PT2334378E - Pró-fármacos de metil fumarato de hidrogénio, composições farmacêuticas dos mesmos, e métodos de utilização - Google Patents

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Archana Gangakhedkar
Xuedong Dai
Peter A Virsik
Noa Zerangue
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Description

ΕΡ2334378Β1
DESCRIÇÃO
PRÓ—FÁRMACOS DE METIL FUMARATO DE HIDROGÉNIO, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DOS MESMOS, E MÉTODOS DE UTILIZAÇÃO
Campo
Revelam-se no presente documento pró-fármacos de metil fumarato de hidrogénio, composições farmacêuticas que compreendem pró-fármacos de metil fumarato de hidrogénio, e métodos de utilização de pró-fármacos de metil fumarato de hidrogénio e composições farmacêuticas dos mesmos para tratar a doenças tais como psoriase, asma, esclerose múltipla, doença intestinal inflamatória, e artrite.
Antecedentes Ésteres de ácido fumárico (FAEs) estão aprovados na Alemanha para o tratamento de psoriase, estão a ser avaliados nos Estados Unidos para o tratamento de psoriase e esclerose múltipla, e foram propostos para utilização no tratamento de uma ampla variedade de doenças e condições imunológicas, autoimunes, e inflamatórias. FAEs e outros derivados de ácido fumárico foram propostos para utilização no tratamento de uma ampla variedade de doenças e condições que envolvem processos imunológicos, autoimunes, e/ou inflamatórios incluindo psoriase (Joshi e Strebel, documento WO 1999/49858; documento US 6.277.882; Mrowietz e Asadullah, Trends Mol Med 2005, 111(1), 43-48; e Yazdi e Mrowietz, Clinics Dermatology 2008, 26, 522-526); asma e doenças pulmonares obstrutivas crónicas (Joshi et al., documento WO 2005/023241 e documento US 2007/0027076); insuficiência cardíaca incluindo insuficiência ventricular esquerda, 1 ΕΡ2334378Β1 enfarte do miocárdio e angina pectoris (Joshi et al., documento WO 2005/023241; Joshi et al., documento US 2007/0027076); doenças mitocondriais e neurodegenerativas tais como doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, retinopatia pigmentosa e encefalomiopatia mitocondrial (Joshi e Strebel, documento WO 2002/055063, documento US 2006/0205659, documento US 6.509.376, documento US 6.858.750, e documento US 7.157.423); transplantação (Joshi e Strebel , documento WO 2002/055063, documento US 2006/0205659, documento US 6.359.003, documento US 6.509.376, e documento US 7.157.423; e Lehmann et al., Arch Dermatol Res 2002, 294, 399-404); doenças autoimunes (Joshi e Strebel, documento WO 2002/055063, documento US 6.509.376, documento US 7.157.423, e documento US 2006/0205659) incluindo esclerose múltipla (MS) (Joshi e Strebel, documento WO 1998/52549 e documento US 6.436.992; Went e Lieberburg, documento US 2008/0089896; Schimrigk et al., Eur J Neurology 2006, 13, 604-610; e Schilling et al., Clin Experimental Immunology 2006, 145, 101-107); isquemia e lesão por referfusão (Joshi et al., documento US 2007/0027076); dano no genoma induzido pela IDADE (Heidland, documento WO 2005/027899) ; doenças intestinais inflamatórias tais como doença de Crohn e colite ulcerativa; artrite; e outras (Nilsson et al., documento WO 2006/037342 e Nilsson e Muller, documento WO 2007/042034). O mecanismo de ação de ésteres de ácido fumárico acredita-se que seja mediado por vias associadas com a resposta imunológica. Por exemplo, FAEs invocam um deslocamento de uma resposta imune Thl a Th2, alterando favoravelmente o perfil de citocina; inibem a expressão induzida por citocina de moléculas de adesão tais como VCAM-1, ICAM-1 e E-seletina, deste modo reduzindo extravasação de célula imune; e depletam linfócitos através de mecanismos apoptóticos (Lehmann et al., J Investigative 2 ΕΡ2334378Β1
Dermatology 2007, 127, 835-845; Gesser et al., J Investigative Dermatology 2007, 127, 2129-2137; Vandermeeren et al., Biochm Biophys Res Commun 1997, 234, 19-23; e Treumer et al., J Invest Dermatol 2003, 121, 1383-1388).
Estudos recentes sugerem que FAEs são inibidores de ativação de NF-κΒ, um fator de transcrição que regula a expressão indutivel de mediadores pró-inflamatórios (D'Acquisto et al., Molecular Interventions 2002, 2(1), 22-35). Consequentemente, FAEs foram propostos para utilização no tratamento de doenças mediadas por NF-κΒ (Joshi et al., documento WO 2002/055066; e Joshi e Strebel, documento WO 2002/055063, documento US 2006/0205659, documento US 7.157.423 e documento US 6.509.376). Inibidores de ativação de NF-κΒ também mostraram ser úteis em terapêutica angiostática (Tabruyn e Griffioen, Angiogenesis 2008, 11, 101-106), doença intestinal inflamatória (Atreya et al., J Intern Med 2008, 263(6), 591-6); e em modelos animais de doenças que envolvem inflamação incluindo alveolite neutrofilica, asma, hepatite, doença intestinal inflamatória, neurodegeneração, isquemia/reperfusão, choque sético, glomerulonefrite, e artrite reumatoide (D'Acquisto et al., Molecular Interventions 2002, 2(1), 22-35).
Estudos também sugerem que a inibição de NF-κΒ por FAEs pode ser mediada por interação com sinalização de fator de necrose tumoral (TNF). Fumarato de dimetilo inibe ARNm de fator tecidual induzido por TNF e expressão de proteínas e ligação de ADN induzida por TNF de proteínas NF-κΒ, e inibe a entrada nuclear induzida por TNF de proteínas NF-κΒ ativadas deste modo inibindo ativação de gene inflamatório (Loewe et al., J Immunology 2002, 168, 4781-4787). As vias de sinalização de TNF estão implicadas na patogénese de doenças inflamatórias mediadas pelo 3 ΕΡ2334378Β1 sistema imune tais como artrite reumatoide, doença de Crohn, psoriase, artrite psoriática, artrite idiopática juvenil, e espondilite anquilosante (Tracey et ai., Pharmacology & Therapetuics 2008, 117, 244-279) .
Fumaderm®, um comprimido entérico revestido contendo uma mistura de sal de monoetil fumarato e dimetilfumarato (DMF) (2) que é rapidamente hidrolisado a monometil fumarato (MHF) (1), considerado como o principal metabolito bioativo, foi aprovado na Alemanha em 1994 para o tratamento de psoriase.
Fumaderm® é dosifiçado TID com 1-2 gramas/dia administrado para o tratamento de psoriase. Fumaderm® exibe um alto grau de variabilidade interpaciente com respeito a absorção de fármaco e a alimentação reduz fortemente a biodisponibilidade. Pensa-se que a absorção ocorra no intestino delgado com níveis de pico alcançados 5-6 horas após a administração oral. Efeitos secundários significativos ocorrem em 70-90 % de pacientes (Brewer e Rogers, Clin Expt'1 Dermatology 2007, 32, 246-49; e Hoefnagel et al., Br J Dermatology 2003, 149, 363-369). Efeitos secundários da atual terapêutica com FAE incluem desconforto gastrointestinal incluindo náusea, vómito, e diarreia; lavagem transiente da pele. Também, DMF exibe pobre solubilidade aquosa.
Derivados de ácido fumárico (Joshi e Strebel, documento WO 2002/055063, documento US 2006/0205659, e documento US 7.157.423 (compostos de amida e conjugados de 4 ΕΡ2334378Β1 proteína-fumarato) ; Joshi et al., documento WO 2002/055066 e Joshi e Strebel, documento US 6.355.676 (ésteres mono e dialquílicos); Joshi e Strebel, documento WO 2003/087174 (compostos carbociclicos e oxacarbocíclicos) ; Joshi et al., documento WO 2006/122652 (tiosuccinatos); Joshi et al., documento US 2008/0233185 (ésteres dialquílicos e diarílicos) e sais (Nilsson et al., documento US 2008/0004344) foram desenvolvidos num esforço de superar as deficiências da atual terapêutica com FAE. Composições farmacêuticas de libertação controlada que compreendem ésteres de ácido fumárico são revelados por Nilsson e Miiller, documento WO 2007/042034. Os pró-fármacos de éster de glicolamida são descritos por Nielsen e Bundgaard, JPharm Sei 1988, 77(4), 285-298.
Kamimura et al., 2002, Tetrahedron, Vol. 58, pp. 8763-8770 descreve a formação estereosseletiva de certas 2-oxi-1,3-oxazolidin-4-onas opticamente ativas de O-acilmandelamidas ou lactamidas quirais. Composto 2g (Entrada 7 no Quadro 1 na página 8764 no mesmo) parece ter a seguinte estrutura:
O O
O documento US 6.509.376 BI (Joshi et al., 21 de Janeiro de 2003) e documento US2007/0248663 Al (Joshi et al., 25 de Outubro de 2007) descrevem certos dialquilfumaratos da seguinte fórmula (em que Ri e R2 podem ser os mesmos ou diferentes, e independentemente representam um radical C1-20 alquilo linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado que pode ser opcionalmente substituído com halogénio (Cl, F, I, Br) , hidroxi, Ci_4 alcoxi, nitro ou ciano) e a sua utilização no tratamento de certas doenças, incluindo esclerose múltipla e psoríase. 5 ΕΡ2334378Β1 H COO R, \ / c=c / \
R2 OOC H
0 documento US2006/0205659 AI (Joshi et al., 14 de Setembro de 2006) descreve certas amidas de aminoácido de ácido fumárico da seguinte fórmula (em que R1 representa OR3 ou um radical D- ou L-aminoácido -NH-CHR4-COOH ligado via uma ligação amida, em que R3 é hidrogénio, um radical Ci-24 alquilo de cadeia linear ou ramificada, opcionalmente substituído, preferentemente um radical C1-4 alquilo, um radical fenilo ou radical C6-io aralquilo e R4 é uma cadeia lateral de um aminoácido natural ou sintético e R representa um radical D- ou L-aminoácido -NH-CHR5-COOH ligado via uma ligação amida ou um radical péptido que compreende 2 a 100, preferentemente 2 a 30 aminoácidos ligado via uma ligação amida, em que R5 é uma cadeia lateral de um aminoácido natural ou sintético), e a sua utilização no tratamento de certas doenças, incluindo esclerose múltipla e psoríase.
