sequência de aminoácidos da calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 36 SEQ ID No. 289 Sequência nucleotídica codificando Homo sapiens calreticulina tipo selvagem SEQ ID No. 290 Sequência de aminoácidos calreticulina tipo selvagem de Homo sapiens SEQ ID No. 291 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 1 SEQ ID No. 292 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 1 SEQ ID No. 293 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 1 SEQ ID No. 294 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 1 SEQ ID No. 295 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 2 SEQ ID No. 296 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 2 SEQ ID No. 297 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 2 SEQ ID No. 298 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 2 SEQ ID No. 299 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 3 SEQ ID No. 300 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 3 SEQ ID No. 301 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 3 SEQ ID No. 302 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 3 SEQ ID No. 303 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 4 SEQ ID No. 304 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 4 SEQ ID No. 305 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 4 SEQ ID No. 306 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 4 SEQ ID No. 307 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 5 SEQ ID No. 308 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 5 SEQ ID No. 309 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 5 SEQ ID No. 310 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 5 SEQ ID No. 311 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 6 SEQ ID No. 312 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 6 SEQ ID No. 313 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 6 SEQ ID No. 314 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 6 SEQ ID No. 315 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 7 SEQ ID No. 316 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 7 SEQ ID No. 317 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 7 SEQ ID No. 318 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 7 SEQ ID No. 319 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 8 SEQ ID No. 320 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 8 SEQ ID No. 321 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 8 SEQ ID No. 322 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 8 SEQ ID No. 323 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 9 SEQ ID No. 324 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 9 SEQ ID No. 325 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 9 SEQ ID No. 326 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 9 SEQ ID No. 327 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 10 SEQ ID No. 328 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 10 SEQ ID No. 329 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 10 SEQ ID No. 330 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 10 SEQ ID No. 331 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 11 SEQ ID No. 332 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 11 SEQ ID No. 333 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 11 SEQ ID No. 334 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 11 SEQ ID No. 335 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 12 SEQ ID No. 336 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 12 SEQ ID No. 337 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 12 SEQ ID No. 338 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 12 SEQ ID No. 339 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 13 SEQ ID No. 340 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 13 SEQ ID No. 341 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 13 SEQ ID No. 342 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 13 SEQ ID No. 343 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 14 SEQ ID No. 344 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 14 SEQ ID No. 345 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 14 SEQ ID No. 346 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 14 SEQ ID No. 347 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 15 SEQ ID No. 348 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 15 SEQ ID No. 349 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 15 SEQ ID No. 350 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 15 SEQ ID No. 351 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 16 SEQ ID No. 352 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 16 SEQ ID No. 353 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 16 SEQ ID No. 354 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 16 SEQ ID No. 355 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 17 SEQ ID No. 356 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 17 SEQ ID No. 357 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 17 SEQ ID No. 358 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 17 SEQ ID No. 359 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 18 SEQ ID No. 360 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 18 SEQ ID No. 361 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 18 SEQ ID No. 362 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 18 SEQ ID No. 363 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 19 SEQ ID No. 364 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 19 SEQ ID No. 365 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 19 SEQ ID No. 366 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 19 SEQ ID No. 367 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 20 SEQ ID No. 368 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 20 SEQ ID No. 369 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 20 SEQ ID No. 370 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 20 SEQ ID No. 371 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 21 SEQ ID No. 372 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 21 SEQ ID No. 373 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 21 SEQ ID No. 374 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 21 SEQ ID No. 375 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 22 SEQ ID No. 376 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 22 SEQ ID No. 377 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 22 SEQ ID No. 378 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 22 SEQ ID No. 379 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 23 SEQ ID No. 380 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 23 SEQ ID No. 381 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 23 SEQ ID No. 382 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 23 SEQ ID No. 383 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 24 SEQ ID No. 384 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 24 SEQ ID No. 385 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 24 SEQ ID No. 386 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 24 SEQ ID No. 387 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 25 SEQ ID No. 388 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 25 SEQ ID No. 389 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 25 SEQ ID No. 390 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 25 SEQ ID No. 391 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 26 SEQ ID No. 392 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 26 SEQ ID No. 393 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 26 SEQ ID No. 394 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 26 SEQ ID No. 395 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 27 SEQ ID No. 396 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 27 SEQ ID No. 397 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 27 SEQ ID No. 398 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 27 SEQ ID No. 399 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 28 SEQ ID No. 400 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 28 SEQ ID No. 401 Sequência nucleotidica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 28 SEQ ID No. 402 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 28 SEQ ID No. 403 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 29 SEQ ID No. 404 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 29 SEQ ID No. 405 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 29 SEQ ID No. 406 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 29 SEQ ID No. 407 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 30 SEQ ID No. 408 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 30 SEQ ID No. 409 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 30 SEQ ID No. 410 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 30 SEQ ID No. 411 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 31 SEQ ID No. 412 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 31 SEQ ID No. 413 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 31 SEQ ID No. 414 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 31 SEQ ID No. 415 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 32 SEQ ID No. 416 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 32 SEQ ID No. 417 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 32 SEQ ID No. 418 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 32 SEQ ID No. 419 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 33 SEQ ID No. 420 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 33 SEQ ID No. 421 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 33 SEQ ID No. 422 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 33 SEQ ID No. 423 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 34 SEQ ID No. 424 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 34 SEQ ID No. 425 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 34 SEQ ID No. 426 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 34 SEQ ID No. 427 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 35 SEQ ID No. 428 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 35 SEQ ID No. 429 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 35 SEQ ID No. 430 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 35 SEQ ID No. 431 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 36 SEQ ID No. 432 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 36 SEQ ID No. 433 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 36 SEQ ID No. 434 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina mutante de Homo sapiens tipo 36 SEQ ID No. 435 Sequência nucleotídica codificando o exão 9 de calreticulina de tipo selvagem de Homo sapiens SEQ ID No. 436 Sequência de aminoácidos do exão 9 de calreticulina de tipo selvagem de Homo sapiens A tabela seguinte proporciona uma perspetiva das SEQ ID NOs. aqui proporcionadas e utilizadas.
Referências
Barbui, T., Barosi, G., Birgegard, G., et al. "Philadelphia-negative classical myeloproliferative neoplasms: criticai concepts and management recommendations from European LeukemiaNet". J. Clin. Oncol. 2011; 29:761-70.
Baxter, EJ, Scott, LM, Campbell, PJ, East, C., Fourouclas, N., Swanton, S., Vassiliou, GS, Bench, AJ, Boyd, EM, Curtin, N., Scott, MA, Erber, WN, Green, AR (2005) "Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders". Lancet 365(9464): 1054-1061
Campbell, PJ, Green, AR (2006a) "The myeloproliferative disorders". N. Engl. J. Med. 355(23): 2452-2466
Campbell, PJ, Griesshammer, M., Dohner, K., et al. "V617F mutation in JAK2 is associated with poorer survival in idiopathic myelofibrosis". Blood 2006b; 107:2098-100.
Coe, H., Jung, J., Groenendyk, J., Prins, D., Michalak, M. "ERp57 modulates STAT3 signaling from the lumen of the endoplasmic reticulum". J. Biol. Chem. 2010; 285:6725-38.
Corvinus, FM, Orth, C., Moriggl, R., et al. "Persistent STAT3 activation in colon câncer is associated with enhanced cell proliferation and tumor growth". Neoplasia 2005; 7:545-55.
Delhommeau, F., Dupont, S., Delia Valle, V., James, C., Trannoy, S., Masse, A., Kosmider, O., Le Couedic, JP, Robert, F., Alberdi, A., Lecluse, Y., Pio, I., Dreyfus, FJ, Marzac, C., Casadevall, N., Lacombe, C., Romana, SP, Dessen, P., Soulier, J., Viguie, F., Fontenay, M., Vainchenker, W., Bernard, OA (2009) "Mutation in TET2 in myeloid cancers". N. Engl. J. Med. 360(22): 2289-2301
DePristo, MA, Banks, E., Poplin, R., Garimella, KV, Maguire, JR, Hartl, C., Philippakis. AA, del Angel, G., Rivas, MA, Hanna, M., McKenna, A., Fennell, TJ, Kernytsky, AM, Sivachenko, AY, Cibulskis, K, Gabriel, SB, Altshuler, D., Daly, MJ (2011) "A framework for variation discovery and genotyping using next-generation ADN sequencing data". Nat. Genet 43(5): 491-498
Ernst, T., Chase, AJ, Score, J., Hidalgo-Curtis, CE, Bryant, C., Jones, AV, Waghorn, K, Zoi, K., Ross, FM, Reiter, A., Hochhaus, A., Drexler, HG., Duncombe, A., Cervantes, F., Oscier, D., Boultwood, J., Grand, FH, Cross, NC (2010) "Inactivating mutations of the histone methyltransferase gene EZH2 in myeloid disorders". Nat. Genet. 42(8): 722-726
Harutyunyan, A., Klampfl, T., Cazzola, M., Kralovics, R. (2011) "p53 lesions in leukemic transformation". N. Engl. J. Med. 364 (5) : 488-490
Kalbfleisch, JD, Prentice, RL. "The statistical analysis of failure time data". New York: Wiley; 1980.
James, C., Ugo, V., Le Couedic, JP, Staerk, J., Delhommeau, F., Lacout, C., Garcon, L., Raslova, H., Berger, R., Bennaceur-Griscelli, A., Villeval, JL, Constantinescu, SN, Casadevall, N., Vainchenker, W. (2005) "A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera". Nature 434(7037): 1144-1148
Klampfl, T., Harutyunyan, A., Berg, T., Gisslinger, B., Schalling, M., Bagienski, K., Olcaydu, D., Passamonti, F., Rumi, E., Pietra, D., Jager, R., Pieri, L., Guglielmelli, P., Iacobucci, I., Martinelli, G., Cazzola, M., Vannucchi, AM., Gisslinger, H., Kralovics, R. (2011) "Genome integrity of myeloproliferative neoplasms in chronic phase and during disease progression". Blood 118(1): 167-176
Koboldt DC, Zhang, Q., Larson, DE, Shen, D., McLellan, MD, Lin, L., Miller, CA, Mardis, ER, Ding, L., Wilson, "RK (2012) VarScan 2: somatic mutation and copy number alteration discovery in câncer by exome sequencing". Genome Res. 22(3) : 568-576
Kralovics, R. (2008) "Genetic complexity of myeloproliferative neoplasms". Leukemia 22(10): 1841-1848
Kralovics, R., Passamonti, F., Buser, AS., Teo, SS, Tiedt, R. , Passweg, JR, Tichelli, A., Cazzola, M., Skoda, RC (2005) "A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders". N. Engl. J. Med. 352(17): 1779-1790
Levine, RL, Wadleigh, M., Cools, J., Ebert, BL, Wernig, G., Huntly, BJ, Boggon, TJ, Wlodarska, I., Clark, JJ, Moore, S. , Adelsperger, J., Koo, S., Lee, JC, Gabriel, S., Mercher, T. , D'Andrea, A., Frohling, S., Dohner, K., Marynen, P., Vandenberghe, P., Mesa, RA, Tefferi, A., Griffin, JD, Eck, MJ, Sellers, WR, Meyerson, M., Golub, TR, Lee, SJ, Gilliland, DG (2005) "Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis". Câncer Cell 7(4): 387-397
Li, H., Durbin, R. (2009) "Fast and accurate short read alignment with Burrows-Wheeler transform". Bioinformatics 25 (14) : 1754-1760
Li, H., Handsaker, B., Wysoker, A., Fennell, T., Ruan, J., Homer, N., Marth, G., Abecasis, G., Durbin, R. (2009) "The Sequence Alignment/Map format and SAMtools". Bioinformatics 25(16): 2078-2079
Li, S., Kralovics, R., De Libero, G., Theocharides, A., Gisslinger, H., Skoda, RC. "Clonal heterogeneity in polycythemia vera patients with JAK2 exonl2 and JAK2-V617F mutations". Blood 2008; 111:3863-6.
Malcovati, L., Delia Porta, MG, Pietra, D., et ai. "Molecular and clinicai features of refractory anemia with ringed sideroblasts associated with marked thrombocytosis". Blood 2009; 114:3 53 8-45.
Marchioli, R., Finazzi, G., Specchia, G., et ai. "Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera". N. Engl. J. Med. 2013; 368:22-33.
McKenna, A., Hanna, M., Banks, E., Sivachenko, A., Cibulskis, K., Kernytsky, A., Garimella, K., Altshuler, D., Gabriel, S., Daly, M., DePristo, MA (2010) "The Genome Analysis
Toolkit: a MapReduce framework for analyzing next-generation ADN sequencing data". Genome Res. 20(9): 1297-1303
Milosevic, JD, Kralovics, R. (2013) "Genetic and epigenetic alterations of myeloproliferative disorders". Int. J. Hematol.
Pardanani, AD, Levine, RL, Lasho, T., Pikman, Y., Mesa, RA, Wadleigh, M. , Steensma, DP, Elliott, MA, Wolanskyj, AP, Hogan, WJ, McClure, RF, Litzow, MR, Gilliland, DG, Tefferi, A. (2006) "MPL515 mutations in myeloproliferative and other myeloid disorders: a study of 1182 patients". Blood 108(10): 3472-3476
Passamonti, F., Rumi, E., Pungolino, E., et ai. "Life expectancy and prognostic factors for survival in patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia". Am. J. Med. 2004; 117 (10) :755-61.
Passamonti, F., Rumi, E., Pietra, D., et al. "A prospective study of 338 patients with polycythemia vera: the impact of JAK2 (V617F) allele burden and leukocytosis on fibrotic or leukemic disease transformation and vascular complications". Leukemia 2010a; 24:1574-9.
Passamonti, F., Cervantes, F., Vannucchi, AM, et al. "A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment)". Blood 2010b; 115:1703-8.
Passamonti, F., Elena, C., Schnittger, S., et al. "Molecular and clinicai features of the myeloproliferative neoplasm associated with JAK2 exon 12 mutations". Blood 2011; 117:2813-6.
Passamonti, F., Thiele, J., Girodon, F., et al. "A prognostic model to predict survival in 867 World Health Organization-defined essential thrombocythemia at diagnosis: a study by the International Working Group on Myelofibrosis Research and Treatment". Blood 2012; 120:1197-201.
Pikman, Y., Lee, BH, Mercher, T., McDowell, E., Ebert, BL, Gozo, M., Cuker, A., Wernig, G., Moore, S., Galinsky, I., DeAngelo, DJ, Clark, JJ, Lee, SJ, Golub, TR, Wadleigh, M., Gilliland, DG, Levine, RL (2006) "MPLW515L is a novel somatic activating mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia". PLoS Med 3(7): e270 R Core Team R: "A language and environment for statistical computing: R Foundation for Statistical Computing", Vienna, Áu stria; 2012.
Rumi, E., Pietra, D., Guglielmelli, P., et ai. "Acquired copy-neutral loss of heterozygosity of chromosome lp as a molecular event associated with marrow fibrosis in MPL-mutated myeloproliferative neoplasms". Blood 2013; 121:4388-95.
Schafer, AI. "Thrombocytosis". N. Engl. J. Med. 2004; 350 :1211-9.
Scott, LM, Tong, W., Levine, RL, Scott, MA, Beer PA, Stratton, MR, Futreal, PA, Erber, WN, McMullin, MF, Harrison, CN, Warren, AJ, Gilliland, DG, Lodish, HF, Green, AR (2007) "JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis". N. Engl. J. Med. 356(5): 459-468
Si, J., Collins, SJ. "Activated Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase Ilgamma is a criticai regulator of myeloid leukemia cell proliferation". Câncer Res. 2008; 68:3733-42.
Stegelmann, F., Bullinger, L., Schlenk, RF, Paschka, P., Griesshammer, M., Blersch, C., Kuhn, S., Schauer, S., Dohner, H., Dohner, K. (2011) "DNMT3A mutations in myeloproliferative neoplasms". Leukemia 25(7): 1217-1219
Stein, BL, Williams, DM, 0'Keefe, C., Rogers, O., Ingersoll, RG, Spivak, JL, Verma, A., Maciejewski, JP, McDevitt, MA, Moliterno, AR (2011) "Disruption of the ASXL1 gene is frequent in primary, post-essential thrombocytosis and post-polycythemia vera myelofibrosis, but not essential thrombocytosis or polycythemia vera: analysis of molecular genetics and clinicai phenotypes". Haematologica 96(10) : 1462-1469
Swerdlow, S., Campo, E., Harris, N., Jaffe, E., Pileri, S., Stein, H., Thiele, J., Vardiman, J. (2008) "WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues", Lyon: International Agency for Research on Câncer.
Thiele, J., Kvasnicka, HM, Facchetti, F., Franco, V., van der Walt, J., Orazi, A. "European consensus on grading bone marrow fibrosis and assessment of cellularity". Haematologica 2005; 90:1128-32.
Wang, K, Li, M,, Hakonarson, H. (2010) "ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data". Nucleic Acids Res. 38(16): el64
Vardiman, JW, Harris, NL, Brunning, RD. "The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms". Blood 2002; 100:2292-302.
Yue, X., Wang, H., Zhao, F., et al. "Hepatitis B virus-induced calreticulin protein is involved in IFN resistance". J. Immunol. 2012; 189:279-86.
Zuber, J., McJunkin, K., Fellmann, C., et al. "Toolkit for evaluating genes required for proliferation and survival using tetracycline-regulated RNAi". Nature biotechnology 2011; 29:79-83.
Tendo agora descrito completamente o invento, será entendido por um perito na especialidade que o invento pode ser praticado dentro de um amplo e equivalente intervalo de condições, parâmetros e semelhantes, sem afetar o espirito ou o âmbito do invento ou de qualquer concretização deste.
LISTAGEM DAS SEQUÊNCIAS
<110> CeMM - FORSCHUNGSZENTRUM FUR MOLEKULARE MEDIZIN GmbH <120> Calreticulina mutante para o diagnóstico de malignidades mieloides <130> W2495 EP S3 <150> US 61/909,313 <151> 2013-11-26 <150> EP 13 18 6939.8 <151> 2013-10-01 <150> EP 13 18 4632.1 <151> 2013-09-16 <160> 1351 <170> BiSSAP 1.3
<210> 1 <211> 132 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1 aggatgatga ggacaaagat gaggatgagg aggatgagga ggacaaggag gaagatgagg 60 aggaagatgt ccccggccag gccaaggacg agctgtagag aggcctgcct ccagggctgg 120 actgaggcct ga 132
<210> 2 <211> 132 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 2 aggatgatga ggacaaagat gaggatgagg aggatgagga ggacaaggag gaagatgagg 60 aggaagatgt ccccggccag gccaaggacg agctgtagag aggcctgcct ccagggctgg 120 actgaggcct ga 132
<210> 3 <211> 132 <212> ARN <213> Homo sapiens <4Ο0> 3 aggaugauga ggacaaagau gaggaugagg aggaugagga ggacaaggag gaagaugagg 60 aggaagaugu ccccggccag gccaaggacg agcuguagag aggccugccu ccagggcugg 120 acugaggccu ga 132
<210> 4 <211> 43 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4
Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg 15 10 15
Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr Ser Cys 20 25 ’""".....30
Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 35 40
<210> 5 <211> 138 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 5 acaaggagga tgatgaggac aaagatgagg atgaggagga tgaggaggac aaggaggaag 60 atgaggagga agatgtcccc ggccaggcca aggacgagct gtagagaggc ctgcctccag 120 ggctggactg aggcctga 138
<210> 6 <211> 138 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 6 acaaggagga tgatgaggac aaagatgagg atgaggagga tgaggaggac aaggaggaag 60 atgaggagga agatgtcccc ggccaggcca aggacgagct gtagagaggc ctgcctccag 120 ggctggactg aggcctga 138
<210> 7 <211> 138 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 7 acaaggagga ugaugaggac aaagaugagg augaggagga ugaggaggac aaggaggaag 60 augaggagga agaugucccc ggccaggcca aggacgagcu guagagaggc cugccuccag 120 ggcuggacug aggccuga 138
<210> 8 <211> 45 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8
Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg 15 10 15
Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr 20 25 30
Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 35 40 45
<210> 9 <211> 141 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 9 aattgtcgga ggatgatgag gacaaagatg aggatgagga ggatgaggag gacaaggagg 60 aagatgagga ggaagatgtc cccggccagg ccaaggacga gctgtagaga ggcctgcctc 120 cagggctgga ctgaggcctg a 141
<210> 10 <211> 141 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 10 aattgtcgga ggatgatgag gacaaagatg aggatgagga ggatgaggag gacaaggagg 60 aagatgagga ggaagatgtc cccggccagg ccaaggacga gctgtagaga ggcctgcctc 120 cagggctgga ctgaggcctg a 141
<210> 11 <211> 141 <212> ARN <213> Homo sapiens <4 0 0> 11 aauugucgga ggaugaugag gacaaagaug aggaugagga ggaugaggag gacaaggagg 60 aagaugagga ggaagauguc cccggccagg ccaaggacga gcuguagaga ggccugccuc 120 cagggcugga cugaggccug a 141
<210> 12 <211> 46 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 12
Asn Cys Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg 15 10 15
Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg 20 25 30
Thr ser cys Arg Glu Ala cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 35 40 45
<210> 13 <211> 144 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 13 cagaggacaa ggaggatgat gaggacaaag atgaggatga ggaggatgag gaggacaagg 60 aggaagatga ggaggaagat gtccccggcc aggccaagga cgagctgtag agaggcctgc 120 ctccagggct ggactgaggc ctga 144
<210> 14 <211> 144 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 14 cagaggacaa ggaggatgat gaggacaaag atgaggatga ggaggatgag gaggacaagg 60 aggaagatga ggaggaagat gtccccggcc aggccaagga cgagctgtag agaggcctgc 120 ctccagggct ggactgaggc ctga 144
<210> 15 <211> 144 <212> ARN <213> Homo sapiens <4 0 0> 15 cagaggacaa ggaggaugau gaggacaaag augaggauga ggaggaugag gaggacaagg 60 aggaagauga ggaggaagau guccccggcc aggccaagga cgagcuguag agaggccugc 120 cuccagggcu ggacugaggc cuga 144
<210> 16 <211> 47 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 16
Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met 15 10 15
Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro 20 25 50
Arg Thr ser cys Arg Glu Ala cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 35 40 45
<210> 17 <211> 153 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 17 aggaggaggc agaggacaag gaggatgatg aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg 60 aggacaagga ggaagatgag gaggaagatg tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga 120 gaggcctgcc tccagggctg gactgaggcc tga 153
<210> 18 <211> 153 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 18 aggaggaggc agaggacaag gaggatgatg aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg 60 aggacaagga ggaagatgag gaggaagatg tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga 120 gaggcctgcc tccagggctg gactgaggcc tga 153
<210> 19 <211> 153 <212> ARN <213> Homo sapiens <4 0 0> 19 aggaggaggc agaggacaag gaggaugaug aggacaaaga ugaggaugag gaggaugagg 60 aggacaagga ggaagaugag gaggaagaug uccccggcca ggccaaggac gagcuguaga 120 gaggccugcc uccagggcug gacugaggcc uga 153
<210> 20 <211> 50 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 20
Arg Arg Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met 1 5 10 15
Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro 20 25 30
Ala Arg Pro Arg Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr 35 40 45
Glu Ala 50
<210> 21 <211> 147 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 21 gggcagagga caaggaggat gatgaggaca aagatgagga tgaggaggat gaggaggaca 60 aggaggaaga tgaggaggaa gatgtccccg gccaggccaa ggacgagctg tagagaggcc 120 tgcctccagg gctggactga ggcctga 147
<210> 22 <211> 147 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 22 gggcagagga caaggaggat gatgaggaca aagatgagga tgaggaggat gaggaggaca 60 aggaggaaga tgaggaggaa gatgtccccg gccaggccaa ggacgagctg tagagaggcc 120 tgcctccagg gctggactga ggcctga 147
<210> 23 <211> 147 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 23 gggcagagga caaggaggau gaugaggaca aagaugagga ugaggaggau gaggaggaca 60 aggaggaaga ugaggaggaa gauguccccg gccaggccaa ggacgagcug uagagaggcc 120 ugccuccagg gcuggacuga ggccuga 147
<210> 24 <211> 48 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 24
Gly Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg 15 10 15
Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg 20 25 30
Pro Arg Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 35 40 45
<210> 25 <211> 150 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 25 cggaggcaga ggacaaggag gatgatgagg acaaagatga ggatgaggag gatgaggagg 60 acaaggagga agatgaggag gaagatgtcc ccggccaggc caaggacgag ctgtagagag 120 gcctgcctcc agggctggac tgaggcctga 150 <210> 26 <211> 150
<212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 26 cggaggcaga ggacaaggag gatgatgagg acaaagatga ggatgaggag gatgaggagg 60 acaaggagga agatgaggag gaagatgtcc ccggccaggc caaggacgag ctgtagagag 120 gcctgcctcc agggctggac tgaggcctga 150
<210> 27 <211> 150 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 27 cggaggcaga ggacaaggag gaugaugagg acaaagauga ggaugaggag gaugaggagg 60 acaaggagga agaugaggag gaagaugucc ccggccaggc caaggacgag cuguagagag 120 gccugccucc agggcuggac ugaggccuga 150
<210> 28 <211> 49 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 28
Arg Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg 15 10 15
Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala 20 25 30
Arg Pro Arg Thr ser cys Arg Glu Ala cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu 35 40 45
Al a
<210> 29 <211> 135 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 29 aggaggatga tgaggacaaa gatgaggatg aggaggatga ggaggacaag gaggaagatg 60 aggaggaaga tgtccccggc caggccaagg acgagctgta gagaggcctg cctccagggc 120 tggactgagg cctga 135 <210> 30
<211> 135 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 30 aggaggatga tgaggacaaa gatgaggatg aggaggatga ggaggacaag gaggaagatg 60 aggaggaaga tgtccccggc caggccaagg acgagctgta gagaggcctg cctccagggc 120 tggactgagg cctga 135
<210> 31 <211> 135 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 31 aggaggauga ugaggacaaa gaugaggaug aggaggauga ggaggacaag gaggaagaug 60 aggaggaaga uguccccggc caggccaagg acgagcugua gagaggccug ccuccagggc 120 uggacugagg ccuga 135
<210> 32 <211> 44 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 32
Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg Thr 15 10 15
Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr Ser 20 25 30 cys Arg Glu Ala cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 35 40
<210> 33 <211> 150 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 33 aggaggcaga ggacaaggag gatgatgagg acaaagatga ggatgaggag gatgaggagg 60 acaaggagga agatgaggag gaagatgtcc ccggccaggc caaggacgag ctgtagagag 120 gcctgcctcc agggctggac tgaggcctga 150
<210> 34 <211> 150 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 34 aggaggcaga ggacaaggag gatgatgagg acaaagatga ggatgaggag gatgaggagg 60 acaaggagga agatgaggag gaagatgtcc ccggccaggc caaggacgag ctgtagagag 120 gcctgcctcc agggctggac tgaggcctga 150
<210> 35 <211> 150 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 35 aggaggcaga ggacaaggag gaugaugagg acaaagauga ggaugaggag gaugaggagg 60 acaaggagga agaugaggag gaagaugucc ccggccaggc caaggacgag cuguagagag 120 gccugccucc agggcuggac ugaggccuga 150
<210> 36 <211> 49 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 36
Arg Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg 15 10 15
Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala 20 25 30
Arg Pro Arg Thr ser cys Arg Glu Ala cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu 35 40 45
Al a
<210> 37 <211> 147 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 37 aggcagagga caaggaggat gatgaggaca aagatgagga tgaggaggat gaggaggaca 60 aggaggaaga tgaggaggaa gatgtccccg gccaggccaa ggacgagctg tagagaggcc 120 tgcctccagg gctggactga ggcctga 147
<210> 38 <211> 147 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 38 aggcagagga caaggaggat gatgaggaca aagatgagga tgaggaggat gaggaggaca 60 aggaggaaga tgaggaggaa gatgtccccg gccaggccaa ggacgagctg tagagaggcc 120 tgcctccagg gctggactga ggcctga 147
<210> 39 <211> 147 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 39 aggcagagga caaggaggau gaugaggaca aagaugagga ugaggaggau gaggaggaca 60 aggaggaaga ugaggaggaa gauguccccg gccaggccaa ggacgagcug uagagaggcc 120 ugccuccagg gcuggacuga ggccuga 147
<210> 40 <211> 48 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 40
Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg 15 10 15
Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg 20 25 30
Pro Arg Thr ser cys Arg Glu Ala cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 35 40 45
<210> 41 <211> 141 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 41 atgtgtcgga ggatgatgag gacaaagatg aggatgagga ggatgaggag gacaaggagg 60 aagatgagga ggaagatgtc cccggccagg ccaaggacga gctgtagaga ggcctgcctc 120 cagggctgga ctgaggcctg a 141
<210> 42 <211> 141 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 42 atgtgtcgga ggatgatgag gacaaagatg aggatgagga ggatgaggag gacaaggagg 60 aagatgagga ggaagatgtc cccggccagg ccaaggacga gctgtagaga ggcctgcctc 120 cagggctgga ctgaggcctg a 141
<210> 43 <211> 141 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 43 augugucgga ggaugaugag gacaaagaug aggaugagga ggaugaggag gacaaggagg 60 aagaugagga ggaagauguc cccggccagg ccaaggacga gcuguagaga ggccugccuc 120 cagggcugga cugaggccug a 141
<210> 44 <211> 46 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 44
Met Cys Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg 15 10 15
Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg 20 25 30
Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 35 40 45
<210> 45 <211> 153 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 45 gaccagaggc agaggacaag gaggatgatg aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg 60 aggacaagga ggaagatgag gaggaagatg tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga 120 gaggcctgcc tccagggctg gactgaggcc tga 153
<210> 46 <211> 153 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 46 gaccagaggc agaggacaag gaggatgatg aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg 60 aggacaagga ggaagatgag gaggaagatg tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga 120 gaggcctgcc tccagggctg gactgaggcc tga 153
<210> 47 <211> 153 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 47 gaccagaggc agaggacaag gaggaugaug aggacaaaga ugaggaugag gaggaugagg 60 aggacaagga ggaagaugag gaggaagaug uccccggcca ggccaaggac gagcuguaga 120 gaggccugcc uccagggcug gacugaggcc uga 153
<210> 48 <211> 50 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 48
Asp Gin Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met 15 10 15
Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro 20 25 30
Ala Arg Pro Arg Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr 35 40 45
Glu Ala 50
<210> 49 <211> 156 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 49 aggaggagga ggcagaggac aaggaggatg atgaggacaa agatgaggat gaggaggatg 60 aggaggacaa ggaggaagat gaggaggaag atgtccccgg ccaggccaag gacgagctgt 120 agagaggcct gcctccaggg ctggactgag gcctga 156
<210> 50 <211> 156 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 50 aggaggagga ggcagaggac aaggaggatg atgaggacaa agatgaggat gaggaggatg 60 aggaggacaa ggaggaagat gaggaggaag atgtccccgg ccaggccaag gacgagctgt 120 agagaggcct gcctccaggg ctggactgag gcctga 156
<210> 51 <211> 156 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 51 aggaggagga ggcagaggac aaggaggaug augaggacaa agaugaggau gaggaggaug 60 aggaggacaa ggaggaagau gaggaggaag auguccccgg ccaggccaag gacgagcugu 120 agagaggccu gccuccaggg cuggacugag gccuga 156
<210> 52 <211> 51 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 52
Arg Arg Arg Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg 15 10 15
Met Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser 20 25 30
Pro Ala Arg Pro Arg Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp 35 40 45
Thr Glu Ala 50 <210> 53
<211> 156 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 53 cagaggagga ggcagaggac aaggaggatg atgaggacaa agatgaggat gaggaggatg 60 aggaggacaa ggaggaagat gaggaggaag atgtccccgg ccaggccaag gacgagctgt 120 agagaggcct gcctccaggg ctggactgag gcctga 156
<210> 54 <211> 156 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 54 cagaggagga ggcagaggac aaggaggatg atgaggacaa agatgaggat gaggaggatg 60 aggaggacaa ggaggaagat gaggaggaag atgtccccgg ccaggccaag gacgagctgt 120 agagaggcct gcctccaggg ctggactgag gcctga 156
<210> 55 <211> 156 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 55 cagaggagga ggcagaggac aaggaggaug augaggacaa agaugaggau gaggaggaug 60 aggaggacaa ggaggaagau gaggaggaag auguccccgg ccaggccaag gacgagcugu 120 agagaggccu gccuccaggg cuggacugag gccuga 156
<210> 56 <211> 51 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 56
Gin Arg Arg Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg 15 10 15
Met Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser 20 25 .....""" 30
Pro Ala Arg Pro Arg Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp 35 40 45
Thr Glu Ala 50
<210> 57 <211> 153 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 57 aggaggaggc agaggacaag gaggatgatg aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg 60 aggacaagga ggaagatgag gaggaagatg tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga 120 gaggcctgcc tccagggctg gactgaggcc tga 153
<210> 58 <211> 153 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 58 aggaggaggc agaggacaag gaggatgatg aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg 60 aggacaagga ggaagatgag gaggaagatg tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga 120 gaggcctgcc tccagggctg gactgaggcc tga 153
<210> 59 <211> 153 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 59 aggaggaggc agaggacaag gaggaugaug aggacaaaga ugaggaugag gaggaugagg 60 aggacaagga ggaagaugag gaggaagaug uccccggcca ggccaaggac gagcuguaga 120 gaggccugcc uccagggcug gacugaggcc uga 153
<210> 60 <211> 50 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 60
Arg Arg Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met 15 10 15
Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro 20 25 30
Ala Arg Pro Arg Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr 35 40 45
Glu Ala 50
<210> 61 <211> 153 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 61 aggaggaggg agaggacaag gaggatgatg aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg 60 aggacaagga ggaagatgag gaggaagatg tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga 120 gaggcctgcc tccagggctg gactgaggcc tga 153
<210> 62 <211> 153 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 62 aggaggaggg agaggacaag gaggatgatg aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg 60 aggacaagga ggaagatgag gaggaagatg tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga 120 gaggcctgcc tccagggctg gactgaggcc tga 153
<210> 63 <211> 153 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 63 aggaggaggg agaggacaag gaggaugaug aggacaaaga ugaggaugag gaggaugagg 60 aggacaagga ggaagaugag gaggaagaug uccccggcca ggccaaggac gagcuguaga 120 gaggccugcc uccagggcug gacugaggcc uga 153
<210> 64 <211> 50 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 64
Arg Arg Arg Glu Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met 15 10 15
Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro 20 25 30
Ala Arg Pro Arg Thr ser cys Arg Glu Ala cys Leu Gin Gly Trp Thr 35 40 45
Glu Ala 50
<210> 65 <211> 153 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 65 cagaggaggc agaggacaag gaggatgatg aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg 60 aggacaagga ggaagatgag gaggaagatg tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga 120 gaggcctgcc tccagggctg gactgaggcc tga 153
<210> 66 <211> 153 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 6 6 cagaggaggc agaggacaag gaggatgatg aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg 60 aggacaagga ggaagatgag gaggaagatg tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga 120 gaggcctgcc tccagggctg gactgaggcc tga 153
<210> 67 <211> 153 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 67 cagaggaggc agaggacaag gaggaugaug aggacaaaga ugaggaugag gaggaugagg 60 aggacaagga ggaagaugag gaggaagaug uccccggcca ggccaaggac gagcuguaga 120 gaggccugcc uccagggcug gacugaggcc uga 153 <210> 68
<211> 50 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 68
Gin Arg Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met 15 10 15
Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro 20 25 30
Ala Arg Pro Arg Thr ser cys Arg Glu Ala cys Leu Gin Gly Trp Thr 35 40 45
Glu Ala 50
<210> 69 <211> 150 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 6 9 aggaggcagt ggacaaggag gatgatgagg acaaagatga ggatgaggag gatgaggagg 60 acaaggagga agatgaggag gaagatgtcc ccggccaggc caaggacgag ctgtagagag 120 gcctgcctcc agggctggac tgaggcctga 150
<210> 70 <211> 150 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 70 aggaggcagt ggacaaggag gatgatgagg acaaagatga ggatgaggag gatgaggagg 60 acaaggagga agatgaggag gaagatgtcc ccggccaggc caaggacgag ctgtagagag 120 gcctgcctcc agggctggac tgaggcctga 150
<210> 71 <211> 150 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 71 aggaggcagu ggacaaggag gaugaugagg acaaagauga ggaugaggag gaugaggagg 60 acaaggagga agaugaggag gaagaugucc ccggccaggc caaggacgag cuguagagag 120 gccugccucc agggcuggac ugaggccuga 150
<210> 72 <211> 49 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 72
Arg Arg Gin Trp Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg 15 10 15
Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala 20 25 30
Arg Pro Arg Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu 35 40 45
Al a
<210> 73 <211> 147 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 73 aggcagagga caaggaggat gatgaggaca aagatgagga tgaggaggat gaggaggaca 60 aggaggaaga tgaggaggaa gatgtccccg gccaggccaa ggacgagctg tagagaggcc 120 tgcctccagg gctggactga ggcctga 147
<210> 74 <211> 147 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 74 aggcagagga caaggaggat gatgaggaca aagatgagga tgaggaggat gaggaggaca 60 aggaggaaga tgaggaggaa gatgtccccg gccaggccaa ggacgagctg tagagaggcc 120 tgcctccagg gctggactga ggcctga 147
<210> 75 <211> 147 <212> ARN <213> Homo sapiens <4Ο0> 75 aggcagagga caaggaggau gaugaggaca aagaugagga ugaggaggau gaggaggaca 60 aggaggaaga ugaggaggaa gauguccccg gccaggccaa ggacgagcug uagagaggcc 120 ugccuccagg gcuggacuga ggccuga 147
<210> 76 <211> 48 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 76
Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg 15 10 15
Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg 20 25 30
Pro Arg Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 35 40 45
<210> 77 <211> 153 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 77 gggaggaggc agaggacaag gaggatgatg aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg 60 aggacaagga ggaagatgag gaggaagatg tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga 120 gaggcctgcc tccagggctg gactgaggcc tga 153
<210> 78 <211> 153 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 78 gggaggaggc agaggacaag gaggatgatg aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg 60 aggacaagga ggaagatgag gaggaagatg tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga 120 gaggcctgcc tccagggctg gactgaggcc tga 153
<210> 79 <211> 153 <212> ARN <213> Homo sapiens <4Ο0> 79 gggaggaggc agaggacaag gaggaugaug aggacaaaga ugaggaugag gaggaugagg 60 aggacaagga ggaagaugag gaggaagaug uccccggcca ggccaaggac gagcuguaga 120 gaggccugcc uccagggcug gacugaggcc uga 153
<210> 80 <211> 50 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 80
Gly Arg Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met 15 10 15
Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro 20 25 30
Ala Arg Pro Arg Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr 35 40 45
Glu Ala 50
<210> 81 <211> 150 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 81 gcgtttaaga ggacaaggag gatgatgagg acaaagatga ggatgaggag gatgaggagg 60 acaaggagga agatgaggag gaagatgtcc ccggccaggc caaggacgag ctgtagagag 120 gcctgcctcc agggctggac tgaggcctga 150
<210> 82 <211> 150 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 82 gcgtttaaga ggacaaggag gatgatgagg acaaagatga ggatgaggag gatgaggagg 60 acaaggagga agatgaggag gaagatgtcc ccggccaggc caaggacgag ctgtagagag 120 gcctgcctcc agggctggac tgaggcctga 150 <210> 83 <211> 150
<212> ARN <213> Homo sapiens <4Ο0> 83 gcguuuaaga ggacaaggag gaugaugagg acaaagauga ggaugaggag gaugaggagg 60 acaaggagga agaugaggag gaagaugucc ccggccaggc caaggacgag cuguagagag 120 gccugccucc agggcuggac ugaggccuga 150
<210> 84 <211> 49 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 84
Ala Phe Lys Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg 15 10 15
Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala 20 25 30
Arg Pro Arg Thr ser cys Arg Glu Ala cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu 35 40 45
Al a
<210> 85 <211> 165 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 85 aacgcaaaga ggaggaggag gcagaggaca aggaggatga tgaggacaaa gatgaggatg 60 aggaggatga ggaggacaag gaggaagatg aggaggaaga tgtccccggc caggccaagg 120 acgagctgta gagaggcctg cctccagggc tggactgagg cctga 165
<210> 86 <211> 165 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 8 6 aacgcaaaga ggaggaggag gcagaggaca aggaggatga tgaggacaaa gatgaggatg 60 aggaggatga ggaggacaag gaggaagatg aggaggaaga tgtccccggc caggccaagg 120 acgagctgta gagaggcctg cctccagggc tggactgagg cctga 165 <210> 87
<211> 165 <212> ARN <213> Homo sapiens <4Ο0> 87 aacgcaaaga ggaggaggag gcagaggaca aggaggauga ugaggacaaa gaugaggaug 60 aggaggauga ggaggacaag gaggaagaug aggaggaaga uguccccggc caggccaagg 120 acgagcugua gagaggccug ccuccagggc uggacugagg ccuga 165
<210> 88 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 88
Asn Ala Lys Arg Arg Arg Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr 15 10 15
Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg 20 25 30
Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr ser cys Arg Glu Ala cys Leu 35 40 45
Gin Gly Trp Thr Glu Ala 50
<210> 89 <211> 162 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 89 tgcgtgagga ggaggaggca gaggacaagg aggatgatga ggacaaagat gaggatgagg 60 aggatgagga ggacaaggag gaagatgagg aggaagatgt ccccggccag gccaaggacg 120 agctgtagag aggcctgcct ccagggctgg actgaggcct ga 162
<210> 90 <211> 162 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 90 tgcgtgagga ggaggaggca gaggacaagg aggatgatga ggacaaagat gaggatgagg 60 aggatgagga ggacaaggag gaagatgagg aggaagatgt ccccggccag gccaaggacg 120 agctgtagag aggcctgcct ccagggctgg actgaggcct ga 162
<210> 91 <211> 162 <212> ARN <213> Homo sapiens <4Ο0> 91 ugcgugagga ggaggaggca gaggacaagg aggaugauga ggacaaagau gaggaugagg 60 aggaugagga ggacaaggag gaagaugagg aggaagaugu ccccggccag gccaaggacg 120 agcuguagag aggccugccu ccagggcugg acugaggccu ga 162
<210> 92 <211> 53 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 92
Cys Vai Arg Arg Arg Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys 15 10 15
Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys 20 25 30
Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin 35 40 45
Gly Trp Thr Glu Ala 50
<210> 93 <211> 150 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 93 aggaggcaga ggacaaggag gatgatgagg acaaagatga ggatgaggag gatgaggagg 60 acaaggagga agatgaggag gaagatgtcc ccggccaggc caaggacgag ctgtagagag 120 gcctgcctcc agggctggac tgaggcctga 150
<210> 94 <211> 150 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο Ο> 94 aggaggcaga ggacaaggag gatgatgagg acaaagatga ggatgaggag gatgaggagg 60 acaaggagga agatgaggag gaagatgtcc ccggccaggc caaggacgag ctgtagagag 120 gcctgcctcc agggctggac tgaggcctga 150
<210> 95 <211> 150 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 95 aggaggcaga ggacaaggag gaugaugagg acaaagauga ggaugaggag gaugaggagg 60 acaaggagga agaugaggag gaagaugucc ccggccaggc caaggacgag cuguagagag 120 gccugccucc agggcuggac ugaggccuga 150
<210> 96 <211> 49 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 96
Arg Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg 15 10 15
Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala 20 25 30
Arg Pro Arg Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu 35 40 45
Al a
<210> 97 <211> 147 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 97 aggcagagga caaggaggat gatgaggaca aagatgagga tgaggaggat gaggaggaca 60 aggaggaaga tgaggaggaa gatgtccccg gccaggccaa ggacgagctg tagagaggcc 120 tgcctccagg gctggactga ggcctga 147
<210> 98 <211> 147 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 98 aggcagagga caaggaggat gatgaggaca aagatgagga tgaggaggat gaggaggaca 60 aggaggaaga tgaggaggaa gatgtccccg gccaggccaa ggacgagctg tagagaggcc 120 tgcctccagg gctggactga ggcctga 147
<210> 99 <211> 147 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 99 aggcagagga caaggaggau gaugaggaca aagaugagga ugaggaggau gaggaggaca 60 aggaggaaga ugaggaggaa gauguccccg gccaggccaa ggacgagcug uagagaggcc 120 ugccuccagg gcuggacuga ggccuga 147
<210> 100 <211> 48 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 100
Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg 15 10 15
Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg 20 25 30
Pro Arg Thr ser cys Arg Glu Ala cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 35 40 45
<210> 101 <211> 165 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 101 aacgcaaaga ggaggaggag gcagaggaca aggaggatga tgaggacaaa gatgaggatg 60 aggaggatga ggaggacaag gaggaagatg aggaggaaga tgtccccggc caggccaagg 120 acgagctgta gagaggcctg cctccagggc tggactgagg cctga 165
<210> 102 <211> 165 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 102 aacgcaaaga ggaggaggag gcagaggaca aggaggatga tgaggacaaa gatgaggatg 60 aggaggatga ggaggacaag gaggaagatg aggaggaaga tgtccccggc caggccaagg 120 acgagctgta gagaggcctg cctccagggc tggactgagg cctga 165
<210> 103 <211> 165 <212> ARN <213> Homo sapiens <4 0 0> 103 aacgcaaaga ggaggaggag gcagaggaca aggaggauga ugaggacaaa gaugaggaug 60 aggaggauga ggaggacaag gaggaagaug aggaggaaga uguccccggc caggccaagg 120 acgagcugua gagaggccug ccuccagggc uggacugagg ccuga 165
<210> 104 <211> 54 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 104
Asn Ala Lys Arg Arg Arg Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr 15 10 15
Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg 20 25 30
Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu 35 40 45