O II , HC—C—R1
II
R—C—CH
O
Sumário da invenção
Um primeiro aspeto da invenção está um composto de Fórmula (I):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 e R2 são independentemente escolhidos a partir de 6 ΕΡ2334378Β1 hidrogénio, Ci-6 alquilo, e Ci_6 alquilo substituído; R3 e R4 são independentemente escolhidos a partir de hidrogénio, Ci-6 alquilo, Ci_6 alquilo substituído, Ci-6 heteroalquilo, Ci-6 heteroalquilo substituído, C4-12 cicloalquilalquilo, C4-12 cicloalquilalquilo substituído, C7-12 arilalquilo, e C7-i2 arilalquilo substituído; ou R3 e R4 juntamente com o azoto ao qual são ligados formam um anel escolhido de um C5-10 heteroarilo, C5-10 heteroarilo substituído, C5-10 heterocicloalquilo, e C5-10 heterocicloalquilo substituído; e R5 é metilo; em que cada grupo substituinte é independentemente escolhido a partir de halogénio, -OH, -CN, -CF3, =0, -N02, benzilo, -C(0)NR112, -R11, -0R11, -C(0)Rn, -C00R11, e -NRn2 em que cada R11 é independentemente escolhido a partir de hidrogénio e C1-4 alquilo.
Numa forma de realização, cada de R1 e R2 é hidrogénio.
Numa forma de realização, um de R1 e R2 é hidrogénio e o outro de R1 e R2 é escolhido a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, e terc-butilo.
Numa forma de realização, R3 e R4 são independentemente escolhidos a partir de hidrogénio e Ci-6 alquilo.
Numa forma de realização, R3 e R4 juntamente com o azoto ao qual são ligados formam um anel C5-10 heterocicloalquilo.
Numa forma de realização, em que R3 e R4 juntamente com o azoto ao qual são ligados formam um anel escolhido a 7 ΕΡ2334378Β1 partir de anel piperazina, 1,3-oxazolidinilo, pirolidina, e morfolina.
Numa forma de realização, um de R1 e R2 é hidrogénio e o outro de R1 e R2 é escolhido a partir de hidrogénio e Ci-6 alguilo; e R3 e R4 juntamente com o azoto ao gual são ligados formam um anel escolhido a partir de morfolina, piperazina, e piperazina N-substituida.
Numa forma de realização, um de R1 e R2 é hidrogénio; e o outro de R1 e R2 é escolhido a partir de hidrogénio e Ci-6 alquilo; R3 é hidrogénio; e R4 é escolhido a partir de hidrogénio, Ci-6 alquilo, e benzilo.
Numa forma de realização, um de R1 e R2 é hidrogénio e o outro de R1 e R2 é escolhido a partir de hidrogénio e Ci^6 alquilo; e cada de R3 e R4 é Ci_6 alquilo.
Numa forma de realização, cada de R1 e R2 é hidrogénio; e cada de R3 e R4 é Ci_6 alquilo.
Numa forma de realização, um de R1 e R2 é hidrogénio e o outro de R1 e R2 é escolhido a partir de hidrogénio e C4^4 alquilo; R3 é hidrogénio; e R4 é escolhido a partir de C4-4 alquilo, Ci~4 alquilo substituído, em que o grupo substituinte é escolhido a partir de =0, -0R11, -C00R11, e -NRn2, em que cada R11 é independentemente escolhido a partir de hidrogénio e Ci_4 alquilo.
Numa forma de realização, um de R1 e R2 é hidrogénio e o outro de R1 e R2 é metilo; R3 é hidrogénio; e R4 é escolhido a partir de Ci_4 alquilo, Ch-4 alquilo substituído, em que o grupo substituinte é escolhido a partir de =0, -OR11, -C00R11, e -NRn2, em que cada R11 é independentemente escolhido a partir de hidrogénio e Ci-4 alquilo. 8 ΕΡ2334378Β1
Numa forma de realização, cada de R1 e R2 é hidrogénio; R3 é hidrogénio; e R4 é escolhido a partir de Ci-4 alquilo, C1-4 alquilo substituído, em que o grupo substituinte é escolhido a partir de =0, -0R11, -C00R11, e -NR412, em que cada R11 é independentemente escolhido a partir de hidrogénio e C1-4 alquilo.
Numa forma de realização, um de R1 e R2 é hidrogénio e o outro de R1 e R2 é escolhido a partir de hidrogénio e C1-6 alquilo; e R3 e R4 juntamente com o azoto ao qual são ligados formam um anel escolhido de um anel C5-6 heterocicloalquilo, C5-6 heterocicloalquilo substituído, C5-6 heteroarilo, e C5-6 heteroarilo substituído.
Numa forma de realização, um de R1 e R2 é hidrogénio e o outro de R1 e R2 é metilo; e R3 e R4 juntamente com o azoto ao qual são ligados formam um anel escolhido de um anel C5_6 heterocicloalquilo, C5^6 heterocicloalquilo substituído, C5-6 heteroarilo, e C5-6 heteroarilo substituído.
Numa forma de realização, cada de R1 e R2 é hidrogénio; e R3 e R4 juntamente com o azoto ao qual são ligados formam um anel escolhido de um anel C5-6 heterocicloalquilo, C5-6 heterocicloalquilo substituído, C5-6 heteroarilo, e C5-6 heteroarilo substituído.
Numa forma de realização, um de R1 e R2 é hidrogénio e o outro de R1 e R2 é escolhido a partir de hidrogénio e Ci_6 alquilo; e R3 e R4 juntamente com o azoto ao qual são ligados formam um anel escolhido a partir de morfolina, piperazina, e piperazina N-substituída.
Numa forma de realização, o composto é escolhido a partir de: 9 ΕΡ2334378Β1 metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de {N,N- dietilcarbamoil)metilo; [N-benzilcarbamoil]metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de metilo; 2-morfolin-4-il-2-oxoetil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de metilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de (N- butilcarbamoil)metilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de [N-(2- metoxietil)carbamoil]metilo; ácido 2-{2-[(2E)-3-(metoxicarbonil)prop-2- enoiloxi]acetilamino}acético; ácido 4-{2-[(2E)-3-(metoxicarbonil)prop-2- enoiloxi]acetilamino}butanoico; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de (N,N- dimetilcarbamoil)metilo; metil (2E)but-2-eno-l, 4-dioato de bis-(2- metoxietilamino)carbamoil]metilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de [N- (metoxicarbonil)carbamoil]metilo; 2-oxo-2-piperaziniletil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de metilo; 2-oxo-2-(2-oxo(1,3-oxazolidin-3il)etil (2E)but-2eno-l,4-dioato de metilo; metil (2E)but-2eno-l, 4 dioato de {N-[2- (dimetilamino)etil]carbamoil}metilo; 2-(4-metilpiperazinil)-2-oxoetil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de metilo; {N-[(propilamino)carbonil]carbamoil}metil (2E)but-2eno-1,4-dioato de metilo; metil (2E)but-2eno-l,4-dioato de 2-((4- acetilpiperazinil)-2-oxoetilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de {N,N-bis[2- (metiletoxi)etil]carbamoil}metilo; 2- (4-benzilpiperazinil)-2-oxoetil (2E)but-2-eno-l,4- 10 ΕΡ2334378Β1 dioato de metilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de [N,N-bis(2- etoxietil)carbamoil]metilo; metil (2E)but-2eno-l,4-dioato de 2-{ ( (2S)-2-[ (terc- butil)oxicarbonil]pirrolidinil}-2-oxoetilo; ácido 1—{2 —{ (2E)-3-(metoxicarbonil)prop-2- enoiloxi]acetil} (2S)pirrolidina-2-carboxílico; metil (2E)but-2-enol,4-dioato de (N-{[terc- butil)oxicarbonil]metil}-N-metilcarbamoil)metilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de {N- (etoxicarbonil)metil]-N-metilcarbamoil}metilo; 1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil (2E)but-2-eno-l,4- dioato de metilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de [N,N-bis(2- metoxietil)carbamoil]etilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de (N,N- dimetilcarbamoil)etilo; ácido 2-{2-[ (2E)-3-(metoxi carbonil)prop-2-enoiloxil]-N-metilacetilamino}acético; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de (N-{[(terc- butil)oxicarbonil]metil}carbamoil)metilo; (2E)but-2-eno-l,4-dioato de metil (N-metil-N- {[(metiletil)oxicarbonil]metil}carbamoil)metilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de {N- [(etoxicarbonil)metil]-N-benzilcarbamoil}metilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de {N- [ (etoxicarbonil)metil]-N-benzilcarbamoil}etilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de {N- [ (etoxicarbonil)metil]-N-metilcarbamoil}etilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de (1 S)-l-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetilo; (lS)-l-metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de [N,N-bis(2-metoxietil)carbamoil]etilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de (1 R)-1-(N,N- dietilcarbamoil)etilo; 11 ΕΡ2334378Β1 metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de (N- [(metoxicarbonil)etil]carbamoil)metilo; ácido 2—{2—[(2E)-3-(metoxicarbonil)prop-2- enoiloxi]acetilamino}propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores.
Numa forma de realização, o composto é metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de (N,N-dietilcarbamoil)metilo.
Numa forma de realização, o composto é 2-morfolin-4-il-2-oxoetil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de metilo.
Numa forma de realização, o composto é metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de (N,N-dimetilcarbamoil)metilo.
Numa forma de realização, o composto é metil (2E)but-2-eno-l, 4-dioato de bis-(2- metoxietilamino)carbamoil]metilo.