Gin Gly Trp Thr Glu Ala 50
<210> 105 <211> 168 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 105 tgtttcgcaa agaggaggag gaggcagagg acaaggagga tgatgaggac aaagatgagg 60 atgaggagga tgaggaggac aaggaggaag atgaggagga agatgtcccc ggccaggcca 120 aggacgagct gtagagaggc ctgcctccag ggctggactg aggcctga 168 <210> 106 <211> 168
<212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 106 tgtttcgcaa agaggaggag gaggcagagg acaaggagga tgatgaggac aaagatgagg 60 atgaggagga tgaggaggac aaggaggaag atgaggagga agatgtcccc ggccaggcca 120 aggacgagct gtagagaggc ctgcctccag ggctggactg aggcctga 168
<210> 107 <211> 168 <212> ARN <213> Homo sapiens <4 0 0> 107 uguuucgcaa agaggaggag gaggcagagg acaaggagga ugaugaggac aaagaugagg 60 augaggagga ugaggaggac aaggaggaag augaggagga agaugucccc ggccaggcca 120 aggacgagcu guagagaggc cugccuccag ggcuggacug aggccuga 168
<210> 108 <211> 55 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 108
Cys Phe Ala Lys Arg Arg Arg Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg 15 10 15
Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg 20 25 30
Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys 35 40 45
Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 50 55
<210> 109 <211> 135 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 109 aggaggatga tgaggacaaa gatgaggatg aggaggatga ggaggacaag gaggaagatg 60 aggaggaaga tgtccccggc caggccaagg acgagctgta gagaggcctg cctccagggc 120 tggactgagg cctga 135
<210> 110 <211> 135 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 110 aggaggatga tgaggacaaa gatgaggatg aggaggatga ggaggacaag gaggaagatg 60 aggaggaaga tgtccccggc caggccaagg acgagctgta gagaggcctg cctccagggc 120 tggactgagg cctga 135
<210> 111 <211> 135 <212> ARN <213> Homo sapiens <4 0 0> 111 aggaggauga ugaggacaaa gaugaggaug aggaggauga ggaggacaag gaggaagaug 60 aggaggaaga uguccccggc caggccaagg acgagcugua gagaggccug ccuccagggc 120 uggacugagg ccuga 135
<210> 112 <211> 44 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 112
Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg Thr 15 10 15
Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr ser 20 25 30
Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 35 40
<210> 113 <211> 150 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 113 cctcctcttt gtctaaggag gatgatgagg acaaagatga ggatgaggag gatgaggagg 60 acaaggagga agatgaggag gaagatgtcc ccggccaggc caaggacgag ctgtagagag 120 gcctgcctcc agggctggac tgaggcctga 150
<210> 114 <211> 150 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 114 cctcctcttt gtctaaggag gatgatgagg acaaagatga ggatgaggag gatgaggagg 60 acaaggagga agatgaggag gaagatgtcc ccggccaggc caaggacgag ctgtagagag 120 gcctgcctcc agggctggac tgaggcctga 150
<210> 115 <211> 150 <212> ARN <213> Homo sapiens <4 0 0> 115 ccuccucuuu gucuaaggag gaugaugagg acaaagauga ggaugaggag gaugaggagg 60 acaaggagga agaugaggag gaagaugucc ccggccaggc caaggacgag cuguagagag 120 gccugccucc agggcuggac ugaggccuga 150
<210> 116 <211> 49 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 116
Pro Pro Leu Cys Leu Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg 15 10 15
Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala 20 25 30
Arg Pro Arg Thr ser cys Arg Glu Ala cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu 35 40 45
Al a
<210> 117 <211> 147 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 117 gaccatcctt gtcggaggat gatgaggaca aagatgagga tgaggaggat gaggaggaca 60 aggaggaaga tgaggaggaa gatgtccccg gccaggccaa ggacgagctg tagagaggcc 120 tgcctccagg gctggactga ggcctga 147
<210> 118 <211> 147 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 118 gaccatcctt gtcggaggat gatgaggaca aagatgagga tgaggaggat gaggaggaca 60 aggaggaaga tgaggaggaa gatgtccccg gccaggccaa ggacgagctg tagagaggcc 120 tgcctccagg gctggactga ggcctga 147
<210> 119 <211> 147 <212> ARN <213> Homo sapiens <4 0 0> 119 gaccauccuu gucggaggau gaugaggaca aagaugagga ugaggaggau gaggaggaca 60 aggaggaaga ugaggaggaa gauguccccg gccaggccaa ggacgagcug uagagaggcc 120 ugccuccagg gcuggacuga ggccuga 147
<210> 120 <211> 48 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 120
Asp His Pro Cys Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg 15 10 15
Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg 20 25 30
Pro Arg Thr ser cys Arg Glu Ala cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 35 40 45
<210> 121 <211> 144 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 121 ggcaattgtc ggaggatgat gaggacaaag atgaggatga ggaggatgag gaggacaagg 60 aggaagatga ggaggaagat gtccccggcc aggccaagga cgagctgtag agaggcctgc 120 ctccagggct ggactgaggc ctga 144
<210> 122 <211> 144 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 122 ggcaattgtc ggaggatgat gaggacaaag atgaggatga ggaggatgag gaggacaagg 60 aggaagatga ggaggaagat gtccccggcc aggccaagga cgagctgtag agaggcctgc 120 ctccagggct ggactgaggc ctga 144
<210> 123 <211> 144 <212> ARN <213> Homo sapiens <4 0 0> 123 ggcaauuguc ggaggaugau gaggacaaag augaggauga ggaggaugag gaggacaagg 60 aggaagauga ggaggaagau guccccggcc aggccaagga cgagcuguag agaggccugc 120 cuccagggcu ggacugaggc cuga 144
<210> 124 <211> 47 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 124
Gly Asn cys Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met 15 10 15
Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro 20 25 30
Arg Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 35 40 45
<210> 125 <211> 138 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 125 tgtcggagga tgatgaggac aaagatgagg atgaggagga tgaggaggac aaggaggaag 60 atgaggagga agatgtcccc ggccaggcca aggacgagct gtagagaggc ctgcctccag 120 ggctggactg aggcctga 138
<210> 126 <211> 138 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 126 tgtcggagga tgatgaggac aaagatgagg atgaggagga tgaggaggac aaggaggaag 60 atgaggagga agatgtcccc ggccaggcca aggacgagct gtagagaggc ctgcctccag 120 ggctggactg aggcctga 138
<210> 127 <211> 138 <212> ARN <213> Homo sapiens <4 0 0> 127 ugucggagga ugaugaggac aaagaugagg augaggagga ugaggaggac aaggaggaag 60 augaggagga agaugucccc ggccaggcca aggacgagcu guagagaggc cugccuccag 120 ggcuggacug aggccuga 138
<210> 128 <211> 45 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 128
Cys Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg 1 5 ~iò 15
Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr 20 25 30
Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 35 40 45
<210> 129 <211> 138 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 129 tgtcggagga tgatgaggac aaagatgagg atgaggagga tgaggaggac aaggaggaag 60 atgaggagga agatgtcccc ggccaggcca aggacgagct gtagagaggc ctgcctccag 120 ggctggactg aggcctga 138
<210> 130 <211> 138 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 130 tgtcggagga tgatgaggac aaagatgagg atgaggagga tgaggaggac aaggaggaag 60 atgaggagga agatgtcccc ggccaggcca aggacgagct gtagagaggc ctgcctccag 120 ggctggactg aggcctga 138
<210> 131 <211> 138 <212> ARN <213> Homo sapiens <4 0 0> 131 ugucggagga ugaugaggac aaagaugagg augaggagga ugaggaggac aaggaggaag 60 augaggagga agaugucccc ggccaggcca aggacgagcu guagagaggc cugccuccag 120 ggcuggacug aggccuga 138
<210> 132 <211> 45 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 132
Cys Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg 15 10 15
Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr 20 25 30
Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 35 40 45
<210> 133 <211> 141 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 133 acttgtcgga ggatgatgag gacaaagatg aggatgagga ggatgaggag gacaaggagg 60 aagatgagga ggaagatgtc cccggccagg ccaaggacga gctgtagaga ggcctgcctc 120 cagggctgga ctgaggcctg a 141
<210> 134 <211> 141 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 134 acttgtcgga ggatgatgag gacaaagatg aggatgagga ggatgaggag gacaaggagg 60 aagatgagga ggaagatgtc cccggccagg ccaaggacga gctgtagaga ggcctgcctc 120 cagggctgga ctgaggcctg a 141
<210> 135 <211> 141 <212> ARN <213> Homo sapiens <4 0 0> 135 acuugucgga ggaugaugag gacaaagaug aggaugagga ggaugaggag gacaaggagg 60 aagaugagga ggaagauguc cccggccagg ccaaggacga gcuguagaga ggccugccuc 120 cagggcugga cugaggccug a 141
<210> 136 <211> 46 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 136
Thr Cys Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg 15 10 15
Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg 20 25 30
Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 35 40 45 <210> 137 <211> 141
<212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 137 atttgtcgga ggatgatgag gacaaagatg aggatgagga ggatgaggag gacaaggagg 60 aagatgagga ggaagatgtc cccggccagg ccaaggacga gctgtagaga ggcctgcctc 120 cagggctgga ctgaggcctg a 141
<210> 138 <211> 141 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 138 atttgtcgga ggatgatgag gacaaagatg aggatgagga ggatgaggag gacaaggagg 60 aagatgagga ggaagatgtc cccggccagg ccaaggacga gctgtagaga ggcctgcctc 120 cagggctgga ctgaggcctg a 141
<210> 139 <211> 141 <212> ARN <213> Homo sapiens <4 0 0> 139 auuugucgga ggaugaugag gacaaagaug aggaugagga ggaugaggag gacaaggagg 60 aagaugagga ggaagauguc cccggccagg ccaaggacga gcuguagaga ggccugccuc 120 cagggcugga cugaggccug a 141
<210> 140 <211> 46 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 140 lie Cys Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg 15 10 15
Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg 20 25 30
Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 35 40 45 <210> 141
<211> 138 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 141 tgtcggagga tgatgaggac aaagatgagg atgaggagga tgaggaggac aaggaggaag 60 atgaggagga agatgtcccc ggccaggcca aggacgagct gtagagaggc ctgcctccag 120 ggctggactg aggcctga 138
<210> 142 <211> 138 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 142 tgtcggagga tgatgaggac aaagatgagg atgaggagga tgaggaggac aaggaggaag 60 atgaggagga agatgtcccc ggccaggcca aggacgagct gtagagaggc ctgcctccag 120 ggctggactg aggcctga 138
<210> 143 <211> 138 <212> ARN <213> Homo sapiens <4 0 0> 143 ugucggagga ugaugaggac aaagaugagg augaggagga ugaggaggac aaggaggaag 60 augaggagga agaugucccc ggccaggcca aggacgagcu guagagaggc cugccuccag 120 ggcuggacug aggccuga 138
<210> 144 <211> 45 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 144
Cys Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg 15 10 15
Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr 20 25 30
Ser cys Arg Glu Ala cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 35 40 45
<210> 145 <211> 5839 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 145 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg agcagaggac 5160 aaggaggatg atgaggacaa agatgaggat gaggaggatg aggaggacaa ggaggaagat 5220 gaggaggaag atgtccccgg ccaggccaag gacgagctgt agagaggcct gcctccaggg 5280 ctggactgag gcctgagcgc tcctgccgca gagctggccg cgccaaataa tgtctctgtg 5340 agactcgaga actttcattt ttttccaggc tggttcggat ttggggtgga ttttggtttt 5400 gttcccctcc tccactctcc cccaccccct ccccgccctt tttttttttt ttttttaaac 5460 tggtatttta tctttgattc tccttcagcc ctcacccctg gttctcatct ttcttgatca 5520 acatcttttc ttgcctctgt ccccttctct catctcttag ctcccctcca acctgggggg 5580 cagtggtgtg gagaagccac aggcctgaga tttcatctgc tctccttcct ggagcccaga 5640 ggagggcagc agaagggggt ggtgtctcca accccccagc actgaggaag aacggggctc 5700 ttctcatttc acccctccct ttctcccctg cccccaggac tgggccactt ctgggtgggg 5760 cagtgggtcc cagattggct cacactgaga atgtaagaac tacaaacaaa atttctatta 5820 aattaaattt tgtgtctcc 5839
<210> 146 <211> 1236 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 146 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggac aaggaggatg atgaggacaa agatgaggat gaggaggatg 1140 aggaggacaa ggaggaagat gaggaggaag atgtccccgg ccaggccaag gacgagctgt 1200 agagaggcct gcctccaggg ctggactgag gcctga 1236
<210> 147 <211> 1236 <212> ARN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 147 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggac aaggaggaug augaggacaa agaugaggau gaggaggaug 1140 aggaggacaa ggaggaagau gaggaggaag auguccccgg ccaggccaag gacgagcugu 1200 agagaggccu gccuccaggg cuggacugag gccuga 1236
<210> 148 <211> 411 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 148
Met Leu Leu Ser Vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala Vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala Vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr Ser Arg Trp Ile Glu Ser Lys His Lys Ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe Vai Leu Ser Ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 60
Gly Leu Gin Thr ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe Ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu vai vai Gin Phe Thr 85 90 95
Val Lys His Glu Gin Asn ile Asp Cys Gly Gly Gly Tyr Vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn Ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp Ser Glu Tyr 115 120 125
Asn ile Met Phe Gly Pro Asp lie Cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys Val 130 135 140
His val ile Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn val Leu ile Asn Lys Asp 145 150 155 160 ile Arg cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu ile val 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu val Lys ile Asp Asn ser Gin val Glu 180 185 190
Ser Gly Ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys Ile 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220 lie Asp Asp Pro Thr Asp Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His Ile Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 ~250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro val Ile Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin Ile Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp ile His Pro Glu ile Asp Asn Pro Glu Tyr ser Pro Asp Pro Ser 290 295 300 lie Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly Val Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320
Val Lys Ser Gly Thr ile Phe Asp Asn Phe Leu lie Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly val Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Thr Arg 355 360 365
Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg 370 375 380
Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr ser cys 385 390 395 400
Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 405 410
<210> 149 <211> 5896 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 149 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg agcagaggct 5160 taaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa agaggaggag gaggcagagg acaattgtcg 5220 gaggatgatg aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg aggacaagga ggaagatgag 5280 gaggaagatg tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga gaggcctgcc tccagggctg 5340 gactgaggcc tgagcgctcc tgccgcagag ctggccgcgc caaataatgt ctctgtgaga 5400 ctcgagaact ttcatttttt tccaggctgg ttcggatttg gggtggattt tggttttgtt 5460 cccctcctcc actctccccc accccctccc cgcccttttt tttttttttt tttaaactgg 5520 tattttatct ttgattctcc ttcagccctc acccctggtt ctcatctttc ttgatcaaca 5580 tcttttcttg cctctgtccc cttctctcat ctcttagctc ccctccaacc tggggggcag 5640 tggtgtggag aagccacagg cctgagattt catctgctct ccttcctgga gcccagagga 5700 gggcagcaga agggggtggt gtctccaacc ccccagcact gaggaagaac ggggctcttc 5760 tcatttcacc cctccctttc tcccctgccc ccaggactgg gccacttctg ggtggggcag 5820 tgggtcccag attggctcac actgagaatg taagaactac aaacaaaatt tctattaaat 5880 taaattttgt gtctcc 5896
<210> 150 <211> 1293 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 150 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggct taaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa agaggaggag 1140 gaggcagagg acaattgtcg gaggatgatg aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg 1200 aggacaagga ggaagatgag gaggaagatg tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga 1260 gaggcctgcc tccagggctg gactgaggcc tga 1293
<210> 151 <211> 1293 <212> ARN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 151 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggcu uaaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa agaggaggag 1140 gaggcagagg acaauugucg gaggaugaug aggacaaaga ugaggaugag gaggaugagg 1200 aggacaagga ggaagaugag gaggaagaug uccccggcca ggccaaggac gagcuguaga 1260 gaggccugcc uccagggcug gacugaggcc uga 1293
<210> 152 <211> 430 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 152
Met Leu Leu ser vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr ser Arg Trp ile Glu ser Lys His Lys ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe vai Leu ser ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 60
Gly Leu Gin Thr ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu vai vai Gin Phe Thr 85 90 95
Vai Lys His Glu Gin Asn lie Asp Cys Gly Gly Gly Tyr vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp ser Glu Tyr 115 120 125
Asn ile Met Phe Gly Pro Asp ile cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys vai 130 135 140
His val ile Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn vai Leu ile Asn Lys Asp 145 150 155 160 lie Arg Cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu lie Val 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu Val Lys Ile Asp Asn Ser Gin Val Glu 180 185 190
Ser Gly ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys ile 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220 lie Asp Asp Pro Thr Asp Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His ile Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro Val Ile Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin Ile Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp ile His Pro Glu Ile Asp Asn Pro Glu Tyr Ser Pro Asp Pro Ser 290 295 300 lie Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly Val Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320
Val Lys Ser Gly Thr ile Phe Asp Asn Phe Leu lie Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly Val Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu Lys 355 360 365
Glu Glu Glu Glu Asp Lys Lys Arg Lys Glu Glu Glu Glu Ala Glu Asp 370 375 380
Asn Cys Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg 385 390 395 400
Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg 405 410 415
Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 420 425 430
<210> 153 <211> 5845 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 153 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg agcagaggca 5160 gaggacaagg aggatgatga ggacaaagat gaggatgagg aggatgagga ggacaaggag 5220 gaagatgagg aggaagatgt ccccggccag gccaaggacg agctgtagag aggcctgcct 5280 ccagggctgg actgaggcct gagcgctcct gccgcagagc tggccgcgcc aaataatgtc 5340 tctgtgagac tcgagaactt tcattttttt ccaggctggt tcggatttgg ggtggatttt 5400 ggttttgttc ccctcctcca ctctccccca ccccctcccc gccctttttt tttttttttt 5460 ttaaactggt attttatctt tgattctcct tcagccctca cccctggttc tcatctttct 5520 tgatcaacat cttttcttgc ctctgtcccc ttctctcatc tcttagctcc cctccaacct 5580 ggggggcagt ggtgtggaga agccacaggc ctgagatttc atctgctctc cttcctggag 5640 cccagaggag ggcagcagaa gggggtggtg tctccaaccc cccagcactg aggaagaacg 5700 gggctcttct catttcaccc ctccctttct cccctgcccc caggactggg ccacttctgg 5760 gtggggcagt gggtcccaga ttggctcaca ctgagaatgt aagaactaca aacaaaattt 5820 ctattaaatt aaattttgtg tctcc 5845
<210> 154 <211> 1242 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 154 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggca gaggacaagg aggatgatga ggacaaagat gaggatgagg 1140 aggatgagga ggacaaggag gaagatgagg aggaagatgt ccccggccag gccaaggacg 1200 agctgtagag aggcctgcct ccagggctgg actgaggcct ga 1242
<210> 155 <211> 1242 <212> ARN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 155 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggca gaggacaagg aggaugauga ggacaaagau gaggaugagg 1140 aggaugagga ggacaaggag gaagaugagg aggaagaugu ccccggccag gccaaggacg 1200 agcuguagag aggccugccu ccagggcugg acugaggccu ga 1242
<210> 156 <211> 413 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 156
Met Leu Leu Ser Vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala Vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala Vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr ser Arg Trp ile Glu ser Lys His Lys ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe vai Leu ser ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 60
Gly Leu Gin Thr ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe Ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu vai vai Gin Phe Thr 85 90 95 vai Lys His Glu Gin Asn ile Asp cys Gly Gly Gly Tyr vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn Ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp Ser Glu Tyr 115 120 125
Asn Ile Met Phe Gly Pro Asp Ile Cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys Vai 130 135 140
His Vai Ile Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn Vai Leu Ile Asn Lys Asp 145 150 155 160 lie Arg Cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu Ile Vai 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu Vai Lys Ile Asp Asn Ser Gin Vai Glu 180 185 190
Ser Gly Ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys Ile 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220
Ile Asp Asp Pro Thr Asp ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His ile Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro vai ile Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin lie Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp ile His Pro Glu Ile Asp Asn Pro Glu Tyr Ser Pro Asp Pro Ser 290 295 300 ile Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly vai Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320
Vai Lys Ser Gly Thr Ile Phe Asp Asn Phe Leu lie Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly Vai Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Gin Arg 355 360 365
Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg 370 375 380
Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr 385 390 395 400
Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 405 410
<210> 157 <211> 5857 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 157 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg agcagaggct 5160 taggaggagg cagaggacaa ggaggatgat gaggacaaag atgaggatga ggaggatgag 5220 gaggacaagg aggaagatga ggaggaagat gtccccggcc aggccaagga cgagctgtag 5280 agaggcctgc ctccagggct ggactgaggc ctgagcgctc ctgccgcaga gctggccgcg 5340 ccaaataatg tctctgtgag actcgagaac tttcattttt ttccaggctg gttcggattt 5400 ggggtggatt ttggttttgt tcccctcctc cactctcccc caccccctcc ccgccctttt 5460 tttttttttt ttttaaactg gtattttatc tttgattctc cttcagccct cacccctggt 5520 tctcatcttt cttgatcaac atcttttctt gcctctgtcc ccttctctca tctcttagct 5580 cccctccaac ctggggggca gtggtgtgga gaagccacag gcctgagatt tcatctgctc 5640 tccttcctgg agcccagagg agggcagcag aagggggtgg tgtctccaac cccccagcac 5700 tgaggaagaa cggggctctt ctcatttcac ccctcccttt ctcccctgcc cccaggactg 5760 ggccacttct gggtggggca gtgggtccca gattggctca cactgagaat gtaagaacta 5820 caaacaaaat ttctattaaa ttaaattttg tgtctcc 5857
<210> 158 <211> 1254 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 158 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggct taggaggagg cagaggacaa ggaggatgat gaggacaaag 1140 atgaggatga ggaggatgag gaggacaagg aggaagatga ggaggaagat gtccccggcc 1200 aggccaagga cgagctgtag agaggcctgc ctccagggct ggactgaggc ctga 1254
<210> 159 <211> 1254 <212> ARN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 159 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggcu uaggaggagg cagaggacaa ggaggaugau gaggacaaag 1140 augaggauga ggaggaugag gaggacaagg aggaagauga ggaggaagau guccccggcc 1200 aggccaagga cgagcuguag agaggccugc cuccagggcu ggacugaggc cuga 1254
<210> 160 <211> 417 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 160
Met Leu Leu Ser Vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala Vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala Vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr Ser Arg Trp Ile Glu Ser Lys His Lys Ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe Vai Leu Ser Ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 60
Gly Leu Gin Thr Ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala Ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe Ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu vai vai Gin Phe Thr 85 90 95 val Lys His Glu Gin Asn ile Asp cys Gly Gly Gly Tyr vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp ser Glu Tyr 115 120 125
Asn ile Met Phe Gly Pro Asp lie Cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys Val 130 135 140
His Val Ile Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn Val Leu Ile Asn Lys Asp 145 150 155 160 ile Arg Cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu Ile Val 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu Val Lys ile Asp Asn Ser Gin Val Glu 180 185 190
Ser Gly Ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys Ile 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220 lie Asp Asp Pro Thr Asp Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His ile Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro val ile Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin lie Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp ile His Pro Glu Ile Asp Asn Pro Glu Tyr Ser Pro Asp Pro Ser 290 295 300 lie Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly Val Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320
Val Lys Ser Gly Thr ile Phe Asp Asn Phe Leu lie Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly Val Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu Arg 355 360 365
Arg Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg 370 375 380
Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala 385 390 395 400
Arg Pro Arg Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu 405 410 415
Al a <210> 161 <211> 5839
<212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 161 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg ggcagaggac 5160 aaggaggatg atgaggacaa agatgaggat gaggaggatg aggaggacaa ggaggaagat 5220 gaggaggaag atgtccccgg ccaggccaag gacgagctgt agagaggcct gcctccaggg 5280 ctggactgag gcctgagcgc tcctgccgca gagctggccg cgccaaataa tgtctctgtg 5340 agactcgaga actttcattt ttttccaggc tggttcggat ttggggtgga ttttggtttt 5400 gttcccctcc tccactctcc cccaccccct ccccgccctt tttttttttt ttttttaaac 5460 tggtatttta tctttgattc tccttcagcc ctcacccctg gttctcatct ttcttgatca 5520 acatcttttc ttgcctctgt ccccttctct catctcttag ctcccctcca acctgggggg 5580 cagtggtgtg gagaagccac aggcctgaga tttcatctgc tctccttcct ggagcccaga 5640 ggagggcagc agaagggggt ggtgtctcca accccccagc actgaggaag aacggggctc 5700 ttctcatttc acccctccct ttctcccctg cccccaggac tgggccactt ctgggtgggg 5760 cagtgggtcc cagattggct cacactgaga atgtaagaac tacaaacaaa atttctatta 5820 aattaaattt tgtgtctcc 5839
<210> 162 <211> 1236 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 162 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg ggcagaggac aaggaggatg atgaggacaa agatgaggat gaggaggatg 1140 aggaggacaa ggaggaagat gaggaggaag atgtccccgg ccaggccaag gacgagctgt 1200 agagaggcct gcctccaggg ctggactgag gcctga 1236
<210> 163 <211> 1236 <212> ARN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 163 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg ggcagaggac aaggaggaug augaggacaa agaugaggau gaggaggaug 1140 aggaggacaa ggaggaagau gaggaggaag auguccccgg ccaggccaag gacgagcugu 1200 agagaggccu gccuccaggg cuggacugag gccuga 1236
<210> 164 <211> 411 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 164
Met Leu Leu Ser Vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala Vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala Vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr Ser Arg Trp Ile Glu Ser Lys His Lys Ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe Vai Leu Ser Ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 60
Gly Leu Gin Thr Ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala Ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe Ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu Vai Vai Gin Phe Thr 85 90 95
Vai Lys His Glu Gin Asn ile Asp Cys Gly Gly Gly Tyr Vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn Ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp Ser Glu Tyr 115 120 125
Asn Ile Met Phe Gly Pro Asp Ile Cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys Vai 130 135 140
His Vai Ile Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn Vai Leu Ile Asn Lys Asp 145 150 155 160
Ile Arg Cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu Ile Vai 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu Vai Lys Ile Asp Asn Ser Gin Vai Glu 180 185 190
Ser Gly Ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys Ile 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220
Ile Asp Asp Pro Thr Asp Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His Ile Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro Vai Ile Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin Ile Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp ile His Pro Glu ile Asp Asn Pro Glu Tyr ser Pro Asp Pro ser 290 295 300 ile Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly vai Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320 val Lys Ser Gly Thr ile Phe Asp Asn Phe Leu ile Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly Val Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Gly Gin Arg Thr Arg 355 360 365
Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg 370 375 380
Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr Ser Cys 385 390 395 400
Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 405 410
<210> 165 <211> 5845 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 165 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg agcggaggca 5160 gaggacaagg aggatgatga ggacaaagat gaggatgagg aggatgagga ggacaaggag 5220 gaagatgagg aggaagatgt ccccggccag gccaaggacg agctgtagag aggcctgcct 5280 ccagggctgg actgaggcct gagcgctcct gccgcagagc tggccgcgcc aaataatgtc 5340 tctgtgagac tcgagaactt tcattttttt ccaggctggt tcggatttgg ggtggatttt 5400 ggttttgttc ccctcctcca ctctccccca ccccctcccc gccctttttt tttttttttt 5460 ttaaactggt attttatctt tgattctcct tcagccctca cccctggttc tcatctttct 5520 tgatcaacat cttttcttgc ctctgtcccc ttctctcatc tcttagctcc cctccaacct 5580 ggggggcagt ggtgtggaga agccacaggc ctgagatttc atctgctctc cttcctggag 5640 cccagaggag ggcagcagaa gggggtggtg tctccaaccc cccagcactg aggaagaacg 5700 gggctcttct catttcaccc ctccctttct cccctgcccc caggactggg ccacttctgg 5760 gtggggcagt gggtcccaga ttggctcaca ctgagaatgt aagaactaca aacaaaattt 5820 ctattaaatt aaattttgtg tctcc 5845
<210> 166 <211> 1242 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 166 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcggaggca gaggacaagg aggatgatga ggacaaagat gaggatgagg 1140 aggatgagga ggacaaggag gaagatgagg aggaagatgt ccccggccag gccaaggacg 1200 agctgtagag aggcctgcct ccagggctgg actgaggcct ga 1242
<210> 167 <211> 1242 <212> ARN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 167 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcggaggca gaggacaagg aggaugauga ggacaaagau gaggaugagg 1140 aggaugagga ggacaaggag gaagaugagg aggaagaugu ccccggccag gccaaggacg 1200 agcuguagag aggccugccu ccagggcugg acugaggccu ga 1242
<210> 168 <211> 413 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 168
Met Leu Leu Ser Vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala Vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala Vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr ser Arg Trp ile Glu ser Lys His Lys ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe vai Leu ser ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 60
Gly Leu Gin Thr Ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala Ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe Ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu Vai Vai Gin Phe Thr 85 90 95 vai Lys His Glu Gin Asn ile Asp cys Gly Gly Gly Tyr vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn Ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp Ser Glu Tyr 115 120 .....""" 125
Asn ile Met Phe Gly Pro Asp ile cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys vai 130 135 140
His val ile Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn vai Leu ile Asn Lys Asp 145 150 155 160 lie Arg Cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu lie Val 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu Val Lys Ile Asp Asn Ser Gin Val Glu 180 185 190
Ser Gly Ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys ile 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220 lie Asp Asp Pro Thr Asp Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His Ile Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro val ile Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin ile Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp ile His Pro Glu ile Asp Asn Pro Glu Tyr ser Pro Asp Pro ser 290 295 300 ile Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly val Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320
Val Lys Ser Gly Thr ile Phe Asp Asn Phe Leu lie Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly Val Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Arg Arg Gin Arg 355 360 365
Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg 370 375 380
Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr 385 390 395 400
Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 405 410
<210> 169 <211> 5839 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 169 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg agcagaggct 5160 taggaggatg atgaggacaa agatgaggat gaggaggatg aggaggacaa ggaggaagat 5220 gaggaggaag atgtccccgg ccaggccaag gacgagctgt agagaggcct gcctccaggg 5280 ctggactgag gcctgagcgc tcctgccgca gagctggccg cgccaaataa tgtctctgtg 5340 agactcgaga actttcattt ttttccaggc tggttcggat ttggggtgga ttttggtttt 5400 gttcccctcc tccactctcc cccaccccct ccccgccctt tttttttttt ttttttaaac 5460 tggtatttta tctttgattc tccttcagcc ctcacccctg gttctcatct ttcttgatca 5520 acatcttttc ttgcctctgt ccccttctct catctcttag ctcccctcca acctgggggg 5580 cagtggtgtg gagaagccac aggcctgaga tttcatctgc tctccttcct ggagcccaga 5640 ggagggcagc agaagggggt ggtgtctcca accccccagc actgaggaag aacggggctc 5700 ttctcatttc acccctccct ttctcccctg cccccaggac tgggccactt ctgggtgggg 5760 cagtgggtcc cagattggct cacactgaga atgtaagaac tacaaacaaa atttctatta 5820 aattaaattt tgtgtctcc 5839
<210> 170 <211> 1236 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 170 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggct taggaggatg atgaggacaa agatgaggat gaggaggatg 1140 aggaggacaa ggaggaagat gaggaggaag atgtccccgg ccaggccaag gacgagctgt 1200 agagaggcct gcctccaggg ctggactgag gcctga 1236
<210> 171 <211> 1236 <212> ARN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 171 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggcu uaggaggaug augaggacaa agaugaggau gaggaggaug 1140 aggaggacaa ggaggaagau gaggaggaag auguccccgg ccaggccaag gacgagcugu 1200 agagaggccu gccuccaggg cuggacugag gccuga 1236
<210> 172 <211> 411 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 172
Met Leu Leu ser vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr Ser Arg Trp lie Glu Ser Lys His Lys Ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe Vai Leu Ser Ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 60
Gly Leu Gin Thr Ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala Ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe Ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu Vai Vai Gin Phe Thr 85 90 95
Vai Lys His Glu Gin Asn lie Asp Cys Gly Gly Gly Tyr Vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn Ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp Ser Glu Tyr 115 120 125
Asn lie Met Phe Gly Pro Asp lie Cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys Vai 130 135 140
His Vai lie Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn Vai Leu lie Asn Lys Asp 145 150 155 160 lie Arg Cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu lie Vai 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu Vai Lys lie Asp Asn Ser Gin Vai Glu 180 185 190
Ser Gly Ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys ile 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220 ile Asp Asp Pro Thr Asp ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His lie Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro vai ile Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin lie Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp lie His Pro Glu lie Asp Asn Pro Glu Tyr Ser Pro Asp Pro Ser 290 295 300 lie Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly Vai Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320
Vai Lys Ser Gly Thr lie Phe Asp Asn Phe Leu lie Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly Vai Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu Arg 355 360 365
Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg 370 375 380
Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr Ser Cys 385 390 395 400
Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 405 410
<210> 173 <211> 5857 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 173 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg agcagaggct 5160 taagaggagg cagaggacaa ggaggatgat gaggacaaag atgaggatga ggaggatgag 5220 gaggacaagg aggaagatga ggaggaagat gtccccggcc aggccaagga cgagctgtag 5280 agaggcctgc ctccagggct ggactgaggc ctgagcgctc ctgccgcaga gctggccgcg 5340 ccaaataatg tctctgtgag actcgagaac tttcattttt ttccaggctg gttcggattt 5400 ggggtggatt ttggttttgt tcccctcctc cactctcccc caccccctcc ccgccctttt 5460 tttttttttt ttttaaactg gtattttatc tttgattctc cttcagccct cacccctggt 5520 tctcatcttt cttgatcaac atcttttctt gcctctgtcc ccttctctca tctcttagct 5580 cccctccaac ctggggggca gtggtgtgga gaagccacag gcctgagatt tcatctgctc 5640 tccttcctgg agcccagagg agggcagcag aagggggtgg tgtctccaac cccccagcac 5700 tgaggaagaa cggggctctt ctcatttcac ccctcccttt ctcccctgcc cccaggactg 5760 ggccacttct gggtggggca gtgggtccca gattggctca cactgagaat gtaagaacta 5820 caaacaaaat ttctattaaa ttaaattttg tgtctcc 5857
<210> 174 <211> 1254 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 174 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggct taagaggagg cagaggacaa ggaggatgat gaggacaaag 1140 atgaggatga ggaggatgag gaggacaagg aggaagatga ggaggaagat gtccccggcc 1200 aggccaagga cgagctgtag agaggcctgc ctccagggct ggactgaggc ctga 1254
<210> 175 <211> 1254 <212> ARN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 175 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggcu uaagaggagg cagaggacaa ggaggaugau gaggacaaag 1140 augaggauga ggaggaugag gaggacaagg aggaagauga ggaggaagau guccccggcc 1200 aggccaagga cgagcuguag agaggccugc cuccagggcu ggacugaggc cuga 1254
<210> 176 <211> 417 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 176
Met Leu Leu Ser Vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala Vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala Vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr Ser Arg Trp Ile Glu Ser Lys His Lys Ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe Vai Leu Ser Ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 60
Gly Leu Gin Thr Ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala Ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe Ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu Vai Vai Gin Phe Thr 85 90 95 val Lys His Glu Gin Asn ile Asp cys Gly Gly Gly Tyr vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp ser Glu Tyr 115 120 125
Asn ile Met Phe Gly Pro Asp ile cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys val 130 135 140
His val ile Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn val Leu ile Asn Lys Asp 145 150 155 160 lie Arg Cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu lie Val 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu Val Lys Ile Asp Asn Ser Gin Val Glu 180 185 190
Ser Gly Ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys Ile 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220 lie Asp Asp Pro Thr Asp Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His ile Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro Val Ile Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin Ile Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp ile His Pro Glu ile Asp Asn Pro Glu Tyr ser Pro Asp Pro Ser 290 295 300 ile Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly val Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320 val Lys Ser Gly Thr ile Phe Asp Asn Phe Leu ile Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly val Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu Lys 355 360 365
Arg Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg 370 375 380
Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala 385 390 395 400
Arg Pro Arg Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu 405 410 415
Al a <210> 177 <211> 5890
<212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 177 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg agcagaggct 5160 taaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa agaggaggag aggcagagga caaggaggat 5220 gatgaggaca aagatgagga tgaggaggat gaggaggaca aggaggaaga tgaggaggaa 5280 gatgtccccg gccaggccaa ggacgagctg tagagaggcc tgcctccagg gctggactga 5340 ggcctgagcg ctcctgccgc agagctggcc gcgccaaata atgtctctgt gagactcgag 5400 aactttcatt tttttccagg ctggttcgga tttggggtgg attttggttt tgttcccctc 5460 ctccactctc ccccaccccc tccccgccct tttttttttt tttttttaaa ctggtatttt 5520 atctttgatt ctccttcagc cctcacccct ggttctcatc tttcttgatc aacatctttt 5580 cttgcctctg tccccttctc tcatctctta gctcccctcc aacctggggg gcagtggtgt 5640 ggagaagcca caggcctgag atttcatctg ctctccttcc tggagcccag aggagggcag 5700 cagaaggggg tggtgtctcc aaccccccag cactgaggaa gaacggggct cttctcattt 5760 cacccctccc tttctcccct gcccccagga ctgggccact tctgggtggg gcagtgggtc 5820 ccagattggc tcacactgag aatgtaagaa ctacaaacaa aatttctatt aaattaaatt 5880 ttgtgtctcc 5890 <210> 178 <211> 1287
<212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 178 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggct taaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa agaggaggag 1140 aggcagagga caaggaggat gatgaggaca aagatgagga tgaggaggat gaggaggaca 1200 aggaggaaga tgaggaggaa gatgtccccg gccaggccaa ggacgagctg tagagaggcc 1260 tgcctccagg gctggactga ggcctga 1287
<210> 179 <211> 1287 <212> ARN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 179 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggcu uaaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa agaggaggag 1140 aggcagagga caaggaggau gaugaggaca aagaugagga ugaggaggau gaggaggaca 1200 aggaggaaga ugaggaggaa gauguccccg gccaggccaa ggacgagcug uagagaggcc 1260 ugccuccagg gcuggacuga ggccuga 1287
<210> 180 <211> 428 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 180
Met Leu Leu Ser Vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala Vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala Vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr Ser Arg Trp Ile Glu Ser Lys His Lys Ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe Vai Leu Ser Ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 60
Gly Leu Gin Thr ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe Ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu vai vai Gin Phe Thr 85 90 95
Val Lys His Glu Gin Asn ile Asp Cys Gly Gly Gly Tyr Vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn Ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp Ser Glu Tyr 115 120 125
Asn ile Met Phe Gly Pro Asp lie Cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys Val 130 135 140
His val ile Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn val Leu ile Asn Lys Asp 145 150 155 160 ile Arg cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu ile val 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu val Lys ile Asp Asn ser Gin val Glu 180 185 190
Ser Gly Ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys Ile 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220 lie Asp Asp Pro Thr Asp Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His Ile Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 ~250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro val ile Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin ile Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp ile His Pro Glu ile Asp Asn Pro Glu Tyr ser Pro Asp Pro ser 290 295 300 ile Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly val Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320
Val Lys Ser Gly Thr ile Phe Asp Asn Phe Leu lie Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly Val Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu Lys 355 360 365
Glu Glu Glu Glu Asp Lys Lys Arg Lys Glu Glu Glu Arg Gin Arg Thr 370 375 380
Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg Thr 385 390 395 400
Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr Ser 405 410 415
Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 420 425 <210> 181 <211> 5896
<212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 181 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg agcagaggct 5160 taaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa agaggaggag gaggcagagg acatgtgtcg 5220 gaggatgatg aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg aggacaagga ggaagatgag 5280 gaggaagatg tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga gaggcctgcc tccagggctg 5340 gactgaggcc tgagcgctcc tgccgcagag ctggccgcgc caaataatgt ctctgtgaga 5400 ctcgagaact ttcatttttt tccaggctgg ttcggatttg gggtggattt tggttttgtt 5460 cccctcctcc actctccccc accccctccc cgcccttttt tttttttttt tttaaactgg 5520 tattttatct ttgattctcc ttcagccctc acccctggtt ctcatctttc ttgatcaaca 5580 tcttttcttg cctctgtccc cttctctcat ctcttagctc ccctccaacc tggggggcag 5640 tggtgtggag aagccacagg cctgagattt catctgctct ccttcctgga gcccagagga 5700 gggcagcaga agggggtggt gtctccaacc ccccagcact gaggaagaac ggggctcttc 5760 tcatttcacc cctccctttc tcccctgccc ccaggactgg gccacttctg ggtggggcag 5820 tgggtcccag attggctcac actgagaatg taagaactac aaacaaaatt tctattaaat 5880 taaattttgt gtctcc 5896
<210> 182 <211> 1293 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 182 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggct taaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa agaggaggag 1140 gaggcagagg acatgtgtcg gaggatgatg aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg 1200 aggacaagga ggaagatgag gaggaagatg tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga 1260 gaggcctgcc tccagggctg gactgaggcc tga 1293
<210> 183 <211> 1293 <212> ARN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 183 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggcu uaaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa agaggaggag 1140 gaggcagagg acaugugucg gaggaugaug aggacaaaga ugaggaugag gaggaugagg 1200 aggacaagga ggaagaugag gaggaagaug uccccggcca ggccaaggac gagcuguaga 1260 gaggccugcc uccagggcug gacugaggcc uga 1293
<210> 184 <211> 430 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 184
Met Leu Leu ser vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr Ser Arg Trp lie Glu Ser Lys His Lys Ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe Vai Leu Ser Ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 60
Gly Leu Gin Thr ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe Ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu vai vai Gin Phe Thr 85 90 95
Vai Lys His Glu Gin Asn lie Asp Cys Gly Gly Gly Tyr Vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn Ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp Ser Glu Tyr 115 120 125
Asn lie Met Phe Gly Pro Asp lie Cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys Vai 130 135 140
His Vai lie Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn Vai Leu lie Asn Lys Asp 145 150 155 160 lie Arg Cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu lie Vai 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu vai Lys ile Asp Asn ser Gin vai Glu 180 185 190
Ser Gly Ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys ile 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220 lie Asp Asp Pro Thr Asp Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His lie Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro Vai lie Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin Ile Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp ile His Pro Glu Ile Asp Asn Pro Glu Tyr Ser Pro Asp Pro Ser 290 295 300 ile Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly vai Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320 val Lys Ser Gly Thr ile Phe Asp Asn Phe Leu ile Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly Val Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu Lys 355 360 365
Glu Glu Glu Glu Asp Lys Lys Arg Lys Glu Glu Glu Glu Ala Glu Asp 370 375 380
Met Cys Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg 385 390 395 400
Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg 405 410 415
Thr ser cys Arg Glu Ala cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 420 425 430
<210> 185 <211> 5845 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 185 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg accagaggca 5160 gaggacaagg aggatgatga ggacaaagat gaggatgagg aggatgagga ggacaaggag 5220 gaagatgagg aggaagatgt ccccggccag gccaaggacg agctgtagag aggcctgcct 5280 ccagggctgg actgaggcct gagcgctcct gccgcagagc tggccgcgcc aaataatgtc 5340 tctgtgagac tcgagaactt tcattttttt ccaggctggt tcggatttgg ggtggatttt 5400 ggttttgttc ccctcctcca ctctccccca ccccctcccc gccctttttt tttttttttt 5460 ttaaactggt attttatctt tgattctcct tcagccctca cccctggttc tcatctttct 5520 tgatcaacat cttttcttgc ctctgtcccc ttctctcatc tcttagctcc cctccaacct 5580 ggggggcagt ggtgtggaga agccacaggc ctgagatttc atctgctctc cttcctggag 5640 cccagaggag ggcagcagaa gggggtggtg tctccaaccc cccagcactg aggaagaacg 5700 gggctcttct catttcaccc ctccctttct cccctgcccc caggactggg ccacttctgg 5760 gtggggcagt gggtcccaga ttggctcaca ctgagaatgt aagaactaca aacaaaattt 5820 ctattaaatt aaattttgtg tctcc 5845
<210> 186 <211> 1242 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 186 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg accagaggca gaggacaagg aggatgatga ggacaaagat gaggatgagg 1140 aggatgagga ggacaaggag gaagatgagg aggaagatgt ccccggccag gccaaggacg 1200 agctgtagag aggcctgcct ccagggctgg actgaggcct ga 1242
<210> 187 <211> 1242 <212> ARN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 187 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg accagaggca gaggacaagg aggaugauga ggacaaagau gaggaugagg 1140 aggaugagga ggacaaggag gaagaugagg aggaagaugu ccccggccag gccaaggacg 1200 agcuguagag aggccugccu ccagggcugg acugaggccu ga 1242
<210> 188 <211> 413 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 188
Met Leu Leu Ser Vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala Vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala Vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr ser Arg Trp ile Glu ser Lys His Lys ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe vai Leu ser ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 60
Gly Leu Gin Thr ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe Ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu vai vai Gin Phe Thr 85 90 95 vai Lys His Glu Gin Asn ile Asp cys Gly Gly Gly Tyr vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn Ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp Ser Glu Tyr 115 120 125
Asn Ile Met Phe Gly Pro Asp Ile Cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys Vai 130 135 140
His Vai Ile Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn Vai Leu Ile Asn Lys Asp 145 150 155 160 lie Arg Cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu Ile Vai 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu Vai Lys Ile Asp Asn Ser Gin Vai Glu 180 185 190
Ser Gly Ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys Ile 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220
Ile Asp Asp Pro Thr Asp ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His ile Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro vai ile Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin lie Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp ile His Pro Glu Ile Asp Asn Pro Glu Tyr Ser Pro Asp Pro Ser 290 295 300 ile Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly vai Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320
Vai Lys Ser Gly Thr Ile Phe Asp Asn Phe Leu lie Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly Vai Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Asp Gin Arg Gin Arg 355 360 365
Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg 370 375 380
Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr 385 390 395 400
Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 405 410
<210> 189 <211> 5857 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 189 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg agcagaggag 5160 gaggaggagg cagaggacaa ggaggatgat gaggacaaag atgaggatga ggaggatgag 5220 gaggacaagg aggaagatga ggaggaagat gtccccggcc aggccaagga cgagctgtag 5280 agaggcctgc ctccagggct ggactgaggc ctgagcgctc ctgccgcaga gctggccgcg 5340 ccaaataatg tctctgtgag actcgagaac tttcattttt ttccaggctg gttcggattt 5400 ggggtggatt ttggttttgt tcccctcctc cactctcccc caccccctcc ccgccctttt 5460 tttttttttt ttttaaactg gtattttatc tttgattctc cttcagccct cacccctggt 5520 tctcatcttt cttgatcaac atcttttctt gcctctgtcc ccttctctca tctcttagct 5580 cccctccaac ctggggggca gtggtgtgga gaagccacag gcctgagatt tcatctgctc 5640 tccttcctgg agcccagagg agggcagcag aagggggtgg tgtctccaac cccccagcac 5700 tgaggaagaa cggggctctt ctcatttcac ccctcccttt ctcccctgcc cccaggactg 5760 ggccacttct gggtggggca gtgggtccca gattggctca cactgagaat gtaagaacta 5820 caaacaaaat ttctattaaa ttaaattttg tgtctcc 5857
<210> 190 <211> 1254 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 190 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggag gaggaggagg cagaggacaa ggaggatgat gaggacaaag 1140 atgaggatga ggaggatgag gaggacaagg aggaagatga ggaggaagat gtccccggcc 1200 aggccaagga cgagctgtag agaggcctgc ctccagggct ggactgaggc ctga 1254
<210> 191 <211> 1254 <212> ARN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 191 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggag gaggaggagg cagaggacaa ggaggaugau gaggacaaag 1140 augaggauga ggaggaugag gaggacaagg aggaagauga ggaggaagau guccccggcc 1200 aggccaagga cgagcuguag agaggccugc cuccagggcu ggacugaggc cuga 1254
<210> 192 <211> 417 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 192
Met Leu Leu Ser Vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala Vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala Vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr Ser Arg Trp Ile Glu Ser Lys His Lys Ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe Vai Leu Ser Ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 60
Gly Leu Gin Thr ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe Ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu vai vai Gin Phe Thr 85 90 95 vai Lys His Glu Gin Asn ile Asp cys Gly Gly Gly Tyr vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn Ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp Ser Glu Tyr 115 120 125
Asn ile Met Phe Gly Pro Asp lie Cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys Vai 130 135 140
His Vai Ile Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn Vai Leu Ile Asn Lys Asp 145 150 155 160 lie Arg Cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu lie Vai 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu Vai Lys Ile Asp Asn Ser Gin Vai Glu 180 185 190
Ser Gly Ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys ile 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220 ile Asp Asp Pro Thr Asp ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His ile Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro Vai Ile Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin Ile Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp ile His Pro Glu ile Asp Asn Pro Glu Tyr ser Pro Asp Pro Ser 290 295 300 ile Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly vai Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320 vai Lys Ser Gly Thr ile Phe Asp Asn Phe Leu ile Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly Vai Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Arg Arg 355 360 365
Arg Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg 370 375 380
Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala 385 390 395 400
Arg Pro Arg Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu 405 410 415
Al a <210> 193 <211> 5857
<212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 193 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg agcagaggca 5160 gaggaggagg cagaggacaa ggaggatgat gaggacaaag atgaggatga ggaggatgag 5220 gaggacaagg aggaagatga ggaggaagat gtccccggcc aggccaagga cgagctgtag 5280 agaggcctgc ctccagggct ggactgaggc ctgagcgctc ctgccgcaga gctggccgcg 5340 ccaaataatg tctctgtgag actcgagaac tttcattttt ttccaggctg gttcggattt 5400 ggggtggatt ttggttttgt tcccctcctc cactctcccc caccccctcc ccgccctttt 5460 tttttttttt ttttaaactg gtattttatc tttgattctc cttcagccct cacccctggt 5520 tctcatcttt cttgatcaac atcttttctt gcctctgtcc ccttctctca tctcttagct 5580 cccctccaac ctggggggca gtggtgtgga gaagccacag gcctgagatt tcatctgctc 5640 tccttcctgg agcccagagg agggcagcag aagggggtgg tgtctccaac cccccagcac 5700 tgaggaagaa cggggctctt ctcatttcac ccctcccttt ctcccctgcc cccaggactg 5760 ggccacttct gggtggggca gtgggtccca gattggctca cactgagaat gtaagaacta 5820 caaacaaaat ttctattaaa ttaaattttg tgtctcc 5857
<210> 194 <211> 1254 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 194 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggca gaggaggagg cagaggacaa ggaggatgat gaggacaaag 1140 atgaggatga ggaggatgag gaggacaagg aggaagatga ggaggaagat gtccccggcc 1200 aggccaagga cgagctgtag agaggcctgc ctccagggct ggactgaggc ctga 1254
<210> 195 <211> 1254 <212> ARN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 195 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggca gaggaggagg cagaggacaa ggaggaugau gaggacaaag 1140 augaggauga ggaggaugag gaggacaagg aggaagauga ggaggaagau guccccggcc 1200 aggccaagga cgagcuguag agaggccugc cuccagggcu ggacugaggc cuga 1254
<210> 196 <211> 417 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 196
Met Leu Leu Ser Vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala Vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala Vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr Ser Arg Trp Ile Glu Ser Lys His Lys Ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe vai Leu Ser ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 60
Gly Leu Gin Thr ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe Ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu Vai Vai Gin Phe Thr 85 90 95
Vai Lys His Glu Gin Asn ile Asp Cys Gly Gly Gly Tyr Vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn Ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp Ser Glu Tyr 115 120 125
Asn ile Met Phe Gly Pro Asp ile Cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys vai 130 135 140
His Vai Ile Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn Vai Leu Ile Asn Lys Asp 145 150 155 160
Ile Arg Cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu Ile Vai 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu Vai Lys Ile Asp Asn Ser Gin Vai Glu 180 185 190
Ser Gly Ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys Ile 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220
Ile Asp Asp Pro Thr Asp Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His lie Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro Vai Ile Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin ile Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp ile His Pro Glu ile Asp Asn Pro Glu Tyr ser Pro Asp Pro Ser 290 295 300 lie Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly vai Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320 val Lys Ser Gly Thr ile Phe Asp Asn Phe Leu ile Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly val Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Gin Arg 355 360 365
Arg Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg 370 375 380
Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala 385 390 395 400
Arg Pro Arg Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu 405 410 415
Al a <210> 197 <211> 5857
<212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 197 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg agcagaggct 5160 gaggaggagg cagaggacaa ggaggatgat gaggacaaag atgaggatga ggaggatgag 5220 gaggacaagg aggaagatga ggaggaagat gtccccggcc aggccaagga cgagctgtag 5280 agaggcctgc ctccagggct ggactgaggc ctgagcgctc ctgccgcaga gctggccgcg 5340 ccaaataatg tctctgtgag actcgagaac tttcattttt ttccaggctg gttcggattt 5400 ggggtggatt ttggttttgt tcccctcctc cactctcccc caccccctcc ccgccctttt 5460 tttttttttt ttttaaactg gtattttatc tttgattctc cttcagccct cacccctggt 5520 tctcatcttt cttgatcaac atcttttctt gcctctgtcc ccttctctca tctcttagct 5580 cccctccaac ctggggggca gtggtgtgga gaagccacag gcctgagatt tcatctgctc 5640 tccttcctgg agcccagagg agggcagcag aagggggtgg tgtctccaac cccccagcac 5700 tgaggaagaa cggggctctt ctcatttcac ccctcccttt ctcccctgcc cccaggactg 5760 ggccacttct gggtggggca gtgggtccca gattggctca cactgagaat gtaagaacta 5820 caaacaaaat ttctattaaa ttaaattttg tgtctcc 5857
<210> 198 <211> 1254 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 198 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggct gaggaggagg cagaggacaa ggaggatgat gaggacaaag 1140 atgaggatga ggaggatgag gaggacaagg aggaagatga ggaggaagat gtccccggcc 1200 aggccaagga cgagctgtag agaggcctgc ctccagggct ggactgaggc ctga 1254
<210> 199 <211> 1254 <212> ARN <213> Homo sapiens <4 Ο Ο> 199 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggcu gaggaggagg cagaggacaa ggaggaugau gaggacaaag 1140 augaggauga ggaggaugag gaggacaagg aggaagauga ggaggaagau guccccggcc 1200 aggccaagga cgagcuguag agaggccugc cuccagggcu ggacugaggc cuga 1254
<210> 200 <211> 417 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 200
Met Leu Leu Ser Vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala Vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala Vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr Ser Arg Trp Ile Glu Ser Lys His Lys Ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe Vai Leu Ser Ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 60
Gly Leu Gin Thr Ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala Ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe Ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu Vai Vai Gin Phe Thr 85 "90 .....""" 95 val Lys His Glu Gin Asn ile Asp cys Gly Gly Gly Tyr vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp ser Glu Tyr 115 120 125
Asn lie Met Phe Gly Pro Asp lie Cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys Val 130 135 140
His Val lie Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn Val Leu lie Asn Lys Asp 145 150 155 160 lie Arg Cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu lie Val 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu Val Lys Ile Asp Asn Ser Gin Val Glu 180 185 190
Ser Gly Ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys Ile 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220 lie Asp Asp Pro Thr Asp Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His ile Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro Val Ile Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin Ile Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp Ile His Pro Glu Ile Asp Asn Pro Glu Tyr Ser Pro Asp Pro Ser 290 295 300 ile Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly val Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320 val Lys Ser Gly Thr ile Phe Asp Asn Phe Leu ile Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly val Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu Arg 355 360 365
Arg Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg 370 375 380
Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala 385 390 395 400
Arg Pro Arg Thr ser cys Arg Glu Ala cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu 405 410 415
Al a
<210> 201 <211> 5857 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 201 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg agcagaggct 5160 taggaggagg gagaggacaa ggaggatgat gaggacaaag atgaggatga ggaggatgag 5220 gaggacaagg aggaagatga ggaggaagat gtccccggcc aggccaagga cgagctgtag 5280 agaggcctgc ctccagggct ggactgaggc ctgagcgctc ctgccgcaga gctggccgcg 5340 ccaaataatg tctctgtgag actcgagaac tttcattttt ttccaggctg gttcggattt 5400 ggggtggatt ttggttttgt tcccctcctc cactctcccc caccccctcc ccgccctttt 5460 tttttttttt ttttaaactg gtattttatc tttgattctc cttcagccct cacccctggt 5520 tctcatcttt cttgatcaac atcttttctt gcctctgtcc ccttctctca tctcttagct 5580 cccctccaac ctggggggca gtggtgtgga gaagccacag gcctgagatt tcatctgctc 5640 tccttcctgg agcccagagg agggcagcag aagggggtgg tgtctccaac cccccagcac 5700 tgaggaagaa cggggctctt ctcatttcac ccctcccttt ctcccctgcc cccaggactg 5760 ggccacttct gggtggggca gtgggtccca gattggctca cactgagaat gtaagaacta 5820 caaacaaaat ttctattaaa ttaaattttg tgtctcc 5857
<210> 202 <211> 1254 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 202 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggct taggaggagg gagaggacaa ggaggatgat gaggacaaag 1140 atgaggatga ggaggatgag gaggacaagg aggaagatga ggaggaagat gtccccggcc 1200 aggccaagga cgagctgtag agaggcctgc ctccagggct ggactgaggc ctga 1254
<210> 203 <211> 1254 <212> ARN <213> Homo sapiens <4Ο0> 203 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggcu uaggaggagg gagaggacaa ggaggaugau gaggacaaag 1140 augaggauga ggaggaugag gaggacaagg aggaagauga ggaggaagau guccccggcc 1200 aggccaagga cgagcuguag agaggccugc cuccagggcu ggacugaggc cuga 1254
<210> 204 <211> 417 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 204
Met Leu Leu ser vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr Ser Arg Trp Ile Glu Ser Lys His Lys Ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe Vai Leu Ser Ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 60
Gly Leu Gin Thr ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu vai vai Gin Phe Thr 85 90 95
Vai Lys His Glu Gin Asn lie Asp Cys Gly Gly Gly Tyr Vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn Ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp Ser Glu Tyr 115 120 125
Asn ile Met Phe Gly Pro Asp ile cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys vai 130 135 140
His val ile Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn vai Leu ile Asn Lys Asp 145 150 155 160 lie Arg Cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu ile Val 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu Val Lys ile Asp Asn Ser Gin Val Glu 180 185 190
Ser Gly ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys ile 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220 ile Asp Asp Pro Thr Asp Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His ile Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro Val Ile Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin Ile Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp ile His Pro Glu ile Asp Asn Pro Glu Tyr ser Pro Asp Pro ser 290 295 300 lie Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly Val Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320
Val Lys Ser Gly Thr lie Phe Asp Asn Phe Leu Ile Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly Val Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu Arg 355 360 365
Arg Arg Glu Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg 370 375 380
Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala 385 390 395 400
Arg Pro Arg Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu 405 410 415
Al a
<210> 205 <211> 5857 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 205 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg agcagaggct 5160 tcagaggagg cagaggacaa ggaggatgat gaggacaaag atgaggatga ggaggatgag 5220 gaggacaagg aggaagatga ggaggaagat gtccccggcc aggccaagga cgagctgtag 5280 agaggcctgc ctccagggct ggactgaggc ctgagcgctc ctgccgcaga gctggccgcg 5340 ccaaataatg tctctgtgag actcgagaac tttcattttt ttccaggctg gttcggattt 5400 ggggtggatt ttggttttgt tcccctcctc cactctcccc caccccctcc ccgccctttt 5460 tttttttttt ttttaaactg gtattttatc tttgattctc cttcagccct cacccctggt 5520 tctcatcttt cttgatcaac atcttttctt gcctctgtcc ccttctctca tctcttagct 5580 cccctccaac ctggggggca gtggtgtgga gaagccacag gcctgagatt tcatctgctc 5640 tccttcctgg agcccagagg agggcagcag aagggggtgg tgtctccaac cccccagcac 5700 tgaggaagaa cggggctctt ctcatttcac ccctcccttt ctcccctgcc cccaggactg 5760 ggccacttct gggtggggca gtgggtccca gattggctca cactgagaat gtaagaacta 5820 caaacaaaat ttctattaaa ttaaattttg tgtctcc 5857
<210> 206 <211> 1254 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 206 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggct tcagaggagg cagaggacaa ggaggatgat gaggacaaag 1140 atgaggatga ggaggatgag gaggacaagg aggaagatga ggaggaagat gtccccggcc 1200 aggccaagga cgagctgtag agaggcctgc ctccagggct ggactgaggc ctga 1254
<210> 207 <211> 1254 <212> ARN <213> Homo sapiens <4Ο0> 207 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggcu ucagaggagg cagaggacaa ggaggaugau gaggacaaag 1140 augaggauga ggaggaugag gaggacaagg aggaagauga ggaggaagau guccccggcc 1200 aggccaagga cgagcuguag agaggccugc cuccagggcu ggacugaggc cuga 1254
<210> 208 <211> 417 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 208
Met Leu Leu ser vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr ser Arg Trp ile Glu Ser Lys His Lys Ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe vai Leu ser ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 60
Gly Leu Gin Thr ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu vai vai Gin Phe Thr 85 90 95 vai Lys His Glu Gin Asn ile Asp cys Gly Gly Gly Tyr vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn Ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp Ser Glu Tyr 115 120 125
Asn lie Met Phe Gly Pro Asp lie Cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys Vai 130 135 140
His Vai lie Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn Vai Leu lie Asn Lys Asp 145 150 155 160 lie Arg Cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu lie Vai 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu Vai Lys Ile Asp Asn Ser Gin Vai Glu 180 185 190
Ser Gly Ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys Ile 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220 ile Asp Asp Pro Thr Asp ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His ile Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro vai ile Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin ile Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp ile His Pro Glu ile Asp Asn Pro Glu Tyr ser Pro Asp Pro Ser 290 295 300 ile Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly vai Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320 vai Lys Ser Gly Thr ile Phe Asp Asn Phe Leu ile Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly Vai Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu Gin 355 360 365
Arg Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg 370 375 380
Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala 385 390 395 400
Arg Pro Arg Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu 405 410 415
Ala <210> 209 <211> 5857
<212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 209 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg agcagaggct 5160 taagaggagg cagtggacaa ggaggatgat gaggacaaag atgaggatga ggaggatgag 5220 gaggacaagg aggaagatga ggaggaagat gtccccggcc aggccaagga cgagctgtag 5280 agaggcctgc ctccagggct ggactgaggc ctgagcgctc ctgccgcaga gctggccgcg 5340 ccaaataatg tctctgtgag actcgagaac tttcattttt ttccaggctg gttcggattt 5400 ggggtggatt ttggttttgt tcccctcctc cactctcccc caccccctcc ccgccctttt 5460 tttttttttt ttttaaactg gtattttatc tttgattctc cttcagccct cacccctggt 5520 tctcatcttt cttgatcaac atcttttctt gcctctgtcc ccttctctca tctcttagct 5580 cccctccaac ctggggggca gtggtgtgga gaagccacag gcctgagatt tcatctgctc 5640 tccttcctgg agcccagagg agggcagcag aagggggtgg tgtctccaac cccccagcac 5700 tgaggaagaa cggggctctt ctcatttcac ccctcccttt ctcccctgcc cccaggactg 5760 ggccacttct gggtggggca gtgggtccca gattggctca cactgagaat gtaagaacta 5820 caaacaaaat ttctattaaa ttaaattttg tgtctcc 5857
<210> 210 <211> 1254 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 210 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggct taagaggagg cagtggacaa ggaggatgat gaggacaaag 1140 atgaggatga ggaggatgag gaggacaagg aggaagatga ggaggaagat gtccccggcc 1200 aggccaagga cgagctgtag agaggcctgc ctccagggct ggactgaggc ctga 1254
<210> 211 <211> 1254 <212> ARN <213> Homo sapiens <4Ο0> 211 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggcu uaagaggagg caguggacaa ggaggaugau gaggacaaag 1140 augaggauga ggaggaugag gaggacaagg aggaagauga ggaggaagau guccccggcc 1200 aggccaagga cgagcuguag agaggccugc cuccagggcu ggacugaggc cuga 1254
<210> 212 <211> 417 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 212
Met Leu Leu Ser Vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala Vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala Vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr Ser Arg Trp Ile Glu Ser Lys His Lys Ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe vai Leu Ser ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 60
Gly Leu Gin Thr ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe Ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu Vai Vai Gin Phe Thr 85 90 95
Vai Lys His Glu Gin Asn ile Asp Cys Gly Gly Gly Tyr Vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn Ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp Ser Glu Tyr 115 120 125
Asn Ile Met Phe Gly Pro Asp Ile Cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys Vai 130 135 140
His val ile Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn vai Leu ile Asn Lys Asp 145 150 155 160 ile Arg cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu ile val 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu Val Lys Ile Asp Asn Ser Gin Val Glu 180 185 190
Ser Gly Ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys Ile 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220 ile Asp Asp Pro Thr Asp Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 - 235 240
His ile Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro Val Ile Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin Ile Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp ile His Pro Glu ile Asp Asn Pro Glu Tyr ser Pro Asp Pro Ser 290 295 300 ile Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly val Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320 val Lys Ser Gly Thr ile Phe Asp Asn Phe Leu ile Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly Val Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu Lys 355 360 365
Arg Arg Gin Trp Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg 370 375 380
Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala 385 390 395 400
Arg Pro Arg Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu 405 410 415
Al a <210> 213 <211> 5839
<212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 213 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg agcagaggct 5160 taagaggatg atgaggacaa agatgaggat gaggaggatg aggaggacaa ggaggaagat 5220 gaggaggaag atgtccccgg ccaggccaag gacgagctgt agagaggcct gcctccaggg 5280 ctggactgag gcctgagcgc tcctgccgca gagctggccg cgccaaataa tgtctctgtg 5340 agactcgaga actttcattt ttttccaggc tggttcggat ttggggtgga ttttggtttt 5400 gttcccctcc tccactctcc cccaccccct ccccgccctt tttttttttt ttttttaaac 5460 tggtatttta tctttgattc tccttcagcc ctcacccctg gttctcatct ttcttgatca 5520 acatcttttc ttgcctctgt ccccttctct catctcttag ctcccctcca acctgggggg 5580 cagtggtgtg gagaagccac aggcctgaga tttcatctgc tctccttcct ggagcccaga 5640 ggagggcagc agaagggggt ggtgtctcca accccccagc actgaggaag aacggggctc 5700 ttctcatttc acccctccct ttctcccctg cccccaggac tgggccactt ctgggtgggg 5760 cagtgggtcc cagattggct cacactgaga atgtaagaac tacaaacaaa atttctatta 5820 aattaaattt tgtgtctcc 5839
<210> 214 <211> 1236 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 214 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggct taagaggatg atgaggacaa agatgaggat gaggaggatg 1140 aggaggacaa ggaggaagat gaggaggaag atgtccccgg ccaggccaag gacgagctgt 1200 agagaggcct gcctccaggg ctggactgag gcctga 1236
<210> 215 <211> 1236 <212> ARN <213> Homo sapiens <4Ο0> 215 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggcu uaagaggaug augaggacaa agaugaggau gaggaggaug 1140 aggaggacaa ggaggaagau gaggaggaag auguccccgg ccaggccaag gacgagcugu 1200 agagaggccu gccuccaggg cuggacugag gccuga 1236
<210> 216 <211> 411 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 216
Met Leu Leu ser vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr ser Arg Trp ile Glu ser Lys His Lys ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe Vai Leu Ser Ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 60
Gly Leu Gin Thr Ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala Ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe Ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu vai vai Gin Phe Thr 85 90 95 vai Lys His Glu Gin Asn ile Asp cys Gly Gly Gly Tyr vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp Ser Glu Tyr 115 120 125
Asn ile Met Phe Gly Pro Asp ile Cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys vai 130 135 140
His val ile Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn vai Leu ile Asn Lys Asp 145 150 155 160 lie Arg Cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu lie Val 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu Val Lys Ile Asp Asn Ser Gin Val Glu 180 185 190
Ser Gly Ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys Ile 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220 lie Asp Asp Pro Thr Asp Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His ile Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro Val Ile Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin lie Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp ile His Pro Glu ile Asp Asn Pro Glu Tyr ser Pro Asp Pro Ser 290 295 300 ile Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly val Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320
Val Lys Ser Gly Thr Ile Phe Asp Asn Phe Leu lie Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly Val Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu Lys 355 360 365
Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg 370 375 380
Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr Ser Cys 385 390 395 400
Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 405 410
<210> 217 <211> 5860 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 217 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg agcagaggct 5160 taaggaggag aggcagagga caaggaggat gatgaggaca aagatgagga tgaggaggat 5220 gaggaggaca aggaggaaga tgaggaggaa gatgtccccg gccaggccaa ggacgagctg 5280 tagagaggcc tgcctccagg gctggactga ggcctgagcg ctcctgccgc agagctggcc 5540 gcgccaaata atgtctctgt gagactcgag aactttcatt tttttccagg ctggttcgga 5400 tttggggtgg attttggttt tgttcccctc ctccactctc ccccaccccc tccccgccct 5460 tttttttttt tttttttaaa ctggtatttt atctttgatt ctccttcagc cctcacccct 5520 ggttctcatc tttcttgatc aacatctttt cttgcctctg tccccttctc tcatctctta 5580 gctcccctcc aacctggggg gcagtggtgt ggagaagcca caggcctgag atttcatctg 5640 ctctccttcc tggagcccag aggagggcag cagaaggggg tggtgtctcc aaccccccag 5700 cactgaggaa gaacggggct cttctcattt cacccctccc tttctcccct gcccccagga 5760 ctgggccact tctgggtggg gcagtgggtc ccagattggc tcacactgag aatgtaagaa 5820 ctacaaacaa aatttctatt aaattaaatt ttgtgtctcc 5860
<210> 218 <211> 1257 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 218 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggct taaggaggag aggcagagga caaggaggat gatgaggaca 1140 aagatgagga tgaggaggat gaggaggaca aggaggaaga tgaggaggaa gatgtccccg 1200 gccaggccaa ggacgagctg tagagaggcc tgcctccagg gctggactga ggcctga 1257
<210> 219 <211> 1257 <212> ARN <213> Homo sapiens <4Ο0> 219 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggcu uaaggaggag aggcagagga caaggaggau gaugaggaca 1140 aagaugagga ugaggaggau gaggaggaca aggaggaaga ugaggaggaa gauguccccg 1200 gccaggccaa ggacgagcug uagagaggcc ugccuccagg gcuggacuga ggccuga 1257
<210> 220 <211> 418 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 220
Met Leu Leu Ser Vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala Vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr ser Arg Trp ile Glu ser Lys His Lys ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe vai Leu Ser ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 60
Gly Leu Gin Thr ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe Ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu Vai Vai Gin Phe Thr 85 90 95
Vai Lys His Glu Gin Asn lie Asp Cys Gly Gly Gly Tyr Vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn Ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp Ser Glu Tyr 115 120 125
Asn lie Met Phe Gly Pro Asp lie Cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys Vai 130 135 140
His Vai lie Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn Vai Leu lie Asn Lys Asp 145 150 155 160 lie Arg Cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu lie Vai 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu Vai Lys Ile Asp Asn Ser Gin Vai Glu 180 185 190
Ser Gly ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys ile 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220 ile Asp Asp Pro Thr Asp Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His ile Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro Vai Ile Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin Ile Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp Ile His Pro Glu Ile Asp Asn Pro Glu Tyr Ser Pro Asp Pro Ser 290 295 300 lie Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly Vai Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320
Vai Lys Ser Gly Thr ile Phe Asp Asn Phe Leu lie Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly Vai Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu Lys 355 360 365
Glu Glu Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met 370 375 380
Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro 385 390 395 400
Ala Arg Pro Arg Thr ser cys Arg Glu Ala cys Leu Gin Gly Trp Thr 405 410 415
Glu Ala
<210> 221 <211> 5872 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 221 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg agcagaggct 5160 taaggaggag gaagaaggga ggaggcagag gacaaggagg atgatgagga caaagatgag 5220 gatgaggagg atgaggagga caaggaggaa gatgaggagg aagatgtccc cggccaggcc 5280 aaggacgagc tgtagagagg cctgcctcca gggctggact gaggcctgag cgctcctgcc 5340 gcagagctgg ccgcgccaaa taatgtctct gtgagactcg agaactttca tttttttcca 5400 ggctggttcg gatttggggt ggattttggt tttgttcccc tcctccactc tcccccaccc 5460 cctccccgcc cttttttttt ttttttttta aactggtatt ttatctttga ttctccttca 5520 gccctcaccc ctggttctca tctttcttga tcaacatctt ttcttgcctc tgtccccttc 5580 tctcatctct tagctcccct ccaacctggg gggcagtggt gtggagaagc cacaggcctg 5640 agatttcatc tgctctcctt cctggagccc agaggagggc agcagaaggg ggtggtgtct 5700 ccaacccccc agcactgagg aagaacgggg ctcttctcat ttcacccctc cctttctccc 5760 ctgcccccag gactgggcca cttctgggtg gggcagtggg tcccagattg gctcacactg 5820 agaatgtaag aactacaaac aaaatttcta ttaaattaaa ttttgtgtct cc 5872
<210> 222 <211> 1269 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 222 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggct taaggaggag gaagaaggga ggaggcagag gacaaggagg 1140 atgatgagga caaagatgag gatgaggagg atgaggagga caaggaggaa gatgaggagg 1200 aagatgtccc cggccaggcc aaggacgagc tgtagagagg cctgcctcca gggctggact 1260 gaggcctga 1269
<210> 223 <211> 1269 <212> ARN <213> Homo sapiens <4Ο0> 223 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggcu uaaggaggag gaagaaggga ggaggcagag gacaaggagg 1140 augaugagga caaagaugag gaugaggagg augaggagga caaggaggaa gaugaggagg 1200 aagauguccc cggccaggcc aaggacgagc uguagagagg ccugccucca gggcuggacu 1260 gaggccuga 1269
<210> 224 <211> 422 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 224
Met Leu Leu Ser Vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala Vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala Vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr Ser Arg Trp Ile Glu Ser Lys His Lys Ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe Vai Leu Ser Ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 60
Gly Leu Gin Thr ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe Ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu vai vai Gin Phe Thr 85 90 95 vai Lys His Glu Gin Asn ile Asp cys Gly Gly Gly Tyr vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn Ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp Ser Glu Tyr 115 120 125
Asn ile Met Phe Gly Pro Asp lie Cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys Vai 130 135 140
His Vai Ile Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn Vai Leu Ile Asn Lys Asp 145 150 155 160 lie Arg Cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu lie Vai 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu Vai Lys Ile Asp Asn Ser Gin Vai Glu 180 185 190
Ser Gly Ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys ile 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220 ile Asp Asp Pro Thr Asp ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His ile Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro Vai Ile Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin Ile Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp ile His Pro Glu ile Asp Asn Pro Glu Tyr ser Pro Asp Pro Ser 290 295 300 ile Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly vai Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320 vai Lys Ser Gly Thr ile Phe Asp Asn Phe Leu ile Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly Vai Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu Lys 355 360 "" 365
Glu Glu Glu Glu Gly Arg Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr 370 375 380
Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg 385 390 395 400
Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr Ser cys Arg Glu Ala cys Leu 405 410 415
Gin Gly Trp Thr Glu Ala 420 <210> 225 <211> 5869
<212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 225 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg agcagaggct 5160 taaggaggag gaagaagcgt ttaagaggac aaggaggatg atgaggacaa agatgaggat 5220 gaggaggatg aggaggacaa ggaggaagat gaggaggaag atgtccccgg ccaggccaag 5280 gacgagctgt agagaggcct gcctccaggg ctggactgag gcctgagcgc tcctgccgca 5340 gagctggccg cgccaaataa tgtctctgtg agactcgaga actttcattt ttttccaggc 5400 tggttcggat ttggggtgga ttttggtttt gttcccctcc tccactctcc cccaccccct 5460 ccccgccctt tttttttttt ttttttaaac tggtatttta tctttgattc tccttcagcc 5520 ctcacccctg gttctcatct ttcttgatca acatcttttc ttgcctctgt ccccttctct 5580 catctcttag ctcccctcca acctgggggg cagtggtgtg gagaagccac aggcctgaga 5640 tttcatctgc tctccttcct ggagcccaga ggagggcagc agaagggggt ggtgtctcca 5700 accccccagc actgaggaag aacggggctc ttctcatttc acccctccct ttctcccctg 5760 cccccaggac tgggccactt ctgggtgggg cagtgggtcc cagattggct cacactgaga 5820 atgtaagaac tacaaacaaa atttctatta aattaaattt tgtgtctcc 5869
<210> 226 <211> 1266 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 226 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggct taaggaggag gaagaagcgt ttaagaggac aaggaggatg 1140 atgaggacaa agatgaggat gaggaggatg aggaggacaa ggaggaagat gaggaggaag 1200 atgtccccgg ccaggccaag gacgagctgt agagaggcct gcctccaggg ctggactgag 1260 gcctga 1266
<210> 227 <211> 1266 <212> ARN <213> Homo sapiens <4Ο0> 227 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggcu uaaggaggag gaagaagcgu uuaagaggac aaggaggaug 1140 augaggacaa agaugaggau gaggaggaug aggaggacaa ggaggaagau gaggaggaag 1200 auguccccgg ccaggccaag gacgagcugu agagaggccu gccuccaggg cuggacugag 1260 gccuga 1266
<210> 228 <211> 421 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 228
Met Leu Leu Ser Vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala Vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala Vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr ser Arg Trp ile Glu Ser Lys His Lys Ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe vai Leu ser ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 60
Gly Leu Gin Thr Ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala Ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe Ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu Vai Vai Gin Phe Thr 85 90 95
Vai Lys His Glu Gin Asn lie Asp Cys Gly Gly Gly Tyr Vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp Ser Glu Tyr 115 120 125
Asn ile Met Phe Gly Pro Asp ile cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys vai 130 135 140
His Vai lie Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn Vai Leu lie Asn Lys Asp 145 150 155 160 lie Arg Cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu lie Vai 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu vai Lys ile Asp Asn ser Gin vai Glu 180 185 190
Ser Gly Ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys lie 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220 lie Asp Asp Pro Thr Asp Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His lie Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro Vai lie Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin Ile Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp ile His Pro Glu Ile Asp Asn Pro Glu Tyr Ser Pro Asp Pro Ser 290 295 300 lie Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly Vai Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320
Vai Lys Ser Gly Thr ile Phe Asp Asn Phe Leu lie Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly Vai Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu Lys 355 360 365
Glu Glu Glu Glu Ala Phe Lys Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys 370 375 380
Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys 385 390 395 400
Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin 405 410 415
Gly Trp Thr Glu Ala 420 <210> 229 <211> 5887
<212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 229 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg agcagaggct 5160 taaggaggag gaagaagaca acgcaaagag gaggaggagg cagaggacaa ggaggatgat 5220 gaggacaaag atgaggatga ggaggatgag gaggacaagg aggaagatga ggaggaagat 5280 gtccccggcc aggccaagga cgagctgtag agaggcctgc ctccagggct ggactgaggc 5540 ctgagcgctc ctgccgcaga gctggccgcg ccaaataatg tctctgtgag actcgagaac 5400 tttcattttt ttccaggctg gttcggattt ggggtggatt ttggttttgt tcccctcctc 5460 cactctcccc caccccctcc ccgccctttt tttttttttt ttttaaactg gtattttatc 5520 tttgattctc cttcagccct cacccctggt tctcatcttt cttgatcaac atcttttctt 5580 gcctctgtcc ccttctctca tctcttagct cccctccaac ctggggggca gtggtgtgga 5640 gaagccacag gcctgagatt tcatctgctc tccttcctgg agcccagagg agggcagcag 5700 aagggggtgg tgtctccaac cccccagcac tgaggaagaa cggggctctt ctcatttcac 5760 ccctcccttt ctcccctgcc cccaggactg ggccacttct gggtggggca gtgggtccca 5820 gattggctca cactgagaat gtaagaacta caaacaaaat ttctattaaa ttaaattttg 5880 tgtctcc 5887
<210> 230 <211> 1284 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 230 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggct taaggaggag gaagaagaca acgcaaagag gaggaggagg 1140 cagaggacaa ggaggatgat gaggacaaag atgaggatga ggaggatgag gaggacaagg 1200 aggaagatga ggaggaagat gtccccggcc aggccaagga cgagctgtag agaggcctgc 1260 ctccagggct ggactgaggc ctga 1284
<210> 231 <211> 1284 <212> ARN <213> Homo sapiens <4Ο0> 231 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggcu uaaggaggag gaagaagaca acgcaaagag gaggaggagg 1140 cagaggacaa ggaggaugau gaggacaaag augaggauga ggaggaugag gaggacaagg 1200 aggaagauga ggaggaagau guccccggcc aggccaagga cgagcuguag agaggccugc 1260 cuccagggcu ggacugaggc cuga 1284
<210> 232 <211> 427 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 232
Met Leu Leu ser vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala vai 1 5 " 10 .....""" 15
Ala Glu Pro Ala vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr ser Arg Trp ile Glu ser Lys His Lys ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe Vai Leu Ser Ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 60
Gly Leu Gin Thr Ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala Ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe Ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu Vai Vai Gin Phe Thr 85 90 95
Vai Lys His Glu Gin Asn lie Asp Cys Gly Gly Gly Tyr Vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn Ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp Ser Glu Tyr 115 120 125
Asn ile Met Phe Gly Pro Asp ile cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys vai 130 135 140
His vai ile Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn vai Leu ile Asn Lys Asp 145 150 155 160 ile Arg cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu ile vai 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu Vai Lys Ile Asp Asn Ser Gin Vai Glu 180 185 190
Ser Gly Ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys Ile 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220 lie Asp Asp Pro Thr Asp Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His ile Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro vai ile Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin ile Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp ile His Pro Glu ile Asp Asn Pro Glu Tyr Ser Pro Asp Pro Ser 290 295 300 ile Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly vai Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320
Vai Lys Ser Gly Thr Ile Phe Asp Asn Phe Leu lie Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly Vai Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu Lys 355 360 365
Glu Glu Glu Glu Asp Asn Ala Lys Arg Arg Arg Arg Gin Arg Thr Arg 370 375 380
Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg 385 390 395 400
Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr ser cys 405 410 415
Arg Glu Ala cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 420 425
<210> 233 <211> 5884 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 233 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg agcagaggct 5160 taaggaggag gaagaagact gcgtgaggag gaggaggcag aggacaagga ggatgatgag 5220 gacaaagatg aggatgagga ggatgaggag gacaaggagg aagatgagga ggaagatgtc 5280 cccggccagg ccaaggacga gctgtagaga ggcctgcctc cagggctgga ctgaggcctg 5340 agcgctcctg ccgcagagct ggccgcgcca aataatgtct ctgtgagact cgagaacttt 5400 catttttttc caggctggtt cggatttggg gtggattttg gttttgttcc cctcctccac 5460 tctcccccac cccctccccg cccttttttt tttttttttt taaactggta ttttatcttt 5520 gattctcctt cagccctcac ccctggttct catctttctt gatcaacatc ttttcttgcc 5580 tctgtcccct tctctcatct cttagctccc ctccaacctg gggggcagtg gtgtggagaa 5640 gccacaggcc tgagatttca tctgctctcc ttcctggagc ccagaggagg gcagcagaag 5700 ggggtggtgt ctccaacccc ccagcactga ggaagaacgg ggctcttctc atttcacccc 5760 tccctttctc ccctgccccc aggactgggc cacttctggg tggggcagtg ggtcccagat 5820 tggctcacac tgagaatgta agaactacaa acaaaatttc tattaaatta aattttgtgt 5880 ctcc 5884
<210> 234 <211> 1281 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 234 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggct taaggaggag gaagaagact gcgtgaggag gaggaggcag 1140 aggacaagga ggatgatgag gacaaagatg aggatgagga ggatgaggag gacaaggagg 1200 aagatgagga ggaagatgtc cccggccagg ccaaggacga gctgtagaga ggcctgcctc 1260 cagggctgga ctgaggcctg a 1281
<210> 235 <211> 1281 <212> ARN <213> Homo sapiens <4Ο0> 235 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggcu uaaggaggag gaagaagacu gcgugaggag gaggaggcag 1140 aggacaagga ggaugaugag gacaaagaug aggaugagga ggaugaggag gacaaggagg 1200 aagaugagga ggaagauguc cccggccagg ccaaggacga gcuguagaga ggccugccuc 1260 cagggcugga cugaggccug a 1281
<210> 236 <211> 426 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 236
Met Leu Leu ser vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr ser Arg Trp ile Glu Ser Lys His Lys Ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe vai Leu Ser ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 60
Gly Leu Gin Thr ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe Ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu Vai Vai Gin Phe Thr 85 90 95
Vai Lys His Glu Gin Asn lie Asp Cys Gly Gly Gly Tyr Vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn Ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp Ser Glu Tyr 115 120 125
Asn Ile Met Phe Gly Pro Asp Ile Cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys Vai 130 135 140
His Vai Ile Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn Vai Leu Ile Asn Lys Asp 145 150 155 160 lie Arg Cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu lie Vai 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu Vai Lys Ile Asp Asn Ser Gin Vai Glu 180 185 190
Ser Gly Ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys Ile 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220 ile Asp Asp Pro Thr Asp ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His ile Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro vai ile Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin Ile Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp Ile His Pro Glu ile Asp Asn Pro Glu Tyr ser Pro Asp Pro ser 290 295 300 lie Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly Vai Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320
Vai Lys Ser Gly Thr ile Phe Asp Asn Phe Leu lie Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly Vai Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu Lys 355 360 365
Glu Glu Glu Glu Asp Cys Vai Arg Arg Arg Arg Gin Arg Thr Arg Arg 370 375 '380
Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg 385 390 395 400
Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr Ser Cys Arg 405 410 415
Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 420 425 <210> 237 <211> 5872
<212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 237 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg agcagaggct 5160 taaggaggag gaagaagaca ggaggcagag gacaaggagg atgatgagga caaagatgag 5220 gatgaggagg atgaggagga caaggaggaa gatgaggagg aagatgtccc cggccaggcc 5280 aaggacgagc tgtagagagg cctgcctcca gggctggact gaggcctgag cgctcctgcc 5340 gcagagctgg ccgcgccaaa taatgtctct gtgagactcg agaactttca tttttttcca 5400 ggctggttcg gatttggggt ggattttggt tttgttcccc tcctccactc tcccccaccc 5460 cctccccgcc cttttttttt ttttttttta aactggtatt ttatctttga ttctccttca 5520 gccctcaccc ctggttctca tctttcttga tcaacatctt ttcttgcctc tgtccccttc 5580 tctcatctct tagctcccct ccaacctggg gggcagtggt gtggagaagc cacaggcctg 5640 agatttcatc tgctctcctt cctggagccc agaggagggc agcagaaggg ggtggtgtct 5700 ccaacccccc agcactgagg aagaacgggg ctcttctcat ttcacccctc cctttctccc 5760 ctgcccccag gactgggcca cttctgggtg gggcagtggg tcccagattg gctcacactg 5820 agaatgtaag aactacaaac aaaatttcta ttaaattaaa ttttgtgtct cc 5872