Um segundo aspeto da invenção está uma composição farmacêutica que compreende um composto do primeiro aspeto e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização, a composição farmacêutica é uma formulação oral.
Numa forma de realização, a composição farmacêutica é uma formulação oral de libertação controlada.
Numa forma de realização, a composição farmacêutica é uma formulação oral de libertação sustentada.
Numa forma de realização, a composição farmacêutica compreende ainda outro agente terapêutico. 12 ΕΡ2334378Β1
Numa forma de realização, o outro agente terapêutico é eficaz em minimizar um efeito secundário associado com o composto.
Um terceiro aspeto da invenção está um composto do primeiro aspeto ou uma composição farmacêutica do segundo aspeto para utilização em tratamento do corpo humano ou animal por meio de terapêutica.
Um quarto aspeto da invenção está um composto do primeiro aspeto ou uma composição farmacêutica do segundo aspeto para utilização em tratamento de psoríase, esclerose múltipla, uma doença intestinal inflamatória, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, ou artrite.
Um quinto aspeto da invenção está um composto do primeiro aspeto ou uma composição farmacêutica do segundo aspeto para utilização em tratamento de psoríase.
Um sexto aspeto da invenção está um composto do primeiro aspeto ou uma composição farmacêutica do segundo aspeto para utilização em tratamento de esclerose múltipla.
Um sétimo aspeto da invenção está um composto do primeiro aspeto ou uma composição farmacêutica do segundo aspeto para utilização em tratamento de psoríase, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, insuficiência cardíaca, insuficiência ventricular esquerda, enfarte do miocárdio, angina pectoris, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, retinopatia pigmentosa, encefalomiopatia mitocondrial, rejeição a transplante, esclerose múltipla, isquemia, lesão por referfusão, dano no genoma induzido pela IDADE, doença intestinal inflamatória, doença de Crohn, ou colite ulcerativa. 13 ΕΡ2334378Β1
Um oitavo aspeto da invenção está um composto do primeiro aspeto ou uma composição farmacêutica do segundo aspeto para utilização em tratamento de reumática, granuloma annulare, lúpus, cardite autoimune, eczema, sarcoidose, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, alopecia areata, espondilite anquilosante, sindrome de anticorpo anti-fosfolípido, anemia hemolítica autoimune, autoimune hepatite, doença autoimune do ouvido interno, penfigoide bolhoso, doença de Behcet, doença celíaca, doença de Chagas, doença pulmonar obstrutiva crónica, doença de Crohn, dermatomiosite, diabetes mellitus tipo I, endometriose, sindrome de Goodpasture, sindrome de Graves, sindrome de Guillain-Barre, doença de Hashimoto, hidradenite supurativa, doença de Kawasaki, neuropatia de IgA, púrpura trombocitopénica idiopática, cistite intersticial, lúpus eritematoso, doença do tecido conjuntivo misturado, morfeia, esclerose múltipla, miastenia grave, narcolepsia, neuromiotonia, pênfigo vulgar, anemia perniciosa, psoríase, artrite psoriática, polimiosite, cirrose biliar primária, artrite reumatoide, esquizofrenia, escleroderma, sindrome de Sjogren, sindrome de stiff person, arterite temporal, colite ulcerativa, vasculite, vitiligo, ou granulomatose de Wegener.
Um nono aspeto da invenção está um composto do primeiro aspeto ou uma composição farmacêutica do segundo aspeto para utilização em tratamento de alopecia areata.
Um décimo aspeto da invenção é utilização de um composto do primeiro aspeto ou uma composição farmacêutica do segundo aspeto no fabrico de um medicamento para o tratamento de psoríase, esclerose múltipla, uma doença intestinal inflamatória, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, ou artrite. 14 ΕΡ2334378Β1
Um décimo primeiro aspeto da invenção é utilização de um composto do primeiro aspeto ou uma composição farmacêutica do segundo aspeto no fabrico de um medicamento para o tratamento de psoriase.
Um décimo segundo aspeto da invenção é utilização de um composto do primeiro aspeto ou uma composição farmacêutica do segundo aspeto no fabrico de um medicamento para o tratamento de esclerose múltipla.
Um décimo terceiro aspeto da invenção é utilização de um composto do primeiro aspeto ou uma composição farmacêutica do segundo aspeto no fabrico de um medicamento para o tratamento de psoriase, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, insuficiência cardíaca, insuficiência ventricular esquerda, enfarte do miocárdio, angina pectoris, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, retinopatia pigmentosa, encefalomiopatia mitocondrial, rejeição a transplante, esclerose múltipla, isquemia, lesão por referfusão, dano no genoma induzido pela IDADE, doença intestinal inflamatória, doença de Crohn, colite ulcerativa, ou um NF-κΒ mediado doença.
Um décimo quarto aspeto da invenção é utilização de um composto do primeiro aspeto ou uma composição farmacêutica do segundo aspeto no fabrico de um medicamento para o tratamento de reumática, granuloma annulare, lúpus, cardite autoimune, eczema, sarcoidose, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, alopecia areata, espondilite anquilosante, síndrome de anticorpo anti-fosfolípido, anemia hemolitica autoimune, autoimune hepatite, doença autoimune do ouvido interno, penfigoide bolhoso, doença de Behcet, doença celíaca, doença de Chagas, doença pulmonar obstrutiva crónica, doença de Crohn, dermatomiosite, diabetes mellitus tipo I, endometriose, síndrome de 15 ΕΡ2334378Β1
Goodpasture, síndrome de Graves, síndrome de Guillain-Barre, doença de Hashimoto, hidradenite supurativa, doença de Kawasaki, neuropatia de IgA, púrpura trombocitopénica idiopática, cistite intersticial, lúpus eritematoso, doença do tecido conjuntivo misturado, morfeia, esclerose múltipla, miastenia grave, narcolepsia, neuromiotonia, pênfigo vulgar, anemia perniciosa, psoríase, artrite psoriática, polimiosite, cirrose biliar primária, artrite reumatoide, esquizofrenia, escleroderma, sindrome de Sjogren, sindrome de stiff person, arterite temporal, colite ulcerativa, vasculite, vitiligo, ou Wegener's granu-lomatosis.
Um décimo quinto aspeto da invenção é utilização de um composto do primeiro aspeto ou uma composição farmacêutica do segundo aspeto no fabrico de um medicamento para o tratamento de alopecia areata.
Descrição Pormenorizada
Os pró-fármacos de MHF que tem alta permeabilidade e/ou absorção gastrointestinal, solubilidade melhorada, hidrólise ordenada (isto é, clivagem preferencial de pró-frações) , e clivagem mínima no lúmen do intestino ou citoplasma do enterócito são desejáveis. Tais pró-fármacos de MHF que proporcionam maior biodisponibilidade oral e níveis plasmáticos de MHF, DMF, e/ou outros metabolitos podem aumentar a eficácia/taxa de resposta em comparação com os presentes ésteres de ácido fumárico; facilitam a utilização de doses mais baixas, frequência de dosagem reduzida, e regimes de dosagem padronizados; reduzem efeitos alimentares; reduzem efeitos secundários gastrointestinais/toxicidade; e reduzem variabilidade de tratamento interpaciente. 16 ΕΡ2334378Β1
Descrevem-se no presente documento compostos de Fórmula (I) são proporcionados:
O
O 00 ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: R1 e R2 são independentemente escolhidos a partir de hidrogénio, Ci^6 alquilo, e Ci_6 alquilo substituído; R3 e R4 são independentemente escolhidos a partir de hidrogénio, Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo substituído, Ci-6 heteroalquilo, substituído Ci-6 heteroalquilo, C4-12 cicloalquilalquilo, C4-12 cicloalquilalquilo substituído, C7-12 arilalquilo, e C7-12 arilalquilo substituído; ou R3 e R4 juntamente com o azoto ao qual são ligados formam um anel escolhido de um C5-10 heteroarilo, substituído C5i0 heteroarilo, C5-10 heterocicloalquilo, e C5-10 heterocicloalquilo substituído; e R5 é metilo; em que cada grupo substituinte é independentemente escolhido a partir de halogénio; -OH, -CN, - CF3, =0, - N02, benzil—C (0)NRn2, -R11, -0R11, -CfOJR11, -C00R11, e - NR412 em que cada R11 é independentemente escolhido a partir de hidrogénio e C1-4 alquilo.
Também se descrevem no presente documento composições farmacêuticas são proporcionadas que compreendem um composto de Fórmula (I) e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
Também se descrevem no presente documento métodos de tratamento de uma doença num paciente são proporcionados que compreendem administrar a um paciente em necessidade de 17 ΕΡ2334378Β1 tal tratamento uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) . Em certas formas de realização, a doença é escolhido a partir de psoríase, esclerose múltipla, uma doença intestinal inflamatória, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, e artrite
Também se descrevem no presente documento métodos de inibição de ativação de NF-κΒ num paciente são proporcionados que compreendem administrar a um paciente uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I).