<210> 238 <211> 1269 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 238 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggct taaggaggag gaagaagaca ggaggcagag gacaaggagg 1140 atgatgagga caaagatgag gatgaggagg atgaggagga caaggaggaa gatgaggagg 1200 aagatgtccc cggccaggcc aaggacgagc tgtagagagg cctgcctcca gggctggact 1260 gaggcctga 1269
<210> 239 <211> 1269 <212> ARN <213> Homo sapiens <4Ο0> 239 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggcu uaaggaggag gaagaagaca ggaggcagag gacaaggagg 1140 augaugagga caaagaugag gaugaggagg augaggagga caaggaggaa gaugaggagg 1200 aagauguccc cggccaggcc aaggacgagc uguagagagg ccugccucca gggcuggacu 1260 gaggccuga 1269
<210> 240 <211> 422 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 240
Met Leu Leu Ser Vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala Vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala Vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr Ser Arg Trp Ile Glu Ser Lys His Lys Ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe Vai Leu Ser Ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 60
Gly Leu Gin Thr Ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala Ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe Ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu Vai Vai Gin Phe Thr 85 90 95
Vai Lys His Glu Gin Asn ile Asp Cys Gly Gly Gly Tyr Vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn Ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp Ser Glu Tyr 115 120 125
Asn Ile Met Phe Gly Pro Asp Ile Cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys Vai 130 135 140
His Vai Ile Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn Vai Leu Ile Asn Lys Asp 145 150 155 160 lie Arg Cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu lie Vai 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu vai Lys Ile Asp Asn ser Gin vai Glu 180 185 190
Ser Gly ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys ile 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220 ile Asp Asp Pro Thr Asp ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His ile Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro Vai Ile Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin Ile Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp ile His Pro Glu ile Asp Asn Pro Glu Tyr ser Pro Asp Pro ser 290 295 300 lie Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly Vai Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320
Vai Lys Ser Gly Thr ile Phe Asp Asn Phe Leu lie Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly vai Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu Lys 355 360 365
Glu Glu Glu Glu Asp Arg Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr 370 375 380
Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg 385 390 395 400
Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr ser cys Arg Glu Ala cys Leu 405 410 415
Gin Gly Trp Thr Glu Ala 420 <210> 241 <211> 5872
<212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 241 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg agcagaggct 5160 taaggaggag gaagaagaca aaaggcagag gacaaggagg atgatgagga caaagatgag 5220 gatgaggagg atgaggagga caaggaggaa gatgaggagg aagatgtccc cggccaggcc 5280 aaggacgagc tgtagagagg cctgcctcca gggctggact gaggcctgag cgctcctgcc 5340 gcagagctgg ccgcgccaaa taatgtctct gtgagactcg agaactttca tttttttcca 5400 ggctggttcg gatttggggt ggattttggt tttgttcccc tcctccactc tcccccaccc 5460 cctccccgcc cttttttttt ttttttttta aactggtatt ttatctttga ttctccttca 5520 gccctcaccc ctggttctca tctttcttga tcaacatctt ttcttgcctc tgtccccttc 5580 tctcatctct tagctcccct ccaacctggg gggcagtggt gtggagaagc cacaggcctg 5640 agatttcatc tgctctcctt cctggagccc agaggagggc agcagaaggg ggtggtgtct 5700 ccaacccccc agcactgagg aagaacgggg ctcttctcat ttcacccctc cctttctccc 5760 ctgcccccag gactgggcca cttctgggtg gggcagtggg tcccagattg gctcacactg 5820 agaatgtaag aactacaaac aaaatttcta ttaaattaaa ttttgtgtct cc 5872
<210> 242 <211> 1269 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 242 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggct taaggaggag gaagaagaca aaaggcagag gacaaggagg 1140 atgatgagga caaagatgag gatgaggagg atgaggagga caaggaggaa gatgaggagg 1200 aagatgtccc cggccaggcc aaggacgagc tgtagagagg cctgcctcca gggctggact 1260 gaggcctga 1269
<210> 243 <211> 1269 <212> ARN <213> Homo sapiens <4Ο0> 243 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggcu uaaggaggag gaagaagaca aaaggcagag gacaaggagg 1140 augaugagga caaagaugag gaugaggagg augaggagga caaggaggaa gaugaggagg 1200 aagauguccc cggccaggcc aaggacgagc uguagagagg ccugccucca gggcuggacu 1260 gaggccuga 1269
<210> 244 <211> 422 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 244
Met Leu Leu Ser vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala Vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr ser Arg Trp ile Glu ser Lys His Lys ser Asp Phe Gly Lys 35 40 .....""" 45
Phe vai Leu ser ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 60
Gly Leu Gin Thr ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe Ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu vai vai Gin Phe Thr 85 90 95 val Lys His Glu Gin Asn ile Asp cys Gly Gly Gly Tyr vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp ser Glu Tyr 115 120 125
Asn ile Met Phe Gly Pro Asp ile cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys val 130 135 140
His val ile Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn val Leu ile Asn Lys Asp 145 150 155 160 ile Arg cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu ile val 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu val Lys ile Asp Asn ser Gin val Glu 180 185 190
Ser Gly ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys ile 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220 ile Asp Asp Pro Thr Asp ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His ile Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro val ile Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin lie Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp ile His Pro Glu ile Asp Asn Pro Glu Tyr ser Pro Asp Pro ser 290 295 300 ile Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly val Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320 val Lys Ser Gly Thr ile Phe Asp Asn Phe Leu ile Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly val Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu Lys 355 360 365
Glu Glu Glu Glu Asp Lys Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr 370 375 380
Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg 385 390 395 400
Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr ser cys Arg Glu Ala cys Leu 405 410 415
Gin Gly Trp Thr Glu Ala 420
<210> 245 <211> 5890 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 245 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg agcagaggct 5160 taaggaggag gaagaagaca aaaacgcaaa gaggaggagg aggcagagga caaggaggat 5220 gatgaggaca aagatgagga tgaggaggat gaggaggaca aggaggaaga tgaggaggaa 5280 gatgtccccg gccaggccaa ggacgagctg tagagaggcc tgcctccagg gctggactga 5340 ggcctgagcg ctcctgccgc agagctggcc gcgccaaata atgtctctgt gagactcgag 5400 aactttcatt tttttccagg ctggttcgga tttggggtgg attttggttt tgttcccctc 5460 ctccactctc ccccaccccc tccccgccct tttttttttt tttttttaaa ctggtatttt 5520 atctttgatt ctccttcagc cctcacccct ggttctcatc tttcttgatc aacatctttt 5580 cttgcctctg tccccttctc tcatctctta gctcccctcc aacctggggg gcagtggtgt 5640 ggagaagcca caggcctgag atttcatctg ctctccttcc tggagcccag aggagggcag 5700 cagaaggggg tggtgtctcc aaccccccag cactgaggaa gaacggggct cttctcattt 5760 cacccctccc tttctcccct gcccccagga ctgggccact tctgggtggg gcagtgggtc 5820 ccagattggc tcacactgag aatgtaagaa ctacaaacaa aatttctatt aaattaaatt 5880 ttgtgtctcc 5890
<210> 246 <211> 1287 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 246 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggct taaggaggag gaagaagaca aaaacgcaaa gaggaggagg 1140 aggcagagga caaggaggat gatgaggaca aagatgagga tgaggaggat gaggaggaca 1200 aggaggaaga tgaggaggaa gatgtccccg gccaggccaa ggacgagctg tagagaggcc 1260 tgcctccagg gctggactga ggcctga 1287
<210> 247 <211> 1287 <212> ARN <213> Homo sapiens <4Ο0> 247 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggcu uaaggaggag gaagaagaca aaaacgcaaa gaggaggagg 1140 aggcagagga caaggaggau gaugaggaca aagaugagga ugaggaggau gaggaggaca 1200 aggaggaaga ugaggaggaa gauguccccg gccaggccaa ggacgagcug uagagaggcc 1260 ugccuccagg gcuggacuga ggccuga 1287
<210> 248 <211> 428 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 248
Met Leu Leu Ser Vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala Vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala Vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr Ser Arg Trp Ile Glu Ser Lys His Lys Ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe Vai Leu Ser Ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 60
Gly Leu Gin Thr ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe Ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu vai vai Gin Phe Thr 85 90 95 vai Lys His Glu Gin Asn ile Asp Cys Gly Gly Gly Tyr vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp ser Glu Tyr 115 120 125
Asn Ile Met Phe Gly Pro Asp lie Cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys Vai 130 135 140
His val ile Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn vai Leu ile Asn Lys Asp 145 150 155 160 ile Arg cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu ile val 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu val Lys ile Asp Asn ser Gin val Glu 180 185 190
Ser Gly ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys ile 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220 lie Asp Asp Pro Thr Asp Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His ile Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro Val ile Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin Ile Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp Ile His Pro Glu Ile Asp Asn Pro Glu Tyr Ser Pro Asp Pro Ser 290 295 300 lie Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly Val Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320
Val Lys Ser Gly Thr ile Phe Asp Asn Phe Leu lie Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly Val Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu Lys 355 360 365
Glu Glu Glu Glu Asp Lys Asn Ala Lys Arg Arg Arg Arg Gin Arg Thr 370 375 380
Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg Thr 385 390 395 400
Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr Ser 405 410 415
Cys Arg Glu Ala cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 420 425 <210> 249 <211> 5893
<212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 249 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg agcagaggct 5160 taaggaggag gaagaagaca agtgtttcgc aaagaggagg aggaggcaga ggacaaggag 5220 gatgatgagg acaaagatga ggatgaggag gatgaggagg acaaggagga agatgaggag 5280 gaagatgtcc ccggccaggc caaggacgag ctgtagagag gcctgcctcc agggctggac 5340 tgaggcctga gcgctcctgc cgcagagctg gccgcgccaa ataatgtctc tgtgagactc 5400 gagaactttc atttttttcc aggctggttc ggatttgggg tggattttgg ttttgttccc 5460 ctcctccact ctcccccacc ccctccccgc cctttttttt tttttttttt aaactggtat 5520 tttatctttg attctccttc agccctcacc cctggttctc atctttcttg atcaacatct 5580 tttcttgcct ctgtcccctt ctctcatctc ttagctcccc tccaacctgg ggggcagtgg 5640 tgtggagaag ccacaggcct gagatttcat ctgctctcct tcctggagcc cagaggaggg 5700 cagcagaagg gggtggtgtc tccaaccccc cagcactgag gaagaacggg gctcttctca 5760 tttcacccct ccctttctcc cctgccccca ggactgggcc acttctgggt ggggcagtgg 5820 gtcccagatt ggctcacact gagaatgtaa gaactacaaa caaaatttct attaaattaa 5880 attttgtgtc tcc 5893
<210> 250 <211> 1290 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 250 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggct taaggaggag gaagaagaca agtgtttcgc aaagaggagg 1140 aggaggcaga ggacaaggag gatgatgagg acaaagatga ggatgaggag gatgaggagg 1200 acaaggagga agatgaggag gaagatgtcc ccggccaggc caaggacgag ctgtagagag 1260 gcctgcctcc agggctggac tgaggcctga 1290
<210> 251 <211> 1290 <212> ARN <213> Homo sapiens <4Ο0> 251 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggcu uaaggaggag gaagaagaca aguguuucgc aaagaggagg 1140 aggaggcaga ggacaaggag gaugaugagg acaaagauga ggaugaggag gaugaggagg 1200 acaaggagga agaugaggag gaagaugucc ccggccaggc caaggacgag cuguagagag 1260 gccugccucc agggcuggac ugaggccuga 1290
<210> 252 <211> 429 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 252
Met Leu Leu Ser Vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala Vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala Vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr Ser Arg Trp Ile Glu Ser Lys His Lys Ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe vai Leu Ser ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 60
Gly Leu Gin Thr ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe Ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu Vai Vai Gin Phe Thr 85 90 95
Vai Lys His Glu Gin Asn ile Asp Cys Gly Gly Gly Tyr Vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn Ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp Ser Glu Tyr 115 120 125
Asn ile Met Phe Gly Pro Asp ile Cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys vai 130 135 140
His Vai Ile Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn Vai Leu Ile Asn Lys Asp 145 150 155 160
Ile Arg Cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu Ile Vai 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu Vai Lys Ile Asp Asn Ser Gin Vai Glu 180 185 190
Ser Gly Ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys Ile 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220
Ile Asp Asp Pro Thr Asp Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His Ile Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro Vai Ile Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin Ile Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp Ile His Pro Glu Ile Asp Asn Pro Glu Tyr Ser Pro Asp Pro Ser 290 295 300
Ile Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly Vai Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320
Vai Lys Ser Gly Thr ile Phe Asp Asn Phe Leu lie Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly Vai Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu Lys 355 360 365
Glu Glu Glu Glu Asp Lys Cys Phe Ala Lys Arg Arg Arg Arg Gin Arg 370 375 380
Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg 385 390 395 400
Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr 405 410 415
Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 420 425 <210> 253
<211> 5869 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 253 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg agcagaggct 5160 taaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa aaggaggatg atgaggacaa agatgaggat 5220 gaggaggatg aggaggacaa ggaggaagat gaggaggaag atgtccccgg ccaggccaag 5280 gacgagctgt agagaggcct gcctccaggg ctggactgag gcctgagcgc tcctgccgca 5340 gagctggccg cgccaaataa tgtctctgtg agactcgaga actttcattt ttttccaggc 5400 tggttcggat ttggggtgga ttttggtttt gttcccctcc tccactctcc cccaccccct 5460 ccccgccctt tttttttttt ttttttaaac tggtatttta tctttgattc tccttcagcc 5520 ctcacccctg gttctcatct ttcttgatca acatcttttc ttgcctctgt ccccttctct 5580 catctcttag ctcccctcca acctgggggg cagtggtgtg gagaagccac aggcctgaga 5640 tttcatctgc tctccttcct ggagcccaga ggagggcagc agaagggggt ggtgtctcca 5700 accccccagc actgaggaag aacggggctc ttctcatttc acccctccct ttctcccctg 5760 cccccaggac tgggccactt ctgggtgggg cagtgggtcc cagattggct cacactgaga 5820 atgtaagaac tacaaacaaa atttctatta aattaaattt tgtgtctcc 5869
<210> 254 <211> 1266 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 254 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggct taaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa aaggaggatg 1140 atgaggacaa agatgaggat gaggaggatg aggaggacaa ggaggaagat gaggaggaag 1200 atgtccccgg ccaggccaag gacgagctgt agagaggcct gcctccaggg ctggactgag 1260 gcctga 1266
<210> 255 <211> 1266 <212> ARN <213> Homo sapiens <4Ο0> 255 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggcu uaaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa aaggaggaug 1140 augaggacaa agaugaggau gaggaggaug aggaggacaa ggaggaagau gaggaggaag 1200 auguccccgg ccaggccaag gacgagcugu agagaggccu gccuccaggg cuggacugag 1260 gccuga 1266
<210> 256 <211> 421 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 256
Met Leu Leu Ser Vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala Vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala Vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr Ser Arg Trp Ile Glu Ser Lys His Lys Ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe Vai Leu Ser Ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 " ..... 60
Gly Leu Gin Thr ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu vai vai Gin Phe Thr 85 90 95 vai Lys His Glu Gin Asn ile Asp cys Gly Gly Gly Tyr vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp ser Glu Tyr 115 120 125
Asn lie Met Phe Gly Pro Asp lie Cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys Vai 130 135 140
His Vai lie Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn Vai Leu lie Asn Lys Asp 145 150 155 160 lie Arg Cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu lie Vai 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu Vai Lys Ile Asp Asn Ser Gin Vai Glu 180 185 190
Ser Gly Ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys Ile 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220 lie Asp Asp Pro Thr Asp Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His Ile Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro Vai Ile Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin Ile Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp Ile His Pro Glu Ile Asp Asn Pro Glu Tyr Ser Pro Asp Pro Ser 290 295 300 lie Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly Vai Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320
Vai Lys Ser Gly Thr Ile Phe Asp Asn Phe Leu lie Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly vai Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu Lys 355 360 365
Glu Glu Glu Glu Asp Lys Lys Arg Lys Arg Arg Met Met Arg Thr Lys 370 375 380
Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys 385 390 395 400
Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr ser cys Arg Glu Ala cys Leu Gin 405 410 415
Gly Trp Thr Glu Ala 420
<210> 257 <211> 5887 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 257 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg agcagaggct 5160 taaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa agagcctcct ctttgtctaa ggaggatgat 5220 gaggacaaag atgaggatga ggaggatgag gaggacaagg aggaagatga ggaggaagat 5280 gtccccggcc aggccaagga cgagctgtag agaggcctgc ctccagggct ggactgaggc 5340 ctgagcgctc ctgccgcaga gctggccgcg ccaaataatg tctctgtgag actcgagaac 5400 tttcattttt ttccaggctg gttcggattt ggggtggatt ttggttttgt tcccctcctc 5460 cactctcccc caccccctcc ccgccctttt tttttttttt ttttaaactg gtattttatc 5520 tttgattctc cttcagccct cacccctggt tctcatcttt cttgatcaac atcttttctt 5580 gcctctgtcc ccttctctca tctcttagct cccctccaac ctggggggca gtggtgtgga 5640 gaagccacag gcctgagatt tcatctgctc tccttcctgg agcccagagg agggcagcag 5700 aagggggtgg tgtctccaac cccccagcac tgaggaagaa cggggctctt ctcatttcac 5760 ccctcccttt ctcccctgcc cccaggactg ggccacttct gggtggggca gtgggtccca 5820 gattggctca cactgagaat gtaagaacta caaacaaaat ttctattaaa ttaaattttg 5880 tgtctcc 5887
<210> 258 <211> 1284 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 258 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggct taaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa agagcctcct 1140 ctttgtctaa ggaggatgat gaggacaaag atgaggatga ggaggatgag gaggacaagg 1200 aggaagatga ggaggaagat gtccccggcc aggccaagga cgagctgtag agaggcctgc 1260 ctccagggct ggactgaggc ctga 1284
<210> 259 <211> 1284 <212> ARN <213> Homo sapiens <4Ο0> 259 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggcu uaaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa agagccuccu 1140 cuuugucuaa ggaggaugau gaggacaaag augaggauga ggaggaugag gaggacaagg 1200 aggaagauga ggaggaagau guccccggcc aggccaagga cgagcuguag agaggccugc 1260 cuccagggcu ggacugaggc cuga 1284
<210> 260 <211> 427 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 260
Met Leu Leu ser vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr ser Arg Trp ile Glu ser Lys His Lys ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe Vai Leu Ser Ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 60
Gly Leu Gin Thr Ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala Ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe Ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu Vai Vai Gin Phe Thr 85 90 95
Vai Lys His Glu Gin Asn lie Asp Cys Gly Gly Gly Tyr Vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn Ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp Ser Glu Tyr 115 120 125
Asn lie Met Phe Gly Pro Asp lie Cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys Vai 130 135 140
His val ile Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn vai Leu ile Asn Lys Asp 145 150 155 160 ile Arg cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu ile val 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu Val Lys Ile Asp Asn Ser Gin Val Glu 180 185 190
Ser Gly Ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys Ile 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220 lie Asp Asp Pro Thr Asp Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His Ile Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro Val Ile Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin lie Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp Ile His Pro Glu Ile Asp Asn Pro Glu Tyr Ser Pro Asp Pro Ser 290 295 300 ile Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly val Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320
Val Lys Ser Gly Thr ile Phe Asp Asn Phe Leu lie Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly Val Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu Lys 355 360 365
Glu Glu Glu Glu Asp Lys Lys Arg Lys Glu Pro Pro Leu Cys Leu Arg 370 375 380
Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg 385 390 395 400
Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr ser cys 405 410 415
Arg Glu Ala cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 420 425’"' <210> 261 <211> 5884
<212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 261 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg agcagaggct 5160 taaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa agaggaccat ccttgtcgga ggatgatgag 5220 gacaaagatg aggatgagga ggatgaggag gacaaggagg aagatgagga ggaagatgtc 5280 cccggccagg ccaaggacga gctgtagaga ggcctgcctc cagggctgga ctgaggcctg 5340 agcgctcctg ccgcagagct ggccgcgcca aataatgtct ctgtgagact cgagaacttt 5400 catttttttc caggctggtt cggatttggg gtggattttg gttttgttcc cctcctccac 5460 tctcccccac cccctccccg cccttttttt tttttttttt taaactggta ttttatcttt 5520 gattctcctt cagccctcac ccctggttct catctttctt gatcaacatc ttttcttgcc 5580 tctgtcccct tctctcatct cttagctccc ctccaacctg gggggcagtg gtgtggagaa 5640 gccacaggcc tgagatttca tctgctctcc ttcctggagc ccagaggagg gcagcagaag 5700 ggggtggtgt ctccaacccc ccagcactga ggaagaacgg ggctcttctc atttcacccc 5760 tccctttctc ccctgccccc aggactgggc cacttctggg tggggcagtg ggtcccagat 5820 tggctcacac tgagaatgta agaactacaa acaaaatttc tattaaatta aattttgtgt 5880 ctcc 5884
<210> 262 <211> 1281 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 262 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggct taaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa agaggaccat 1140 ccttgtcgga ggatgatgag gacaaagatg aggatgagga ggatgaggag gacaaggagg 1200 aagatgagga ggaagatgtc cccggccagg ccaaggacga gctgtagaga ggcctgcctc 1260 cagggctgga ctgaggcctg a 1281
<210> 263 <211> 1281 <212> ARN <213> Homo sapiens <4Ο0> 263 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggcu uaaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa agaggaccau 1140 ccuugucgga ggaugaugag gacaaagaug aggaugagga ggaugaggag gacaaggagg 1200 aagaugagga ggaagauguc cccggccagg ccaaggacga gcuguagaga ggccugccuc 1260 cagggcugga cugaggccug a 1281
<210> 264 <211> 426 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 264
Met Leu Leu Ser Vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala Vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala Vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr Ser Arg Trp Ile Glu Ser Lys His Lys Ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe Vai Leu Ser Ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 60
Gly Leu Gin Thr Ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala Ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe Ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu Vai Vai Gin Phe Thr 85 90 95
Vai Lys His Glu Gin Asn ile Asp Cys Gly Gly Gly Tyr Vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn Ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp Ser Glu Tyr 115 120 125
Asn Ile Met Phe Gly Pro Asp Ile Cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys Vai 130 135 140
His Vai Ile Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn Vai Leu Ile Asn Lys Asp 145 150 155 160
Ile Arg Cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu Ile Vai 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu Vai Lys Ile Asp Asn Ser Gin Vai Glu 180 185 190
Ser Gly Ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys Ile 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220
Ile Asp Asp Pro Thr Asp Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His Ile Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro Vai Ile Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin Ile Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp Ile His Pro Glu Ile Asp Asn Pro Glu Tyr Ser Pro Asp Pro Ser 290 295 300 ile Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly vai Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320 val Lys Ser Gly Thr ile Phe Asp Asn Phe Leu ile Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly val Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu Lys 355 360 365
Glu Glu Glu Glu Asp Lys Lys Arg Lys Glu Asp His Pro Cys Arg Arg 370 375 380
Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg 385 390 395 400
Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr Ser Cys Arg 405 410 415
Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 420 425 <210> 265 <211> 5896
<212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 265 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg agcagaggct 5160 taaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa agaggaggag gaggcagagg gcaattgtcg 5220 gaggatgatg aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg aggacaagga ggaagatgag 5280 gaggaagatg tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga gaggcctgcc tccagggctg 5340 gactgaggcc tgagcgctcc tgccgcagag ctggccgcgc caaataatgt ctctgtgaga 5400 ctcgagaact ttcatttttt tccaggctgg ttcggatttg gggtggattt tggttttgtt 5460 cccctcctcc actctccccc accccctccc cgcccttttt tttttttttt tttaaactgg 5520 tattttatct ttgattctcc ttcagccctc acccctggtt ctcatctttc ttgatcaaca 5580 tcttttcttg cctctgtccc cttctctcat ctcttagctc ccctccaacc tggggggcag 5640 tggtgtggag aagccacagg cctgagattt catctgctct ccttcctgga gcccagagga 5700 gggcagcaga agggggtggt gtctccaacc ccccagcact gaggaagaac ggggctcttc 5760 tcatttcacc cctccctttc tcccctgccc ccaggactgg gccacttctg ggtggggcag 5820 tgggtcccag attggctcac actgagaatg taagaactac aaacaaaatt tctattaaat 5880 taaattttgt gtctcc 5896
<210> 266 <211> 1293 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 266 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggct taaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa agaggaggag 1140 gaggcagagg gcaattgtcg gaggatgatg aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg 1200 aggacaagga ggaagatgag gaggaagatg tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga 1260 gaggcctgcc tccagggctg gactgaggcc tga 1293
<210> 267 <211> 1293 <212> ARN <213> Homo sapiens <4Ο0> 267 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggcu uaaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa agaggaggag 1140 gaggcagagg gcaauugucg gaggaugaug aggacaaaga ugaggaugag gaggaugagg 1200 aggacaagga ggaagaugag gaggaagaug uccccggcca ggccaaggac gagcuguaga 1260 gaggccugcc uccagggcug gacugaggcc uga 1293
<210> 268 <211> 430 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 268
Met Leu Leu Ser Vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala Vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr Ser Arg Trp Ile Glu Ser Lys His Lys Ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe Vai Leu Ser Ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 " ....." 6Õ
Gly Leu Gin Thr Ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala Ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu vai vai Gin Phe Thr 85 90 95 val Lys His Glu Gin Asn ile Asp cys Gly Gly Gly Tyr vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp ser Glu Tyr 115 120 125
Asn lie Met Phe Gly Pro Asp lie Cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys Val 130 135 140
His Val lie Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn Val Leu lie Asn Lys Asp 145 150 155 160 lie Arg Cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu lie Val 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu Val Lys lie Asp Asn Ser Gin Val Glu 180 185 190
Ser Gly Ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys lie 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220 ile Asp Asp Pro Thr Asp ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His ile Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro val ile Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin Ile Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp ile His Pro Glu Ile Asp Asn Pro Glu Tyr Ser Pro Asp Pro Ser 290 295 300 ile Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly Val Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320 val Lys Ser Gly Thr ile Phe Asp Asn Phe Leu ile Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly val Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu Lys 355 360 365
Glu Glu Glu Glu Asp Lys Lys Arg Lys Glu Glu Glu Glu Ala Glu Gly 370 375 380
Asn Cys Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg 385 390 395 400
Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg 405 410 415
Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 420 425 430
<210> 269 <211> 5893 <212> ADN <213> Homo sapíens <4Ο0> 269 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg agcagaggct 5160 taaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa agaggaggag gaggcagagg actgtcggag 5220 gatgatgagg acaaagatga ggatgaggag gatgaggagg acaaggagga agatgaggag 5280 gaagatgtcc ccggccaggc caaggacgag ctgtagagag gcctgcctcc agggctggac 5340 tgaggcctga gcgctcctgc cgcagagctg gccgcgccaa ataatgtctc tgtgagactc 5400 gagaactttc atttttttcc aggctggttc ggatttgggg tggattttgg ttttgttccc 5460 ctcctccact ctcccccacc ccctccccgc cctttttttt tttttttttt aaactggtat 5520 tttatctttg attctccttc agccctcacc cctggttctc atctttcttg atcaacatct 5580 tttcttgcct ctgtcccctt ctctcatctc ttagctcccc tccaacctgg ggggcagtgg 5640 tgtggagaag ccacaggcct gagatttcat ctgctctcct tcctggagcc cagaggaggg 5700 cagcagaagg gggtggtgtc tccaaccccc cagcactgag gaagaacggg gctcttctca 5760 tttcacccct ccctttctcc cctgccccca ggactgggcc acttctgggt ggggcagtgg 5820 gtcccagatt ggctcacact gagaatgtaa gaactacaaa caaaatttct attaaattaa 5880 attttgtgtc tcc 5893
<210> 270 <211> 1290 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 270 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggct taaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa agaggaggag 1140 gaggcagagg actgtcggag gatgatgagg acaaagatga ggatgaggag gatgaggagg 1200 acaaggagga agatgaggag gaagatgtcc ccggccaggc caaggacgag ctgtagagag 1260 gcctgcctcc agggctggac tgaggcctga 1290
<210> 271 <211> 1290 <212> ARN <213> Homo sapiens <4Ο0> 271 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggcu uaaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa agaggaggag 1140 gaggcagagg acugucggag gaugaugagg acaaagauga ggaugaggag gaugaggagg 1200 acaaggagga agaugaggag gaagaugucc ccggccaggc caaggacgag cuguagagag 1260 gccugccucc agggcuggac ugaggccuga 1290
<210> 272 <211> 429 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 272
Met Leu Leu Ser Vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala Vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala Vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr Ser Arg Trp Ile Glu Ser Lys His Lys Ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe Vai Leu Ser Ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 60
Gly Leu Gin Thr Ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala Ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe Ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu Vai Vai Gin Phe Thr 85 90 95 vai Lys His Glu Gin Asn ile Asp cys Gly Gly Gly Tyr vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp ser Glu Tyr 115 120 125
Asn ile Met Phe Gly Pro Asp ile cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys vai 130 135 140
His Vai Ile Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn Vai Leu Ile Asn Lys Asp 145 150 155 160 lie Arg Cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu lie Vai 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu Vai Lys Ile Asp Asn Ser Gin Vai Glu 180 185 190
Ser Gly Ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys Ile 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220 lie Asp Asp Pro Thr Asp Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His ile Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro vai ile Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin ile Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp Ile His Pro Glu Ile Asp Asn Pro Glu Tyr Ser Pro Asp Pro Ser 290 295 300 lie Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly Vai Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320
Vai Lys Ser Gly Thr ile Phe Asp Asn Phe Leu lie Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly Vai Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu Lys 355 360 365
Glu Glu Glu Glu Asp Lys Lys Arg Lys Glu Glu Glu Glu Ala Glu Asp 370 375 380
Cys Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg 385 390 395 400
Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr 405 410 415
Ser cys Arg Glu Ala cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 420 425’"' <210> 273 <211> 5896
<212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 273 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg agcagaggct 5160 taaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa agaggaggag gaggcagagg acaaatgtcg 5220 gaggatgatg aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg aggacaagga ggaagatgag 5280 gaggaagatg tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga gaggcctgcc tccagggctg 5340 gactgaggcc tgagcgctcc tgccgcagag ctggccgcgc caaataatgt ctctgtgaga 5400 ctcgagaact ttcatttttt tccaggctgg ttcggatttg gggtggattt tggttttgtt 5460 cccctcctcc actctccccc accccctccc cgcccttttt tttttttttt tttaaactgg 5520 tattttatct ttgattctcc ttcagccctc acccctggtt ctcatctttc ttgatcaaca 5580 tcttttcttg cctctgtccc cttctctcat ctcttagctc ccctccaacc tggggggcag 5640 tggtgtggag aagccacagg cctgagattt catctgctct ccttcctgga gcccagagga 5700 gggcagcaga agggggtggt gtctccaacc ccccagcact gaggaagaac ggggctcttc 5760 tcatttcacc cctccctttc tcccctgccc ccaggactgg gccacttctg ggtggggcag 5820 tgggtcccag attggctcac actgagaatg taagaactac aaacaaaatt tctattaaat 5880 taaattttgt gtctcc 5896
<210> 274 <211> 1293 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 274 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggct taaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa agaggaggag 1140 gaggcagagg acaaatgtcg gaggatgatg aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg 1200 aggacaagga ggaagatgag gaggaagatg tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga 1260 gaggcctgcc tccagggctg gactgaggcc tga 1293
<210> 275 <211> 1293 <212> ARN <213> Homo sapiens <4Ο0> 275 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggcu uaaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa agaggaggag 1140 gaggcagagg acaaaugucg gaggaugaug aggacaaaga ugaggaugag gaggaugagg 1200 aggacaagga ggaagaugag gaggaagaug uccccggcca ggccaaggac gagcuguaga 1260 gaggccugcc uccagggcug gacugaggcc uga 1293
<210> 276 <211> 430 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 276
Met Leu Leu Ser Vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala Vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala Vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr Ser Arg Trp Ile Glu Ser Lys His Lys Ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe Vai Leu Ser Ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 60
Gly Leu Gin Thr Ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala Ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe Ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu Vai Vai Gin Phe Thr 85 90 95
Vai Lys His Glu Gin Asn ile Asp Cys Gly Gly Gly Tyr Vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn Ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp Ser Glu Tyr 115 120 125
Asn Ile Met Phe Gly Pro Asp Ile Cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys Vai 130 135 140
His Vai Ile Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn Vai Leu Ile Asn Lys Asp 145 150 155 160
Ile Arg Cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu Ile Vai 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu Vai Lys Ile Asp Asn Ser Gin Vai Glu 180 185 190
Ser Gly Ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys Ile 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220
Ile Asp Asp Pro Thr Asp Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His Ile Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro Vai Ile Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin Ile Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp Ile His Pro Glu Ile Asp Asn Pro Glu Tyr Ser Pro Asp Pro Ser 290 295 300 ile Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly vai Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320 val Lys Ser Gly Thr ile Phe Asp Asn Phe Leu ile Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly val Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu Lys 355 360 365
Glu Glu Glu Glu Asp Lys Lys Arg Lys Glu Glu Glu Glu Ala Glu Asp 370 375 380
Lys Cys Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg 385 390 395 400
Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg 405 410 415
Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 420 425 430 <210> 277 <211> 5896
<212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 277 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg agcagaggct 5160 taaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa agaggaggag gaggcagagg acacttgtcg 5220 gaggatgatg aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg aggacaagga ggaagatgag 5280 gaggaagatg tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga gaggcctgcc tccagggctg 5340 gactgaggcc tgagcgctcc tgccgcagag ctggccgcgc caaataatgt ctctgtgaga 5400 ctcgagaact ttcatttttt tccaggctgg ttcggatttg gggtggattt tggttttgtt 5460 cccctcctcc actctccccc accccctccc cgcccttttt tttttttttt tttaaactgg 5520 tattttatct ttgattctcc ttcagccctc acccctggtt ctcatctttc ttgatcaaca 5580 tcttttcttg cctctgtccc cttctctcat ctcttagctc ccctccaacc tggggggcag 5640 tggtgtggag aagccacagg cctgagattt catctgctct ccttcctgga gcccagagga 5700 gggcagcaga agggggtggt gtctccaacc ccccagcact gaggaagaac ggggctcttc 5760 tcatttcacc cctccctttc tcccctgccc ccaggactgg gccacttctg ggtggggcag 5820 tgggtcccag attggctcac actgagaatg taagaactac aaacaaaatt tctattaaat 5880 taaattttgt gtctcc 5896
<210> 278 <211> 1293 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 278 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggct taaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa agaggaggag 1140 gaggcagagg acacttgtcg gaggatgatg aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg 1200 aggacaagga ggaagatgag gaggaagatg tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga 1260 gaggcctgcc tccagggctg gactgaggcc tga 1293
<210> 279 <211> 1293 <212> ARN <213> Homo sapiens <4Ο0> 279 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggcu uaaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa agaggaggag 1140 gaggcagagg acacuugucg gaggaugaug aggacaaaga ugaggaugag gaggaugagg 1200 aggacaagga ggaagaugag gaggaagaug uccccggcca ggccaaggac gagcuguaga 1260 gaggccugcc uccagggcug gacugaggcc uga 1293
<210> 280 <211> 430 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 280
Met Leu Leu Ser vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala Vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr Ser Arg Trp Ile Glu Ser Lys His Lys Ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe Vai Leu Ser Ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 " ..... 60
Gly Leu Gin Thr ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu vai vai Gin Phe Thr 85 90 95 vai Lys His Glu Gin Asn ile Asp cys Gly Gly Gly Tyr vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp ser Glu Tyr 115 120 125
Asn lie Met Phe Gly Pro Asp lie Cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys Vai 130 135 140
His Vai lie Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn Vai Leu lie Asn Lys Asp 145 150 155 160 lie Arg Cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu lie Vai 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu Vai Lys Ile Asp Asn Ser Gin Vai Glu 180 185 190
Ser Gly Ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys Ile 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220 lie Asp Asp Pro Thr Asp Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His Ile Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro Vai Ile Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin Ile Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp Ile His Pro Glu Ile Asp Asn Pro Glu Tyr Ser Pro Asp Pro Ser 290 295 300 lie Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly Vai Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320
Vai Lys Ser Gly Thr Ile Phe Asp Asn Phe Leu lie Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly vai Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu Lys 355 360 365
Glu Glu Glu Glu Asp Lys Lys Arg Lys Glu Glu Glu Glu Ala Glu Asp 370 375 380
Thr cys Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg 385 390 395 400
Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg 405 410 415
Thr ser cys Arg Glu Ala cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 420 425 430
<210> 281 <211> 5896 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 281 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg agcagaggct 5160 taaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa agaggaggag gaggcagagg acatttgtcg 5220 gaggatgatg aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg aggacaagga ggaagatgag 5280 gaggaagatg tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga gaggcctgcc tccagggctg 5340 gactgaggcc tgagcgctcc tgccgcagag ctggccgcgc caaataatgt ctctgtgaga 5400 ctcgagaact ttcatttttt tccaggctgg ttcggatttg gggtggattt tggttttgtt 5460 cccctcctcc actctccccc accccctccc cgcccttttt tttttttttt tttaaactgg 5520 tattttatct ttgattctcc ttcagccctc acccctggtt ctcatctttc ttgatcaaca 5580 tcttttcttg cctctgtccc cttctctcat ctcttagctc ccctccaacc tggggggcag 5640 tggtgtggag aagccacagg cctgagattt catctgctct ccttcctgga gcccagagga 5700 gggcagcaga agggggtggt gtctccaacc ccccagcact gaggaagaac ggggctcttc 5760 tcatttcacc cctccctttc tcccctgccc ccaggactgg gccacttctg ggtggggcag 5820 tgggtcccag attggctcac actgagaatg taagaactac aaacaaaatt tctattaaat 5880 taaattttgt gtctcc 5896
<210> 282 <211> 1293 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 282 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggct taaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa agaggaggag 1140 gaggcagagg acatttgtcg gaggatgatg aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg 1200 aggacaagga ggaagatgag gaggaagatg tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga 1260 gaggcctgcc tccagggctg gactgaggcc tga 1293
<210> 283 <211> 1293 <212> ARN <213> Homo sapiens <4Ο0> 283 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggcu uaaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa agaggaggag 1140 gaggcagagg acauuugucg gaggaugaug aggacaaaga ugaggaugag gaggaugagg 1200 aggacaagga ggaagaugag gaggaagaug uccccggcca ggccaaggac gagcuguaga 1260 gaggccugcc uccagggcug gacugaggcc uga 1293
<210> 284 <211> 430 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 284
Met Leu Leu Ser Vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala Vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala Vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr Ser Arg Trp Ile Glu Ser Lys His Lys Ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe Vai Leu Ser Ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 60
Gly Leu Gin Thr Ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala Ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe Ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu Vai Vai Gin Phe Thr 85 90 95 vai Lys His Glu Gin Asn ile Asp cys Gly Gly Gly Tyr vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp ser Glu Tyr 115 120 125
Asn ile Met Phe Gly Pro Asp ile cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys vai 130 135 140
His Vai Ile Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn Vai Leu Ile Asn Lys Asp 145 150 155 160 lie Arg Cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu lie Vai 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu Vai Lys Ile Asp Asn Ser Gin Vai Glu 180 185 190
Ser Gly Ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys Ile 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220 lie Asp Asp Pro Thr Asp Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His ile Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro vai ile Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin ile Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp Ile His Pro Glu Ile Asp Asn Pro Glu Tyr Ser Pro Asp Pro Ser 290 295 300 lie Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly Vai Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320
Vai Lys Ser Gly Thr ile Phe Asp Asn Phe Leu lie Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly Vai Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu Lys 355 360 365
Glu Glu Glu Glu Asp Lys Lys Arg Lys Glu Glu Glu Glu Ala Glu Asp 370 375 380 ile Cys Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg 385 390 395 400
Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg 405 410 415
Thr ser cys Arg Glu Ala cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 420 425’"' 430 <210> 285 <211> 5896
<212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 285 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg agcagaggct 5160 taaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa agaggaggag gaggcagagg acaagtgtcg 5220 gaggatgatg aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg aggacaagga ggaagatgag 5280 gaggaagatg tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga gaggcctgcc tccagggctg 5340 gactgaggcc tgagcgctcc tgccgcagag ctggccgcgc caaataatgt ctctgtgaga 5400 ctcgagaact ttcatttttt tccaggctgg ttcggatttg gggtggattt tggttttgtt 5460 cccctcctcc actctccccc accccctccc cgcccttttt tttttttttt tttaaactgg 5520 tattttatct ttgattctcc ttcagccctc acccctggtt ctcatctttc ttgatcaaca 5580 tcttttcttg cctctgtccc cttctctcat ctcttagctc ccctccaacc tggggggcag 5640 tggtgtggag aagccacagg cctgagattt catctgctct ccttcctgga gcccagagga 5700 gggcagcaga agggggtggt gtctccaacc ccccagcact gaggaagaac ggggctcttc 5760 tcatttcacc cctccctttc tcccctgccc ccaggactgg gccacttctg ggtggggcag 5820 tgggtcccag attggctcac actgagaatg taagaactac aaacaaaatt tctattaaat 5880 taaattttgt gtctcc 5896
<210> 286 <211> 1293 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 286 atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc tggccgtcgc cgagcctgcc 60 gtctacttca aggagcagtt tctggacgga gacgggtgga cttcccgctg gatcgaatcc 120 aaacacaagt cagattttgg caaattcgtt ctcagttccg gcaagttcta cggtgacgag 180 gagaaagata aaggtttgca gacaagccag gatgcacgct tttatgctct gtcggccagt 240 ttcgagcctt tcagcaacaa aggccagacg ctggtggtgc agttcacggt gaaacatgag 300 cagaacatcg actgtggggg cggctatgtg aagctgtttc ctaatagttt ggaccagaca 360 gacatgcacg gagactcaga atacaacatc atgtttggtc ccgacatctg tggccctggc 420 accaagaagg ttcatgtcat cttcaactac aagggcaaga acgtgctgat caacaaggac 480 atccgttgca aggatgatga gtttacacac ctgtacacac tgattgtgcg gccagacaac 540 acctatgagg tgaagattga caacagccag gtggagtccg gctccttgga agacgattgg 600 gacttcctgc cacccaagaa gataaaggat cctgatgctt caaaaccgga agactgggat 660 gagcgggcca agatcgatga tcccacagac tccaagcctg aggactggga caagcccgag 720 catatccctg accctgatgc taagaagccc gaggactggg atgaagagat ggacggagag 780 tgggaacccc cagtgattca gaaccctgag tacaagggtg agtggaagcc ccggcagatc 840 gacaacccag attacaaggg cacttggatc cacccagaaa ttgacaaccc cgagtattct 900 cccgatccca gtatctatgc ctatgataac tttggcgtgc tgggcctgga cctctggcag 960 gtcaagtctg gcaccatctt tgacaacttc ctcatcacca acgatgaggc atacgctgag 1020 gagtttggca acgagacgtg gggcgtaaca aaggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggct taaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa agaggaggag 1140 gaggcagagg acaagtgtcg gaggatgatg aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg 1200 aggacaagga ggaagatgag gaggaagatg tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga 1260 gaggcctgcc tccagggctg gactgaggcc tga 1293
<210> 287 <211> 1293 <212> ARN <213> Homo sapiens <4Ο0> 287 augcugcuau ccgugccgcu gcugcucggc cuccucggcc uggccgucgc cgagccugcc 60 gucuacuuca aggagcaguu ucuggacgga gacgggugga cuucccgcug gaucgaaucc 120 aaacacaagu cagauuuugg caaauucguu cucaguuccg gcaaguucua cggugacgag 180 gagaaagaua aagguuugca gacaagccag gaugcacgcu uuuaugcucu gucggccagu 240 uucgagccuu ucagcaacaa aggccagacg cugguggugc aguucacggu gaaacaugag 300 cagaacaucg acuguggggg cggcuaugug aagcuguuuc cuaauaguuu ggaccagaca 360 gacaugcacg gagacucaga auacaacauc auguuugguc ccgacaucug uggcccuggc 420 accaagaagg uucaugucau cuucaacuac aagggcaaga acgugcugau caacaaggac 480 auccguugca aggaugauga guuuacacac cuguacacac ugauugugcg gccagacaac 540 accuaugagg ugaagauuga caacagccag guggaguccg gcuccuugga agacgauugg 600 gacuuccugc cacccaagaa gauaaaggau ccugaugcuu caaaaccgga agacugggau 660 gagcgggcca agaucgauga ucccacagac uccaagccug aggacuggga caagcccgag 720 cauaucccug acccugaugc uaagaagccc gaggacuggg augaagagau ggacggagag 780 ugggaacccc cagugauuca gaacccugag uacaagggug aguggaagcc ccggcagauc 840 gacaacccag auuacaaggg cacuuggauc cacccagaaa uugacaaccc cgaguauucu 900 cccgauccca guaucuaugc cuaugauaac uuuggcgugc ugggccugga ccucuggcag 960 gucaagucug gcaccaucuu ugacaacuuc cucaucacca acgaugaggc auacgcugag 1020 gaguuuggca acgagacgug gggcguaaca aaggcagcag agaaacaaau gaaggacaaa 1080 caggacgagg agcagaggcu uaaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa agaggaggag 1140 gaggcagagg acaagugucg gaggaugaug aggacaaaga ugaggaugag gaggaugagg 1200 aggacaagga ggaagaugag gaggaagaug uccccggcca ggccaaggac gagcuguaga 1260 gaggccugcc uccagggcug gacugaggcc uga 1293
<210> 288 <211> 430 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 288
Met Leu Leu Ser Vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala Vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala Vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr Ser Arg Trp Ile Glu Ser Lys His Lys Ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe Vai Leu Ser Ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 60
Gly Leu Gin Thr Ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala Ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe Ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu Vai Vai Gin Phe Thr 85 90 95
Vai Lys His Glu Gin Asn ile Asp Cys Gly Gly Gly Tyr Vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn Ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp Ser Glu Tyr 115 120 125
Asn Ile Met Phe Gly Pro Asp Ile Cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys Vai 130 135 140
His Vai Ile Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn Vai Leu Ile Asn Lys Asp 145 150 155 160
Ile Arg Cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu Ile Vai 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu Vai Lys Ile Asp Asn Ser Gin Vai Glu 180 185 190
Ser Gly Ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys Ile 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220
Ile Asp Asp Pro Thr Asp Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His Ile Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro Vai Ile Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin Ile Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp Ile His Pro Glu Ile Asp Asn Pro Glu Tyr Ser Pro Asp Pro Ser 290 295 300 ile Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly vai Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320 val Lys Ser Gly Thr ile Phe Asp Asn Phe Leu ile Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly val Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu Lys 355 360 365
Glu Glu Glu Glu Asp Lys Lys Arg Lys Glu Glu Glu Glu Ala Glu Asp 370 375 380
Lys Cys Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg 385 390 395 400
Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg 405 410 415
Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 420 425 430 <210> 289 <211> 5891
<212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 289 gcggcgtccg tccgtactgc agagccgctg ccggagggtc gttttaaagg gcccgcgcgt 60 tgccgccccc tcggcccgcc atgctgctat ccgtgccgct gctgctcggc ctcctcggcc 120 tggccgtcgc cgagcctgcc gtctacttca aggagcagtt tctggacgga ggtaacgcct 180 ggtcccgcct cgaggccgcc ccgacgacgc ggccggcccc cgatcctgga tctgcgttgt 240 cgcccgtaat taccgtttag aggtccaaca cggtggcctc ccgggactag agccgcgggc 300 gatttctctt ctgcgtccct ggggagcgcg gagggcgtag cggcctcccg cggcgggagt 360 tagggttagc ccgaggatct ctgaaggcac ccgacgtgtc aaactagagg ttggaatggg 420 gagtgtcggg gatctccttt cctgtcccca gcagcttgtg gctctcggca gatgtttggt 480 gtgggggggg attagcacag ccgctctgac ctacccctct aatcccccac ttagacgggt 540 ggacttcccg ctggatcgaa tccaaacaca agtcagattt tggcaaattc gttctcagtt 600 ccggcaagtt ctacggtgac gaggagaaag ataaaggtaa gagcctagga gtgggtgctc 660 agatccggga ggacttcctg gcagaagtcc ttgtctgtac acacacagcc gggacagtcc 720 ccttggagga ggacaggtgg aggaagtggg ggagtcttct ctattctcta agtcgagggt 780 cctcgcgagt caaggcccaa cggtgacctc actaccgtcc cgtctcaggt ttgcagacaa 840 gccaggatgc acgcttttat gctctgtcgg ccagtttcga gcctttcagc aacaaaggcc 900 agacgctggt ggtgcagttc acggtgaaac atgagcagaa catcgactgt gggggcggct 960 atgtgaagct gtttcctaat agtttggacc agacagacat gcacggagac tcagaataca 1020 acatcatgtt tggtgagggc ctgcttcctg gtgctgatct ctgtcccatt agttagaggg 1080 agacccagac cccattgact ttcttaataa tgattttttt tggaagggga gctaaaagaa 1140 taagtcccag caacaattta ttgcattatg atcgcagatc taggctgtta atttaatttg 1200 cgtgtttgta tatagttatt tcccaatctt actaatgagg attttgagtt ctagagcact 1260 gatttttttt ttttctcctt taaacttaag gctccaccca cagcccattc aggacagaat 1320 cagggtctga gtttctcttc tcagccttga cagacccgag ttgaagaacc aggtcttcct 1380 tttataaaga ggggtgagag cctcgagatg atgggtagtc tctgactctt aactggatct 1440 gcttcacacc taggtcccga catctgtggc cctggcacca agaaggttca tgtcatcttc 1500 aactacaagg gcaagaacgt gctgatcaac aaggacatcc gttgcaaggt gtgcctgggg 1560 gtggtggcaa atggctgtca tggggagatt cagaggtcag cctcattggg gggtggcccc 1620 cgctcacctt cttccttctt caggatgatg agtttacaca cctgtacaca ctgattgtgc 1680 ggccagacaa cacctatgag gtgaagattg acaacagcca ggtggagtcc ggctccttgg 1740 aagacgattg ggacttcctg ccacccaaga agataaagga tcctgatgct tcaaaaccgg 1800 aagactggga tgagcgggcc aagatcgatg atcccacaga ctccaagcct gaggttggtg 1860 tttgggcagg ggctctgctc tccacattgg agggtgtgga agacatctgg gccaactctg 1920 atctcttcat ctacccccca ggactgggac aagcccgagc atatccctga ccctgatgct 1980 aagaagcccg aggactggga tgaagagatg gacggagagt gggaaccccc agtgattcag 2040 aaccctgagt acaaggtgag tttggggctc tgagcagggc tggggctcac agtggggagt 2100 gcaccaacct tactcaccct tcggtttcct tctcccttct gcagggtgag tggaagcccc 2160 ggcagatcga caacccagat tacaagggca cttggatcca cccagaaatt gacaaccccg 2220 agtattctcc cgatcccagt atctatgcct atgataactt tggcgtgctg ggcctggacc 2280 tctggcaggt gagacttgga ggaaaaagga ggatccctgg ggtacctcaa gtgcataaga 2340 tcacccaaga ggaaagggac agggtaggca ccccaggtga gtctgactca aaaatggtac 2400 ttcttgtaaa cagtacttcc tggtctgtcc ctgtgaagtc ctcacagcaa cccctttaag 2460 gttatacttg ctgtgcacca agtacttccc caagtacttt tatgcaaatc aacttcttta 2520 cccccaaaga cctagaaggt ggtcaggtaa cccagttagt tagctggggc tgggcacagt 2580 ggctcaccct tacaatcacg gtactttggg aggctgagac agaggattgc ttgaggccag 2640 gagttacaca actcaaccta gcttggcaac acagcgagga gaccctatct ctacaaaaaa 2700 aatttttttt tttgagacag agtttcactc ttgttgctga ggctggagtg caatggcacg 2760 atctcagctc actgcgccct ccgtctcctg gtttcaagcg attctcctgc ctcagcctcc 2820 ggagtagctg ggattacagg catgtgctac tatggatgcc aggctaattt tttttttttt 2880 tttttttttt gagaccgtgc cttgctctgt cgcccaggct ggagtgcagt ggtgtgatct 2940 ctgctcactg caagctccgc acgacccccc aggttcactc cattcttctg cctcagggtc 3000 ccgagtaact gggactacag gcacccccca ccatgcctgg ctaatttttt tgtatttttt 3060 tttttagtac agacatggtt tcaccgtgtt agccaggatg gtctccatct cctgacctca 3120 tgaaccaccc accttggcct cccaaagtgc tgggattaca ggcgtgagcc acctcaccca 3180 gcctttttgt agagacaggg cttcatgttg cccaggttgg tctcgaactc ctggcctcag 3240 gtcatctgcc cgcctcggcc tcccaaagtg ctgggattac aagggttagc caccatgcct 3300 agcctctaca aaaactttaa aaattggcga gatgtcatgc atacctgtag tcccaactac 3360 caaggaagaa ggatgatcac ttgagcctgg ggcatcgagg ctgcagtgag ccatgattat 3420 gtcactgcac tccagcctcg gtgacagagt gagaccctct caaaaaaagt tgggacttgg 3480 ccggacacag tggctcacac ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg cgggtggatc 3540 acaaggtcag gagatggaga ccatcctggc taacatggtg aatgaaaccc catctctagt 3600 aaaaatacaa aaaatttgcc aggtgtggtg gtgggcgcct gtagtcccag ctactcggga 3660 ggctgaggca aaaggatgac gtgaacccgg gaggcggagc ttgcagtgag ctgagatcat 3720 gccattgcac tccagcctgg gtgatagcga gactctgtcc caaaaaaaaa aaaaaatgct 3780 gggactgaat ttttgtctgt tttggtcact gaaatacctt ctgtgcccaa gacagttctg 3840 gcatgtagta ggtacctgaa aaatacctga ataagagagt gagaaacaag aaacaggtgc 3900 agagaactga agtcagtggc ccaaggtcat gggggtagga aaccacaaag ctggggtttg 3960 aacctgggca gtacagcacc tgagtctctc catctttttt tttttttttt tttaagacag 4020 agtcttgctc tgtcacccag gttggagtgc agtggcttga tctcggctca ctgcagcctc 4080 tgccttccag gttcaagtga ttctcatgcc tcatcctctc gagcagctgg aattacaggc 4140 atgcgccacg acgctgggct tttttttttt tgagatggaa tttcactctt gttgcccagg 4200 ctggagtgca atgatgcaat ctcggcggct caccacaacc tctgcatccc agattcaagc 4260 gattctcctg cctcggcctc ctgagtagct gggattacag ggatgcgcca tcacagaccc 4320 cgggctaatt ttttttagta gagacagagt ttcactatgt tgcccaggtt ggtctcgaac 4380 tcctggcctc aagtgatccg ttcgccatga cctcccaaag tgctgggatt acaggcatga 4440 gcccgtcccg tccctggctg tctctccatc tttccatctt tttttttttt tttttttttt 4500 ttggagatgg agtctcactc tgtcacccag gctggagtgc agtggcacga tcttggctca 4560 ctgcaagctc cgcctcctgg gttcacatca ttctcctgtc tcagcctccc aaatagctgg 4620 gactacaggc acttgccacc acgcctggct gattttttgt atttttagta gagacggggt 4680 ttcaccgtgt tagccagggt ggtctcgatc tcctgacctc gtgatccgcc caccttggcc 4740 tctgggcgag gattacaggc gtgatccacc tcacctggcc tctccatctt tttaactgca 4800 gtgtcagcgg tgttccttgt cttctctgca gatgcaggca gcagaatata gtggttatag 4860 gaacacaggt ggaaaccctg tccaaagcaa gggctatcgg gtatcacctc tgaccatcct 4920 tcccattcat cctccaggtc aagtctggca ccatctttga caacttcctc atcaccaacg 4980 atgaggcata cgctgaggag tttggcaacg agacgtgggg cgtaacaaag gtgaggcctg 5040 gtcctggtcc tgatgtcggg ggcgggcagg gctggcaggg ggcaaggccc tgaggtgtgt 5100 gctctgcctg caggcagcag agaaacaaat gaaggacaaa caggacgagg agcagaggct 5160 taaggaggag gaagaagaca agaaacgcaa agaggaggag gaggcagagg acaaggagga 5220 tgatgaggac aaagatgagg atgaggagga tgaggaggac aaggaggaag atgaggagga 5280 agatgtcccc ggccaggcca aggacgagct gtagagaggc ctgcctccag ggctggactg 5340 aggcctgagc gctcctgccg cagagctggc cgcgccaaat aatgtctctg tgagactcga 5400 gaactttcat ttttttccag gctggttcgg atttggggtg gattttggtt ttgttcccct 5460 cctccactct cccccacccc ctccccgccc tttttttttt ttttttttaa actggtattt 5520 tatctttgat tctccttcag ccctcacccc tggttctcat ctttcttgat caacatcttt 5580 tcttgcctct gtccccttct ctcatctctt agctcccctc caacctgggg ggcagtggtg 5640 tggagaagcc acaggcctga gatttcatct gctctccttc ctggagccca gaggagggca 5700 gcagaagggg gtggtgtctc caacccccca gcactgagga agaacggggc tcttctcatt 5760 tcacccctcc ctttctcccc tgcccccagg actgggccac ttctgggtgg ggcagtgggt 5820 cccagattgg ctcacactga gaatgtaaga actacaaaca aaatttctat taaattaaat 5880 tttgtgtctc c 5891
<210> 290 <211> 417 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 290
Met Leu Leu Ser Vai Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala Vai 15 10 15
Ala Glu Pro Ala Vai Tyr Phe Lys Glu Gin Phe Leu Asp Gly Asp Gly 20 25 30
Trp Thr ser Arg Trp ile Glu ser Lys His Lys ser Asp Phe Gly Lys 35 40 45
Phe vai Leu ser ser Gly Lys Phe Tyr Gly Asp Glu Glu Lys Asp Lys 50 55 60
Gly Leu Gin Thr ser Gin Asp Ala Arg Phe Tyr Ala Leu Ser Ala ser 65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe ser Asn Lys Gly Gin Thr Leu vai vai Gin Phe Thr 85 90 95 vai Lys His Glu Gin Asn ile Asp cys Gly Gly Gly Tyr vai Lys Leu 100 105 110
Phe Pro Asn ser Leu Asp Gin Thr Asp Met His Gly Asp ser Glu Tyr 115 120 125
Asn ile Met Phe Gly Pro Asp ile cys Gly Pro Gly Thr Lys Lys vai 130 135 140
His val ile Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn vai Leu ile Asn Lys Asp 145 150 155 160 ile Arg cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu ile val 165 170 175
Arg Pro Asp Asn Thr Tyr Glu val Lys ile Asp Asn ser Gin val Glu 180 185 190 ser Gly ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys ile 195 200 205
Lys Asp Pro Asp Ala Ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Arg Ala Lys 210 215 220 ile Asp Asp Pro Thr Asp ser Lys Pro Glu Asp Trp Asp Lys Pro Glu 225 230 235 240
His lie Pro Asp Pro Asp Ala Lys Lys Pro Glu Asp Trp Asp Glu Glu 245 250 255
Met Asp Gly Glu Trp Glu Pro Pro Val lie Gin Asn Pro Glu Tyr Lys 260 265 270
Gly Glu Trp Lys Pro Arg Gin Ile Asp Asn Pro Asp Tyr Lys Gly Thr 275 280 285
Trp Ile His Pro Glu Ile Asp Asn Pro Glu Tyr Ser Pro Asp Pro Ser 290 295 300 lie Tyr Ala Tyr Asp Asn Phe Gly Val Leu Gly Leu Asp Leu Trp Gin 305 310 315 320
Val Lys Ser Gly Thr Ile Phe Asp Asn Phe Leu Ile Thr Asn Asp Glu 325 330 335
Ala Tyr Ala Glu Glu Phe Gly Asn Glu Thr Trp Gly Val Thr Lys Ala 340 345 350
Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu Lys 355 360 365
Glu Glu Glu Glu Asp Lys Lys Arg Lys Glu Glu Glu Glu Ala Glu Asp 370 375 380
Lys Glu Asp Asp Glu Asp Lys Asp Glu Asp GlU GlU Asp GlU GlU Asp 385 390 395 400
Lys Glu Glu Asp Glu Glu Glu Asp Val Pro Gly Gin Ala Lys Asp Glu 405 410 415
Leu <210> 291 <211> 726
<212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 291 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggacaag gaggatgatg 60 aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg aggacaagga ggaagatgag gaggaagatg 120 tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga gaggcctgcc tccagggctg gactgaggcc 180 tgagcgctcc tgccgcagag ctggccgcgc caaataatgt ctctgtgaga ctcgagaact 240 ttcatttttt tccaggctgg ttcggatttg gggtggattt tggttttgtt cccctcctcc 300 actctccccc accccctccc cgcccttttt tttttttttt tttaaactgg tattttatct 360 ttgattctcc ttcagccctc acccctggtt ctcatctttc ttgatcaaca tcttttcttg 420 cctctgtccc cttctctcat ctcttagctc ccctccaacc tggggggcag tggtgtggag 480 aagccacagg cctgagattt catctgctct ccttcctgga gcccagagga gggcagcaga 540 agggggtggt gtctccaacc ccccagcact gaggaagaac ggggctcttc tcatttcacc 600 cctccctttc tcccctgccc ccaggactgg gccacttctg ggtggggcag tgggtcccag 660 attggctcac actgagaatg taagaactac aaacaaaatt tctattaaat taaattttgt 720 gtctcc 726
<210> 292 <211> 183 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 292 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggacaag gaggatgatg 60 aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg aggacaagga ggaagatgag gaggaagatg 120 tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga gaggcctgcc tccagggctg gactgaggcc 180 tga 183
<210> 293 <211> 183 <212> ARN <213> Homo sapiens <4Ο0> 293 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggagc agaggacaag gaggaugaug 60 aggacaaaga ugaggaugag gaggaugagg aggacaagga ggaagaugag gaggaagaug 120 uccccggcca ggccaaggac gagcuguaga gaggccugcc uccagggcug gacugaggcc 180 uga 183
<210> 294 <211> 60 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 294
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Thr 15 10 15
Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg Thr 20 25 30
Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr Ser 35 40 45
Cys Arg Glu Ala cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 50 55 60
<210> 295 <211> 783 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 295 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaga ggaggaggag gcagaggaca attgtcggag gatgatgagg 120 acaaagatga ggatgaggag gatgaggagg acaaggagga agatgaggag gaagatgtcc 180 ccggccaggc caaggacgag ctgtagagag gcctgcctcc agggctggac tgaggcctga 240 gcgctcctgc cgcagagctg gccgcgccaa ataatgtctc tgtgagactc gagaactttc 300 atttttttcc aggctggttc ggatttgggg tggattttgg ttttgttccc ctcctccact 360 ctcccccacc ccctccccgc cctttttttt tttttttttt aaactggtat tttatctttg 420 attctccttc agccctcacc cctggttctc atctttcttg atcaacatct tttcttgcct 480 ctgtcccctt ctctcatctc ttagctcccc tccaacctgg ggggcagtgg tgtggagaag 540 ccacaggcct gagatttcat ctgctctcct tcctggagcc cagaggaggg cagcagaagg 600 gggtggtgtc tccaaccccc cagcactgag gaagaacggg gctcttctca tttcacccct 660 ccctttctcc cctgccccca ggactgggcc acttctgggt ggggcagtgg gtcccagatt 720 ggctcacact gagaatgtaa gaactacaaa caaaatttct attaaattaa attttgtgtc 780 tcc 783
<210> 296 <211> 240 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 296 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaga ggaggaggag gcagaggaca attgtcggag gatgatgagg 120 acaaagatga ggatgaggag gatgaggagg acaaggagga agatgaggag gaagatgtcc 180 ccggccaggc caaggacgag ctgtagagag gcctgcctcc agggctggac tgaggcctga 240
<210> 297 <211> 240 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 297 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcuuaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaga ggaggaggag gcagaggaca auugucggag gaugaugagg 120 acaaagauga ggaugaggag gaugaggagg acaaggagga agaugaggag gaagaugucc 180 ccggccaggc caaggacgag cuguagagag gccugccucc agggcuggac ugaggccuga 240
<210> 298 <211> 79 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 298
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu 15 10 15
Lys Glu Glu Glu Glu Asp Lys Lys Arg Lys Glu Glu Glu Glu Ala Glu 20 25 30
Asp Asn Cys Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met 35 40 45
Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro 50 55 60
Arg Thr ser cys Arg Glu Ala cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 65 70 75
<210> 299 <211> 732 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 299 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcagag gacaaggagg 60 atgatgagga caaagatgag gatgaggagg atgaggagga caaggaggaa gatgaggagg 120 aagatgtccc cggccaggcc aaggacgagc tgtagagagg cctgcctcca gggctggact 180 gaggcctgag cgctcctgcc gcagagctgg ccgcgccaaa taatgtctct gtgagactcg 240 agaactttca tttttttcca ggctggttcg gatttggggt ggattttggt tttgttcccc 300 tcctccactc tcccccaccc cctccccgcc cttttttttt ttttttttta aactggtatt 360 ttatctttga ttctccttca gccctcaccc ctggttctca tctttcttga tcaacatctt 420 ttcttgcctc tgtccccttc tctcatctct tagctcccct ccaacctggg gggcagtggt 480 gtggagaagc cacaggcctg agatttcatc tgctctcctt cctggagccc agaggagggc 540 agcagaaggg ggtggtgtct ccaacccccc agcactgagg aagaacgggg ctcttctcat 600 ttcacccctc cctttctccc ctgcccccag gactgggcca cttctgggtg gggcagtggg 660 tcccagattg gctcacactg agaatgtaag aactacaaac aaaatttcta ttaaattaaa 720 ttttgtgtct cc 732
<210> 300 <211> 189 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 300 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcagag gacaaggagg 60 atgatgagga caaagatgag gatgaggagg atgaggagga caaggaggaa gatgaggagg 120 aagatgtccc cggccaggcc aaggacgagc tgtagagagg cctgcctcca gggctggact 180 gaggcctga 189
<210> 301 <211> 189 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 301 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcagag gacaaggagg 60 augaugagga caaagaugag gaugaggagg augaggagga caaggaggaa gaugaggagg 120 aagauguccc cggccaggcc aaggacgagc uguagagagg ccugccucca gggcuggacu 180 gaggccuga 189
<210> 302 <211> 62 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 302
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Gin 15 10 15
Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg 20 25 30
Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg 35 40 45
Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 50 55 60
<210> 303 <211> 744 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 303 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttag gaggaggcag 60 aggacaagga ggatgatgag gacaaagatg aggatgagga ggatgaggag gacaaggagg 120 aagatgagga ggaagatgtc cccggccagg ccaaggacga gctgtagaga ggcctgcctc 180 cagggctgga ctgaggcctg agcgctcctg ccgcagagct ggccgcgcca aataatgtct 240 ctgtgagact cgagaacttt catttttttc caggctggtt cggatttggg gtggattttg 300 gttttgttcc cctcctccac tctcccccac cccctccccg cccttttttt tttttttttt 360 taaactggta ttttatcttt gattctcctt cagccctcac ccctggttct catctttctt 420 gatcaacatc ttttcttgcc tctgtcccct tctctcatct cttagctccc ctccaacctg 480 gggggcagtg gtgtggagaa gccacaggcc tgagatttca tctgctctcc ttcctggagc 540 ccagaggagg gcagcagaag ggggtggtgt ctccaacccc ccagcactga ggaagaacgg 600 ggctcttctc atttcacccc tccctttctc ccctgccccc aggactgggc cacttctggg 660 tggggcagtg ggtcccagat tggctcacac tgagaatgta agaactacaa acaaaatttc 720 tattaaatta aattttgtgt ctcc 744
<210> 304 <211> 201 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 304 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttag gaggaggcag 60 aggacaagga ggatgatgag gacaaagatg aggatgagga ggatgaggag gacaaggagg 120 aagatgagga ggaagatgtc cccggccagg ccaaggacga gctgtagaga ggcctgcctc 180 cagggctgga ctgaggcctg a 201
<210> 305 <211> 201 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 305 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcuuag gaggaggcag 60 aggacaagga ggaugaugag gacaaagaug aggaugagga ggaugaggag gacaaggagg 120 aagaugagga ggaagauguc cccggccagg ccaaggacga gcuguagaga ggccugccuc 180 cagggcugga cugaggccug a 201
<210> 306 <211> 66 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 306 > I W ^ V w
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu 15 10 15
Arg Arg Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met 20 25 30
Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro 35 40 45
Ala Arg Pro Arg Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr 50 55 60
Glu Ala 65
<210> 307 <211> 726 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 307 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggggc agaggacaag gaggatgatg 60 aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg aggacaagga ggaagatgag gaggaagatg 120 tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga gaggcctgcc tccagggctg gactgaggcc 180 tgagcgctcc tgccgcagag ctggccgcgc caaataatgt ctctgtgaga ctcgagaact 240 ttcatttttt tccaggctgg ttcggatttg gggtggattt tggttttgtt cccctcctcc 300 actctccccc accccctccc cgcccttttt tttttttttt tttaaactgg tattttatct 360 ttgattctcc ttcagccctc acccctggtt ctcatctttc ttgatcaaca tcttttcttg 420 cctctgtccc cttctctcat ctcttagctc ccctccaacc tggggggcag tggtgtggag 480 aagccacagg cctgagattt catctgctct ccttcctgga gcccagagga gggcagcaga 540 agggggtggt gtctccaacc ccccagcact gaggaagaac ggggctcttc tcatttcacc 600 cctccctttc tcccctgccc ccaggactgg gccacttctg ggtggggcag tgggtcccag 660 attggctcac actgagaatg taagaactac aaacaaaatt tctattaaat taaattttgt 720 gtctcc 726
<210> 308 <211> 183 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 308 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggggc agaggacaag gaggatgatg 60 aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg aggacaagga ggaagatgag gaggaagatg 120 tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga gaggcctgcc tccagggctg gactgaggcc 180 tga 183
<210> 309 <211> 183 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 309 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggggc agaggacaag gaggaugaug 60 aggacaaaga ugaggaugag gaggaugagg aggacaagga ggaagaugag gaggaagaug 120 uccccggcca ggccaaggac gagcuguaga gaggccugcc uccagggcug gacugaggcc 180 uga 183 <210> 310
<211> 60 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 310
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Gly Gin Arg Thr 15 10 15
Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg Thr 20 25 30
Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr ser 35 40 45
Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 50 55 60
<210> 311 <211> 732 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 311 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc ggaggcagag gacaaggagg 60 atgatgagga caaagatgag gatgaggagg atgaggagga caaggaggaa gatgaggagg 120 aagatgtccc cggccaggcc aaggacgagc tgtagagagg cctgcctcca gggctggact 180 gaggcctgag cgctcctgcc gcagagctgg ccgcgccaaa taatgtctct gtgagactcg 240 agaactttca tttttttcca ggctggttcg gatttggggt ggattttggt tttgttcccc 300 tcctccactc tcccccaccc cctccccgcc cttttttttt ttttttttta aactggtatt 360 ttatctttga ttctccttca gccctcaccc ctggttctca tctttcttga tcaacatctt 420 ttcttgcctc tgtccccttc tctcatctct tagctcccct ccaacctggg gggcagtggt 480 gtggagaagc cacaggcctg agatttcatc tgctctcctt cctggagccc agaggagggc 540 agcagaaggg ggtggtgtct ccaacccccc agcactgagg aagaacgggg ctcttctcat 600 ttcacccctc cctttctccc ctgcccccag gactgggcca cttctgggtg gggcagtggg 660 tcccagattg gctcacactg agaatgtaag aactacaaac aaaatttcta ttaaattaaa 720 ttttgtgtct cc 732
<210> 312 <211> 189 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 312 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc ggaggcagag gacaaggagg 60 atgatgagga caaagatgag gatgaggagg atgaggagga caaggaggaa gatgaggagg 120 aagatgtccc cggccaggcc aaggacgagc tgtagagagg cctgcctcca gggctggact 180 gaggcctga 189
<210> 313 <211> 189 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 313 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggagc ggaggcagag gacaaggagg 60 augaugagga caaagaugag gaugaggagg augaggagga caaggaggaa gaugaggagg 120 aagauguccc cggccaggcc aaggacgagc uguagagagg ccugccucca gggcuggacu 180 gaggccuga 189
<210> 314 <211> 62 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 314
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Arg Arg Gin 15 10 15
Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg 20 25 ........ 30
Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg 35 40 45
Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 50 55 60
<210> 315 <211> 726 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 315 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttag gaggatgatg 60 aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg aggacaagga ggaagatgag gaggaagatg 120 tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga gaggcctgcc tccagggctg gactgaggcc 180 tgagcgctcc tgccgcagag ctggccgcgc caaataatgt ctctgtgaga ctcgagaact 240 ttcatttttt tccaggctgg ttcggatttg gggtggattt tggttttgtt cccctcctcc 300 actctccccc accccctccc cgcccttttt tttttttttt tttaaactgg tattttatct 360 ttgattctcc ttcagccctc acccctggtt ctcatctttc ttgatcaaca tcttttcttg 420 cctctgtccc cttctctcat ctcttagctc ccctccaacc tggggggcag tggtgtggag 480 aagccacagg cctgagattt catctgctct ccttcctgga gcccagagga gggcagcaga 540 agggggtggt gtctccaacc ccccagcact gaggaagaac ggggctcttc tcatttcacc 600 cctccctttc tcccctgccc ccaggactgg gccacttctg ggtggggcag tgggtcccag 660 attggctcac actgagaatg taagaactac aaacaaaatt tctattaaat taaattttgt 720 gtctcc 726
<210> 316 <211> 183 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 316 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttag gaggatgatg 60 aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg aggacaagga ggaagatgag gaggaagatg 120 tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga gaggcctgcc tccagggctg gactgaggcc 180 tga 183
<210> 317 <211> 183 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 317 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcuuag gaggaugaug 60 aggacaaaga ugaggaugag gaggaugagg aggacaagga ggaagaugag gaggaagaug 120 uccccggcca ggccaaggac gagcuguaga gaggccugcc uccagggcug gacugaggcc 180 uga 183
<210> 318 <211> 60 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 318
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu 15 10 15
Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg Thr 20 25 30
Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr ser 35 40 45
Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 50 55 60
<210> 319 <211> 744 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 319 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa gaggaggcag 60 aggacaagga ggatgatgag gacaaagatg aggatgagga ggatgaggag gacaaggagg 120 aagatgagga ggaagatgtc cccggccagg ccaaggacga gctgtagaga ggcctgcctc 180 cagggctgga ctgaggcctg agcgctcctg ccgcagagct ggccgcgcca aataatgtct 240 ctgtgagact cgagaacttt catttttttc caggctggtt cggatttggg gtggattttg 300 gttttgttcc cctcctccac tctcccccac cccctccccg cccttttttt tttttttttt 360 taaactggta ttttatcttt gattctcctt cagccctcac ccctggttct catctttctt 420 gatcaacatc ttttcttgcc tctgtcccct tctctcatct cttagctccc ctccaacctg 480 gggggcagtg gtgtggagaa gccacaggcc tgagatttca tctgctctcc ttcctggagc 540 ccagaggagg gcagcagaag ggggtggtgt ctccaacccc ccagcactga ggaagaacgg 600 ggctcttctc atttcacccc tccctttctc ccctgccccc aggactgggc cacttctggg 660 tggggcagtg ggtcccagat tggctcacac tgagaatgta agaactacaa acaaaatttc 720 tattaaatta aattttgtgt ctcc 744
<210> 320 <211> 201 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 320 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa gaggaggcag 60 aggacaagga ggatgatgag gacaaagatg aggatgagga ggatgaggag gacaaggagg 120 aagatgagga ggaagatgtc cccggccagg ccaaggacga gctgtagaga ggcctgcctc 180 cagggctgga ctgaggcctg a 201
<210> 321 <211> 201 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 321 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcuuaa gaggaggcag 60 aggacaagga ggaugaugag gacaaagaug aggaugagga ggaugaggag gacaaggagg 120 aagaugagga ggaagauguc cccggccagg ccaaggacga gcuguagaga ggccugccuc 180 cagggcugga cugaggccug a 201
<210> 322 <211> 66 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 322
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu 15 10 15
Lys Arg Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met 20 25 30
Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro 35 40 45
Ala Arg Pro Arg Thr ser cys Arg Glu Ala cys Leu Gin Gly Trp Thr 50 55 60
Glu Ala 65
<210> 323 <211> 777 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 323 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaga ggaggagagg cagaggacaa ggaggatgat gaggacaaag 120 atgaggatga ggaggatgag gaggacaagg aggaagatga ggaggaagat gtccccggcc 180 aggccaagga cgagctgtag agaggcctgc ctccagggct ggactgaggc ctgagcgctc 240 ctgccgcaga gctggccgcg ccaaataatg tctctgtgag actcgagaac tttcattttt 300 ttccaggctg gttcggattt ggggtggatt ttggttttgt tcccctcctc cactctcccc 360 caccccctcc ccgccctttt tttttttttt ttttaaactg gtattttatc tttgattctc 420 cttcagccct cacccctggt tctcatcttt cttgatcaac atcttttctt gcctctgtcc 480 ccttctctca tctcttagct cccctccaac ctggggggca gtggtgtgga gaagccacag 540 gcctgagatt tcatctgctc tccttcctgg agcccagagg agggcagcag aagggggtgg 600 tgtctccaac cccccagcac tgaggaagaa cggggctctt ctcatttcac ccctcccttt 660 ctcccctgcc cccaggactg ggccacttct gggtggggca gtgggtccca gattggctca 720 cactgagaat gtaagaacta caaacaaaat ttctattaaa ttaaattttg tgtctcc 777
<210> 324 <211> 234 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 324 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaga ggaggagagg cagaggacaa ggaggatgat gaggacaaag 120 atgaggatga ggaggatgag gaggacaagg aggaagatga ggaggaagat gtccccggcc 180 aggccaagga cgagctgtag agaggcctgc ctccagggct ggactgaggc ctga 234
<210> 325 <211> 234 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 325 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcuuaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaga ggaggagagg cagaggacaa ggaggaugau gaggacaaag 120 augaggauga ggaggaugag gaggacaagg aggaagauga ggaggaagau guccccggcc 180 aggccaagga cgagcuguag agaggccugc cuccagggcu ggacugaggc cuga 234 <210> 326
<211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 326
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu 15 10 15
Lys Glu Glu Glu Glu Asp Lys Lys Arg Lys Glu Glu Glu Arg Gin Arg 20 25 30
Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg 35 40 45
Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr 50 55 60
Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 65 70 75
<210> 327 <211> 783 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 327 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaga ggaggaggag gcagaggaca tgtgtcggag gatgatgagg 120 acaaagatga ggatgaggag gatgaggagg acaaggagga agatgaggag gaagatgtcc 180 ccggccaggc caaggacgag ctgtagagag gcctgcctcc agggctggac tgaggcctga 240 gcgctcctgc cgcagagctg gccgcgccaa ataatgtctc tgtgagactc gagaactttc 300 atttttttcc aggctggttc ggatttgggg tggattttgg ttttgttccc ctcctccact 360 ctcccccacc ccctccccgc cctttttttt tttttttttt aaactggtat tttatctttg 420 attctccttc agccctcacc cctggttctc atctttcttg atcaacatct tttcttgcct 480 ctgtcccctt ctctcatctc ttagctcccc tccaacctgg ggggcagtgg tgtggagaag 540 ccacaggcct gagatttcat ctgctctcct tcctggagcc cagaggaggg cagcagaagg 600 gggtggtgtc tccaaccccc cagcactgag gaagaacggg gctcttctca tttcacccct 660 ccctttctcc cctgccccca ggactgggcc acttctgggt ggggcagtgg gtcccagatt 720 ggctcacact gagaatgtaa gaactacaaa caaaatttct attaaattaa attttgtgtc 780 tCC 783
<210> 328 <211> 240 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 328 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaga ggaggaggag gcagaggaca tgtgtcggag gatgatgagg 120 acaaagatga ggatgaggag gatgaggagg acaaggagga agatgaggag gaagatgtcc 180 ccggccaggc caaggacgag ctgtagagag gcctgcctcc agggctggac tgaggcctga 240
<210> 329 <211> 240 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 329 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcuuaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaga ggaggaggag gcagaggaca ugugucggag gaugaugagg 120 acaaagauga ggaugaggag gaugaggagg acaaggagga agaugaggag gaagaugucc 180 ccggccaggc caaggacgag cuguagagag gccugccucc agggcuggac ugaggccuga 240
<210> 330 <211> 79 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 330
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu 15 10 15
Lys Glu Glu Glu Glu Asp Lys Lys Arg Lys Glu Glu Glu Glu Ala Glu 20 25 30
Asp Met Cys Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met 35 40 45
Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro 50 55 60
Arg Thr ser cys Arg Glu Ala cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 65 70 75
<210> 331 <211> 732 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 331 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggacc agaggcagag gacaaggagg 60 atgatgagga caaagatgag gatgaggagg atgaggagga caaggaggaa gatgaggagg 120 aagatgtccc cggccaggcc aaggacgagc tgtagagagg cctgcctcca gggctggact 180 gaggcctgag cgctcctgcc gcagagctgg ccgcgccaaa taatgtctct gtgagactcg 240 agaactttca tttttttcca ggctggttcg gatttggggt ggattttggt tttgttcccc 300 tcctccactc tcccccaccc cctccccgcc cttttttttt ttttttttta aactggtatt 360 ttatctttga ttctccttca gccctcaccc ctggttctca tctttcttga tcaacatctt 420 ttcttgcctc tgtccccttc tctcatctct tagctcccct ccaacctggg gggcagtggt 480 gtggagaagc cacaggcctg agatttcatc tgctctcctt cctggagccc agaggagggc 540 agcagaaggg ggtggtgtct ccaacccccc agcactgagg aagaacgggg ctcttctcat 600 ttcacccctc cctttctccc ctgcccccag gactgggcca cttctgggtg gggcagtggg 660 tcccagattg gctcacactg agaatgtaag aactacaaac aaaatttcta ttaaattaaa 720 ttttgtgtct cc 732
<210> 332 <211> 189 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 332 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggacc agaggcagag gacaaggagg 60 atgatgagga caaagatgag gatgaggagg atgaggagga caaggaggaa gatgaggagg 120 aagatgtccc cggccaggcc aaggacgagc tgtagagagg cctgcctcca gggctggact 180 gaggcctga 189
<210> 333 <211> 189 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 333 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggacc agaggcagag gacaaggagg 60 augaugagga caaagaugag gaugaggagg augaggagga caaggaggaa gaugaggagg 120 aagauguccc cggccaggcc aaggacgagc uguagagagg ccugccucca gggcuggacu 180 gaggccuga 189 <210> 334
<211> 62 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 334
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Asp Gin Arg Gin 15 10 15
Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg 20 25 30
Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg 35 40 45
Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 50 55 60
<210> 335 <211> 744 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 335 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggaggag gaggaggcag 60 aggacaagga ggatgatgag gacaaagatg aggatgagga ggatgaggag gacaaggagg 120 aagatgagga ggaagatgtc cccggccagg ccaaggacga gctgtagaga ggcctgcctc 180 cagggctgga ctgaggcctg agcgctcctg ccgcagagct ggccgcgcca aataatgtct 240 ctgtgagact cgagaacttt catttttttc caggctggtt cggatttggg gtggattttg 300 gttttgttcc cctcctccac tctcccccac cccctccccg cccttttttt tttttttttt 360 taaactggta ttttatcttt gattctcctt cagccctcac ccctggttct catctttctt 420 gatcaacatc ttttcttgcc tctgtcccct tctctcatct cttagctccc ctccaacctg 480 gggggcagtg gtgtggagaa gccacaggcc tgagatttca tctgctctcc ttcctggagc 540 ccagaggagg gcagcagaag ggggtggtgt ctccaacccc ccagcactga ggaagaacgg 600 ggctcttctc atttcacccc tccctttctc ccctgccccc aggactgggc cacttctggg 660 tggggcagtg ggtcccagat tggctcacac tgagaatgta agaactacaa acaaaatttc 720 tattaaatta aattttgtgt ctcc 744
<210> 336 <211> 201 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 336 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggaggag gaggaggcag 60 aggacaagga ggatgatgag gacaaagatg aggatgagga ggatgaggag gacaaggagg 120 aagatgagga ggaagatgtc cccggccagg ccaaggacga gctgtagaga ggcctgcctc 180 cagggctgga ctgaggcctg a 201
<210> 337 <211> 201 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 337 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggagc agaggaggag gaggaggcag 60 aggacaagga ggaugaugag gacaaagaug aggaugagga ggaugaggag gacaaggagg 120 aagaugagga ggaagauguc cccggccagg ccaaggacga gcuguagaga ggccugccuc 180 cagggcugga cugaggccug a 201
<210> 338 <211> 66 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 338
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Arg 15 10 15
Arg Arg Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met 20 25 30
Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro 35 40 45
Ala Arg Pro Arg Thr ser cys Arg Glu Ala cys Leu Gin Gly Trp Thr 50 55 60
Glu Ala 65
<210> 339 <211> 744 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 339 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcagag gaggaggcag 60 aggacaagga ggatgatgag gacaaagatg aggatgagga ggatgaggag gacaaggagg 120 aagatgagga ggaagatgtc cccggccagg ccaaggacga gctgtagaga ggcctgcctc 180 cagggctgga ctgaggcctg agcgctcctg ccgcagagct ggccgcgcca aataatgtct 240 ctgtgagact cgagaacttt catttttttc caggctggtt cggatttggg gtggattttg 300 gttttgttcc cctcctccac tctcccccac cccctccccg cccttttttt tttttttttt 360 taaactggta ttttatcttt gattctcctt cagccctcac ccctggttct catctttctt 420 gatcaacatc ttttcttgcc tctgtcccct tctctcatct cttagctccc ctccaacctg 480 gggggcagtg gtgtggagaa gccacaggcc tgagatttca tctgctctcc ttcctggagc 540 ccagaggagg gcagcagaag ggggtggtgt ctccaacccc ccagcactga ggaagaacgg 600 ggctcttctc atttcacccc tccctttctc ccctgccccc aggactgggc cacttctggg 660 tggggcagtg ggtcccagat tggctcacac tgagaatgta agaactacaa acaaaatttc 720 tattaaatta aattttgtgt ctcc 744
<210> 340 <211> 201 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 340 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcagag gaggaggcag 60 aggacaagga ggatgatgag gacaaagatg aggatgagga ggatgaggag gacaaggagg 120 aagatgagga ggaagatgtc cccggccagg ccaaggacga gctgtagaga ggcctgcctc 180 cagggctgga ctgaggcctg a 201
<210> 341 <211> 201 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 341 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcagag gaggaggcag 60 aggacaagga ggaugaugag gacaaagaug aggaugagga ggaugaggag gacaaggagg 120 aagaugagga ggaagauguc cccggccagg ccaaggacga gcuguagaga ggccugccuc 180 cagggcugga cugaggccug a 201 <210> 342
<211> 66 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 342
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Gin 15 10 15
Arg Arg Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met 20 25 30
Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro 35 40 45
Ala Arg Pro Arg Thr ser cys Arg Glu Ala cys Leu Gin Gly Trp Thr 50 55 60
Glu Ala 65
<210> 343 <211> 744 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 343 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggctgag gaggaggcag 60 aggacaagga ggatgatgag gacaaagatg aggatgagga ggatgaggag gacaaggagg 120 aagatgagga ggaagatgtc cccggccagg ccaaggacga gctgtagaga ggcctgcctc 180 cagggctgga ctgaggcctg agcgctcctg ccgcagagct ggccgcgcca aataatgtct 240 ctgtgagact cgagaacttt catttttttc caggctggtt cggatttggg gtggattttg 300 gttttgttcc cctcctccac tctcccccac cccctccccg cccttttttt tttttttttt 360 taaactggta ttttatcttt gattctcctt cagccctcac ccctggttct catctttctt 420 gatcaacatc ttttcttgcc tctgtcccct tctctcatct cttagctccc ctccaacctg 480 gggggcagtg gtgtggagaa gccacaggcc tgagatttca tctgctctcc ttcctggagc 540 ccagaggagg gcagcagaag ggggtggtgt ctccaacccc ccagcactga ggaagaacgg 600 ggctcttctc atttcacccc tccctttctc ccctgccccc aggactgggc cacttctggg 660 tggggcagtg ggtcccagat tggctcacac tgagaatgta agaactacaa acaaaatttc 720 tattaaatta aattttgtgt ctcc 744
<210> 344 <211> 201 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 344 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggctgag gaggaggcag 60 aggacaagga ggatgatgag gacaaagatg aggatgagga ggatgaggag gacaaggagg 120 aagatgagga ggaagatgtc cccggccagg ccaaggacga gctgtagaga ggcctgcctc 180 cagggctgga ctgaggcctg a 201
<210> 345 <211> 201 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 345 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcugag gaggaggcag 60 aggacaagga ggaugaugag gacaaagaug aggaugagga ggaugaggag gacaaggagg 120 aagaugagga ggaagauguc cccggccagg ccaaggacga gcuguagaga ggccugccuc 180 cagggcugga cugaggccug a 201
<210> 346 <211> 66 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 346
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu 15 10 15
Arg Arg Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met 20 25 30
Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro 35 40 45
Ala Arg Pro Arg Thr ser cys Arg Glu Ala cys Leu Gin Gly Trp Thr 50 55 60
Glu Ala 65
<210> 347 <211> 744 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 347 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttag gaggagggag 60 aggacaagga ggatgatgag gacaaagatg aggatgagga ggatgaggag gacaaggagg 120 aagatgagga ggaagatgtc cccggccagg ccaaggacga gctgtagaga ggcctgcctc 180 cagggctgga ctgaggcctg agcgctcctg ccgcagagct ggccgcgcca aataatgtct 240 ctgtgagact cgagaacttt catttttttc caggctggtt cggatttggg gtggattttg 300 gttttgttcc cctcctccac tctcccccac cccctccccg cccttttttt tttttttttt 360 taaactggta ttttatcttt gattctcctt cagccctcac ccctggttct catctttctt 420 gatcaacatc ttttcttgcc tctgtcccct tctctcatct cttagctccc ctccaacctg 480 gggggcagtg gtgtggagaa gccacaggcc tgagatttca tctgctctcc ttcctggagc 540 ccagaggagg gcagcagaag ggggtggtgt ctccaacccc ccagcactga ggaagaacgg 600 ggctcttctc atttcacccc tccctttctc ccctgccccc aggactgggc cacttctggg 660 tggggcagtg ggtcccagat tggctcacac tgagaatgta agaactacaa acaaaatttc 720 tattaaatta aattttgtgt ctcc 744
<210> 348 <211> 201 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 348 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttag gaggagggag 60 aggacaagga ggatgatgag gacaaagatg aggatgagga ggatgaggag gacaaggagg 120 aagatgagga ggaagatgtc cccggccagg ccaaggacga gctgtagaga ggcctgcctc 180 cagggctgga ctgaggcctg a 201
<210> 349 <211> 201 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 349 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcuuag gaggagggag 60 aggacaagga ggaugaugag gacaaagaug aggaugagga ggaugaggag gacaaggagg 120 aagaugagga ggaagauguc cccggccagg ccaaggacga gcuguagaga ggccugccuc 180 cagggcugga cugaggccug a 201 <210> 350
<211> 66 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 350
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu 15 10 15
Arg Arg Arg Glu Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met 20 25 30
Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro 35 40 45
Ala Arg Pro Arg Thr ser cys Arg Glu Ala cys Leu Gin Gly Trp Thr 50 55 60
Glu Ala 65
<210> 351 <211> 744 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 351 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttca gaggaggcag 60 aggacaagga ggatgatgag gacaaagatg aggatgagga ggatgaggag gacaaggagg 120 aagatgagga ggaagatgtc cccggccagg ccaaggacga gctgtagaga ggcctgcctc 180 cagggctgga ctgaggcctg agcgctcctg ccgcagagct ggccgcgcca aataatgtct 240 ctgtgagact cgagaacttt catttttttc caggctggtt cggatttggg gtggattttg 300 gttttgttcc cctcctccac tctcccccac cccctccccg cccttttttt tttttttttt 360 taaactggta ttttatcttt gattctcctt cagccctcac ccctggttct catctttctt 420 gatcaacatc ttttcttgcc tctgtcccct tctctcatct cttagctccc ctccaacctg 480 gggggcagtg gtgtggagaa gccacaggcc tgagatttca tctgctctcc ttcctggagc 540 ccagaggagg gcagcagaag ggggtggtgt ctccaacccc ccagcactga ggaagaacgg 600 ggctcttctc atttcacccc tccctttctc ccctgccccc aggactgggc cacttctggg 660 tggggcagtg ggtcccagat tggctcacac tgagaatgta agaactacaa acaaaatttc 720 tattaaatta aattttgtgt ctcc 744
<210> 352 <211> 235 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 352 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttca gaggaggcag 60 aggacaagga ggatgatgag gacaaagatg aggatgagga ggatgaggag gacaaggagg 120 aagatgagga ggaagatgtc cccggccagg ccaaggacga gctgtagaga ggcctgcctc 180 cagggctgga ctgaggcctg aagaggcctg cctccagggc tggactgagg cctga 235
<210> 353 <211> 235 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 353 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcuuca gaggaggcag 60 aggacaagga ggaugaugag gacaaagaug aggaugagga ggaugaggag gacaaggagg 120 aagaugagga ggaagauguc cccggccagg ccaaggacga gcuguagaga ggccugccuc 180 cagggcugga cugaggccug aagaggccug ccuccagggc uggacugagg ccuga 235
<210> 354 <211> 66 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 354 ’ν i v/w/ _/
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu 15 10 15
Gin Arg Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met 20 25 30
Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro 35 40 45
Ala Arg Pro Arg Thr ser cys Arg Glu Ala cys Leu Gin Gly Trp Thr 50 55 60
Glu Ala 65
<210> 355 <211> 744 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 355 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa gaggaggcag 60 tggacaagga ggatgatgag gacaaagatg aggatgagga ggatgaggag gacaaggagg 120 aagatgagga ggaagatgtc cccggccagg ccaaggacga gctgtagaga ggcctgcctc 180 cagggctgga ctgaggcctg agcgctcctg ccgcagagct ggccgcgcca aataatgtct 240 ctgtgagact cgagaacttt catttttttc caggctggtt cggatttggg gtggattttg 300 gttttgttcc cctcctccac tctcccccac cccctccccg cccttttttt tttttttttt 360 taaactggta ttttatcttt gattctcctt cagccctcac ccctggttct catctttctt 420 gatcaacatc ttttcttgcc tctgtcccct tctctcatct cttagctccc ctccaacctg 480 gggggcagtg gtgtggagaa gccacaggcc tgagatttca tctgctctcc ttcctggagc 540 ccagaggagg gcagcagaag ggggtggtgt ctccaacccc ccagcactga ggaagaacgg 600 ggctcttctc atttcacccc tccctttctc ccctgccccc aggactgggc cacttctggg 660 tggggcagtg ggtcccagat tggctcacac tgagaatgta agaactacaa acaaaatttc 720 tattaaatta aattttgtgt ctcc 744
<210> 356 <211> 201 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 356 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa gaggaggcag 60 tggacaagga ggatgatgag gacaaagatg aggatgagga ggatgaggag gacaaggagg 120 aagatgagga ggaagatgtc cccggccagg ccaaggacga gctgtagaga ggcctgcctc 180 cagggctgga ctgaggcctg a 201
<210> 357 <211> 201 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 357 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcuuaa gaggaggcag 60 uggacaagga ggaugaugag gacaaagaug aggaugagga ggaugaggag gacaaggagg 120 aagaugagga ggaagauguc cccggccagg ccaaggacga gcuguagaga ggccugccuc 180 cagggcugga cugaggccug a 201
<210> 358 <211> 66 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 358
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu 15 10 15
Lys Arg Arg Gin Trp Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met 20 25 30
Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro 35 40 45
Ala Arg Pro Arg Thr ser cys Arg Glu Ala cys Leu Gin Gly Trp Thr 50 55 60
Glu Ala 65
<210> 359 <211> 726 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 359 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa gaggatgatg 60 aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg aggacaagga ggaagatgag gaggaagatg 120 tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga gaggcctgcc tccagggctg gactgaggcc 180 tgagcgctcc tgccgcagag ctggccgcgc caaataatgt ctctgtgaga ctcgagaact 240 ttcatttttt tccaggctgg ttcggatttg gggtggattt tggttttgtt cccctcctcc 300 actctccccc accccctccc cgcccttttt tttttttttt tttaaactgg tattttatct 360 ttgattctcc ttcagccctc acccctggtt ctcatctttc ttgatcaaca tcttttcttg 420 cctctgtccc cttctctcat ctcttagctc ccctccaacc tggggggcag tggtgtggag 480 aagccacagg cctgagattt catctgctct ccttcctgga gcccagagga gggcagcaga 540 agggggtggt gtctccaacc ccccagcact gaggaagaac ggggctcttc tcatttcacc 600 cctccctttc tcccctgccc ccaggactgg gccacttctg ggtggggcag tgggtcccag 660 attggctcac actgagaatg taagaactac aaacaaaatt tctattaaat taaattttgt 720 gtctcc 726
<210> 360 <211> 183 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 360 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa gaggatgatg 60 aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg aggacaagga ggaagatgag gaggaagatg 120 tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga gaggcctgcc tccagggctg gactgaggcc 180 tga 183
<210> 361 <211> 183 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 361 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcuuaa gaggaugaug 60 aggacaaaga ugaggaugag gaggaugagg aggacaagga ggaagaugag gaggaagaug 120 uccccggcca ggccaaggac gagcuguaga gaggccugcc uccagggcug gacugaggcc 180 uga 183
<210> 362 <211> 60 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 362
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu 15 10 15
Lys Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg Thr 20 25 30
Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr Ser 35 40 45
Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 50 55 60