Também se descrevem no presente documento métodos de inibição de função de TNF num paciente são proporcionados que compreendem administrar a um paciente uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I)
Definições
Um hífen ) que não está entre duas letras ou símbolos é usado para indicar um ponto de união para uma fração ou substituinte. Por exemplo, -CONH2 é ligado através do átomo de carbono. "-Alquilo" refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalente saturado ou insaturado, ramificado, ou de cadeia linear derivado pela remoção de um átomo de hidrogénio de um único átomo de carbono de um alcano, alceno, ou alcino parental. Exemplos de grupos alquilo incluem, mas não são limitados a, metilo; etilos tais como etanilo, etenilo, e etinilo; propilos tais como propan-1-ilo, propan-2-ilo, prop-l-en-l-ilo, prop-l-en-2-ilo, prop-2-en-l-il (alil), prop-l-in-l-ilo, prop-2-in-l-ilo, etc.; 18 ΕΡ2334378Β1 butilos tais como butan-l-ilo, butan-2-ilo, 2-metil-propan-1-ilo, 2-metil-propan-2-ilo, but-l-en-l-ilo, but-l-en-2-ilo, 2-metil-prop-l-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1,3-dien-l-ilo, buta-1,3-dien-2-ilo, but-l-in-1-ilo, but-l-in-3-ilo, but-3-in-l-ilo, etc.; e similares. 0 termo "alquilo" é especificamente destinado a incluir grupos que têm qualquer grau ou nível de saturação, isto é, grupos que têm exclusivamente ligações carbono-carbono simples, grupos que têm um ou mais ligações carbono-carbono duplas, grupos que têm um ou mais ligações carbono-carbono triplas, e grupos que têm combinações de ligações carbono-carbono simples, duplas, e triplas. Onde um nível específico de saturação é pretendido, os termos alcanilo, alquenilo, e alquinilo são usados. Em certas formas de realização, um grupo alquilo pode ter de 1 a 20 átomos de carbono (Ci_2o) em certas formas de realização, de 1 a 10 átomos de carbono (Ci_i0) , em certas formas de realização de 1 a 8 átomos de carbono (Ci-8) , em certas formas de realização, de 1 a 6 átomos de carbono (Ci-δ) r em certas formas de realização de 1 a 4 átomos de carbono (Ci-4) , e em certas formas de realização, de 1 a 3 átomos de carbono (C!-3) . "Arilo" refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalente aromático derivado pela remoção de um átomo de hidrogénio de um único átomo de carbono de um sistema de anel aromático parental. Aril benzeno; sistemas de anel bicíclicos em que pelo menos um anel é carbocíclico e aromático, por exemplo, naftaleno, indano, e tetralina; e sistemas de anel triciclicos em que pelo menos um anel é carbocíclico e aromático, por exemplo, fluoreno. Arilo abrange sistemas de anel múltiplos que têm pelo menos um anel aromático carbocíclico fusionado a pelo menos um anel aromático carbocíclico, anel cicloalquilo, ou anel 19 ΕΡ2334378Β1 heterocicloalquilo. Por exemplo, arilo inclui um anel fenilo fusionado a um anel heterocicloalquilo de 5 a 7 membros contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, 0, e S. Para tais sistemas de anel biciclicos fusionados em que somente um dos anéis é um anel aromático carbociclico, o radical átomo de carbono pode ser no anel aromático carbociclico ou no anel heterocicloalquilo. Exemplos de grupos arilo incluem, mas não são limitados a, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, naftaleno, 2,4-dieno, fenaleno, pirantreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-pentaceno, pen-taleno, pentafeno, perileno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno, e similares. Em certas formas de realização, um grupo arilo pode ter de 6 a 20 átomos de carbono (C6-2o) , de 6 a 12 átomos de carbono (C6-12) , de 6 a 10 átomos de carbono (Ceio) , e em certas formas de realização de 6 a 8 átomos de carbono (Cõ-s) · Arilo, no entanto, não abrange ou se sobrepõe de modo algum com heteroarilo, separadamente definido no presente documento. "Arilalquilo" refere-se a um radical alquilo aciclico em que um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um grupo arilo. Exemplos de grupos arilalquilo incluem, mas não são limitados a, benzilo, 2-feniletan-l-ilo, 2-fenileten-l-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-l-ilo, 2-naftileten-l-ilo, naftobenzilo, 2-naftofeniletan-l-ilo e similares. Onde frações de alquilo específicas são pretendidas, a nomenclatura arilalcanilo, arilalquenilo, ou arilalquinilo é usada. Em certas formas de realização, um grupo arilalquilo é C7-30 arilalquilo, por 20 ΕΡ2334378Β1 exemplo, a fração alcanilo, alquenilo ou alquinilo do grupo arilalquilo é Ci_i0 e a fração arilo é C6-2ç>, em certas formas de realização, um grupo arilalquilo é C6-i8 arilalquilo, por exemplo, a fração alcanilo, alquenilo ou alquinilo do grupo arilalquilo é Ci-8 e a fração arilo é Ce-10. Em certas formas de realização, um grupo arilalquilo é C7_12 arilalquilo. "Compostos" de Fórmula (I) revelados no presente documento incluem quaisquer compostos específicos dentro destas fórmulas. Os compostos podem ser identificados pela sua estrutura química e/ou nome químico. Os compostos são nomeados usando Chemistry 4-D Draw Pro, versão 7.01c (Chemlnnovation Software, Inc., San Diego, CA) . Quando a estrutura química e nome químico entram em conflito, a estrutura química é determinativa da identidade do composto. Os compostos descritos no presente documento podem compreender um ou mais centros quirais e/ou ligações duplas e, portanto podem existir como estereoisómeros tais como isómeros de ligação dupla (isto é, isómeros geométricos), enantiómeros, ou diastereómeros. Consequentemente, quaisquer estruturas químicas dentro do âmbito da memória descritiva representada, em totalidade ou em parte, com uma configuração relativa abrangem todos os possíveis enantiómeros e estereoisómeros dos compostos ilustrados incluindo a forma estereoisomericamente pura (por exemplo, geometricamente pura, enantiomericamente pura, ou diastereomericamente pura) e misturas enantioméricas e estereoisoméricas. As misturas enantioméricas e estereoisoméricas podem ser resolvidas nos seus componentes enantiómeros ou estereoisómeros usando técnicas de separação ou técnicas de síntese quiral bem conhecidas aos peritos na especialidade. Os compostos de Fórmula (I) incluem, mas não são limitados a, isómeros ópticos de compostos de Fórmula (I) , racematos dos mesmos, 21 ΕΡ2334378Β1 e outras misturas dos mesmos. Em tais formas de realização, um único enantiómero ou diastereómero, isto é, a forma opticamente ativa pode ser obtida pela sintese assimétrica ou pela resolução dos racematos. A resolução dos racematos pode ser conseguida, por exemplo, por métodos convencionais tais como cristalização na presença de um agente de resolução, ou cromatografia usando, por exemplo, fases estacionárias quirais. Apesar do anterior, em compostos de Fórmula (I) a configuração da ligação dupla ilustrada está somente na configuração E (isto é, configuração trans) .
Os compostos de Fórmula (I) podem também existir em diversas formas tautoméricas incluindo a forma enol, a forma ceto, e misturas das mesmas. Consequentemente, as estruturas químicas representadas no presente documento abrangem todas as possíveis formas tautoméricas dos compostos ilustrados. Os compostos de Fórmula (I) também incluem compostos isotopicamente marcados onde um ou mais átomos têm uma massa atómica diferente da massa atómica convencionalmente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos revelados no presente documento incluem, mas não são limitados a, 2H, 3H, 31C, 13C, 14C, 15N, 180, 170, etc. Os compostos podem existir em formas não solvatadas bem como formas solvatadas, incluindo formas hidratadas e como N-óxidos. Em geral, os compostos conforme denominados no presente documento podem ser livre de ácido, hidratados, solvatados, ou N-óxidos. Certos compostos podem existir em múltiplas formas cristalina, co-cristalina, ou amorfa. Os compostos de Fórmula (I) incluem sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis da forma de ácido livre de quaisquer dos anteriores, bem como formas cristalinas de quaisquer dos anteriores.
Os compostos de Fórmula (I) também incluem solvatos. 22 ΕΡ2334378Β1
Um solvato refere-se a um complexo molecular de um composto com um ou mais solvente moléculas numa quantidade estequiométrica ou não estequiométrica. Tal moléculas de solvente são aquelas comummente usadas na especialidade farmacêutica, que são conhecidas como sendo inócuas a um paciente, por exemplo, água, etanol, e similares. Um complexo molecular de um composto ou fração de um composto e um solvente pode ser estabelecido por meio de forças intramoleculares não covalentes tais como, por exemplo, forças eletrostáticas, forças de van der Waals, ou ligações de hidrogénio. 0 termo "hidrato" refere-se a um solvato em que a uma ou mais moléculas de solvente é água.