<210> 363 <211> 747 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 363 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggagagg 60 cagaggacaa ggaggatgat gaggacaaag atgaggatga ggaggatgag gaggacaagg 120 aggaagatga ggaggaagat gtccccggcc aggccaagga cgagctgtag agaggcctgc 180 ctccagggct ggactgaggc ctgagcgctc ctgccgcaga gctggccgcg ccaaataatg 240 tctctgtgag actcgagaac tttcattttt ttccaggctg gttcggattt ggggtggatt 300 ttggttttgt tcccctcctc cactctcccc caccccctcc ccgccctttt tttttttttt 360 ttttaaactg gtattttatc tttgattctc cttcagccct cacccctggt tctcatcttt 420 cttgatcaac atcttttctt gcctctgtcc ccttctctca tctcttagct cccctccaac 480 ctggggggca gtggtgtgga gaagccacag gcctgagatt tcatctgctc tccttcctgg 540 agcccagagg agggcagcag aagggggtgg tgtctccaac cccccagcac tgaggaagaa 600 cggggctctt ctcatttcac ccctcccttt ctcccctgcc cccaggactg ggccacttct 660 gggtggggca gtgggtccca gattggctca cactgagaat gtaagaacta caaacaaaat 720 ttctattaaa ttaaattttg tgtctcc 747
<210> 364 <211> 204 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 364 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggagagg 60 cagaggacaa ggaggatgat gaggacaaag atgaggatga ggaggatgag gaggacaagg 120 aggaagatga ggaggaagat gtccccggcc aggccaagga cgagctgtag agaggcctgc 180 ctccagggct ggactgaggc ctga 204
<210> 365 <211> 204 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 365 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcuuaa ggaggagagg 60 cagaggacaa ggaggaugau gaggacaaag augaggauga ggaggaugag gaggacaagg 120 aggaagauga ggaggaagau guccccggcc aggccaagga cgagcuguag agaggccugc 180 cuccagggcu ggacugaggc cuga 204 <210> 366
<211> 67 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 366
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu 15 10 15
Lys Glu Glu Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg 20 25 30
Met Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser 35 40 45
Pro Ala Arg Pro Arg Thr ser cys Arg Glu Ala cys Leu Gin Gly Trp 50 55 60
Thr Glu Ala 65
<210> 367 <211> 759 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 367 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagggagga ggcagaggac aaggaggatg atgaggacaa agatgaggat gaggaggatg 120 aggaggacaa ggaggaagat gaggaggaag atgtccccgg ccaggccaag gacgagctgt 180 agagaggcct gcctccaggg ctggactgag gcctgagcgc tcctgccgca gagctggccg 240 cgccaaataa tgtctctgtg agactcgaga actttcattt ttttccaggc tggttcggat 300 ttggggtgga ttttggtttt gttcccctcc tccactctcc cccaccccct ccccgccctt 360 tttttttttt ttttttaaac tggtatttta tctttgattc tccttcagcc ctcacccctg 420 gttctcatct ttcttgatca acatcttttc ttgcctctgt ccccttctct catctcttag 480 ctcccctcca acctgggggg cagtggtgtg gagaagccac aggcctgaga tttcatctgc 540 tctccttcct ggagcccaga ggagggcagc agaagggggt ggtgtctcca accccccagc 600 actgaggaag aacggggctc ttctcatttc acccctccct ttctcccctg cccccaggac 660 tgggccactt ctgggtgggg cagtgggtcc cagattggct cacactgaga atgtaagaac 720 tacaaacaaa atttctatta aattaaattt tgtgtctcc 759
<210> 368 <211> 216 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 368 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagggagga ggcagaggac aaggaggatg atgaggacaa agatgaggat gaggaggatg 120 aggaggacaa ggaggaagat gaggaggaag atgtccccgg ccaggccaag gacgagctgt 180 agagaggcct gcctccaggg ctggactgag gcctga 216
<210> 369 <211> 216 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 369 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcuuaa ggaggaggaa 60 gaagggagga ggcagaggac aaggaggaug augaggacaa agaugaggau gaggaggaug 120 aggaggacaa ggaggaagau gaggaggaag auguccccgg ccaggccaag gacgagcugu 180 agagaggccu gccuccaggg cuggacugag gccuga 216
<210> 370 <211> 71 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 370
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu 15 10 15
Lys Glu Glu Glu Glu Gly Arg Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg 20 25 30
Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg 35 40 45
Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr ser cys Arg Glu Ala cys 50 55 60
Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 65 70
<210> 371 <211> 756 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 371 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagcgttta agaggacaag gaggatgatg aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg 120 aggacaagga ggaagatgag gaggaagatg tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga 180 gaggcctgcc tccagggctg gactgaggcc tgagcgctcc tgccgcagag ctggccgcgc 240 caaataatgt ctctgtgaga ctcgagaact ttcatttttt tccaggctgg ttcggatttg 300 gggtggattt tggttttgtt cccctcctcc actctccccc accccctccc cgcccttttt 360 tttttttttt tttaaactgg tattttatct ttgattctcc ttcagccctc acccctggtt 420 ctcatctttc ttgatcaaca tcttttcttg cctctgtccc cttctctcat ctcttagctc 480 ccctccaacc tggggggcag tggtgtggag aagccacagg cctgagattt catctgctct 540 ccttcctgga gcccagagga gggcagcaga agggggtggt gtctccaacc ccccagcact 600 gaggaagaac ggggctcttc tcatttcacc cctccctttc tcccctgccc ccaggactgg 660 gccacttctg ggtggggcag tgggtcccag attggctcac actgagaatg taagaactac 720 aaacaaaatt tctattaaat taaattttgt gtctcc 756
<210> 372 <211> 213 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 372 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagcgttta agaggacaag gaggatgatg aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg 120 aggacaagga ggaagatgag gaggaagatg tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga 180 gaggcctgcc tccagggctg gactgaggcc tga 213
<210> 373 <211> 213 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 373 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcuuaa ggaggaggaa 60 gaagcguuua agaggacaag gaggaugaug aggacaaaga ugaggaugag gaggaugagg 120 aggacaagga ggaagaugag gaggaagaug uccccggcca ggccaaggac gagcuguaga 180 gaggccugcc uccagggcug gacugaggcc uga 213 <210> 374
<211> 70 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 374
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu 15 10 15
Lys Glu Glu Glu Glu Ala Phe Lys Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr 20 25 30
Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg 35 40 45
Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr ser cys Arg Glu Ala cys Leu 50 55 60
Gin Gly Trp Thr Glu Ala 65 70
<210> 375 <211> 774 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 375 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagacaacg caaagaggag gaggaggcag aggacaagga ggatgatgag gacaaagatg 120 aggatgagga ggatgaggag gacaaggagg aagatgagga ggaagatgtc cccggccagg 180 ccaaggacga gctgtagaga ggcctgcctc cagggctgga ctgaggcctg agcgctcctg 240 ccgcagagct ggccgcgcca aataatgtct ctgtgagact cgagaacttt catttttttc 300 caggctggtt cggatttggg gtggattttg gttttgttcc cctcctccac tctcccccac 360 cccctccccg cccttttttt tttttttttt taaactggta ttttatcttt gattctcctt 420 cagccctcac ccctggttct catctttctt gatcaacatc ttttcttgcc tctgtcccct 480 tctctcatct cttagctccc ctccaacctg gggggcagtg gtgtggagaa gccacaggcc 540 tgagatttca tctgctctcc ttcctggagc ccagaggagg gcagcagaag ggggtggtgt 600 ctccaacccc ccagcactga ggaagaacgg ggctcttctc atttcacccc tccctttctc 660 ccctgccccc aggactgggc cacttctggg tggggcagtg ggtcccagat tggctcacac 720 tgagaatgta agaactacaa acaaaatttc tattaaatta aattttgtgt ctcc 774
<210> 376 <211> 231 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 376 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagacaacg caaagaggag gaggaggcag aggacaagga ggatgatgag gacaaagatg 120 aggatgagga ggatgaggag gacaaggagg aagatgagga ggaagatgtc cccggccagg 180 ccaaggacga gctgtagaga ggcctgcctc cagggctgga ctgaggcctg a 231
<210> 377 <211> 231 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 377 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcuuaa ggaggaggaa 60 gaagacaacg caaagaggag gaggaggcag aggacaagga ggaugaugag gacaaagaug 120 aggaugagga ggaugaggag gacaaggagg aagaugagga ggaagauguc cccggccagg 180 ccaaggacga gcuguagaga ggccugccuc cagggcugga cugaggccug a 231
<210> 378 <211> 76 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 378 \ ιν/υ/· j f vj
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu 15 10 15
Lys Glu Glu Glu Glu Asp Asn Ala Lys Arg Arg Arg Arg Gin Arg Thr 20 25 30
Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg Thr 35 40 45
Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr Ser 50 55 60
Cys Arg Glu Ala cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 65 70 75
<210> 379 <211> 771 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 379 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagactgcg tgaggaggag gaggcagagg acaaggagga tgatgaggac aaagatgagg 120 atgaggagga tgaggaggac aaggaggaag atgaggagga agatgtcccc ggccaggcca 180 aggacgagct gtagagaggc ctgcctccag ggctggactg aggcctgagc gctcctgccg 240 cagagctggc cgcgccaaat aatgtctctg tgagactcga gaactttcat ttttttccag 300 gctggttcgg atttggggtg gattttggtt ttgttcccct cctccactct cccccacccc 360 ctccccgccc tttttttttt ttttttttaa actggtattt tatctttgat tctccttcag 420 ccctcacccc tggttctcat ctttcttgat caacatcttt tcttgcctct gtccccttct 480 ctcatctctt agctcccctc caacctgggg ggcagtggtg tggagaagcc acaggcctga 540 gatttcatct gctctccttc ctggagccca gaggagggca gcagaagggg gtggtgtctc 600 caacccccca gcactgagga agaacggggc tcttctcatt tcacccctcc ctttctcccc 660 tgcccccagg actgggccac ttctgggtgg ggcagtgggt cccagattgg ctcacactga 720 gaatgtaaga actacaaaca aaatttctat taaattaaat tttgtgtctc c 771
<210> 380 <211> 228 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 380 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagactgcg tgaggaggag gaggcagagg acaaggagga tgatgaggac aaagatgagg 120 atgaggagga tgaggaggac aaggaggaag atgaggagga agatgtcccc ggccaggcca 180 aggacgagct gtagagaggc ctgcctccag ggctggactg aggcctga 228
<210> 381 <211> 228 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 381 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcuuaa ggaggaggaa 60 gaagacugcg ugaggaggag gaggcagagg acaaggagga ugaugaggac aaagaugagg 120 augaggagga ugaggaggac aaggaggaag augaggagga agaugucccc ggccaggcca 180 aggacgagcu guagagaggc cugccuccag ggcuggacug aggccuga 228
<210> 382 <211> 75 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 382
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu 15 10 15
Lys Glu Glu Glu Glu Asp Cys Vai Arg Arg Arg Arg Gin Arg Thr Arg 20 25 30
Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg 35 40 45
Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr ser cys 50 55 60
Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 65 70 75
<210> 383 <211> 759 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 383 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagacagga ggcagaggac aaggaggatg atgaggacaa agatgaggat gaggaggatg 120 aggaggacaa ggaggaagat gaggaggaag atgtccccgg ccaggccaag gacgagctgt 180 agagaggcct gcctccaggg ctggactgag gcctgagcgc tcctgccgca gagctggccg 240 cgccaaataa tgtctctgtg agactcgaga actttcattt ttttccaggc tggttcggat 300 ttggggtgga ttttggtttt gttcccctcc tccactctcc cccaccccct ccccgccctt 360 tttttttttt ttttttaaac tggtatttta tctttgattc tccttcagcc ctcacccctg 420 gttctcatct ttcttgatca acatcttttc ttgcctctgt ccccttctct catctcttag 480 ctcccctcca acctgggggg cagtggtgtg gagaagccac aggcctgaga tttcatctgc 540 tctccttcct ggagcccaga ggagggcagc agaagggggt ggtgtctcca accccccagc 600 actgaggaag aacggggctc ttctcatttc acccctccct ttctcccctg cccccaggac 660 tgggccactt ctgggtgggg cagtgggtcc cagattggct cacactgaga atgtaagaac 720 tacaaacaaa atttctatta aattaaattt tgtgtctcc 759
<210> 384 <211> 216 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 384 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagacagga ggcagaggac aaggaggatg atgaggacaa agatgaggat gaggaggatg 120 aggaggacaa ggaggaagat gaggaggaag atgtccccgg ccaggccaag gacgagctgt 180 agagaggcct gcctccaggg ctggactgag gcctga 216
<210> 385 <211> 216 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 385 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcuuaa ggaggaggaa 60 gaagacagga ggcagaggac aaggaggaug augaggacaa agaugaggau gaggaggaug 120 aggaggacaa ggaggaagau gaggaggaag auguccccgg ccaggccaag gacgagcugu 180 agagaggccu gccuccaggg cuggacugag gccuga 216
<210> 386 <211> 71 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 386
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu 15 10 15
Lys Glu Glu Glu Glu Asp Arg Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg 20 25 50
Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg 35 40 45
Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr ser cys Arg Glu Ala cys 50 55 60
Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 65 70
<210> 387 <211> 759 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 387 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagacaaaa ggcagaggac aaggaggatg atgaggacaa agatgaggat gaggaggatg 120 aggaggacaa ggaggaagat gaggaggaag atgtccccgg ccaggccaag gacgagctgt 180 agagaggcct gcctccaggg ctggactgag gcctgagcgc tcctgccgca gagctggccg 240 cgccaaataa tgtctctgtg agactcgaga actttcattt ttttccaggc tggttcggat 300 ttggggtgga ttttggtttt gttcccctcc tccactctcc cccaccccct ccccgccctt 360 tttttttttt ttttttaaac tggtatttta tctttgattc tccttcagcc ctcacccctg 420 gttctcatct ttcttgatca acatcttttc ttgcctctgt ccccttctct catctcttag 480 ctcccctcca acctgggggg cagtggtgtg gagaagccac aggcctgaga tttcatctgc 540 tctccttcct ggagcccaga ggagggcagc agaagggggt ggtgtctcca accccccagc 600 actgaggaag aacggggctc ttctcatttc acccctccct ttctcccctg cccccaggac 660 tgggccactt ctgggtgggg cagtgggtcc cagattggct cacactgaga atgtaagaac 720 tacaaacaaa atttctatta aattaaattt tgtgtctcc 759
<210> 388 <211> 216 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 388 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagacaaaa ggcagaggac aaggaggatg atgaggacaa agatgaggat gaggaggatg 120 aggaggacaa ggaggaagat gaggaggaag atgtccccgg ccaggccaag gacgagctgt 180 agagaggcct gcctccaggg ctggactgag gcctga 216
<210> 389 <211> 216 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 389 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcuuaa ggaggaggaa 60 gaagacaaaa ggcagaggac aaggaggaug augaggacaa agaugaggau gaggaggaug 120 aggaggacaa ggaggaagau gaggaggaag auguccccgg ccaggccaag gacgagcugu 180 agagaggccu gccuccaggg cuggacugag gccuga 216
<210> 390 <211> 71 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 390
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu 15 10 15
Lys Glu Glu Glu Glu Asp Lys Arg Gin Arg Thr Arg Arg Met Met Arg 20 25 30
Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg 35 40 45
Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys 50 55 6Õ
Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 65 70
<210> 391 <211> 777 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 391 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagacaaaa acgcaaagag gaggaggagg cagaggacaa ggaggatgat gaggacaaag 120 atgaggatga ggaggatgag gaggacaagg aggaagatga ggaggaagat gtccccggcc 180 aggccaagga cgagctgtag agaggcctgc ctccagggct ggactgaggc ctgagcgctc 240 ctgccgcaga gctggccgcg ccaaataatg tctctgtgag actcgagaac tttcattttt 300 ttccaggctg gttcggattt ggggtggatt ttggttttgt tcccctcctc cactctcccc 360 caccccctcc ccgccctttt tttttttttt ttttaaactg gtattttatc tttgattctc 420 cttcagccct cacccctggt tctcatcttt cttgatcaac atcttttctt gcctctgtcc 480 ccttctctca tctcttagct cccctccaac ctggggggca gtggtgtgga gaagccacag 540 gcctgagatt tcatctgctc tccttcctgg agcccagagg agggcagcag aagggggtgg 600 tgtctccaac cccccagcac tgaggaagaa cggggctctt ctcatttcac ccctcccttt 660 ctcccctgcc cccaggactg ggccacttct gggtggggca gtgggtccca gattggctca 720 cactgagaat gtaagaacta caaacaaaat ttctattaaa ttaaattttg tgtctcc 777
<210> 392 <211> 234 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 392 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagacaaaa acgcaaagag gaggaggagg cagaggacaa ggaggatgat gaggacaaag 120 atgaggatga ggaggatgag gaggacaagg aggaagatga ggaggaagat gtccccggcc 180 aggccaagga cgagctgtag agaggcctgc ctccagggct ggactgaggc ctga 234
<210> 393 <211> 234 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 393 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcuuaa ggaggaggaa 60 gaagacaaaa acgcaaagag gaggaggagg cagaggacaa ggaggaugau gaggacaaag 120 augaggauga ggaggaugag gaggacaagg aggaagauga ggaggaagau guccccggcc 180 aggccaagga cgagcuguag agaggccugc cuccagggcu ggacugaggc cuga 234
<210> 394 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 394
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu 15 10 15
Lys Glu Glu Glu Glu Asp Lys Asn Ala Lys Arg Arg Arg Arg Gin Arg 20 25 30
Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg 35 40 45
Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr 50 55 60
Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 65 70 75
<210> 395 <211> 780 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 395 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagacaagt gtttcgcaaa gaggaggagg aggcagagga caaggaggat gatgaggaca 120 aagatgagga tgaggaggat gaggaggaca aggaggaaga tgaggaggaa gatgtccccg 180 gccaggccaa ggacgagctg tagagaggcc tgcctccagg gctggactga ggcctgagcg 240 ctcctgccgc agagctggcc gcgccaaata atgtctctgt gagactcgag aactttcatt 300 tttttccagg ctggttcgga tttggggtgg attttggttt tgttcccctc ctccactctc 360 ccccaccccc tccccgccct tttttttttt tttttttaaa ctggtatttt atctttgatt 420 ctccttcagc cctcacccct ggttctcatc tttcttgatc aacatctttt cttgcctctg 480 tccccttctc tcatctctta gctcccctcc aacctggggg gcagtggtgt ggagaagcca 540 caggcctgag atttcatctg ctctccttcc tggagcccag aggagggcag cagaaggggg 600 tggtgtctcc aaccccccag cactgaggaa gaacggggct cttctcattt cacccctccc 660 tttctcccct gcccccagga ctgggccact tctgggtggg gcagtgggtc ccagattggc 720 tcacactgag aatgtaagaa ctacaaacaa aatttctatt aaattaaatt ttgtgtctcc 780
<210> 396 <211> 237 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 396 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagacaagt gtttcgcaaa gaggaggagg aggcagagga caaggaggat gatgaggaca 120 aagatgagga tgaggaggat gaggaggaca aggaggaaga tgaggaggaa gatgtccccg 180 gccaggccaa ggacgagctg tagagaggcc tgcctccagg gctggactga ggcctga 237
<210> 397 <211> 237 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 397 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcuuaa ggaggaggaa 60 gaagacaagu guuucgcaaa gaggaggagg aggcagagga caaggaggau gaugaggaca 120 aagaugagga ugaggaggau gaggaggaca aggaggaaga ugaggaggaa gauguccccg 180 gccaggccaa ggacgagcug uagagaggcc ugccuccagg gcuggacuga ggccuga 237 <210> 398
<211> 78 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 398
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu 15 10 15
Lys Glu Glu Glu Glu Asp Lys Cys Phe Ala Lys Arg Arg Arg Arg Gin 20 25 30
Arg Thr Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg 35 40 45
Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg 50 55 60
Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 65 70 75
<210> 399 <211> 756 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 399 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaag gaggatgatg aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg 120 aggacaagga ggaagatgag gaggaagatg tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga 180 gaggcctgcc tccagggctg gactgaggcc tgagcgctcc tgccgcagag ctggccgcgc 240 caaataatgt ctctgtgaga ctcgagaact ttcatttttt tccaggctgg ttcggatttg 300 gggtggattt tggttttgtt cccctcctcc actctccccc accccctccc cgcccttttt 360 tttttttttt tttaaactgg tattttatct ttgattctcc ttcagccctc acccctggtt 420 ctcatctttc ttgatcaaca tcttttcttg cctctgtccc cttctctcat ctcttagctc 480 ccctccaacc tggggggcag tggtgtggag aagccacagg cctgagattt catctgctct 540 ccttcctgga gcccagagga gggcagcaga agggggtggt gtctccaacc ccccagcact 600 gaggaagaac ggggctcttc tcatttcacc cctccctttc tcccctgccc ccaggactgg 660 gccacttctg ggtggggcag tgggtcccag attggctcac actgagaatg taagaactac 720 aaacaaaatt tctattaaat taaattttgt gtctcc 756
<210> 400 <211> 213 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 400 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaag gaggatgatg aggacaaaga tgaggatgag gaggatgagg 120 aggacaagga ggaagatgag gaggaagatg tccccggcca ggccaaggac gagctgtaga 180 gaggcctgcc tccagggctg gactgaggcc tga 213
<210> 401 <211> 213 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 401 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcuuaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaag gaggaugaug aggacaaaga ugaggaugag gaggaugagg 120 aggacaagga ggaagaugag gaggaagaug uccccggcca ggccaaggac gagcuguaga 180 gaggccugcc uccagggcug gacugaggcc uga 213
<210> 402 <211> 70 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 402
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu 15 10 15
Lys Glu Glu Glu Glu Asp Lys Lys Arg Lys Arg Arg Met Met Arg Thr 20 25 30
Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg 35 40 45
Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr ser cys Arg Glu Ala cys Leu 50 55 60
Gin Gly Trp Thr Glu Ala 65 70
<210> 403 <211> 774 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 403 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaga gcctcctctt tgtctaagga ggatgatgag gacaaagatg 120 aggatgagga ggatgaggag gacaaggagg aagatgagga ggaagatgtc cccggccagg 180 ccaaggacga gctgtagaga ggcctgcctc cagggctgga ctgaggcctg agcgctcctg 240 ccgcagagct ggccgcgcca aataatgtct ctgtgagact cgagaacttt catttttttc 300 caggctggtt cggatttggg gtggattttg gttttgttcc cctcctccac tctcccccac 360 cccctccccg cccttttttt tttttttttt taaactggta ttttatcttt gattctcctt 420 cagccctcac ccctggttct catctttctt gatcaacatc ttttcttgcc tctgtcccct 480 tctctcatct cttagctccc ctccaacctg gggggcagtg gtgtggagaa gccacaggcc 540 tgagatttca tctgctctcc ttcctggagc ccagaggagg gcagcagaag ggggtggtgt 600 ctccaacccc ccagcactga ggaagaacgg ggctcttctc atttcacccc tccctttctc 660 ccctgccccc aggactgggc cacttctggg tggggcagtg ggtcccagat tggctcacac 720 tgagaatgta agaactacaa acaaaatttc tattaaatta aattttgtgt ctcc 774
<210> 404 <211> 231 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 404 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaga gcctcctctt tgtctaagga ggatgatgag gacaaagatg 120 aggatgagga ggatgaggag gacaaggagg aagatgagga ggaagatgtc cccggccagg 180 ccaaggacga gctgtagaga ggcctgcctc cagggctgga ctgaggcctg a 231
<210> 405 <211> 231 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 405 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcuuaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaga gccuccucuu ugucuaagga ggaugaugag gacaaagaug 120 aggaugagga ggaugaggag gacaaggagg aagaugagga ggaagauguc cccggccagg 180 ccaaggacga gcuguagaga ggccugccuc cagggcugga cugaggccug a 231 <210> 406
<211> 76 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 Ο Ο > 406
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu 15 10 15
Lys Glu Glu Glu Glu Asp Lys Lys Arg Lys Glu Pro Pro Leu Cys Leu 20 25 30
Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg Thr 35 40 45
Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr ser 50 55 60
Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 65 70 75
<210> 407 <211> 771 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 407 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaga ggaccatcct tgtcggagga tgatgaggac aaagatgagg 120 atgaggagga tgaggaggac aaggaggaag atgaggagga agatgtcccc ggccaggcca 180 aggacgagct gtagagaggc ctgcctccag ggctggactg aggcctgagc gctcctgccg 240 cagagctggc cgcgccaaat aatgtctctg tgagactcga gaactttcat ttttttccag 300 gctggttcgg atttggggtg gattttggtt ttgttcccct cctccactct cccccacccc 360 ctccccgccc tttttttttt ttttttttaa actggtattt tatctttgat tctccttcag 420 ccctcacccc tggttctcat ctttcttgat caacatcttt tcttgcctct gtccccttct 480 ctcatctctt agctcccctc caacctgggg ggcagtggtg tggagaagcc acaggcctga 540 gatttcatct gctctccttc ctggagccca gaggagggca gcagaagggg gtggtgtctc 600 caacccccca gcactgagga agaacggggc tcttctcatt tcacccctcc ctttctcccc 660 tgcccccagg actgggccac ttctgggtgg ggcagtgggt cccagattgg ctcacactga 720 gaatgtaaga actacaaaca aaatttctat taaattaaat tttgtgtctc c 771
<210> 408 <211> 228 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 408 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaga ggaccatcct tgtcggagga tgatgaggac aaagatgagg 120 atgaggagga tgaggaggac aaggaggaag atgaggagga agatgtcccc ggccaggcca 180 aggacgagct gtagagaggc ctgcctccag ggctggactg aggcctga 228
<210> 409 <211> 228 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 409 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcuuaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaga ggaccauccu ugucggagga ugaugaggac aaagaugagg 120 augaggagga ugaggaggac aaggaggaag augaggagga agaugucccc ggccaggcca 180 aggacgagcu guagagaggc cugccuccag ggcuggacug aggccuga 228
<210> 410 <211> 75 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 410
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu 15 10 15
Lys Glu Glu Glu Glu Asp Lys Lys Arg Lys Glu Asp His Pro Cys Arg 20 25 50
Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg Arg Thr Arg 35 40 45
Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr ser cys 50 55 60
Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 65 70 75
<210> 411 <211> 783 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 411 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaga ggaggaggag gcagagggca attgtcggag gatgatgagg 120 acaaagatga ggatgaggag gatgaggagg acaaggagga agatgaggag gaagatgtcc 180 ccggccaggc caaggacgag ctgtagagag gcctgcctcc agggctggac tgaggcctga 240 gcgctcctgc cgcagagctg gccgcgccaa ataatgtctc tgtgagactc gagaactttc 300 atttttttcc aggctggttc ggatttgggg tggattttgg ttttgttccc ctcctccact 360 ctcccccacc ccctccccgc cctttttttt tttttttttt aaactggtat tttatctttg 420 attctccttc agccctcacc cctggttctc atctttcttg atcaacatct tttcttgcct 480 ctgtcccctt ctctcatctc ttagctcccc tccaacctgg ggggcagtgg tgtggagaag 540 ccacaggcct gagatttcat ctgctctcct tcctggagcc cagaggaggg cagcagaagg 600 gggtggtgtc tccaaccccc cagcactgag gaagaacggg gctcttctca tttcacccct 660 ccctttctcc cctgccccca ggactgggcc acttctgggt ggggcagtgg gtcccagatt 720 ggctcacact gagaatgtaa gaactacaaa caaaatttct attaaattaa attttgtgtc 780 tcc 783
<210> 412 <211> 240 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 412 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaga ggaggaggag gcagagggca attgtcggag gatgatgagg 120 acaaagatga ggatgaggag gatgaggagg acaaggagga agatgaggag gaagatgtcc 180 ccggccaggc caaggacgag ctgtagagag gcctgcctcc agggctggac tgaggcctga 240
<210> 413 <211> 240 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 413 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcuuaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaga ggaggaggag gcagagggca auugucggag gaugaugagg 120 acaaagauga ggaugaggag gaugaggagg acaaggagga agaugaggag gaagaugucc 180 ccggccaggc caaggacgag cuguagagag gccugccucc agggcuggac ugaggccuga 240
<210> 414 <211> 79 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 414
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu 15 10 15
Lys Glu Glu Glu Glu Asp Lys Lys Arg Lys Glu Glu Glu Glu Ala Glu 20 25 30
Gly Asn cys Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met 35 40 45
Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro 50 55 60
Arg Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 65 70 75
<210> 415 <211> 780 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 415 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaga ggaggaggag gcagaggact gtcggaggat gatgaggaca 120 aagatgagga tgaggaggat gaggaggaca aggaggaaga tgaggaggaa gatgtccccg 180 gccaggccaa ggacgagctg tagagaggcc tgcctccagg gctggactga ggcctgagcg 240 ctcctgccgc agagctggcc gcgccaaata atgtctctgt gagactcgag aactttcatt 300 tttttccagg ctggttcgga tttggggtgg attttggttt tgttcccctc ctccactctc 360 ccccaccccc tccccgccct tttttttttt tttttttaaa ctggtatttt atctttgatt 420 ctccttcagc cctcacccct ggttctcatc tttcttgatc aacatctttt cttgcctctg 480 tccccttctc tcatctctta gctcccctcc aacctggggg gcagtggtgt ggagaagcca 540 caggcctgag atttcatctg ctctccttcc tggagcccag aggagggcag cagaaggggg 600 tggtgtctcc aaccccccag cactgaggaa gaacggggct cttctcattt cacccctccc 660 tttctcccct gcccccagga ctgggccact tctgggtggg gcagtgggtc ccagattggc 720 tcacactgag aatgtaagaa ctacaaacaa aatttctatt aaattaaatt ttgtgtctcc 780
<210> 416 <211> 237 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 416 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaga ggaggaggag gcagaggact gtcggaggat gatgaggaca 120 aagatgagga tgaggaggat gaggaggaca aggaggaaga tgaggaggaa gatgtccccg 180 gccaggccaa ggacgagctg tagagaggcc tgcctccagg gctggactga ggcctga 237
<210> 417 <211> 237 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 417 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcuuaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaga ggaggaggag gcagaggacu gucggaggau gaugaggaca 120 aagaugagga ugaggaggau gaggaggaca aggaggaaga ugaggaggaa gauguccccg 180 gccaggccaa ggacgagcug uagagaggcc ugccuccagg gcuggacuga ggccuga 237
<210> 418 <211> 78 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 418
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu 15 10 15
Lys Glu Glu Glu Glu Asp Lys Lys Arg Lys Glu Glu Glu Glu Ala Glu 20 25 30
Asp Cys Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met Arg 35 40 45
Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg 50 55 60
Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 65 70 75
<210> 419 <211> 783 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 419 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaga ggaggaggag gcagaggaca aatgtcggag gatgatgagg 120 acaaagatga ggatgaggag gatgaggagg acaaggagga agatgaggag gaagatgtcc 180 ccggccaggc caaggacgag ctgtagagag gcctgcctcc agggctggac tgaggcctga 240 gcgctcctgc cgcagagctg gccgcgccaa ataatgtctc tgtgagactc gagaactttc 300 atttttttcc aggctggttc ggatttgggg tggattttgg ttttgttccc ctcctccact 360 ctcccccacc ccctccccgc cctttttttt tttttttttt aaactggtat tttatctttg 420 attctccttc agccctcacc cctggttctc atctttcttg atcaacatct tttcttgcct 480 ctgtcccctt ctctcatctc ttagctcccc tccaacctgg ggggcagtgg tgtggagaag 540 ccacaggcct gagatttcat ctgctctcct tcctggagcc cagaggaggg cagcagaagg 600 gggtggtgtc tccaaccccc cagcactgag gaagaacggg gctcttctca tttcacccct 660 ccctttctcc cctgccccca ggactgggcc acttctgggt ggggcagtgg gtcccagatt 720 ggctcacact gagaatgtaa gaactacaaa caaaatttct attaaattaa attttgtgtc 780 tcc 783
<210> 420 <211> 240 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 420 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaga ggaggaggag gcagaggaca aatgtcggag gatgatgagg 120 acaaagatga ggatgaggag gatgaggagg acaaggagga agatgaggag gaagatgtcc 180 ccggccaggc caaggacgag ctgtagagag gcctgcctcc agggctggac tgaggcctga 240
<210> 421 <211> 240 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 421 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcuuaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaga ggaggaggag gcagaggaca aaugucggag gaugaugagg 120 acaaagauga ggaugaggag gaugaggagg acaaggagga agaugaggag gaagaugucc 180 ccggccaggc caaggacgag cuguagagag gccugccucc agggcuggac ugaggccuga 240
<210> 422 <211> 79 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 422
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu 15 10 15
Lys Glu Glu Glu Glu Asp Lys Lys Arg Lys Glu Glu Glu Glu Ala Glu 20 25 30
Asp Lys Cys Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met 35 40 45
Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro 50 55 60
Arg Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 65 70 75
<210> 423 <211> 783 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 423 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaga ggaggaggag gcagaggaca cttgtcggag gatgatgagg 120 acaaagatga ggatgaggag gatgaggagg acaaggagga agatgaggag gaagatgtcc 180 ccggccaggc caaggacgag ctgtagagag gcctgcctcc agggctggac tgaggcctga 240 gcgctcctgc cgcagagctg gccgcgccaa ataatgtctc tgtgagactc gagaactttc 300 atttttttcc aggctggttc ggatttgggg tggattttgg ttttgttccc ctcctccact 360 ctcccccacc ccctccccgc cctttttttt tttttttttt aaactggtat tttatctttg 420 attctccttc agccctcacc cctggttctc atctttcttg atcaacatct tttcttgcct 480 ctgtcccctt ctctcatctc ttagctcccc tccaacctgg ggggcagtgg tgtggagaag 540 ccacaggcct gagatttcat ctgctctcct tcctggagcc cagaggaggg cagcagaagg 600 gggtggtgtc tccaaccccc cagcactgag gaagaacggg gctcttctca tttcacccct 660 ccctttctcc cctgccccca ggactgggcc acttctgggt ggggcagtgg gtcccagatt 720 ggctcacact gagaatgtaa gaactacaaa caaaatttct attaaattaa attttgtgtc 780 tcc 783
<210> 424 <211> 240 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 424 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaga ggaggaggag gcagaggaca cttgtcggag gatgatgagg 120 acaaagatga ggatgaggag gatgaggagg acaaggagga agatgaggag gaagatgtcc 180 ccggccaggc caaggacgag ctgtagagag gcctgcctcc agggctggac tgaggcctga 240
<210> 425 <211> 240 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 425 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcuuaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaga ggaggaggag gcagaggaca cuugucggag gaugaugagg 120 acaaagauga ggaugaggag gaugaggagg acaaggagga agaugaggag gaagaugucc 180 ccggccaggc caaggacgag cuguagagag gccugccucc agggcuggac ugaggccuga 240
<210> 426 <211> 79 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 426 v i v v-' i i— yj
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu 15 10 15
Lys Glu Glu Glu Glu Asp Lys Lys Arg Lys Glu Glu Glu Glu Ala Glu 20 25 30
Asp Thr Cys Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met 35 40 45
Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro 50 55 60
Arg Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 65 70 75
<210> 427 <211> 783 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 427 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaga ggaggaggag gcagaggaca tttgtcggag gatgatgagg 120 acaaagatga ggatgaggag gatgaggagg acaaggagga agatgaggag gaagatgtcc 180 ccggccaggc caaggacgag ctgtagagag gcctgcctcc agggctggac tgaggcctga 240 gcgctcctgc cgcagagctg gccgcgccaa ataatgtctc tgtgagactc gagaactttc 300 atttttttcc aggctggttc ggatttgggg tggattttgg ttttgttccc ctcctccact 360 ctcccccacc ccctccccgc cctttttttt tttttttttt aaactggtat tttatctttg 420 attctccttc agccctcacc cctggttctc atctttcttg atcaacatct tttcttgcct 480 ctgtcccctt ctctcatctc ttagctcccc tccaacctgg ggggcagtgg tgtggagaag 540 ccacaggcct gagatttcat ctgctctcct tcctggagcc cagaggaggg cagcagaagg 600 gggtggtgtc tccaaccccc cagcactgag gaagaacggg gctcttctca tttcacccct 660 ccctttctcc cctgccccca ggactgggcc acttctgggt ggggcagtgg gtcccagatt 720 ggctcacact gagaatgtaa gaactacaaa caaaatttct attaaattaa attttgtgtc 780 tcc 783
<210> 428 <211> 240 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 428 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaga ggaggaggag gcagaggaca tttgtcggag gatgatgagg 120 acaaagatga ggatgaggag gatgaggagg acaaggagga agatgaggag gaagatgtcc 180 ccggccaggc caaggacgag ctgtagagag gcctgcctcc agggctggac tgaggcctga 240
<210> 429 <211> 240 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 429 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcuuaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaga ggaggaggag gcagaggaca uuugucggag gaugaugagg 120 acaaagauga ggaugaggag gaugaggagg acaaggagga agaugaggag gaagaugucc 180 ccggccaggc caaggacgag cuguagagag gccugccucc agggcuggac ugaggccuga 240
<210> 430 <211> 79 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 430
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu 15 10 15
Lys Glu Glu Glu Glu Asp Lys Lys Arg Lys Glu Glu Glu Glu Ala Glu 20 25 30
Asp Ile Cys Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met 35 40 45
Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro 50 55 60
Arg Thr Ser Cys Arg Glu Ala Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 65 70 75
<210> 431 <211> 783 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 431 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaga ggaggaggag gcagaggaca agtgtcggag gatgatgagg 120 acaaagatga ggatgaggag gatgaggagg acaaggagga agatgaggag gaagatgtcc 180 ccggccaggc caaggacgag ctgtagagag gcctgcctcc agggctggac tgaggcctga 240 gcgctcctgc cgcagagctg gccgcgccaa ataatgtctc tgtgagactc gagaactttc 300 atttttttcc aggctggttc ggatttgggg tggattttgg ttttgttccc ctcctccact 360 ctcccccacc ccctccccgc cctttttttt tttttttttt aaactggtat tttatctttg 420 attctccttc agccctcacc cctggttctc atctttcttg atcaacatct tttcttgcct 480 ctgtcccctt ctctcatctc ttagctcccc tccaacctgg ggggcagtgg tgtggagaag 540 ccacaggcct gagatttcat ctgctctcct tcctggagcc cagaggaggg cagcagaagg 600 gggtggtgtc tccaaccccc cagcactgag gaagaacggg gctcttctca tttcacccct 660 ccctttctcc cctgccccca ggactgggcc acttctgggt ggggcagtgg gtcccagatt 720 ggctcacact gagaatgtaa gaactacaaa caaaatttct attaaattaa attttgtgtc 780 tcc 783
<210> 432 <211> 240 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 432 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaga ggaggaggag gcagaggaca agtgtcggag gatgatgagg 120 acaaagatga ggatgaggag gatgaggagg acaaggagga agatgaggag gaagatgtcc 180 ccggccaggc caaggacgag ctgtagagag gcctgcctcc agggctggac tgaggcctga 240
<210> 433 <211> 240 <212> ARN <213> Homo sapiens <400> 433 gcagcagaga aacaaaugaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcuuaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaga ggaggaggag gcagaggaca agugucggag gaugaugagg 120 acaaagauga ggaugaggag gaugaggagg acaaggagga agaugaggag gaagaugucc 180 ccggccaggc caaggacgag cuguagagag gccugccucc agggcuggac ugaggccuga 240
<210> 434 <211> 79 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 434
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu 15 10 15
Lys Glu Glu Glu Glu Asp Lys Lys Arg Lys Glu Glu Glu Glu Ala Glu 20 25 30
Asp Lys Cys Arg Arg Met Met Arg Thr Lys Met Arg Met Arg Arg Met 35 40 45
Arg Arg Thr Arg Arg Lys Met Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro 50 55 60
Arg Thr ser cys Arg Glu Ala cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 65 70 75
<210> 435 <211> 778 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 435 gcagcagaga aacaaatgaa ggacaaacag gacgaggagc agaggcttaa ggaggaggaa 60 gaagacaaga aacgcaaaga ggaggaggag gcagaggaca aggaggatga tgaggacaaa 120 gatgaggatg aggaggatga ggaggacaag gaggaagatg aggaggaaga tgtccccggc 180 caggccaagg acgagctgta gagaggcctg cctccagggc tggactgagg cctgagcgct 240 cctgccgcag agctggccgc gccaaataat gtctctgtga gactcgagaa ctttcatttt 300 tttccaggct ggttcggatt tggggtggat tttggttttg ttcccctcct ccactctccc 360 ccaccccctc cccgcccttt tttttttttt tttttaaact ggtattttat ctttgattct 420 ccttcagccc tcacccctgg ttctcatctt tcttgatcaa catcttttct tgcctctgtc 480 cccttctctc atctcttagc tcccctccaa cctggggggc agtggtgtgg agaagccaca 540 ggcctgagat ttcatctgct ctccttcctg gagcccagag gagggcagca gaagggggtg 600 gtgtctccaa ccccccagca ctgaggaaga acggggctct tctcatttca cccctccctt 660 tctcccctgc ccccaggact gggccacttc tgggtggggc agtgggtccc agattggctc 720 acactgagaa tgtaagaact acaaacaaaa tttctattaa attaaatttt gtgtctcc 778
<210> 436 <211> 66 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 436
Ala Ala Glu Lys Gin Met Lys Asp Lys Gin Asp Glu Glu Gin Arg Leu 15 10 15
Lys Glu Glu Glu Glu Asp Lys Lys Arg Lys Glu Glu Glu Glu Ala Glu 20 25 30
Asp Lys Glu Asp Asp Glu Asp Lys Asp Glu Asp Glu Glu Asp Glu Glu 35 40 45
Asp Lys Glu Glu Asp Glu Glu Glu Asp Vai Pro Gly Gin Ala Lys Asp 50 55 60
Glu Leu 65
<210> 437 <211> 21 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0> <223> iniciador direto <400> 437 acaacttcct catcaccaac g 21
<210> 438 <211> 18 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0> <223> iniciador inverso <400> 438 ggcctcagtc cagccctg 18
<210> 439 <211> 18 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0> <223> iniciador direto <400> 439 ggcaaggccc tgaggtgt 18
<210> 440 <211> 42 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 440 gaaggacaaa caggacgagg agcagaggac aaggaggatg at 42
<210> 441 <211> 45 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 441 gaggaggagg cagaggacaa ttgtcggagg atgatgagga caaag 45
<210> 442 <211> 42 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 442 ggacaaacag gacgaggagc agaggcagag gacaaggagg at 42
<210> 443 <211> 42 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 443 caggacgagg agcagaggct taggaggagg cagaggacaa gg 42
<210> 444 <211> 42 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 444 tgaaggacaa acaggacgag gggcagagga caaggaggat ga 42
<210> 445 <211> 42 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 445 aggacaaaca ggacgaggag cggaggcaga ggacaaggag ga 42
<210> 446 <211> 42 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 446 caggacgagg agcagaggct taggaggatg atgaggacaa ag 42
<210> 447 <211> 42 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 447 ggacgaggag cagaggctta agaggaggca gaggacaagg ag 42
<210> 448 <211> 42 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 448 caagaaacgc aaagaggagg agaggcagag gacaaggagg at 42
<210> 449 <211> 47 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 449 aggaggagga ggcagaggac atgtgtcgga ggatgatgag gacaaag 47
<210> 450 <211> 44 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 450 aaggacaaac aggacgagga ccagaggcag aggacaagga ggat 44
<210> 451 <211> 42 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 451 caaacaggac gaggagcaga ggaggaggag gaggcagagg ac 42
<210> 452 <211> 43 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 452 aacaggacga ggagcagagg cagaggagga ggcagaggac aag 43
<210> 453 <211> 42 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 453 acaggacgag gagcagaggc tgaggaggag gcagaggaca ag 42
<210> 454 <211> 51 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 454 caggacgagg agcagaggct taggaggagg gagaggacaa ggaggatgat g 51
<210> 455 <211> 44 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 455 caggacgagg agcagaggct tcagaggagg cagaggacaa ggag 44
<210> 456 <211> 52 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 456 ggacgaggag cagaggctta agaggaggca gtggacaagg aggatgatga gg 52
<210> 457 <211> 42 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 457 ggacgaggag cagaggctta agaggatgat gaggacaaag at 42 <210> 458
<211> 42 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 458 ggagcagagg cttaaggagg agaggcagag gacaaggagg at 42
<210> 459 <211> 42 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 459 ggcttaagga ggaggaagaa gggaggaggc agaggacaag ga 42
<210> 460 <211> 48 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 460 ggcttaagga ggaggaagaa gcgtttaaga ggacaaggag gatgatga 48
<210> 461 <211> 42 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 461 cttaaggagg aggaagaaga caacgcaaag aggaggagga gg 42
<210> 462 <211> 47 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 462 cttaaggagg aggaagaaga ctgcgtgagg aggaggaggc agaggac 47
<210> 463 <211> 42 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 463 cttaaggagg aggaagaaga caggaggcag aggacaagga gg 42
<210> 464 <211> 43 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 464 taaggaggag gaagaagaca aaaggcagag gacaaggagg atg 43
<210> 465 <211> 42 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 465 taaggaggag gaagaagaca aaaacgcaaa gaggaggagg ag 42
<210> 466 <211> 47 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 466 aaggaggagg aagaagacaa gtgtttcgca aagaggagga ggaggca 47
<210> 467 <211> 42 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 467 ggaagaagac aagaaacgca aaaggaggat gatgaggaca aa 42
<210> 468 <211> 56 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 468 gaagacaaga aacgcaaaga gcctcctctt tgtctaagga ggatgatgag gacaaa 56
<210> 469 <211> 53 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 469 agacaagaaa cgcaaagagg accatccttg tcggaggatg atgaggacaa aga 53
<210> 470 <211> 49 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 470 agaggaggag gaggcagagg gcaattgtcg gaggatgatg aggacaaag 49
<210> 471 <211> 46 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 471 gaggaggagg aggcagagga ctgtcggagg atgatgagga caaaga 46
<210> 472 <211> 45 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 472 gaggaggagg cagaggacaa atgtcggagg atgatgagga caaag 45
<210> 473 <211> 48 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 473 aggaggagga ggcagaggac acttgtcgga ggatgatgag gacaaaga 48
<210> 474 <211> 48 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 474 aggaggagga ggcagaggac atttgtcgga ggatgatgag gacaaaga 48
<210> 475 <211> 45 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 475 aggaggaggc agaggacaag tgtcggagga tgatgaggac aaaga 45
<210> 476 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 476 aaggacaaac aggacgagga g 21
<210> 477 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 477 aggacaaaca ggacgaggag c 21
<210> 478 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 478 ggacaaacag gacgaggagc a 21 <210> 479
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 479 gacaaacagg acgaggagca g 21
<210> 480 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 480 acaaacagga cgaggagcag g 21
<210> 481 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 481 caaacaggac gaggagcaga g 21
<210> 482 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 482 aaacaggacg aggagcagag g 21
<210> 483 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 483 aacaggacga ggagcagagg a 21
<210> 484 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 484 acaggacgag gagcagagga c 21
<210> 485 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 485 caggacgagg agcagaggac a 21
<210> 486 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 486 aggacgagga gcagaggaca a 21
<210> 487 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 487 ggacgaggag cagaggacaa g 21
<210> 488 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 488 gacgaggagc agaggacaag g 21
<210> 489 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 489 acgaggagca gaggacaagg a 21
<210> 490 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 490 cgaggagcag aggacaagga g 21
<210> 491 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 491 gaggagcaga ggacaaggag g 21
<210> 492 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 492 aggagcagag gacaaggagg a 21
<210> 493 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 493 ggagcagagg acaaggagga t 21
<210> 494 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 494 gagcagagga caaggaggat g 21
<210> 495 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 495 agcagaggac aaggaggatg a 21
<210> 496 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens < 4 Ο Ο > 496 gaggaggagg cagaggacaa t 21
<210> 497 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 497 aggaggaggc agaggacaat t 21
<210> 498 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 498 ggaggaggca gaggacaatt g 21
<210> 499 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο Ο > 499 gaggaggcag aggacaattg t 21 <210> 500
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 500 aggaggcaga ggacaattgt c 21
<210> 501 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 501 ggaggcagag gacaattgtc g 21
<210> 502 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 502 gaggcagagg acaattgtcg g 21
<210> 503 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 503 aggcagagga caattgtcgg a 21
<210> 504 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 504 ggcagaggac aattgtcgga g 21
<210> 505 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 505 gcagaggaca attgtcggag g 21
<210> 506 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 506 cagaggacaa ttgtcggagg a 21
<210> 507 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 507 agaggacaat tgtcggagga t 21
<210> 508 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 508 gaggacaatt gtcggaggat g 21
<210> 509 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 509 aggacaattg tcggaggatg a 21
<210> 510 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 510 ggacaattgt cggaggatga t 21
<210> 511 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 511 gacaattgtc ggaggatgat g 21
<210> 512 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 512 acaattgtcg gaggatgatg a 21
<210> 513 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 513 caattgtcgg aggatgatga g 21
<210> 514 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 514 aattgtcgga ggatgatgag g 21
<210> 515 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 515 attgtcggag gatgatgagg a 21
<210> 516 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 516 ttgtcggagg atgatgagga c 21
<210> 517 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 517 tgtcggagga tgatgaggac a 21
<210> 518 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 518 gtcggaggat gatgaggaca a 21
<210> 519 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 519 tcggaggatg atgaggacaa a 21
<210> 520 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 520 cggaggatga tgaggacaaa g 21 <210> 521
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 521 gacaaacagg acgaggagca g 21
<210> 522 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 522 acaaacagga cgaggagcag a 21
<210> 523 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 523 caaacaggac gaggagcaga g 21
<210> 524 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 524 aaacaggacg aggagcagag g 21
<210> 525 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 525 aacaggacga ggagcagagg c 21
<210> 526 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 526 acaggacgag gagcagaggc a 21
<210> 527 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 527 caggacgagg agcagaggca g 21
<210> 528 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 528 aggacgagga gcagaggcag a 21
<210> 529 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 529 ggacgaggag cagaggcaga g 21
<210> 530 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 530 gacgaggagc agaggcagag g 21
<210> 531 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 531 acgaggagca gaggcagagg a 21
<210> 532 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 532 cgaggagcag aggcagagga c 21
<210> 533 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 533 gaggagcaga ggcagaggac a 21
<210> 534 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 534 aggagcagag gcagaggaca a 21
<210> 535 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 535 ggagcagagg cagaggacaa g 21
<210> 536 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 536 gagcagaggc agaggacaag g 21