Além disso, quando estruturas parciais dos compostos são ilustradas, um asterisco (*) indica o ponto de união da estrutura parcial ao resto da molécula. "Cicloalquilo" refere-se a um radical alquilo cíclico saturado ou parcialmente insaturado. Onde um nível especifico de saturação é pretendido, a nomenclatura cicloalcanilo ou cicloalquenilo é usada. Exemplos de grupos cicloalquilo incluem, mas não são limitados a, grupos derivados de ciclopropano, ciclobutane, ciclopentano, ciclohexano, e similares. Em certas formas de realização, um grupo cicloalquilo é C3-15 cicloalquilo, C3-12 cicloalquilo, e em certas formas de realização, C3-8 cicloalquilo. "Cicloalquilalquilo" refere-se a um radical alquilo acíclico em que um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um grupo cicloalquilo. Onde frações específicas de alquilo são pretendidas, a nomenclatura cicloalquilalcanilo, cicloalquilalquenilo, ou cicloalquilalquinilo é usado. Em certas formas de 23 ΕΡ2334378Β1 realização, um grupo cicloalquilalquilo é C4-30 cicloalquilalquilo, por exemplo, a fração alcanilo, alquenilo, ou alquinilo do grupo cicloalquilalquilo é Ci-io e a fração cicloalquilo é C3-20, e em certas formas de realização, um grupo cicloalquilalquilo é C3-20 cicloalquilalquilo, por exemplo, a fração alcanilo, alquenilo, ou alquinilo do grupo cicloalquilalquilo é Ci_8 e a fração cicloalquilo é C3_i2. Em certas formas de realização, um grupo cicloalquilalquilo é C4-12 cicloalquilalquilo. "Doença" refere-se a uma doença, distúrbio, condição, ou sintoma de quaisquer dos anteriores. "Fármaco" como definido sob 21 U.S.C. § 321(g)(1) significa "(Um) artigos reconhecidos na Farmacopeia oficial dos Estados Unidos, official Homeopathic Pharmacopoeia of the United States, ou official National Formulary, ou qualquer suplemento a qualquer dos mesmos; e (B) artigos destinados para utilização no diagnóstico, cura, mitigação, tratamento, ou prevenção de doença no homem ou outros animais; e (C) artigos (que não alimentos) destinados a afetar a estrutura ou qualquer função do corpo do homem ou outros animais..." "Halogénio" refere-se a um grupo flúor, cloro, bromo, ou iodo. Em certas formas de realização, halogénio refere-se a um grupo cloro. "Heteroalquilo" por si mesmo ou como parte de outro substituinte refere-se a um grupo alquilo em que um ou mais dos átomos de carbono (e certos átomos de hidrogénio associados) são independentemente substituídos com os mesmos grupos heteroatómicos ou grupos heteroatómicos diferentes. Exemplos de grupos heteroatómicos incluem, mas 24 ΕΡ2334378Β1 não são limitados a, -0-, -S-, -0-0-, -S-S-, -0-S-, - NR13, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR13- PR13-, -P (0) 2-, -POR13- -0-P (0) 2-, - S0-, —S02—, -Sn(R13)2-, e similares, onde cada R13 é independentemente escolhido a partir de hidrogénio, Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo substituído, Ce-12 arilo, C6-i2 arilo substituído, C7-i8 arilalquilo, C7-i8 arilalquilo substituído, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquilo substituído, C3-7 heterocicloalquilo, C3-7 heterocicloalquilo substituído, C1-6 heteroalquilo, Ci-6 heteroalquilo substituído, C6-12 heteroarilo, C6-i2 heteroarilo substituído, C7-18 heteroarilalquilo, ou C7-i8 heteroarilalquilo substituído. Referência a, por exemplo, um C1-6 heteroalquilo significa um grupo alquilo Ci_6 em que pelo menos um dos átomos de carbono (e certos átomos de hidrogénio associados) é substituído com um heteroátomo. Por exemplo, Ci-6 heteroalquilo inclui grupos que têm cinco átomos de carbono e um heteroátomo, grupos que têm quatro átomos de carbono e duas heteroátomos, etc. Em certas formas de realização, cada R13 é independentemente escolhido a partir de hidrogénio e C1-3 alquilo. Em certas formas de realização, um grupo heteroatómico é escolhido a partir de -0-, -S-, -NH-, -N (CH3)-, e -S02-; e em certas formas de realização, o grupo heteroatómico é -0-. "Heteroarilo" refere-se a um radical heteroaromático monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogénio de um único átomo de um sistema de anel heteroaromático parental. Heteroarilo abrange sistemas de anel múltiplos que têm pelo menos um anel heteroaromático fusionado a pelo menos um outro anel, que pode ser aromático ou não aromático. Por exemplo, heteroarilo abrange anéis bicíclicos em que um anel é heteroaromático e o segundo anel é um anel heterocicloalquilo. Para tais sistemas de anel heteroarilo fusionados bicíclicos em que somente um dos anéis contém um ou mais heteroátomos, o radical carbono 25 ΕΡ2334378Β1 pode ser no anel aromático ou no anel heterocicloalquilo. Em certas formas de realização, quando o número total de átomos N, S, e 0 no grupo heteroarilo excede um, os heteroátomos não estão adjacentes um ao outro. Em certas formas de realização, o número total de heteroátomos no grupo heteroarilo não é mais de dois.
Exemplos de grupos heteroarilo incluem, mas não são limitados a, grupos derivados de acridina, arsindol, carbazol, β-carbolina, cromano, cromeno, cinnolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, iso-cromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isothiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, tiazolidina, oxazolidina, e similares. Em certas formas de realização, um grupo heteroarilo é de heteroarilo (C4-20) de 4 a 20 membros, e em certas formas de realização de heteroarilo (C4-10) de 4 a 12 membros. Em certas formas de realização, grupos heteroarilo são aqueles derivados de tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, indol, piridina, quinolina, imidazol, oxazol, ou pirazina. Por exemplo, em certas formas de realização, C5 heteroarilo pode ser furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo. "Heterocicloalquilo" refere-se a um radical alquilo cíclico saturado ou insaturado em que um ou mais átomos de carbono (e certos átomos de hidrogénio associados) são independentemente substituídos com o mesmo heteroátomo ou heteroátomo diferente; ou a um sistema de anel aromático parental em que um ou mais átomos de carbono (e certos 26 ΕΡ2334378Β1 átomos de hidrogénio associados) são independentemente substituídos com o mesmo heteroátomo ou heteroátomo diferente tal que o sistema de anel não mais contém pelo menos um anel aromático. Exemplos de heteroátomos para substituir o(s) átomo(s) de carbono incluem, mas não são limitados a, N, P, 0, S, Si, etc. Exemplos de grupos heterocicloalquilo incluem, mas não são limitados a, grupos derivados de epóxidos, azirinas, tiiranas, imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina, quinuclidina, e similares. Em certas formas de realização, um heterocicloalquilo grupo é C5-i0 heterocicloalquilo, C5_8 heterocicloalquilo, e em certas formas de realização, C5-6 heterocicloalquilo. "Grupo abandonante" tem o significado convencionalmente associado com o mesmo em química orgânica sintética, isto é, um átomo ou um grupo capaz de ser deslocado por um nucleófilo e inclui halogénio tal como cloro, bromo, fluoro, e iodo, aciloxi (alcoxicarbonil) tal como acetoxi e benzoiloxi, ariloxicarbonilo, mesiloxi, tosiloxi, trifluorometanosulfoniloxi, ariloxi tal como 2,4-dinitrofenoxi, metoxi, N, O-dimetilhidroxilamino, p-nitrofenolato, imidazolilo, e similares. "Sistema de anel aromático parental" refere-se a um sistema de anel insaturado cíclico ou policíclico que tem um sistema de eletrão conjugado π (pi). Incluído dentro da definição de "sistema de anel aromático parental" são sistemas de anel fusionados em que um ou mais dos anéis são aromático e um ou mais dos anéis são saturado ou insaturado, tal como, por exemplo, fluoreno, indano, indeno, fenaleno, etc. Exemplos de sistemas de anel aromático parentais incluem, mas não são limitados a, aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, 27 ΕΡ2334378Β1 hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno, e similares. "Sistema de anel heteroaromático parental" refere-se a um sistema de anel aromático em que um ou mais átomos de carbono (e quaisquer átomos de hidrogénio associados) são independentemente substituídos com o mesmo heteroátomo ou heteroátomo diferente de tal modo a manter sistema de eletrão π característico contínuo de sistemas aromáticos e um número de eletrões π fora do plano correspondente à regra de Huckel (4n +2) . Exemplos de heteroátomos para substituir os átomos de carbono incluem, mas não são limitados a, N, P, 0, S, e Si, etc. Especificamente incluído dentro da definição de "sistemas de anel heteroaromático parentais" são sistemas de anel fusionados em que um ou mais dos anéis são aromáticos e um ou mais dos anéis são saturados ou insaturados, tal como, por exemplo, arsindol, benzodioxan, benzofurano, cromano, cromeno, indol, indolina, xanteno, etc. Exemplos de sistemas de anel heteroaromático parentais incluem, mas não são limitados a, arsindol, carbazol, β-carbolina, cromano, cromeno, cinnolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, tiazolidina, oxazolidina, e similares. 28 ΕΡ2334378Β1 "Paciente" refere-se a um mamífero, por exemplo, um ser humano. "Farmaceuticamente aceitável" refere-se a aprovado ou aprovável por uma agência reguladora do governo Federal ou uma do governo estadual ou listada na U.S. Pharmacopoeia ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para utilização em animais, e mais particularmente em seres humanos. "Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal de um composto, que possui a atividade farmacológica desejada do composto parental. Tais sais incluem sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido sucínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido benzenosulfónico, ácido 4-clorobenzenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glicónico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, e similares; e sais formado quando um protão ácido presente no composto parental é substituído por um ião de metal, por exemplo, um metal alcalino ião, um ião alcalino terroso, ou um ião de alumínio; ou coordena com uma base orgânica tal como etanolamina, dietanolamina, 29 ΕΡ2334378Β1 trietanolamina, N-metilglucamina, e similares. Em certas formas de realização, um sal farmaceuticamente aceitável é o sal cloridrato. Em certas formas de realização, um sal farmaceuticamente aceitável é o sal de sódio. "Veiculo farmaceuticamente aceitável" refere-se a um diluente farmaceuticamente aceitável, um adjuvante farmaceuticamente aceitável, um excipiente farmaceuticamente aceitável, um portador farmaceuticamente aceitável, ou uma combinação de quaisquer dos anteriores com a qual um composto proporcionado pela presente invenção pode ser administrado a um paciente e que não destrói a atividade farmacológica do mesmo e que é não tóxico quando administrado em doses suficientes para proporcionar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto. "Composição farmacêutica" refere-se a um composto de Fórmula (I) e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável, com a qual o composto de Fórmula (I) é administrado a um paciente. "Substituído" refere-se a um grupo em que um ou mais átomos de hidrogénio são independentemente substituídos com os mesmos ou grupo(s) substituinte(s). Em certas formas de realização, cada grupo substituinte é independentemente escolhido a partir de halogénio, -OH, -CN, -CF3, =0, NO2, benzilo, -C(0)NH2, -R11, -0R11, -C(0)Rn, -C00R11, e -NRn2 em que cada R11 é independentemente escolhido a partir de hidrogénio e Ci_4 alquilo. Em certas formas de realização, cada grupo substituinte é independentemente escolhido a partir de halogénio, -OH, -CN, -CF3,-N02, benzilo, - R11, -OR11, e -NR112 em que cada R11 é independentemente escolhido a partir de hidrogénio e Ci_4 alquilo. Em certas formas de realização, cada grupo substituinte é independentemente escolhido a partir de halogénio, -OH, -CN, -CF3, =0, -N02, 30 ΕΡ2334378Β1 benzilo, -C(0)NRn2, -R11, -0R11, -C(0)Ru, -COOR11, e - NR112 em que cada R11 é independentemente escolhido a partir de hidrogénio e C1-4 alquilo. Em certas formas de realização, cada grupo substituinte é independentemente escolhido a partir de -OH, C1-4 alquilo, e - NH2. "Tratar" ou "tratamento" de qualquer doença refere-se a reverter, aliviar, parar, ou melhorar uma doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos de uma doença, reduzir o risco de adquirir uma doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos de uma doença, inibir o progresso de uma doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos da doença ou reduzir o risco de desenvolver uma doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos de uma doença. "Tratar" ou "tratamento" também se refere à inibição da doença, fisicamente, (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente, (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos, e à inibição de pelo menos um parâmetro físico que pode ou pode não ser discernível ao paciente. Em certas formas de realização, "tratar" ou "tratamento" refere-se ao atraso do aparecimento da doença ou pelo menos um ou mais sintomas dos mesmos num paciente que pode ser exposto a ou predisposto a uma doença mesmo embora esse paciente não tenha experimentado ou mostrado sintomas da doença. "Quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade de um composto que, quando administrado a um indivíduo para tratar uma doença, ou pelo menos um dos sintomas clínicos de uma doença, é suficiente para afetar tal tratamento da doença ou sintoma do mesmo. A "quantidade terapeuticamente eficaz" pode variar dependendo, por exemplo, do composto, a doença e/ou sintomas da doença, gravidade da doença e/ou sintomas da doença ou distúrbio, a idade, peso, e/ou saúde do paciente a ser tratado, e o 31 ΕΡ2334378Β1 julgamento do médico que prescreve. Uma quantidade apropriada em qualquer dado caso pode ser verificada pelos peritos na especialidade ou capaz de determinação por experimentação de rotina. "Dose terapeuticamente eficaz" refere-se a uma dose que proporciona tratamento eficaz de uma doença ou distúrbio num paciente. Uma dose terapeuticamente eficaz pode variar de composto a composto, e de paciente a paciente, e pode depender de fatores tais como a condição do paciente e a via de administração. Uma dose terapeuticamente eficaz pode ser determinada de acordo com procedimentos farmacológicos de rotina conhecidos aos peritos na especialidade.
Referência é agora feita em pormenores a certas formas de realização de compostos, composições, e métodos. As formas de realização reveladas não se destinam a ser limitativas das reivindicações. Ao contrário, as reivindicações destinam-se a cobrir todas as alternativas, modificações, e equivalentes.
Compostos
Descreve-se no presente documento um composto de Fórmula (I):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 e R2 são independentemente escolhidos a partir de 32 ΕΡ2334378Β1 hidrogénio, Ci-6 alquilo, e Ci-6 alquilo substituído; R3 e R4 são independentemente escolhidos a partir de hidrogénio, Ci-6 alquilo; Ci-6 alquilo substituído, Ci-6 heteroalquilo, substituído Ci-6 heteroalquilo, C4-12 cicloalquilalquilo, C4-12 cicloalquilalquilo substituído, C7-12 arilalquilo, e C7-12 arilalquilo substituído; ou R3 e R4 juntamente com o azoto ao qual são ligados formam um anel escolhido de um C5-i0 heteroarilo, C5-10 heteroarilo substituído, C5-10 heterocicloalquilo, e C5-10 heterocicloalquilo substituído; e R5 é metilo; em que cada grupo substituinte é independentemente escolhido a partir de halogénio, -OH, -CN, - CF3, =0, - N02, benzilo, -C(0)NRn2, -R11, -0R11, -C(0)Rn, -C00R11, e -NRn2 em que cada R11 é independentemente escolhido a partir de hidrogénio e C1-4 alquilo.
Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (I), cada grupo substituinte é independentemente escolhido a partir de halogénio, -OH, -CN, -CF3, -R11, OR11, e -NR412 em que cada R11 é independentemente escolhido a partir de hidrogénio e Ci-4alquilo. Em certas formas de realização, cada grupo substituinte é independentemente escolhido a partir de -OH, e -C00H.
Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (I) , cada grupo substituinte é independentemente escolhido a partir de =0, Ci_4 alquilo, e -C00R11 em que R11 é escolhido a partir de hidrogénio e C1-4 alquilo.
Em certas formas de realizaçao de um composto de Fórmula (I), cada de R1 e R2 é hidrogénio. Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (I), um de R1 e R2 é hidrogénio e 0 outro de R1 e R2 33 ΕΡ2334378Β1 isCi-4 alquilo.
Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (I) , um de R1 e R2 é hidrogénio e o outro de R1 e R2 é escolhido a partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, e terc-butilo.
Em certas formas de realizaçao de um composto de Fórmula (I), um de R1 e R2 é hidrogénio e o outro de R1 e R2 é metilo • Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (I), R3 e R4 são independentemente escolhidos a partir de hidrogénio e Ci-6alguilo. Em certas formas de realizaçao de um composto de Fórmula (I), R3 Q) são independentemente escolhidos a partir de hidrogénio e Cl-4 alquilo. Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (I), R3 e R4 são independentemente escolhidos a partir de hidrogénio, metilo, e etilo.
Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (I), cada de R3 e R4 é hidrogénio; em certas formas de realização, cada de R3 e R4 é metilo; e em certas formas de realização, cada de R3 e R4 é etilo. Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (I), R3 é hidrogénio; e R4 é escolhido a partir de
Ci-4 alquilo, Ci-4 alquilo substituído, em que o grupo substituinte é escolhido a partir de =0, -0R11, -C00R11, e -NRn2, em que cada R11 é independentemente escolhido a partir de hidrogénio e Ci_4 alquilo. 34 ΕΡ2334378Β1
Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (I), R3 é hidrogénio; e R4 é escolhido a partir de Ci-4 alquilo, benzilo, 2-metoxietilo, carboximetilo, carboxipropilo, 1,2,4-tiadoxolilo; metoxi, 2-metoxicathonilo, 2-oxo(1,3-oxazolidinil) , 2-(metiletoxi)etilo, 2-etoxietilo, (terc-butiloxicarbonil)metilo, (etoxicarbonil)metilo, carboximetilo, (metiletil)oxicarbonilmetilo, e etoxicarbonilmetilo.
Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (I) , R3 e R4 juntamente com o azoto ao qual são ligados formam um anel escolhido de um anel C5^6 heterocicloalquilo, C5-6 heterocicloalquilo substituído, C5-6 heteroarilo, e C5-6 heteroarilo substituído. Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (I), R3 e R4 juntamente com o azoto ao qual são ligados formam um anel escolhido de um anel C5 heterocicloalquilo, C5 heterocicloalquilo substituído, C5 heteroarilo, e C5 heteroarilo substituído. Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (I) , R 3 e R4 juntamente com o azoto ao qual são ligados formam um anel escolhido de um anel Ce heterocicloalquilo, Ce heterocicloalquilo substituído, Ce heteroarilo, e Ce heteroarilo substituído. Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (I) , R3 e R4 juntamente com o azoto ao qual são ligados formam um anel escolhido a partir de anel piperazina, 1,3-oxazolidinilo, pirolidina, e morfolina
Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (I) ; R3 e R4 juntamente com o azoto ao qual são ligados formam um anel C5-i0 heterocicloalquilo. R5 é metilo. 35 ΕΡ2334378Β1
Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (I) , um de R1 e R2 é hidrogénio e o outro de R1 e R2 é Ci-6 alquilo; R3 é hidrogénio; R4 é escolhido a partir de hidrogénio, Ci_6 alquilo, e benzilo.
Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (I) , um de R1 e R2 é hidrogénio e o outro de R1 e R2 é Ci-6alquilo; R3 é hidrogénio; R4 é escolhido a partir de hidrogénio, Ci-6 alquilo, e benzilo; e R5 é metilo.
Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (I), um de R1 e R2 é hidrogénio e o outro de R1 e R2 é escolhido a partir de hidrogénio e Ci-6alquilo; e cada de R3 e R4 é Ci-6_alquilo.
Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (I) , um de R1 e R2 é hidrogénio e o outro de R1 e R2 é escolhido a partir de hidrogénio e Ci-6 alquilo; cada de R3 e R4 é Ci-6 alquilo; e R5 é metilo. Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (I), cada de R1 e R2 é hidrogénio; cada de R3 e R4 é Ci-6 alquilo; e R5 é metilo.
Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (I) , um de R1 e R2 é hidrogénio e o outro de R1 e R2 é escolhido a partir de hidrogénio e Ci-4 alquilo; R3 é hidrogénio; R4 é escolhido a partir de Ci_4 alquilo, C4-4 alquilo substituído em que o grupo substituinte é escolhido a partir de =0, -0R11, -C00R11, e -NR112, em que cada R11 é independentemente escolhido a partir de hidrogénio e C1-4 alquilo; e R5 é metilo. Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (I), um de R1 e R2 é hidrogénio e o outro de R1 e R2 é metilo; R3 é hidrogénio; R4 é escolhido a partir de Ci_4 alquilo, Ci-4 alquilo substituído em que o grupo substituinte é escolhido a partir de -0, - OR11, COOR11, e -NR412, em que cada R11 é independentemente 36 ΕΡ2334378Β1 escolhido a partir de hidrogénio e Ci_4 alquilo; e R5 é metilo. Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (I), cada de R1 e R2 é hidrogénio; R3 é hidrogénio; R4 é escolhido a partir de Ci-4 alquilo, Ci-4 alquilo substituído em que o grupo substituinte é escolhido a partir de =0, -0R11, -C00R11, e -NRn2, em que cada R11 é independentemente escolhido a partir de hidrogénio e Ci_4 alquilo; e R5 é metilo.
Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (I) , R3 e R4 juntamente com o azoto ao qual são ligados formam um anel C5-i0 heterocicloalquilo.
Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (I) ; um de R1 e R2 é hidrogénio e o outro de R' e R2 é escolhido a partir de hidrogénio e Ci-s alquilo; R3 e R4 juntamente com o azoto ao qual são ligados formam um anel escolhido de um anel C5_6 heterocicloalquilo, C5-6 heterocicloalquilo substituído, C5-6 heteroarilo, e C5-6 heteroarilo substituído; e R5 é metilo. Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (I) , um de R1 e R2 é hidrogénio e o outro de R1 e R2 é metilo; R3 e R4 juntamente com o azoto ao qual são ligados formam um anel escolhido de um anel C5-6 heterocicloalquilo, C5-6 heterocicloalquilo substituído, C5-6 heteroarilo, e C5-6 heteroarilo substituído; e R5 é metilo. Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (I), cada de R1 e R2 é hidrogénio; R3 e R4 juntamente com o azoto ao qual são ligados formam um anel escolhido de um anel C5-6 heterocicloalquilo, C5-6 heterocicloalquilo substituído, C5-6 heteroarilo, e C5-6 heteroarilo substituído; e R5 é metilo.
Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (I) , um de R1 e R2 é hidrogénio e o outro de R1 e R2 é escolhido a partir de hidrogénio e Ci-6 alquilo; e R3 e 37 ΕΡ2334378Β1 R4 juntamente com o azoto ao qual são ligados formam um anel escolhido a partir de morfolina, piperazina, e piperazina N-substituida.
Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (I), um de R1 e R2 é hidrogénio e o outro de R1 e R2 é escolhido a partir de hidrogénio e Ci^6 alquilo; R3 e R4 juntamente com o azoto ao qual são ligados formam um anel escolhido a partir de morfolina, piperazina, e piperazina N-substituida; e R5 é metilo.
Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (I) , R1 é hidrogénio, e em certas formas de realização, R2 é hidrogénio.
Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (I), o composto é escolhido a partir de: metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de (N,N- ietilcarbamoil)metilo; [N-benzilcarbamoil]metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de metilo; 2'-morfolin4-il-2-oxoetil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de metilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de (N- butilcarbamoil)metilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de [N-(2- metoxietil)carbamoil]metilo; ácido 2- {2-[(2E)-3-(metoxicarbonil)prop-2- enoiloxilacetilamino} acético; ácido 4-{2-[(2E)-3-(metoxicarbonil)prop-2- enoiloxi]acetilamino}butanoico; metil{N- (1,3,4-tiadiazol-2il)carbamoil)metil(2E)but-2eno-1,4-dioato; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de (N,N- 38 ΕΡ2334378Β1 dimetilcarbamoil)metilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de (JV-metoxi-N- metilcarbamoil)metilo metil(2E)but-2-eno-l,4-dioato; bis-(2-metoxietilamino)carbamoil]metilo; metil (2E)but-2eno-l,4-dioato de [N- (metoxicarbonil)carbamoil]metilo; ácido 4-{2-[(2E)-3-(metoxicarbonil)prop-2- enoiloxi]acetilamino}butanoico, sal de sódio; 2-oxo-2-piperaziniletil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de metilo; (2E)but-2eno-l,4-dioato de metilo de 2-oxo-2-(2-oxo(1,3-oxazolidin-3il)etil; metil (2E) but-2eno-l, 4 dioato de {iV— [2 — (dimetilamino)etil]carbamoil}metilo; 2-(4-metilpiperazinil)-2-oxoetil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de metilo; {N-[(propilamino)carbonil]carbamoil}metil (2E)but-2eno-1,4-dioato de metilo; metil (2E)but-2eno-l,4-dioato de 2-((4- acetilpiperazinil)-2-oxoetilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de {N,N-bis[2- (metiletoxi)etil]carbamoil}metilo; 2- (4-benzilpiperazinil)-2-oxoetil (2E)but-2-eno-l,4- dioato de metilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de [N,N-bis(2- etoxietil)carbamoil]metilo; metil (2E)but-2eno-l,4-diriato de 2-{((2S)-2-[(terc- butil)oxicarbonil]pirrolidinil]-2-oxoetilo; ácido 1—{2 —{ (2E)-3-(metoxicarbonil)prop-2- enoiloxi]acetil} (2S)pirrolidina-2-carboxílico; metil (2E)but-2enol,4-dioato de (N-{[terc~ butil) oxicarbonil] metil} -JV-metilcarbamoil) metilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de {N- (etoxicarbonil)metil]-N-metilcarbamoil}metilo; 1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil (2E)but-2-eno-l,4- 39 ΕΡ2334378Β1 dioato de metilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de [N,N-bis(2- metoxietil)carbamoil]etilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de (N,N- dimetilcarbamoil)etilo; ácido 2—{2—[(2E)—3—(metoxicarbonil)prop-2-enoiloxil]-N-metilacetilamino} acético; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de (N-{[(terc- butil)oxicarbonil]metil}carbamoil)metilo; metil (N-metll-N- {[(metiletil)oxicarbonil]metil}carbamoil)metil (2E)but-2-eno-1,4-dioato; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de {N- [ (etoxicarbonil) metil] -ΛΤ-benzilcarbamoil} metilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de {N- [ (etoxicarbonil) metil) -JV-benzilcarbamoil}etilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de {N- [ (etoxicarbonil)metil]-N-metilcarbamoil}etilo; (1S-)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil metil, (2E)but-2-eno-1,4-dioato; (lS)-l-metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de [N,N-bis(2-metoxietil)carbamoil]etilo; metil (2E) but-2-eno-l, 4-dioato de (1R)-1-(N,N- dietilcarbamoil)etilo; e um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (I), o composto é escolhido a partir de: metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de (N,N- dietilcarbamoil)metilo; [N-benzilcarbamoil]metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de metilo; 2-morfolin-4-il-2-oxoetil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de 40 ΕΡ2334378Β1 metilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato butilcarbamoil)metilo; [N- (2-metoxietil)carbamoil)metilo metil (2E)but-2-eno-1, 4-dioato; ácido 2—{2—[(2E)—3—(metoxicarbonil)prop-2- enoiloxi]acetilamino}acético; ácido 4 —{2—[(2E)-3-(metoxicarbonil)prop-2- enoiloxi]acetilamino}butanoico; metil(N- (1,3,4-tiadiazol-2il)carbamoil)metil(2E)but-2eno-1,4-dioato; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato dimetilcarbamoil)metilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato metilcarbamoil)metilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato metoxietilamino)carbamoil]metilo; metil (2E)but-2eno-l,4'-dioato (metoxicarbonil)carbamoil]metilo; 2-oxo-2-piperaziniletil (2E)but-2-eno-l,4-dioato metilo; 2-oxo-2-(2-oxo(1,3-oxazolidin-3il)etil dioato de metilo; metil (2E)but-2eno-l,4 dioato (dimetilamino)etil]carbamoil}metilo; metil (2E)but-2-ona-l,4-dioato [(metoxicarbonil)etil]carbamoil)metilo; ácido 2—{2—[(2E)—3—(metoxicarbonil)prop-2- enoiloxi]acetilamino}propanoico, e um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores. de de de de (N- (N,N-(N-metoxi-N-bis- (2- de [Ν'- de (2E)but-2eno-l, 4-{N—[2— (N- de de
Em certas formas de realização de um composto de Fórmula (I) ; R3 e R4 são independentemente escolhidos a partir de hidrogénio, Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo substituído, 41 ΕΡ2334378Β1 C6-io arilo, substituído C6-io arilo, C4-i2 cicloalquilalquilo, C4-12 cicloalquilalquilo substituído, C7-i2 arilalquilo, C7-i2 arilalquilo substituído, C1-6 heteroalquilo, Ci-6 heteroalquilo substituído, C6-10 heteroarilo, C6-io heteroarilo substituído, C4-i2 heterocicloalquilalquilo, C4-12 heterocicloalquilalquilo substituído, C7_i2 heteroarilalquilo, C7-i2 heteroarilalquilo substituído; ou R3 e R4 juntamente com o azoto ao qual são ligados formam um anel escolhido de um C5-10 heteroarilo, C5-10 heteroarilo substituído, C5-10 heterocicloalquilo, e C5-10 heterocicloalquilo substituído. Síntese
Os compostos revelados no presente documento podem ser obtidos via os métodos sintéticos ilustrados nos Esquemas 1 até 9. Métodos sintéticos gerais úteis na síntese de compostos descrevem-se no presente documento e estão disponíveis na especialidade. Materiais de partida útil para preparar os compostos e intermediários dos mesmos e/ou praticar os métodos descrevem-se no presente documento comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos sintéticos bem conhecidos. Os métodos apresentados nos Esquemas proporcionados pela presente invenção são ilustrativos em vez de compreensivos. Será aparente aos peritos na especialidade que muitas modificações, tanto para os materiais como para os métodos, podem ser praticadas sem se afastar do âmbito da invenção.