<210> 537 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 537 agcagaggca gaggacaagg a 21
<210> 538 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 538 gcagaggcag aggacaagga g 21
<210> 539 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 539 cagaggcaga ggacaaggag g 21
<210> 540 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 540 agaggcagag gacaaggagg a 21
<210> 541 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 541 aggacgagga gcagaggctt a 21 <210> 542
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 542 ggacgaggag cagaggctta g 21
<210> 543 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 543 gacgaggagc agaggcttag g 21
<210> 544 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 544 acgaggagca gaggcttagg a 21
<210> 545 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 545 cgaggagcag aggcttagga g 21
<210> 546 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 546 gaggagcaga ggcttaggag g 21
<210> 547 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 547 aggagcagag gcttaggagg a 21
<210> 548 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 548 ggagcagagg cttaggagga g 21
<210> 549 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 549 gagcagaggc ttaggaggag g 21
<210> 550 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 550 agcagaggct taggaggagg c 21
<210> 551 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 551 gcagaggctt aggaggaggc a 21
<210> 552 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 552 cagaggctta ggaggaggca g 21
<210> 553 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 553 agaggcttag gaggaggcag a 21
<210> 554 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 554 gaggcttagg aggaggcaga g 21
<210> 555 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 555 aggcttagga ggaggcagag g 21
<210> 556 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 556 ggcttaggag gaggcagagg a 21
<210> 557 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 557 gcttaggagg aggcagagga c 21
<210> 558 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 558 cttaggagga ggcagaggac a 21
<210> 559 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 559 ttaggaggag gcagaggaca a 21
<210> 560 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 560 taggaggagg cagaggacaa g 21
<210> 561 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 561 gaaggacaaa caggacgagg g 21
<210> 562 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 562 aaggacaaac aggacgaggg g 21 <210> 563
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 563 aggacaaaca ggacgagggg c 21
<210> 564 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 564 ggacaaacag gacgaggggc a 21
<210> 565 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 565 gacaaacagg acgaggggca g 21
<210> 566 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 566 acaaacagga cgaggggcag a 21
<210> 567 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 567 caaacaggac gaggggcaga g 21
<210> 568 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 568 aaacaggacg aggggcagag g 21
<210> 569 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 569 aacaggacga ggggcagagg a 21
<210> 570 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 570 acaggacgag gggcagagga c 21
<210> 571 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 571 caggacgagg ggcagaggac a 21
<210> 572 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 572 aggacgaggg gcagaggaca a 21
<210> 573 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 573 ggacgagggg cagaggacaa g 21
<210> 574 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 574 gacgaggggc agaggacaag g 21
<210> 575 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 575 acgaggggca gaggacaagg a 21
<210> 576 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 576 cgaggggcag aggacaagga g 21
<210> 577 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 577 gaggggcaga ggacaaggag g 21
<210> 578 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 578 aggggcagag gacaaggagg a 21
<210> 579 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 579 ggggcagagg acaaggagga t 21
<210> 580 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 580 gggcagagga caaggaggat g 21
<210> 581 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 581 ggacaaacag gacgaggagc g 21
<210> 582 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 582 gacaaacagg acgaggagcg g 21
<210> 583 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 583 acaaacagga cgaggagcgg a 21 <210> 584
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 584 caaacaggac gaggagcgga g 21
<210> 585 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 585 aaacaggacg aggagcggag g 21
<210> 586 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 586 aacaggacga ggagcggagg c 21
<210> 587 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 587 acaggacgag gagcggaggc a 21
<210> 588 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 588 caggacgagg agcggaggca g 21
<210> 589 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 589 aggacgagga gcggaggcag a 21
<210> 590 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 590 ggacgaggag cggaggcaga g 21
<210> 591 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 591 gacgaggagc ggaggcagag g 21
<210> 592 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 592 acgaggagcg gaggcagagg a 21
<210> 593 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 593 cgaggagcgg aggcagagga c 21
<210> 594 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 594 gaggagcgga ggcagaggac a 21
<210> 595 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 595 aggagcggag gcagaggaca a 21
<210> 596 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 596 ggagcggagg cagaggacaa g 21
<210> 597 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 597 gagcggaggc agaggacaag g 21
<210> 598 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 598 agcggaggca gaggacaagg a 21
<210> 599 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 599 gcggaggcag aggacaagga g 21
<210> 600 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 600 cggaggcaga ggacaaggag g 21
<210> 601 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 601 aggacgagga gcagaggctt a 21
<210> 602 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 602 ggacgaggag cagaggctta g 21
<210> 603 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 603 gacgaggagc agaggcttag g 21
<210> 604 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 604 acgaggagca gaggcttagg a 21 <210> 605
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 605 cgaggagcag aggcttagga g 21
<210> 606 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 606 gaggagcaga ggcttaggag g 21
<210> 607 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 607 aggagcagag gcttaggagg a 21
<210> 608 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens < 4 Ο Ο > 608 ggagcagagg cttaggagga t 21
<210> 609 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens < 4 Ο Ο > 609 gagcagaggc ttaggaggat g 21
<210> 610 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 610 agcagaggct taggaggatg a 21
<210> 611 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 611 gcagaggctt aggaggatga t 21
<210> 612 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 612 cagaggctta ggaggatgat g 21
<210> 613 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 613 agaggcttag gaggatgatg a 21
<210> 614 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 614 gaggcttagg aggatgatga g 21
<210> 615 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 615 aggcttagga ggatgatgag g 21
<210> 616 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 616 ggcttaggag gatgatgagg a 21
<210> 617 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 617 gcttaggagg atgatgagga c 21
<210> 618 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 618 cttaggagga tgatgaggac a 21
<210> 619 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 619 ttaggaggat gatgaggaca a 21
<210> 620 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 620 taggaggatg atgaggacaa a 21
<210> 621 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 621 gacgaggagc agaggcttaa g 21
<210> 622 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 622 acgaggagca gaggcttaag a 21
<210> 623 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 623 cgaggagcag aggcttaaga g 21
<210> 624 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 624 gaggagcaga ggcttaagag g 21
<210> 625 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 625 aggagcagag gcttaagagg a 21 <210> 626
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 626 ggagcagagg cttaagagga g 21
<210> 627 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 627 gagcagaggc ttaagaggag g 21
<210> 628 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 628 agcagaggct taagaggagg c 21
<210> 629 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 629 gcagaggctt aagaggaggc a 21
<210> 630 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 630 cagaggctta agaggaggca g 21
<210> 631 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 631 agaggcttaa gaggaggcag a 21
<210> 632 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 632 gaggcttaag aggaggcaga g 21
<210> 633 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 633 aggcttaaga ggaggcagag g 21
<210> 634 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 634 ggcttaagag gaggcagagg a 21
<210> 635 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 635 gcttaagagg aggcagagga c 21
<210> 636 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 636 cttaagagga ggcagaggac a 21
<210> 637 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 637 ttaagaggag gcagaggaca a 21
<210> 638 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 638 taagaggagg cagaggacaa g 21
<210> 639 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 639 aagaggaggc agaggacaag g 21
<210> 640 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 640 agaggaggca gaggacaagg a 21
<210> 641 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 641 aagaaacgca aagaggagga g 21
<210> 642 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 642 agaaacgcaa agaggaggag a 21
<210> 643 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 643 gaaacgcaaa gaggaggaga g 21
<210> 644 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο Ο> 644 aaacgcaaag aggaggagag g 21
<210> 645 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 645 aacgcaaaga ggaggagagg c 21
<210> 646 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 646 acgcaaagag gaggagaggc a 21 <210> 647
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 647 cgcaaagagg aggagaggca g 21
<210> 648 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 648 gcaaagagga ggagaggcag a 21
<210> 649 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens < 4 Ο Ο > 649 caaagaggag gagaggcaga g 21
<210> 650 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 650 aaagaggagg agaggcagag g 21
<210> 651 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 651 aagaggagga gaggcagagg a 21
<210> 652 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 652 agaggaggag aggcagagga c 21
<210> 653 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 653 gaggaggaga ggcagaggac a 21
<210> 654 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 654 aggaggagag gcagaggaca a 21
<210> 655 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 655 ggaggagagg cagaggacaa g 21
<210> 656 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 656 gaggagaggc agaggacaag g 21
<210> 657 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 657 aggagaggca gaggacaagg a 21
<210> 658 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 658 ggagaggcag aggacaagga g 21
<210> 659 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 659 gagaggcaga ggacaaggag g 21
<210> 660 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 660 agaggcagag gacaaggagg a 21
<210> 661 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 661 ggaggaggag gcagaggaca t 21
<210> 662 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 662 gaggaggagg cagaggacat g 21
<210> 663 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο Ο> 663 aggaggaggc agaggacatg t 21
<210> 664 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο Ο> 664 ggaggaggca gaggacatgt g 21
<210> 665 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο Ο> 665 gaggaggcag aggacatgtg t 21
<210> 666 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο Ο> 666 aggaggcaga ggacatgtgt c 21
<210> 667 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 667 ggaggcagag gacatgtgtc g 21 <210> 668
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 668 gaggcagagg acatgtgtcg g 21
<210> 669 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 669 aggcagagga catgtgtcgg a 21
<210> 670 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 670 ggcagaggac atgtgtcgga g 21
<210> 671 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 671 gcagaggaca tgtgtcggag g 21
<210> 672 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 672 cagaggacat gtgtcggagg a 21
<210> 673 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 673 agaggacatg tgtcggagga t 21
<210> 674 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 674 gaggacatgt gtcggaggat g 21
<210> 675 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 675 aggacatgtg tcggaggatg a 21
<210> 676 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 676 ggacatgtgt cggaggatga t 21
<210> 677 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 677 gacatgtgtc ggaggatgat g 21
<210> 678 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 678 acatgtgtcg gaggatgatg a 21
<210> 679 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 679 catgtgtcgg aggatgatga g 21
<210> 680 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 680 atgtgtcgga ggatgatgag g 21
<210> 681 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 681 tgtgtcggag gatgatgagg a 21
<210> 682 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 682 gtgtcggagg atgatgagga c 21
<210> 683 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 683 tgtcggagga tgatgaggac a 21
<210> 684 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο Ο> 684 gtcggaggat gatgaggaca a 21
<210> 685 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 685 tcggaggatg atgaggacaa a 21
<210> 686 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens < 4 Ο Ο > 686 cggaggatga tgaggacaaa g 21
<210> 687 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 687 aaggacaaac aggacgagga c 21
<210> 688 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 688 aggacaaaca ggacgaggac c 21 <210> 689
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 689 ggacaaacag gacgaggacc a 21
<210> 690 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 690 gacaaacagg acgaggacca g 21
<210> 691 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο Ο> 691 acaaacagga cgaggaccag a 21
<210> 692 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο Ο> 692 caaacaggac gaggaccaga g 21
<210> 693 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο Ο> 693 aaacaggacg aggaccagag g 21
<210> 694 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 694 aacaggacga ggaccagagg c 21
<210> 695 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 695 acaggacgag gaccagaggc a 21
<210> 696 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 696 caggacgagg accagaggca g 21
<210> 697 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 697 aggacgagga ccagaggcag a 21
<210> 698 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 698 ggacgaggac cagaggcaga g 21
<210> 699 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 699 gacgaggacc agaggcagag g 21
<210> 700 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 700 acgaggacca gaggcagagg a 21
<210> 701 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 701 cgaggaccag aggcagagga c 21
<210> 702 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 702 gaggaccaga ggcagaggac a 21
<210> 703 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 703 aggaccagag gcagaggaca a 21
<210> 704 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 704 ggaccagagg cagaggacaa g 21
<210> 705 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 705 gaccagaggc agaggacaag g 21
<210> 706 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 706 accagaggca gaggacaagg a 21
<210> 707 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 707 ccagaggcag aggacaagga g 21
<210> 708 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 708 cagaggcaga ggacaaggag g 21
<210> 709 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 709 agaggcagag gacaaggagg a 21 <210> 710
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 710 aaacaggacg aggagcagag g 21
<210> 711 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 711 aacaggacga ggagcagagg a 21
<210> 712 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 712 acaggacgag gagcagagga g 21
<210> 713 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 713 caggacgagg agcagaggag g 21
<210> 714 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 714 aggacgagga gcagaggagg a 21
<210> 715 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 715 ggacgaggag cagaggagga g 21
<210> 716 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 716 gacgaggagc agaggaggag g 21
<210> 717 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 717 acgaggagca gaggaggagg a 21
<210> 718 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 718 cgaggagcag aggaggagga g 21
<210> 719 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 719 gaggagcaga ggaggaggag g 21
<210> 720 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 720 aggagcagag gaggaggagg a 21
<210> 721 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 721 ggagcagagg aggaggagga g 21
<210> 722 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 722 gagcagagga ggaggaggag g 21
<210> 723 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 723 agcagaggag gaggaggagg c 21
<210> 724 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 724 gcagaggagg aggaggaggc a 21
<210> 725 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 725 cagaggagga ggaggaggca g 21
<210> 726 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 726 agaggaggag gaggaggcag a 21
<210> 727 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 727 gaggaggagg aggaggcaga g 21
<210> 728 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 728 aggaggagga ggaggcagag g 21
<210> 729 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 729 ggaggaggag gaggcagagg a 21
<210> 730 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 730 acaggacgag gagcagaggc a 21 <210> 731
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 731 caggacgagg agcagaggca g 21
<210> 732 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 732 aggacgagga gcagaggcag a 21
<210> 733 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 733 ggacgaggag cagaggcaga g 21
<210> 734 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 734 gacgaggagc agaggcagag g 21
<210> 735 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 735 acgaggagca gaggcagagg a 21
<210> 736 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 736 cgaggagcag aggcagagga g 21
<210> 737 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 737 gaggagcaga ggcagaggag g 21
<210> 738 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 738 aggagcagag gcagaggagg a 21
<210> 739 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 739 ggagcagagg cagaggagga g 21
<210> 740 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 740 gagcagaggc agaggaggag g 21
<210> 741 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 741 agcagaggca gaggaggagg c 21
<210> 742 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 742 gcagaggcag aggaggaggc a 21
<210> 743 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 743 cagaggcaga ggaggaggca g 21
<210> 744 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 744 agaggcagag gaggaggcag a 21
<210> 745 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 745 gaggcagagg aggaggcaga g 21
<210> 746 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 746 aggcagagga ggaggcagag g 21
<210> 747 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 747 ggcagaggag gaggcagagg a 21
<210> 748 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 748 gcagaggagg aggcagagga c 21
<210> 749 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 749 cagaggagga ggcagaggac a 21
<210> 750 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 750 agaggaggag gcagaggaca a 21
<210> 751 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 751 caggacgagg agcagaggct g 21 <210> 752
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 752 aggacgagga gcagaggctg a 21
<210> 753 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 753 ggacgaggag cagaggctga g 21
<210> 754 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 754 gacgaggagc agaggctgag g 21
<210> 755 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 755 acgaggagca gaggctgagg a 21
<210> 756 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 756 cgaggagcag aggctgagga g 21
<210> 757 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 757 gaggagcaga ggctgaggag g 21
<210> 758 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 758 aggagcagag gctgaggagg a 21
<210> 759 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 759 ggagcagagg ctgaggagga g 21
<210> 760 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 760 gagcagaggc tgaggaggag g 21
<210> 761 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 761 agcagaggct gaggaggagg c 21
<210> 762 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 762 gcagaggctg aggaggaggc a 21
<210> 763 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 763 cagaggctga ggaggaggca g 21
<210> 764 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 764 agaggctgag gaggaggcag a 21
<210> 765 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 765 gaggctgagg aggaggcaga g 21
<210> 766 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 766 aggctgagga ggaggcagag g 21
<210> 767 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 767 ggctgaggag gaggcagagg a 21
<210> 768 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 768 gctgaggagg aggcagagga c 21
<210> 769 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens < 4 Ο Ο > 769 ctgaggagga ggcagaggac a 21
<210> 770 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 770 tgaggaggag gcagaggaca a 21
<210> 771 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 771 aggacgagga gcagaggctt a 21
<210> 772 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 772 ggacgaggag cagaggctta g 21 <210> 773
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 773 gacgaggagc agaggcttag g 21
<210> 774 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 774 acgaggagca gaggcttagg a 21
<210> 775 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 775 cgaggagcag aggcttagga g 21
<210> 776 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 776 gaggagcaga ggcttaggag g 21
<210> 777 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 777 aggagcagag gcttaggagg a 21
<210> 778 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 778 ggagcagagg cttaggagga g 21
<210> 779 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 779 gagcagaggc ttaggaggag g 21
<210> 780 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 780 agcagaggct taggaggagg g 21
<210> 781 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 781 gcagaggctt aggaggaggg a 21
<210> 782 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 782 cagaggctta ggaggaggga g 21
<210> 783 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 783 agaggcttag gaggagggag a 21
<210> 784 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 784 gaggcttagg aggagggaga g 21
<210> 785 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 785 aggcttagga ggagggagag g 21
<210> 786 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 786 ggcttaggag gagggagagg a 21
<210> 787 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 787 gcttaggagg agggagagga c 21
<210> 788 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 788 cttaggagga gggagaggac a 21
<210> 789 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 789 ttaggaggag ggagaggaca a 21
<210> 790 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 790 taggaggagg gagaggacaa g 21
<210> 791 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 791 aggaggaggg agaggacaag g 21
<210> 792 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 792 ggaggaggga gaggacaagg a 21
<210> 793 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 793 gaggagggag aggacaagga g 21 <210> 794
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 794 aggagggaga ggacaaggag g 21
<210> 795 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 795 ggagggagag gacaaggagg a 21
<210> 796 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens < 4 Ο Ο > 796 gagggagagg acaaggagga t 21
<210> 797 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 797 agggagagga caaggaggat g 21
<210> 798 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 798 gggagaggac aaggaggatg a 21
<210> 799 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 799 ggagaggaca aggaggatga t 21
<210> 800 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 800 gagaggacaa ggaggatgat g 21
<210> 801 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 801 aggacgagga gcagaggctt c 21
<210> 802 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 802 ggacgaggag cagaggcttc a 21
<210> 803 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 803 gacgaggagc agaggcttca g 21
<210> 804 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 804 acgaggagca gaggcttcag a 21
<210> 805 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 805 cgaggagcag aggcttcaga g 21
<210> 806 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 806 gaggagcaga ggcttcagag g 21
<210> 807 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 807 aggagcagag gcttcagagg a 21
<210> 808 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 808 ggagcagagg cttcagagga g 21
<210> 809 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 809 gagcagaggc ttcagaggag g 21
<210> 810 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 810 agcagaggct tcagaggagg c 21
<210> 811 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 811 gcagaggctt cagaggaggc a 21
<210> 812 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 812 cagaggcttc agaggaggca g 21
<210> 813 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 813 agaggcttca gaggaggcag a 21
<210> 814 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 814 gaggcttcag aggaggcaga g 21 <210> 815
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 815 aggcttcaga ggaggcagag g 21
<210> 816 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 816 ggcttcagag gaggcagagg a 21
<210> 817 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 817 gcttcagagg aggcagagga c 21
<210> 818 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 818 cttcagagga ggcagaggac a 21
<210> 819 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 819 ttcagaggag gcagaggaca a 21
<210> 820 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 820 tcagaggagg cagaggacaa g 21
<210> 821 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 821 cagaggaggc agaggacaag g 21
<210> 822 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 822 agaggaggca gaggacaagg a 21
<210> 823 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 823 gacgaggagc agaggcttaa g 21
<210> 824 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 824 acgaggagca gaggcttaag a 21
<210> 825 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 825 cgaggagcag aggcttaaga g 21
<210> 826 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 826 gaggagcaga ggcttaagag g 21
<210> 827 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 827 aggagcagag gcttaagagg a 21
<210> 828 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 828 ggagcagagg cttaagagga g 21
<210> 829 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 829 gagcagaggc ttaagaggag g 21
<210> 830 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 830 agcagaggct taagaggagg c 21
<210> 831 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 831 gcagaggctt aagaggaggc a 21
<210> 832 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 832 cagaggctta agaggaggca g 21
<210> 833 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 833 agaggcttaa gaggaggcag t 21
<210> 834 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 834 gaggcttaag aggaggcagt g 21
<210> 835 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 835 aggcttaaga ggaggcagtg g 21 <210> 836
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 836 ggcttaagag gaggcagtgg a 21
<210> 837 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 837 gcttaagagg aggcagtgga c 21
<210> 838 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 838 cttaagagga ggcagtggac a 21
<210> 839 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 839 ttaagaggag gcagtggaca a 21
<210> 840 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 840 taagaggagg cagtggacaa g 21
<210> 841 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 841 aagaggaggc agtggacaag g 21
<210> 842 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 842 agaggaggca gtggacaagg a 21
<210> 843 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 843 gaggaggcag tggacaagga g 21
<210> 844 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 844 aggaggcagt ggacaaggag g 21
<210> 845 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 845 ggaggcagtg gacaaggagg a 21
<210> 846 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 846 gaggcagtgg acaaggagga t 21
<210> 847 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 847 aggcagtgga caaggaggat g 21
<210> 848 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 848 ggcagtggac aaggaggatg a 21
<210> 849 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 849 gcagtggaca aggaggatga t 21
<210> 850 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 850 cagtggacaa ggaggatgat g 21
<210> 851 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 851 agtggacaag gaggatgatg a 21
<210> 852 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 852 gtggacaagg aggatgatga g 21
<210> 853 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 853 tggacaagga ggatgatgag g 21
<210> 854 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 854 gacgaggagc agaggcttaa g 21
<210> 855 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 855 acgaggagca gaggcttaag a 21
<210> 856 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 856 cgaggagcag aggcttaaga g 21 <210> 857
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 857 gaggagcaga ggcttaagag g 21
<210> 858 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 858 aggagcagag gcttaagagg a 21
<210> 859 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 859 ggagcagagg cttaagagga t 21
<210> 860 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens < 4 Ο Ο > 860 gagcagaggc ttaagaggat g 21
<210> 861 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 861 agcagaggct taagaggatg a 21
<210> 862 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 862 gcagaggctt aagaggatga t 21
<210> 863 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 863 cagaggctta agaggatgat g 21
<210> 864 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 864 agaggcttaa gaggatgatg a 21
<210> 865 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 865 gaggcttaag aggatgatga g 21
<210> 866 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 866 aggcttaaga ggatgatgag g 21
<210> 867 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 867 ggcttaagag gatgatgagg a 21
<210> 868 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 868 gcttaagagg atgatgagga c 21
<210> 869 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 869 cttaagagga tgatgaggac a 21
<210> 870 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 870 ttaagaggat gatgaggaca a 21
<210> 871 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 871 taagaggatg atgaggacaa a 21
<210> 872 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 872 aagaggatga tgaggacaaa g 21
<210> 873 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 873 agaggatgat gaggacaaag a 21
<210> 874 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 874 gagcagaggc ttaaggagga g 21
<210> 875 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 875 agcagaggct taaggaggag a 21
<210> 876 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 876 gcagaggctt aaggaggaga g 21
<210> 877 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 877 cagaggctta aggaggagag g 21 <210> 878
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 878 agaggcttaa ggaggagagg c 21
<210> 879 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 879 gaggcttaag gaggagaggc a 21
<210> 880 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 880 aggcttaagg aggagaggca g 21
<210> 881 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 881 ggcttaagga ggagaggcag a 21
<210> 882 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 882 gcttaaggag gagaggcaga g 21
<210> 883 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 883 cttaaggagg agaggcagag g 21
<210> 884 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 884 ttaaggagga gaggcagagg a 21
<210> 885 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 885 taaggaggag aggcagagga c 21
<210> 886 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 886 aaggaggaga ggcagaggac a 21
<210> 887 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 887 aggaggagag gcagaggaca a 21
<210> 888 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 888 ggaggagagg cagaggacaa g 21
<210> 889 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 889 gaggagaggc agaggacaag g 21
<210> 890 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 890 aggagaggca gaggacaagg a 21
<210> 891 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 891 ggagaggcag aggacaagga g 21
<210> 892 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 892 gagaggcaga ggacaaggag g 21
<210> 893 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 893 agaggcagag gacaaggagg a 21
<210> 894 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 894 gcttaaggag gaggaagaag g 21
<210> 895 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 895 cttaaggagg aggaagaagg g 21
<210> 896 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens < 4 Ο Ο > 896 ttaaggagga ggaagaaggg a 21
<210> 897 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 897 taaggaggag gaagaaggga g 21
<210> 898 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 898 aaggaggagg aagaagggag g 21 <210> 899
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο Ο > 899 aggaggagga agaagggagg a 21
<210> 900 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο Ο > 900 ggaggaggaa gaagggagga g 21
<210> 901 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 901 gaggaggaag aagggaggag g 21
<210> 902 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 902 aggaggaaga agggaggagg c 21
<210> 903 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 903 ggaggaagaa gggaggaggc a 21
<210> 904 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 904 gaggaagaag ggaggaggca g 21
<210> 905 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 905 aggaagaagg gaggaggcag a 21
<210> 906 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 906 ggaagaaggg aggaggcaga g 21
<210> 907 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 907 gaagaaggga ggaggcagag g 21
<210> 908 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 908 aagaagggag gaggcagagg a 21
<210> 909 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο Ο > 909 agaagggagg aggcagagga c 21
<210> 910 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 910 gaagggagga ggcagaggac a 21
<210> 911 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 911 aagggaggag gcagaggaca a 21
<210> 912 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 912 agggaggagg cagaggacaa g 21
<210> 913 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 913 gggaggaggc agaggacaag g 21
<210> 914 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 914 gcttaaggag gaggaagaag c 21
<210> 915 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 915 cttaaggagg aggaagaagc g 21
<210> 916 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens < 4 Ο Ο > 916 ttaaggagga ggaagaagcg t 21
<210> 917 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 917 taaggaggag gaagaagcgt t 21
<210> 918 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 918 aaggaggagg aagaagcgtt t 21
<210> 919 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 919 aggaggagga agaagcgttt a 21 <210> 920
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 920 ggaggaggaa gaagcgttta a 21
<210> 921 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 921 gaggaggaag aagcgtttaa g 21
<210> 922 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 922 aggaggaaga agcgtttaag a 21
<210> 923 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 923 ggaggaagaa gcgtttaaga g 21
<210> 924 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 924 gaggaagaag cgtttaagag g 21
<210> 925 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 925 aggaagaagc gtttaagagg a 21
<210> 926 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 92 6 ggaagaagcg tttaagagga c 21
<210> 927 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 927 gaagaagcgt ttaagaggac a 21
<210> 928 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 928 aagaagcgtt taagaggaca a 21
<210> 929 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 929 agaagcgttt aagaggacaa g 21
<210> 930 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 930 gaagcgttta agaggacaag g 21
<210> 931 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 931 aagcgtttaa gaggacaagg a 21
<210> 932 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 932 agcgtttaag aggacaagga g 21
<210> 933 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 933 gcgtttaaga ggacaaggag g 21
<210> 934 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 934 cgtttaagag gacaaggagg a 21
<210> 935 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 935 gtttaagagg acaaggagga t 21
<210> 936 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens < 4 Ο Ο > 936 tttaagagga caaggaggat g 21
<210> 937 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 937 ttaagaggac aaggaggatg a 21
<210> 938 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 938 taagaggaca aggaggatga t 21
<210> 939 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens < 4 Ο Ο > 939 aagaggacaa ggaggatgat g 21
<210> 940 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο Ο > 940 ttaaggagga ggaagaagac a 21 <210> 941
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 941 taaggaggag gaagaagaca a 21
<210> 942 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 942 aaggaggagg aagaagacaa c 21
<210> 943 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 943 aggaggagga agaagacaac g 21
<210> 944 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο Ο> 944 ggaggaggaa gaagacaacg c 21
<210> 945 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 945 gaggaggaag aagacaacgc a 21
<210> 946 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 946 aggaggaaga agacaacgca a 21
<210> 947 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 947 ggaggaagaa gacaacgcaa a 21
<210> 948 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 948 gaggaagaag acaacgcaaa g 21
<210> 949 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 949 aggaagaaga caacgcaaag a 21
<210> 950 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 950 ggaagaagac aacgcaaaga g 21
<210> 951 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 951 gaagaagaca acgcaaagag g 21
<210> 952 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 952 aagaagacaa cgcaaagagg a 21
<210> 953 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 953 agaagacaac gcaaagagga g 21
<210> 954 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 954 gaagacaacg caaagaggag g 21
<210> 955 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 955 aagacaacgc aaagaggagg a 21
<210> 956 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 956 agacaacgca aagaggagga g 21
<210> 957 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 957 gacaacgcaa agaggaggag g 21
<210> 958 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 958 acaacgcaaa gaggaggagg a 21
<210> 959 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens < 4 Ο Ο > 959 caacgcaaag aggaggagga g 21
<210> 960 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο Ο> 960 ttaaggagga ggaagaagac t 21
<210> 961 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 961 taaggaggag gaagaagact g 21 <210> 962
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 962 aaggaggagg aagaagactg c 21
<210> 963 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 963 aggaggagga agaagactgc g 21
<210> 964 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο Ο> 964 ggaggaggaa gaagactgcg t 21
<210> 965 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο Ο> 965 gaggaggaag aagactgcgt g 21
<210> 966 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο Ο> 966 aggaggaaga agactgcgtg a 21
<210> 967 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 967 ggaggaagaa gactgcgtga g 21
<210> 968 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 968 gaggaagaag actgcgtgag g 21
<210> 969 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 969 aggaagaaga ctgcgtgagg a 21
<210> 970 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 970 ggaagaagac tgcgtgagga g 21
<210> 971 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 971 gaagaagact gcgtgaggag g 21
<210> 972 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 972 aagaagactg cgtgaggagg a 21
<210> 973 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 973 agaagactgc gtgaggagga g 21
<210> 974 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 974 gaagactgcg tgaggaggag g 21
<210> 975 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 975 aagactgcgt gaggaggagg a 21
<210> 976 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 976 agactgcgtg aggaggagga g 21
<210> 977 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 977 gactgcgtga ggaggaggag g 21
<210> 978 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 978 actgcgtgag gaggaggagg c 21
<210> 979 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο Ο > 979 ctgcgtgagg aggaggaggc a 21
<210> 980 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 980 tgcgtgagga ggaggaggca g 21
<210> 981 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 981 gcgtgaggag gaggaggcag a 21
<210> 982 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 982 cgtgaggagg aggaggcaga g 21 <210> 983
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 983 gtgaggagga ggaggcagag g 21
<210> 984 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 984 tgaggaggag gaggcagagg a 21
<210> 985 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 985 ttaaggagga ggaagaagac a 21
<210> 986 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 986 taaggaggag gaagaagaca g 21
<210> 987 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 987 aaggaggagg aagaagacag g 21
<210> 988 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4Ο0> 988 aggaggagga agaagacagg a 21
<210> 989 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4O0> 989 ggaggaggaa gaagacagga g 21
<210> 990 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 990 gaggaggaag aagacaggag g 21
<210> 991 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 991 aggaggaaga agacaggagg c 21
<210> 992 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 992 ggaggaagaa gacaggaggc a 21
<210> 993 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο Ο> 993 gaggaagaag acaggaggca g 21
<210> 994 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 994 aggaagaaga caggaggcag a 21
<210> 995 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 995 ggaagaagac aggaggcaga g 21
<210> 996 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 996 gaagaagaca ggaggcagag g 21
<210> 997 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 997 aagaagacag gaggcagagg a 21
<210> 998 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 998 agaagacagg aggcagagga c 21
<210> 999 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο Ο> 999 gaagacagga ggcagaggac a 21
<210> 1000 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1000 aagacaggag gcagaggaca a 21
<210> 1001 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1001 agacaggagg cagaggacaa g 21
<210> 1002 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1002 gacaggaggc agaggacaag g 21
<210> 1003 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1003 acaggaggca gaggacaagg a 21 <210> 1004
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1004 caggaggcag aggacaagga g 21
<210> 1005 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1005 aaggaggagg aagaagacaa a 21
<210> 1006 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1006 aggaggagga agaagacaaa a 21
<210> 1007 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1007 ggaggaggaa gaagacaaaa g 21
<210> 1008 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1008 gaggaggaag aagacaaaag g 21
<210> 1009 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1009 aggaggaaga agacaaaagg c 21
<210> 1010 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1010 ggaggaagaa gacaaaaggc a 21
<210> 1011 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1011 gaggaagaag acaaaaggca g 21
<210> 1012 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1012 aggaagaaga caaaaggcag a 21
<210> 1013 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1013 ggaagaagac aaaaggcaga g 21
<210> 1014 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1014 gaagaagaca aaaggcagag g 21
<210> 1015 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1015 aagaagacaa aaggcagagg a 21
<210> 1016 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1016 agaagacaaa aggcagagga c 21
<210> 1017 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1017 gaagacaaaa ggcagaggac a 21
<210> 1018 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1018 aagacaaaag gcagaggaca a 21
<210> 1019 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1019 agacaaaagg cagaggacaa g 21
<210> 1020 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1020 gacaaaaggc agaggacaag g 21
<210> 1021 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1021 acaaaaggca gaggacaagg a 21
<210> 1022 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1022 caaaaggcag aggacaagga g 21
<210> 1023 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1023 aaaaggcaga ggacaaggag g 21
<210> 1024 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1024 aaaggcagag gacaaggagg a 21 <210> 1025
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1025 aaggcagagg acaaggagga t 21
<210> 1026 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1026 aaggaggagg aagaagacaa a 21
<210> 1027 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1027 aggaggagga agaagacaaa a 21
<210> 1028 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1028 ggaggaggaa gaagacaaaa a 21
<210> 1029 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1029 gaggaggaag aagacaaaaa c 21
<210> 1030 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1030 aggaggaaga agacaaaaac g 21
<210> 1031 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1031 ggaggaagaa gacaaaaacg c 21
<210> 1032 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1032 gaggaagaag acaaaaacgc a 21
<210> 1033 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1033 aggaagaaga caaaaacgca a 21
<210> 1034 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1034 ggaagaagac aaaaacgcaa a 21
<210> 1035 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1035 gaagaagaca aaaacgcaaa g 21
<210> 1036 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1036 aagaagacaa aaacgcaaag a 21
<210> 1037 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1037 agaagacaaa aacgcaaaga g 21
<210> 1038 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1038 gaagacaaaa acgcaaagag g 21
<210> 1039 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1039 aagacaaaaa cgcaaagagg a 21
<210> 1040 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1040 agacaaaaac gcaaagagga g 21
<210> 1041 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1041 gacaaaaacg caaagaggag g 21
<210> 1042 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1042 acaaaaacgc aaagaggagg a 21
<210> 1043 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1043 caaaaacgca aagaggagga g 21
<210> 1044 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1044 aaaaacgcaa agaggaggag g 21
<210> 1045 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1045 aaaacgcaaa gaggaggagg a 21 <210> 1046
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1046 aaacgcaaag aggaggagga g 21
<210> 1047 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1047 aggaggagga agaagacaag t 21
<210> 1048 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1048 ggaggaggaa gaagacaagt g 21
<210> 1049 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1049 gaggaggaag aagacaagtg t 21
<210> 1050 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1050 aggaggaaga agacaagtgt t 21
<210> 1051 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1051 ggaggaagaa gacaagtgtt t 21
<210> 1052 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1052 gaggaagaag acaagtgttt c 21
<210> 1053 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1053 aggaagaaga caagtgtttc g 21
<210> 1054 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1054 ggaagaagac aagtgtttcg c 21
<210> 1055 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1055 gaagaagaca agtgtttcgc a 21
<210> 1056 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1056 aagaagacaa gtgtttcgca a 21
<210> 1057 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1057 agaagacaag tgtttcgcaa a 21
<210> 1058 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1058 gaagacaagt gtttcgcaaa g 21
<210> 1059 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1059 aagacaagtg tttcgcaaag a 21
<210> 1060 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1060 agacaagtgt ttcgcaaaga g 21
<210> 1061 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1061 gacaagtgtt tcgcaaagag g 21
<210> 1062 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1062 acaagtgttt cgcaaagagg a 21
<210> 1063 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1063 caagtgtttc gcaaagagga g 21
<210> 1064 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1064 aagtgtttcg caaagaggag g 21
<210> 1065 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1065 agtgtttcgc aaagaggagg a 21
<210> 1066 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1066 gtgtttcgca aagaggagga g 21 <210> 1067
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1067 tgtttcgcaa agaggaggag g 21
<210> 1068 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1068 gtttcgcaaa gaggaggagg a 21
<210> 1069 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1069 tttcgcaaag aggaggagga g 21
<210> 1070 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1070 ttcgcaaaga ggaggaggag g 21
<210> 1071 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1071 tcgcaaagag gaggaggagg c 21
<210> 1072 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1072 gaagaagaca agaaacgcaa a 21
<210> 1073 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1073 aagaagacaa gaaacgcaaa a 21
<210> 1074 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1074 agaagacaag aaacgcaaaa g 21
<210> 1075 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1075 gaagacaaga aacgcaaaag g 21
<210> 1076 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1076 aagacaagaa acgcaaaagg a 21
<210> 1077 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1077 agacaagaaa cgcaaaagga g 21
<210> 1078 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1078 gacaagaaac gcaaaaggag g 21
<210> 1079 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1079 acaagaaacg caaaaggagg a 21
<210> 1080 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1080 caagaaacgc aaaaggagga t 21
<210> 1081 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1081 aagaaacgca aaaggaggat g 21
<210> 1082 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1082 agaaacgcaa aaggaggatg a 21
<210> 1083 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1083 gaaacgcaaa aggaggatga t 21
<210> 1084 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1084 aaacgcaaaa ggaggatgat g 21
<210> 1085 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1085 aacgcaaaag gaggatgatg a 21
<210> 1086 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1086 acgcaaaagg aggatgatga g 21
<210> 1087 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1087 cgcaaaagga ggatgatgag g 21 <210> 1088
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1088 gcaaaaggag gatgatgagg a 21
<210> 1089 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1089 caaaaggagg atgatgagga c 21
<210> 1090 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1090 aaaaggagga tgatgaggac a 21
<210> 1091 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1091 aaaggaggat gatgaggaca a 21
<210> 1092 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1092 aagacaagaa acgcaaagag c 21
<210> 1093 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1093 agacaagaaa cgcaaagagc c 21
<210> 1094 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1094 gacaagaaac gcaaagagcc t 21
<210> 1095 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1095 acaagaaacg caaagagcct c 21
<210> 1096 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1096 caagaaacgc aaagagcctc c 21
<210> 1097 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1097 aagaaacgca aagagcctcc t 21
<210> 1098 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1098 agaaacgcaa agagcctcct c 21
<210> 1099 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1099 gaaacgcaaa gagcctcctc t 21
<210> 1100 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1100 aaacgcaaag agcctcctct t 21
<210> 1101 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1101 aacgcaaaga gcctcctctt t 21
<210> 1102 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1102 acgcaaagag cctcctcttt g 21
<210> 1103 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1103 cgcaaagagc ctcctctttg t 21
<210> 1104 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1104 gcaaagagcc tcctctttgt c 21
<210> 1105 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1105 caaagagcct cctctttgtc t 21
<210> 1106 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1106 aaagagcctc ctctttgtct a 21
<210> 1107 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1107 aagagcctcc tctttgtcta a 21
<210> 1108 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1108 agagcctcct ctttgtctaa g 21 <210> 1109
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1109 gagcctcctc tttgtctaag g 21
<210> 1110 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1110 agcctcctct ttgtctaagg a 21
<210> 1111 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1111 gcctcctctt tgtctaagga g 21
<210> 1112 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1112 cctcctcttt gtctaaggag g 21
<210> 1113 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1113 ctcctctttg tctaaggagg a 21
<210> 1114 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1114 tcctctttgt ctaaggagga t 21
<210> 1115 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 O 0> 1115 cctctttgtc taaggaggat g 21
<210> 1116 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 O 0> 1116 ctctttgtct aaggaggatg a 21
<210> 1117 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 O 0> 1117 tctttgtcta aggaggatga t 21
<210> 1118 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 O 0> 1118 ctttgtctaa ggaggatgat g 21
<210> 1119 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1119 tttgtctaag gaggatgatg a 21
<210> 1120 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1120 ttgtctaagg aggatgatga g 21
<210> 1121 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1121 tgtctaagga ggatgatgag g 21
<210> 1122 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1122 gtctaaggag gatgatgagg a 21
<210> 1123 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1123 tctaaggagg atgatgagga c 21
<210> 1124 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1124 ctaaggagga tgatgaggac a 21
<210> 1125 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1125 taaggaggat gatgaggaca a 21
<210> 1126 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1126 gacaagaaac gcaaagagga c 21
<210> 1127 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1127 acaagaaacg caaagaggac c 21
<210> 1128 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1128 caagaaacgc aaagaggacc a 21
<210> 1129 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1129 aagaaacgca aagaggacca t 21 <210> 1130
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1130 agaaacgcaa agaggaccat c 21
<210> 1131 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1131 gaaacgcaaa gaggaccatc c 21
<210> 1132 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1132 aaacgcaaag aggaccatcc t 21
<210> 1133 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1133 aacgcaaaga ggaccatcct t 21
<210> 1134 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1134 acgcaaagag gaccatcctt g 21
<210> 1135 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1135 cgcaaagagg accatccttg t 21
<210> 1136 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 O 0> 1136 gcaaagagga ccatccttgt c 21
<210> 1137 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 O 0> 1137 caaagaggac catccttgtc g 21
<210> 1138 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 O 0> 1138 aaagaggacc atccttgtcg g 21
<210> 1139 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 O 0> 1139 aagaggacca tccttgtcgg a 21
<210> 1140 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1140 agaggaccat ccttgtcgga g 21
<210> 1141 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1141 gaggaccatc cttgtcggag g 21
<210> 1142 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1142 aggaccatcc ttgtcggagg a 21
<210> 1143 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1143 ggaccatcct tgtcggagga t 21
<210> 1144 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1144 gaccatcctt gtcggaggat g 21
<210> 1145 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1145 accatccttg tcggaggatg a 21
<210> 1146 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1146 ccatccttgt cggaggatga t 21
<210> 1147 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1147 catccttgtc ggaggatgat g 21
<210> 1148 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1148 atccttgtcg gaggatgatg a 21
<210> 1149 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1149 tccttgtcgg aggatgatga g 21
<210> 1150 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1150 ccttgtcgga ggatgatgag g 21 <210> 1151
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1151 cttgtcggag gatgatgagg a 21
<210> 1152 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1152 ttgtcggagg atgatgagga c 21
<210> 1153 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1153 tgtcggagga tgatgaggac a 21
<210> 1154 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1154 gtcggaggat gatgaggaca a 21
<210> 1155 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1155 tcggaggatg atgaggacaa a 21
<210> 1156 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1156 cggaggatga tgaggacaaa g 21
<210> 1157 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 O 0> 1157 agaggaggag gaggcagagg g 21
<210> 1158 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 O 0> 1158 gaggaggagg aggcagaggg c 21
<210> 1159 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 O 0> 1159 aggaggagga ggcagagggc a 21
<210> 1160 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1160 ggaggaggag gcagagggca a 21
<210> 1161 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1161 gaggaggagg cagagggcaa t 21
<210> 1162 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1162 aggaggaggc agagggcaat t 21
<210> 1163 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1163 ggaggaggca gagggcaatt g 21
<210> 1164 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1164 gaggaggcag agggcaattg t 21
<210> 1165 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1165 aggaggcaga gggcaattgt c 21
<210> 1166 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1166 ggaggcagag ggcaattgtc g 21
<210> 1167 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1167 gaggcagagg gcaattgtcg g 21
<210> 1168 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1168 aggcagaggg caattgtcgg a 21
<210> 1169 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1169 ggcagagggc aattgtcgga g 21
<210> 1170 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1170 gcagagggca attgtcggag g 21
<210> 1171 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1171 cagagggcaa ttgtcggagg a 21 <210> 1172
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1172 agagggcaat tgtcggagga t 21
<210> 1173 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1173 gagggcaatt gtcggaggat g 21
<210> 1174 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1174 agggcaattg tcggaggatg a 21
<210> 1175 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1175 gggcaattgt cggaggatga t 21
<210> 1176 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1176 ggcaattgtc ggaggatgat g 21
<210> 1177 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1177 gcaattgtcg gaggatgatg a 21
<210> 1178 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 O 0> 1178 caattgtcgg aggatgatga g 21
<210> 1179 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 O 0> 1179 aattgtcgga ggatgatgag g 21
<210> 1180 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1180 attgtcggag gatgatgagg a 21
<210> 1181 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1181 ttgtcggagg atgatgagga c 21
<210> 1182 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1182 tgtcggagga tgatgaggac a 21
<210> 1183 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1183 gtcggaggat gatgaggaca a 21
<210> 1184 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1184 tcggaggatg atgaggacaa a 21
<210> 1185 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1185 cggaggatga tgaggacaaa g 21
<210> 1186 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1186 aggaggagga ggcagaggac t 21
<210> 1187 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1187 ggaggaggag gcagaggact g 21
<210> 1188 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1188 gaggaggagg cagaggactg t 21
<210> 1189 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1189 aggaggaggc agaggactgt c 21
<210> 1190 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1190 ggaggaggca gaggactgtc g 21
<210> 1191 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1191 gaggaggcag aggactgtcg g 21
<210> 1192 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1192 aggaggcaga ggactgtcgg a 21 <210> 1193
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1193 ggaggcagag gactgtcgga g 21
<210> 1194 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1194 gaggcagagg actgtcggag g 21
<210> 1195 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1195 aggcagagga ctgtcggagg a 21
<210> 1196 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1196 ggcagaggac tgtcggagga t 21
<210> 1197 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1197 gcagaggact gtcggaggat g 21
<210> 1198 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1198 cagaggactg tcggaggatg a 21
<210> 1199 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 O 0> 1199 agaggactgt cggaggatga t 21
<210> 1200 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1200 gaggactgtc ggaggatgat g 21
<210> 1201 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1201 aggactgtcg gaggatgatg a 21
<210> 1202 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1202 ggactgtcgg aggatgatga g 21
<210> 1203 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1203 gactgtcgga ggatgatgag g 21
<210> 1204 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1204 actgtcggag gatgatgagg a 21
<210> 1205 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1205 ctgtcggagg atgatgagga c 21
<210> 1206 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1206 tgtcggagga tgatgaggac a 21
<210> 1207 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1207 gtcggaggat gatgaggaca a 21
<210> 1208 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1208 tcggaggatg atgaggacaa a 21
<210> 1209 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1209 cggaggatga tgaggacaaa g 21
<210> 1210 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1210 gaggaggagg cagaggacaa a 21
<210> 1211 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1211 aggaggaggc agaggacaaa t 21
<210> 1212 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1212 ggaggaggca gaggacaaat g 21
<210> 1213 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1213 gaggaggcag aggacaaatg t 21 <210> 1214
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1214 aggaggcaga ggacaaatgt c 21
<210> 1215 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1215 ggaggcagag gacaaatgtc g 21
<210> 1216 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1216 gaggcagagg acaaatgtcg g 21
<210> 1217 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1217 aggcagagga caaatgtcgg a 21
<210> 1218 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1218 ggcagaggac aaatgtcgga g 21
<210> 1219 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1219 gcagaggaca aatgtcggag g 21
<210> 1220 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1220 cagaggacaa atgtcggagg a 21
<210> 1221 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1221 agaggacaaa tgtcggagga t 21
<210> 1222 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1222 gaggacaaat gtcggaggat g 21
<210> 1223 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1223 aggacaaatg tcggaggatg a 21
<210> 1224 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1224 ggacaaatgt cggaggatga t 21
<210> 1225 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1225 gacaaatgtc ggaggatgat g 21
<210> 1226 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1226 acaaatgtcg gaggatgatg a 21
<210> 1227 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1227 caaatgtcgg aggatgatga g 21
<210> 1228 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1228 aaatgtcgga ggatgatgag g 21
<210> 1229 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1229 aatgtcggag gatgatgagg a 21
<210> 1230 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1230 atgtcggagg atgatgagga c 21
<210> 1231 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1231 tgtcggagga tgatgaggac a 21
<210> 1232 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1232 gtcggaggat gatgaggaca a 21
<210> 1233 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1233 tcggaggatg atgaggacaa a 21
<210> 1234 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1234 cggaggatga tgaggacaaa g 21 <210> 1235
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1235 ggaggaggag gcagaggaca c 21
<210> 1236 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1236 gaggaggagg cagaggacac t 21
<210> 1237 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1237 aggaggaggc agaggacact t 21
<210> 1238 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1238 ggaggaggca gaggacactt g 21
<210> 1239 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1239 gaggaggcag aggacacttg t 21
<210> 1240 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1240 aggaggcaga ggacacttgt c 21
<210> 1241 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1241 ggaggcagag gacacttgtc g 21
<210> 1242 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1242 gaggcagagg acacttgtcg g 21
<210> 1243 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1243 aggcagagga cacttgtcgg a 21
<210> 1244 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1244 ggcagaggac acttgtcgga g 21
<210> 1245 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1245 gcagaggaca cttgtcggag g 21
<210> 1246 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1246 cagaggacac ttgtcggagg a 21
<210> 1247 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1247 agaggacact tgtcggagga t 21
<210> 1248 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1248 gaggacactt gtcggaggat g 21
<210> 1249 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1249 aggacacttg tcggaggatg a 21
<210> 1250 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1250 ggacacttgt cggaggatga t 21
<210> 1251 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1251 gacacttgtc ggaggatgat g 21
<210> 1252 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1252 acacttgtcg gaggatgatg a 21
<210> 1253 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1253 cacttgtcgg aggatgatga g 21
<210> 1254 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1254 acttgtcgga ggatgatgag g 21
<210> 1255 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1255 cttgtcggag gatgatgagg a 21 <210> 1256
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1256 ttgtcggagg atgatgagga c 21
<210> 1257 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1257 tgtcggagga tgatgaggac a 21
<210> 1258 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1258 gtcggaggat gatgaggaca a 21
<210> 1259 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1259 tcggaggatg atgaggacaa a 21
<210> 1260 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1260 cggaggatga tgaggacaaa g 21
<210> 1261 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1261 ggaggaggag gcagaggaca t 21
<210> 1262 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 O 0> 1262 gaggaggagg cagaggacat t 21
<210> 1263 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 O 0> 1263 aggaggaggc agaggacatt t 21
<210> 1264 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 O 0> 1264 ggaggaggca gaggacattt g 21
<210> 1265 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 O 0> 1265 gaggaggcag aggacatttg t 21
<210> 1266 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1266 aggaggcaga ggacatttgt c 21
<210> 1267 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1267 ggaggcagag gacatttgtc g 21
<210> 1268 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1268 gaggcagagg acatttgtcg g 21
<210> 1269 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1269 aggcagagga catttgtcgg a 21
<210> 1270 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1270 ggcagaggac atttgtcgga g 21
<210> 1271 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1271 gcagaggaca tttgtcggag g 21
<210> 1272 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1272 cagaggacat ttgtcggagg a 21
<210> 1273 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1273 agaggacatt tgtcggagga t 21
<210> 1274 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1274 gaggacattt gtcggaggat g 21
<210> 1275 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1275 aggacatttg tcggaggatg a 21
<210> 1276 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1276 ggacatttgt cggaggatga t 21 <210> 1277
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1277 gacatttgtc ggaggatgat g 21
<210> 1278 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1278 acatttgtcg gaggatgatg a 21
<210> 1279 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1279 catttgtcgg aggatgatga g 21
<210> 1280 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1280 atttgtcgga ggatgatgag g 21
<210> 1281 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1281 tttgtcggag gatgatgagg a 21
<210> 1282 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1282 ttgtcggagg atgatgagga c 21
<210> 1283 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 O 0> 1283 tgtcggagga tgatgaggac a 21
<210> 1284 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 O 0> 1284 gtcggaggat gatgaggaca a 21
<210> 1285 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 O 0> 1285 tcggaggatg atgaggacaa a 21
<210> 1286 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 O 0> 1286 cggaggatga tgaggacaaa g 21
<210> 1287 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1287 ggaggaggca gaggacaagt g 21
<210> 1288 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1288 gaggaggcag aggacaagtg t 21
<210> 1289 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1289 aggaggcaga ggacaagtgt c 21
<210> 1290 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1290 ggaggcagag gacaagtgtc g 21
<210> 1291 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1291 gaggcagagg acaagtgtcg g 21
<210> 1292 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1292 aggcagagga caagtgtcgg a 21
<210> 1293 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1293 ggcagaggac aagtgtcgga g 21
<210> 1294 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1294 gcagaggaca agtgtcggag g 21
<210> 1295 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1295 cagaggacaa gtgtcggagg a 21
<210> 1296 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1296 agaggacaag tgtcggagga t 21
<210> 1297 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1297 gaggacaagt gtcggaggat g 21 <210> 1298
<211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1298 aggacaagtg tcggaggatg a 21
<210> 1299 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1299 ggacaagtgt cggaggatga t 21
<210> 1300 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1300 gacaagtgtc ggaggatgat g 21
<210> 1301 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1301 acaagtgtcg gaggatgatg a 21
<210> 1302 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1302 caagtgtcgg aggatgatga g 21
<210> 1303 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1303 aagtgtcgga ggatgatgag g 21
<210> 1304 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1304 agtgtcggag gatgatgagg a 21
<210> 1305 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1305 gtgtcggagg atgatgagga c 21
<210> 1306 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1306 tgtcggagga tgatgaggac a 21
<210> 1307 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1307 gtcggaggat gatgaggaca a 21
<210> 1308 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1308 tcggaggatg atgaggacaa a 21
<210> 1309 <211> 21 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1309 cggaggatga tgaggacaaa g 21
<210> 1310 <211> 20 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0> <223> iniciador direto <4 0 0> 1310 gtcaggttgg tttgagaggc 20
<210> 1311 <211> 19 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0> <223> iniciador inverso <4 0 0> 1311 gctaacccta actcccgcc 19
<210> 1312 <211> 20 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0> <223> iniciador direto <4 0 0> 1312 ggatctcctt tcctgtcccc 20
<210> 1313 <211> 19 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0> <223> iniciador inverso <4 0 0> 1313 ccacctgtcc tcctccaag 19
<210> 1314 <211> 20 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0> <223> iniciador direto <4 0 0> 1314 gaggacaggt ggaggaagtg 20
<210> 1315 <211> 22 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0> <223> iniciador inverso <4 0 0> 1315 aaattgttgc tgggacttat tc 22
<210> 1316 <211> 20 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0> <223> iniciador direto <4 Ο 0> 1316 cagacccgag ttgaagaacc 20
<210> 1317 <211> 20 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0> <223> iniciador inverso <4 0 0> 1317 agaaggaaga aggtgagcgg 20
<210> 1318 <211> 20 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0> <223> iniciador direto <4 0 0> 1318 ctgatcaaca aggacatccg 20
<210> 1319 <211> 20 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0> <223> iniciador inverso <4 0 0> 1319 ctcgggcttc ttagcatcag 20
<210> 1320 <211> 20 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0> <223> iniciador direto <4 0 0> 1320 aagcctgagg ttggtgtttg 20
<210> 1321 <211> 19 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0> <223> iniciador inverso <4 0 0> 1321 ctcacctggg gtgcctacc 19
<210> 1322 <211> 19 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0> <223> iniciador direto <4 0 0> 1322 gtgtcagcgg tgttccttg 19
<210> 1323 <211> 20 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0> <223> iniciador inverso <4 0 0> 1323 ttaagcctct gctcctcgtc 20
<210> 1324 <211> 77 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1324 cgaggagcag aggcttaagg aggaggaaga agacaagaaa cgcatagagg aggaggaggc 60 agaggacaag gaggatg 77
<210> 1325 <211> 78 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1325 cgaggagcag aggacaagga ggatgatgag gacaaagatg aggatgagga ggatgaggag 60 gacaaggagg aagatgag 78
<210> 1326 <211> 79 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1326 aggacgagga gcagaggctt aaggaggagg aagaagacaa gaaacgcaaa gaggaggagg 60 aggcagagga caaggagga 79
<210> 1327 <211> 79 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1327 aggacgagga gcagaggctt aaggaggagg aagaagacaa aaacgcaaag aggaggagga 60 ggcagaggac aaggaggat 79
<210> 1328 <211> 17 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1328 gcagcagaga aacaaat 17
<210> 1329 <211> 15 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1329 aaggacgagc tgtag 15
<210> 1330 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1330
Ala Ala Glu Lys Gin 1 5
<210> 1331 <211> 4 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 1331
Lys Asp Glu Leu 1
<210> 1332 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 1332
Gin Gin Arg Asn Lys 1 5
<210> 1333 <211> 4 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 1333
Arg Thr Ser Cys 1
<210> 1334 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1334
Ser Arg Glu Thr Asn 1 5
<210> 1335 <211> 4 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 O 0> 1335
Gly Arg Ala Vai 1
<210> 1336 <211> 10 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1336 aggaggaggg 10
<210> 1337 <211> 11 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1337 gaggaggcag t 11
<210> 1338 <211> 14 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1338 cctcctcttt gtct 14
<210> 1339 <211> 11 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 1339 ccatccttgt c 11
<210> 1340 <211> 29 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Descrição da Sequência Artificial: Iniciador direto sintético <4 0 0> 1340 gtttcttagt gcatctttat tatggcaga 29
<210> 1341 <211> 20 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Descrição da Sequência Artificial: Iniciador inverso sintético <4 0 0> 1341 ttactctcgt ctccacagac 20
<210> 1342 <211> 23 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Descrição da Sequência Artificial: Iniciador inverso sintético <4 Ο 0> 1342 aaattactct cgtctccaca gaa 23
<210> 1343 <211> 27 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Descrição da Sequência Artificial: Iniciador direto sintético <4 0 0> 1343 gtttcttccg aagtctgacc ctttttg 27
<210> 1344 <211> 20 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Descrição da Sequência Artificial: Iniciador inverso sintético <4 0 0> 1344 gtagtgtgca ggaaactgcc 20
<210> 1345 <211> 23 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Descrição da Sequência Artificial: Iniciador inverso sintético <4 0 0> 1345 aaagtagtgt gcaggaaact gca 23
<210> 1346 <211> 45 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Descrição da Sequência Artificial: Iniciador sintético <4 0 0> 1346 atgcctcgag ccgccaccat gctgctatcc gtgccgctgc tgctc 45
<210> 1347 <211> 34 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Descrição da Sequência Artificial: Iniciador sintético <4 0 0> 1347 atgcgaattc ctacagctcg tccttggcct ggcc 34
<210> 1348 <211> 36 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Descrição da Sequência Artificial: Iniciador sintético <4 0 0> 1348 cctcatcatc ctccttgtcc tctgctcctc gtcctg 36
<210> 1349 <211> 36 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Descrição da Sequência Artificial: Iniciador sintético <4 0 0> 1349 caggacgagg agcagaggac aaggaggatg atgagg 36 <210> 1350
<211> 35 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Descrição da Sequência Artificial: Iniciador sintético <4 0 0> 1350 atgcccgcgg ctaggcctca gtccagccct ggagg 35
<210> 1351 <211> 24 <212> PRT <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Descrição da Sequência Artificial: péptido sintético da sequência de aminoácidos C-terminal da proteina calreticulina mutante <4 0 0> 1351
Arg Arg Lys Met Ser Pro Ala Arg Pro Arg Thr Ser Cys Arg Glu Ala 15 10 15
Cys Leu Gin Gly Trp Thr Glu Ala 20

Claims (11)

REIVINDICAÇÕES
1. Método para avaliação de se um paciente sofre de uma malignidade mieloide ou é propenso a sofrer de uma malignidade mieloide, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e - a avaliação de se o referido paciente sofre de uma malignidade mieloide ou é propenso a sofrer de uma malignidade mieloide quando o referido um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina estão presentes, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante, em que a referida proteina calreticulina mutante é selecionada a partir do grupo consistindo em (a) uma proteina codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2 ou 3; e (b) uma proteina compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o referido alelo mutante é ADN genómico.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, em que a presença do referido ADN é determinada através de sequenciação.
4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o referido gene da calreticulina compreende uma sequência selecionada a partir do grupo consistindo em: (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido compreendendo uma sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO: 290; (b) um ácido nucleico compreendendo uma sequência nucleotidica tal como representada em SEQ ID NO: 289; (c) um ácido nucleico que hibrida sob condições rigorosas com a cadeia complementar do ácido nucleico tal como definido em (a) ou (b) ; (d) um ácido nucleico compreendendo uma sequência nucleotidica com pelo menos 70% de identidade com a sequência nucleotidica dos ácidos nucleicos de qualquer uma de (a) a (c) ; e (e) um ácido nucleico compreendendo uma sequência nucleotidica que é degenerada em resultado do código genético na sequência nucleotidica de um ácido nucleico de qualquer uma de (a) a (d) .
5. Método para avaliação de se um paciente sofre de uma malignidade mieloide ou é propenso a sofrer de uma malignidade mieloide, o referido método compreendendo: - a determinação da presença de um produto génico de um ou mais alelos mutantes do gene da calreticulina numa amostra do referido paciente; e - a avaliação de se o referido paciente sofre de uma malignidade mieloide ou é propenso a sofrer de uma malignidade mieloide quando o referido produto génico está presente, em que o referido um ou mais alelos mutantes compreendem um ácido nucleico codificando uma proteina calreticulina mutante, em que a referida proteina calreticulina mutante é selecionada a partir do grupo consistindo em (a) uma proteina codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2 ou 3; e (b) uma proteina compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 4.
6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que a referida proteina calreticulina mutante é selecionada a partir do grupo consistindo em: (a) uma proteina codificada por uma molécula de ácido nucleico possuindo a sequência de ácido nucleico tal como representada em SEQ ID NO: 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 101, 102, 103, 105, 106, 107, 109, 110, 111, 113, 114, 115, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 129, 130, 131, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 141, 142, 143, 145, 146, 147, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 157, 158, 159, 161, 162, 163, 165, 166, 167, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 177, 178, 179, 181, 182, 183, 185, 186, 187, 189, 190, 191, 193, 194, 195, 197, 198, 199, 201, 202, 203, 205, 206, 207, 209, 210, 211, 213, 214, 215, 217, 218, 219, 221, 222, 223, 225, 226, 227, 229, 230, 231, 233, 234, 235, 237, 238, 239, 241, 242, 243, 245, 246, 247, 249, 250, 251, 253, 254, 255, 257, 258, 259, 261, 262, 263, 265, 266, 267, 269, 270, 271, 273, 274, 275, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 285, 286, 287, 291, 292, 293, 295, 296, 297, 299, 300, 301, 303, 304, 305, 307, 308, 309, 311, 312, 313, 315, 316, 317, 319, 320, 321, 323, 324, 325, 327, 328, 329, 331, 332, 333, 335, 336, 337, 339, 340, 341, 343, 344, 345, 347, 348, 349, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 359, 360, 361, 363, 364, 365, 367, 368, 369, 371, 372, 373, 375, 376, 377, 379, 380, 381, 383, 384, 385, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 395, 396, 397, 399, 400, 401, 403, 404, 405, 407, 408, 409, 411, 412, 413, 415, 416, 417, 419, 420, 421, 423, 424, 425, 427, 428, 429, 431, 432, ou 433; e (b) uma proteína compreendendo a sequência de aminoácidos tal como mostrada em SEQ ID NO: 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, 288, 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, ou 434.
7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o referido alelo mutante compreende um ácido nucleico selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido compreendendo uma sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, 288, 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, ou 434; e (b) um ácido nucleico compreendendo a sequência nucleotídica tal como representada em SEQ ID NO: 1,5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 97, 101, 105, 109, 113, 117, 121, 125, 129, 133, 137, 141, 145, 149, 153, 157, 161, 165, 169, 173, 177, 181, 185, 189, 193, 197, 201, 205, 209, 213, 217, 221, 225, 229, 233, 237, 241, 245, 249, 253, 257, 261, 265, 269, 273, 277, 281, 285, 291, 295, 299, 303, 307, 311, 315, 319, 323, 327, 331, 335, 339, 343, 347, 351, 355, 359, 363, 367, 371, 375, 379, 383, 387, 391, 395, 399, 403, 407, 411, 415, 419, 423, 427, ou 431.
8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, em que o referido produto génico é ARNm ou proteína.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, em que a presença do referido ARNm é determinada através de PCR em Tempo Real, PCR de Transcriptase Inversa, Sequenciação de Shotgun de Transcriptoma Inteiro (ARNseq), hibridação in situ ou microarrays.
10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que a referida amostra é uma amostra de medula óssea ou uma amostra de sangue.
11. Ácido nucleico selecionado a partir do grupo consistindo em: (a) um ácido nucleico codificando um polipéptido consistindo numa sequência de aminoácidos tal como representada em SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, 288, 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430, ou 434; e (b) um ácido nucleico consistindo numa sequência nucleotídica tal como representada em SEQ ID NO: 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 101, 102, 103, 105, 106, 107, 109, 110, 111, 113, 114, 115, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 129, 130, 131, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 141, 142, 143, 145, 146, 147, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 157, 158, 159, 161, 162, 163, 165, 166, 167, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 177, 178, 179, 181, 182, 183, 185, 186, 187, 189, 190, 191, 193, 194, 195, 197, 198, 199, 201, 202, 203, 205, 206, 207, 209, 210, 211, 213, 214, 215, 217, 218, 219, 221, 222, 223, 225, 226, 227, 229, 230, 231, 233, 234, 235, 237, 238, 239, 241, 242, 243, 245, 246, 247, 249, 250, 251, 253, 254, 255, 257, 258, 259, 261, 262, 263, 265, 266, 267, 269, 270, 271, 273, 274, 275, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 285, 286, 287, 291, 292, 293, 295, 296, 297, 299, 300, 301, 303, 304, 305, 307, 308, 309, 311, 312, 313, 315, 316, 317, 319, 320, 321, 323, 324, 325, 327, 328, 329, 331, 332, 333, 335, 336, 337, 339, 340, 341, 343, 344, 345, 347, 348, 349, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 359, 360, 361, 363, 364, 365, 367, 368, 369, 371, 372, 373, 375, 376, 377, 379, 380, 381, 383, 384, 385, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 395, 396, 397, 399, 400, 401, 403, 404, 405, 407, 408, 409, 411, 412, 413, 415, 416, 417, 419, 420, 421, 423, 424, 425, 427, 428, 429, 431, 432, ou 433.
PT141848358T 2013-09-16 2014-09-15 Calreticulina mutante para o diagnóstico de malignidades mieloides PT2808338E (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13184632 2013-09-16
EP13186939 2013-10-01
US201361909313P 2013-11-26 2013-11-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2808338E true PT2808338E (pt) 2016-06-15

Family

ID=51795161

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT141848358T PT2808338E (pt) 2013-09-16 2014-09-15 Calreticulina mutante para o diagnóstico de malignidades mieloides

Country Status (16)

Country Link
US (5) US9371570B2 (pt)
EP (4) EP3494985B1 (pt)
JP (2) JP6745220B2 (pt)
KR (1) KR102433548B1 (pt)
CN (2) CN113564254A (pt)
AU (2) AU2014320262B2 (pt)
BR (1) BR112016005611B1 (pt)
CA (1) CA2924370C (pt)
DK (3) DK2808338T3 (pt)
ES (1) ES2577289T3 (pt)
MX (1) MX348980B (pt)
PL (2) PL3494985T3 (pt)
PT (1) PT2808338E (pt)
RU (1) RU2668808C2 (pt)
SG (1) SG11201601193TA (pt)
WO (1) WO2015036599A1 (pt)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2808338T3 (da) 2013-09-16 2016-06-06 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Mutant calreticulin til diagnose af myeloide maligniteter
US10550435B2 (en) 2014-11-12 2020-02-04 Neogenomics Laboratories, Inc. Determining tumor load and biallelic mutation in patients with CALR mutation using peripheral blood plasma
EP3227341A1 (en) * 2014-12-02 2017-10-11 CeMM - Forschungszentrum für Molekulare Medizin GmbH Anti-mutant calreticulin antibodies and their use in the diagnosis and therapy of myeloid malignancies
WO2016160860A1 (en) * 2015-03-30 2016-10-06 Loh Jeffrey Thomas Methods for in vitro production of platelets and compositions and uses thereof
WO2016172505A2 (en) * 2015-04-23 2016-10-27 Quest Diagnostics Investments Incorporated Methods and compositions for the detection of calr mutations in myeloproliferative diseases
US11028428B2 (en) 2015-11-11 2021-06-08 The Catholic University Of Korea Industry-Academic Cooperation Foundation Peptide nucleic acid probe for multiplex detection of BCR/ABL negative myeloproliferative neoplasm-associated gene mutations
ITUA20162858A1 (it) * 2016-04-26 2017-10-26 Univ Degli Studi Di Torino Procedimento per la rivelazione di mutazioni di tipo 1 e 2 del gene calreticulina (calr) e relativo kit
CN109803674A (zh) * 2016-06-10 2019-05-24 Io生物技术公司 Calr和jak2疫苗组合物
CN106566875A (zh) * 2016-09-20 2017-04-19 上海荻硕贝肯医学检验所有限公司 用于检测骨髓异常增生综合征mds基因突变的引物、试剂盒及方法
CN107164473B (zh) * 2017-05-22 2020-08-25 复旦大学附属华山医院 一种检测calr基因1型突变的引物组合物及试剂盒
CN107164474B (zh) * 2017-05-22 2020-09-04 复旦大学附属华山医院 一种检测calr基因2型突变的引物组合物及试剂盒
CN108949971A (zh) * 2017-05-23 2018-12-07 曹国君 钙网蛋白基因1型突变检测用封闭pna探针
CN107462706A (zh) * 2017-08-01 2017-12-12 广西中医药大学附属瑞康医院（广西中西医结合医院） 一种肿瘤试剂盒
CN108434439B (zh) * 2018-01-23 2020-02-07 中国人民解放军总医院 钙网蛋白的医药用途
US11414698B2 (en) * 2018-03-22 2022-08-16 Chang Gung Medical Foundation Chang Gung Memorial Hospital At Chiayi Method of quantifying mutant allele burden of target gene
RU2679653C1 (ru) * 2018-08-01 2019-02-12 Общество с ограниченной ответственностью "Формула гена" Набор реактивов для выявления Ph-негативных миелопролиферативных новообразований и способ диагностики на его основе
WO2020084005A1 (en) 2018-10-23 2020-04-30 Myelopro Diagnostics And Research Gmbh Compounds targeting mutant calreticulin
GB2599229B (en) * 2019-02-21 2024-04-24 Marengo Therapeutics Inc Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof
WO2020175689A1 (ja) * 2019-02-28 2020-09-03 学校法人順天堂 切断型の変異型Ｃａｌｒｅｔｉｃｕｌｉｎに結合する抗体、及び骨髄増殖性腫瘍の診断、予防又は治療薬
WO2021039958A1 (ja) * 2019-08-30 2021-03-04 東洋鋼鈑株式会社 骨髄増殖性腫瘍に関連する遺伝子変異評価用キット
IL270306A (en) 2019-10-30 2021-05-31 Yeda Res & Dev Prevention and treatment of pre-myeloid and myeloid malignancies
CN112795647B (zh) * 2019-11-14 2022-08-16 北京肿瘤医院(北京大学肿瘤医院) 一种肿瘤标志物及其应用
WO2021099906A1 (en) 2019-11-18 2021-05-27 Janssen Biotech, Inc. Vaccines based on mutant calr and jak2 and their uses
WO2021188619A1 (en) * 2020-03-17 2021-09-23 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Heteroclitic cancer vaccines
JPWO2022045247A1 (pt) 2020-08-27 2022-03-03
WO2023245139A2 (en) * 2022-06-17 2023-12-21 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Mutant calr-peptide based vaccine

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20493A (en) * 1858-06-08 Bebtch-plaite
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4263428A (en) 1978-03-24 1981-04-21 The Regents Of The University Of California Bis-anthracycline nucleic acid function inhibitors and improved method for administering the same
EP0052322B1 (de) 1980-11-10 1985-03-27 Gersonde, Klaus, Prof. Dr. Verfahren zur Herstellung von Lipid-Vesikeln durch Ultraschallbehandlung, Anwendung des Verfahrens und Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens
IE52535B1 (en) 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
US4711955A (en) 1981-04-17 1987-12-08 Yale University Modified nucleotides and methods of preparing and using same
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
JPS58118008A (ja) 1982-01-06 1983-07-13 Nec Corp デ−タ処理装置
EP0088046B1 (de) 1982-02-17 1987-12-09 Ciba-Geigy Ag Lipide in wässriger Phase
DE3218121A1 (de) 1982-05-14 1983-11-17 Leskovar, Peter, Dr.-Ing., 8000 München Arzneimittel zur tumorbehandlung
CA1223831A (en) 1982-06-23 1987-07-07 Dean Engelhardt Modified nucleotides, methods of preparing and utilizing and compositions containing the same
EP0102324A3 (de) 1982-07-29 1984-11-07 Ciba-Geigy Ag Lipide und Tenside in wässriger Phase
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
HUT35524A (en) 1983-08-02 1985-07-29 Hoechst Ag Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance
DE3486459D1 (de) 1983-09-26 1997-12-11 Udo Dr Med Ehrenfeld Mittel und Erzeugnis für die Diagnose und Therapie von Tumoren sowie zur Behandlung von Schwächen der zelligen und humoralen Immunabwehr
EP0143949B1 (en) 1983-11-01 1988-10-12 TERUMO KABUSHIKI KAISHA trading as TERUMO CORPORATION Pharmaceutical composition containing urokinase
US5703055A (en) 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
GB9304200D0 (en) 1993-03-02 1993-04-21 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US5792608A (en) 1991-12-12 1998-08-11 Gilead Sciences, Inc. Nuclease stable and binding competent oligomers and methods for their use
ATE301201T1 (de) 1993-06-07 2005-08-15 Vical Inc Für die gentherapie verwendbare plasmide
US5525711A (en) 1994-05-18 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes
CA2225460A1 (en) 1995-06-23 1997-01-09 Winston Campbell Patterson Transcriptional regulation of genes encoding vascular endothelial growth factor receptors
US5846727A (en) * 1996-06-06 1998-12-08 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural & Mechanical College Microsystem for rapid DNA sequencing
JP2002501380A (ja) 1997-04-23 2002-01-15 シュリナーズ ホスピタル フォー チルドレン カルレティキュリン欠損細胞
NZ521769A (en) * 2000-04-05 2004-12-24 Genome Therapeutics Corp The high bone mass gene of 11q13.3
US7205146B1 (en) 2000-06-14 2007-04-17 Oscient Pharmaceuticals Corporation Nucleotide and amino acid sequences relating to respiratory diseases and obesity
US6426220B1 (en) * 2000-10-30 2002-07-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of calreticulin expression
GB0113266D0 (en) * 2001-05-31 2001-07-25 Bayer Ag Genes and proteins for prevention prediction diagnosis prognosis and treatment of chronic lung disease
EP1846026A4 (en) 2005-01-26 2008-07-02 Univ Johns Hopkins ANTICANCER DNA VACCINE USING PLASMID CODING ANTIGEN AND CALRETICULIN SUCH AS MUTANT ONCOPROTEINS
JP4616237B2 (ja) 2006-11-07 2011-01-19 日本電信電話株式会社 シリコン化合物薄膜の形成方法
CN101616029B (zh) † 2009-07-28 2011-10-26 中兴通讯股份有限公司 一种实现网络拓扑发现的方法及系统
US8841074B2 (en) * 2009-12-04 2014-09-23 Quest Diagnostics Investments Incorporated MPL mutations in JAK2 V617F negative patients with myeloproliferative disease
US20140271683A1 (en) * 2010-12-21 2014-09-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Therapeutic and Diagnostic Methods for Manipulating Phagocytosis Through Calreticulin and Low Density Lipoprotein-Related Receptor
CN103091499B (zh) * 2013-01-23 2015-07-08 三峡大学 一种肿瘤标志物钙网蛋白检测试剂盒的制备及应用
DK2808338T3 (da) 2013-09-16 2016-06-06 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Mutant calreticulin til diagnose af myeloide maligniteter

Also Published As

Publication number Publication date
US9371570B2 (en) 2016-06-21
EP3020727B1 (en) 2018-04-04
AU2019229353A1 (en) 2019-10-03
CA2924370A1 (en) 2015-03-19
BR112016005611A2 (pt) 2017-09-12
AU2019229353B2 (en) 2021-03-18
EP2808338B1 (en) 2016-03-30
EP3494985A1 (en) 2019-06-12
JP2023024989A (ja) 2023-02-21
JP6745220B2 (ja) 2020-08-26
EP3494985B1 (en) 2021-02-24
AU2014320262A1 (en) 2016-03-10
JP2016537012A (ja) 2016-12-01
EP3020727A1 (en) 2016-05-18
CA2924370C (en) 2024-01-23
US20180251852A1 (en) 2018-09-06
AU2014320262B2 (en) 2019-06-13
RU2016114509A (ru) 2017-10-18
PL2808338T3 (pl) 2016-09-30
ES2577289T3 (es) 2016-07-14
RU2668808C2 (ru) 2018-10-02
DK3020727T4 (da) 2021-04-19
DK2808338T3 (da) 2016-06-06
US20220251666A1 (en) 2022-08-11
CN105916876A (zh) 2016-08-31
EP3339318A1 (en) 2018-06-27
KR20160068754A (ko) 2016-06-15
MX2016003245A (es) 2016-09-13
RU2016114509A3 (pt) 2018-03-06
CN113564254A (zh) 2021-10-29
KR102433548B1 (ko) 2022-08-18
PL3494985T3 (pl) 2021-08-02
US20160251723A1 (en) 2016-09-01
WO2015036599A1 (en) 2015-03-19
US10344335B2 (en) 2019-07-09
BR112016005611B1 (pt) 2024-01-16
US20150079091A1 (en) 2015-03-19
US11274350B2 (en) 2022-03-15
MX348980B (es) 2017-07-05
DK3020727T3 (en) 2018-07-02
SG11201601193TA (en) 2016-04-28
US20200040399A1 (en) 2020-02-06
EP2808338A1 (en) 2014-12-03
DK3494985T3 (da) 2021-04-19
EP3020727B2 (en) 2021-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11274350B2 (en) Mutant calreticulin for the diagnosis of myeloid malignancies
CA2903976C (en) Markers associated with wnt inhibitors
EP3309263B1 (en) Biomarkers associated with cdk inhibitors
US10722578B2 (en) Methods and compositions for treating neuroblastoma
CA2924917A1 (en) Breast cancer biomarkers and methods of using same
ES2871325T3 (es) Composición de vacuna que comprende calreticulina mutante