Certas halo acetamidas não substituídas, 1-mono-substituídas ou 1,1-bis-substituídas úteis para preparar os compostos de Fórmula (I) estão disponíveis de fontes comerciais. As halo acetamidas não substituídas, 1-mono-substituídas ou 1,1-bis-substituídas não comercialmente disponíveis úteis para preparar os compostos de Fórmula (I) 42 ΕΡ2334378Β1 e intermediários dos mesmos podem ser preparadas por métodos sintéticos bem conhecidos tais como aquelas descritos nos Esquemas 1 e 2. ΕΡ2334378Β1 1-halo acetamidas funcionalizadas úteis para a preparação de pró-fármacos de acetamida de MHF de Fórmula (I) podem ser preparadas de acordo com o Esquema 1:
sovado
Esquema 1 em que X e Y são grupos abandonantes tais como halogénio, e R1, R2, R3, e R4 são como definido no presente documento. Em certas formas de realização do Esquema 1, X é cloro e Y é cloro ou uma O-acilisoureia. A ativação quimica do ácido carboxilico ao cloreto de ácido carboxilico correspondente como mostrado no Esquema 1 pode ser alcançada por meio da reação com agentes de cloração tais como cloreto de tionilo (S0C12) , cloreto de oxalilo (C202C12) , ou pentacloreto de fósforo (PC15) , opcionalmente na presença de um catalisador adequado tal como N,N-dimetilformamida (DMF), e em substância (ausência de solvente) ou num solvente orgânico inerte tal como diclorometano (DCM) numa temperatura apropriada tal como de cerca de 0 °C a cerca de 70 °C. A ativação quimica do ácido carboxilico pode ser realizada in situ e sem isolar o substrato ativado antes da seguinte etapa de aminólise. Opcionalmente, o ácido carboxilico ativado pode ser isolado e/ou purificado usando métodos bem conhecidos na especialidade, isto é, destilação fracionada. 43 ΕΡ2334378Β1
Alternativamente, agentes de desidratação de carbodiimida tais como N, iV-diisopropilcarbodiimida (DIC) , N, N' -diciclohexilcarbodiimida (DCC), ou l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDAC, EDC), opcionalmente na presença de uma quantidade catalítica ou estequiométrica de um aditivo adequado tal como 4- (N, iV-dimetilaminopiridina (DMAP) ('condições de esterificação de Steglich) , 1- hidroxibenzotriazol (HOBt), l-hidroxi-7-aza-benzotriazol (HOAt) , ou JV-hidroxisuccinimida (NHS) ; sais de urónio ou fosfónio com aniões não nucleofílicos tais como hexafluorofosfato de N- [(Ιϋ-benzotriazol-l- il) (dimetilamino) metileno] -iV-met ilmetanamínio (HBTU) , N-óxido de hexafluorofosfato de N- [(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo [4,5—Jb] piri-din-l-ilmetileno] -iV-metilmetanamínio (HATU) , tetrafluoroborato de N- [ (lfí-benzotriazol-1-il)(dimetil-amino)metileno]-N- metilmetanamínio (TBTU), ou hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il- oxitripirrolidinofosfónio (PyBOP), pode ser utilizado para formar um derivado de ácido carboxílico ativado. Opcionalmente, bases terciárias orgânicas tais como trietilamina (TEA) ou diisopropiletilamina (DIEA) podem também ser utilizadas. A formação do derivado de ácido carboxílico ativado pode ocorrer num solvente inerte tal como diclorometano (DCM), N, N-dimetil-formamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP), N,N- dimetilacetamida (DMA, DMAc), ou misturas de quaisquer dos anteriores numa temperatura apropriada tal como de cerca de 0 °C a cerca de 40 °C. A aminólise de derivados carboxílicos gerados in situ ou isolados ativados com o derivado de amina apropriadamente funcionalizado (HNR3R4) (Esquema 2) pode ocorrer na presença de uma base adequada tal como uma base terciária orgânica, isto é, trietilamina (TEA), dietilaminoetilamina (DIEA), piridina, ou misturas de quaisquer dos anteriores, opcionalmente na presença de 44 ΕΡ2334378Β1 aditivo adequados tais como catalisadores de acilação nucleof ilicos, isto é, 4-(N, iV-dimetilaminopiridina (DMAP) , e no mesmo solvente inerte ou outro solvente inerte como usado para a etapa de ativação tal como diclorometano (DCM), N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP), N,N-dimetilacetamida (DMA, DMAc), ou misturas de quaisquer dos anteriores, numa temperatura apropriada tal como de cerca de 0 °C a cerca de 70 °C. 1-hidroxi acetamidas funcionalizadas úteis para a preparação de pró-fármacos de acetamida de MHF de Fórmula (I) podem ser também preparadas de acordo com o Esquema 2:
HO R A» V \a
Proteção de grupo hldroxiSo
Ativação de ácido carboxfôeo GPO R1 xá HNI, R3
Aminólise de intermediário ativado
GPO
N' R R3
Desproteção de grupo hidroxilo: HO, R1 R‘ r-
Esquema 2 em que GP é um grupo protetor de hidroxilo; Y um grupo abandonante tal como cloro ou um radical derivado de 0-isoureia; e R1, R2, R3, e R4 são como definido no presente documento.
Certos dos derivados de ácido 1-hidroxi acético funcionalizados e ativados estão comercialmente disponíveis, isto é, ácido benziloxiacético e ácido terc-butiloxi láctico. Métodos para introduzir grupos protetores de hidroxilo (GPs) são bem conhecidos na especialidade. Grupos protetores úteis para bloquear temporariamente o grupo hidroxilo de ácidos 1-hidroxi acético funcionalizados 45 ΕΡ2334378Β1 incluem certos alquilo tal como (substituído) benzil éteres, terc-butil éteres, tritil éter, ou vários silil éteres tais como terc-butil dimetilsilil éter, triisopropilsilil éter, ou terc-butildifenilsilil éteres.
Certos derivados de ácido 1-hidroxi acético funcionalizados e ativados protegidos estão comercialmente disponíveis, isto é, cloreto de benziloxiacetilo. Alternativamente, a ativação química do derivado de ácido 1-hidroxi acético protegido e funcionalizado ao correspondente derivado de ácido carboxílico ativado, isto é, cloreto de ácido carboxílico, O-acilisoureia, ésteres ativados, etc., pode ser alcançada usando procedimentos de reação similares e condições como aquelas descritas no Esquema 1 para a ativação de derivados de ácido 1-halo acético funcionalizados. A aminólise de derivados de 1-hidroxi acético gerados in situ ou isolados protegidos, funcionalizados, e ativados com aminas funcionalizadas (HNR3R4) pode ocorrer usando procedimentos de reação similares e condições como aquelas descritas no Esquema 1 para a aminólise de derivados de ácido 1-halo acético funcionalizados, protegidos, e ativados.
Desproteção ortogonal (ou ordenada) do derivado de ácido 1-hidroxiacético protegido liberta o correspondente grupo hidroxilo livre. Métodos de desproteção, procedimentos, e práticas são bem conhecidos na especialidade.
Em certas formas de realização, o grupo protetor pode ser um grupo alquilo tal como um grupo terc-butilo. A desproteção pode ser levada a cabo por meio da colocação em contato de um derivado de 1-hidroxi acetamida 46 ΕΡ2334378Β1 funcionalizado protegido por terc-butilo com um excesso de um ácido de Bronsted forte tal como ácido trifluoroacético (TFA) ou cloreto de hidrogénio (HC1) num solvente inerte tal como diclorometano (DCM) , dietil éter (Et20) , 1,4-dioxano, ou misturas de guaisguer dos anteriores, numa temperatura apropriada tal como de cerca de 0 °C a cerca de 40 °C.
Em certas formas de realização, o grupo protetor pode ser selecionado a partir de um grupo alguilo tal como um grupo benzilo. Quando o grupo protetor é um grupo benzilo, a desproteção pode ser levada a cabo por meio da reação do derivado funcionalizado de 1-hidroxi acetamida com hidrogénio gasoso (H2) na presença de um catalisador heterogéneo, isto é, 5-10 % em peso paládio em carbono (ativado ou carvão húmido), num solvente tal como metanol (MeOH), etanol (EtOH), acetato de etilo (EtOAc), ou misturas de quaisquer dos anteriores, opcionalmente na presença de uma quantidade pequena de um ativador tal como ácido clorídrico aq. a 1 N numa temperatura apropriada tal como de cerca de 0 °C a cerca de 40 °C e sob uma atmosfera de hidrogénio numa pressão de cerca de 15 psi a cerca de 60 psi.
Pró-fármacos de acetamida de MHF de Fórmula (I) podem ser preparados de acordo com o Esquema 3: 47 ΕΡ2334378Β1
R1' R2 R3
Desiocsmento Nucieoffiico
Base, Solvente, Temperatura
0) em que X é um grupo abandonante tal como halogénio, e R1, R2, R3, R4, e R5 são como definido no presente documento. Em certas formas de realização do Esquema 3, X é cloro e R5 é alquilo tal como metilo. 0 deslocamento nucleofilico do ácido monoalquil fumárico com a 1-halo acetamida funcionalizada (Esquema 1) como mostrado no Esquema 3 pode ocorrer na presença de uma base inorgânica tal como um carbonato de alcalino tal como hidrogenocarbonato de césio (CsHC03) , carbonato de césio (Cs2C03) , ou carbonato de potássio (K2C03) . Opcionalmente, bases terciárias orgânicas tais como trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIEA), ou amidina; bases à base de guanidina tais como 1,5-diazabiciclo[4.3.0 ] no 5-eno (DBN), ou 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,1,3,3-tetrametilguanidina (TMG); sais de prata tais óxido de prata (I) (Ag20) ou carbonato de prata (I) (Ag2C03) ; ou outros sequestrantes de haleto conhecidos na especialidade podem ser utilizados. Os correspondentes sais de alcalino, tri- e tetraalquilamónio, amidina, ou guanida do monoalquil fumarato podem ser gerados in situ ou, alternativamente, podem ser preparados separadamente. A reação pode ocorrer num solvente inerte tal como N,N-dimetilformamida (DMF), N- 48 ΕΡ2334378Β1 metilpirrolidona (NMP), N,N-dimetilacetamida (DMA, DMAc), dimetil-sulfóxido (DMSO), tetrahidrofurano (THF), tolueno, ou misturas de quaisquer dos anteriores numa temperatura apropriada tal como de cerca de temperatura ambiente a cerca de 70 °C.
Os pró-fármacos de acetamida de MHF de Fórmula (I) podem também ser preparados de acordo com o Esquema 4:
Ativação de ácido carbojcilico
O
AicoóSise de carboxiiato ativado
(0 em que Y é um grupo abandonante adequado tal como halogénio, uma O-acilisoureia, vários ésteres de triazolol, ou outros; e R1, R2, R3, R4, e R5 são como definido no presente documento. Em certas formas de realização do Esquema 4, Y é cloro e R5 é alquilo tal como metilo. A ativação química do ácido carboxílico ao cloreto de ácido carboxílico correspondente como mostrado no Esquema 4 pode ser conseguida por meio da reação com um agente de cloração tal como cloreto de tionilo (SOCI2) , cloreto de oxalilo (C202C12) , pentacloreto de fósforo (PC15) , ou outros, opcionalmente na presença de um catalisador tal como N, JV-dimetilf ormamida (DMF) , e em substância (ausência 49 ΕΡ2334378Β1 de solvente) ou num solvente orgânico inerte tal como diclorometano (DCM) numa temperatura apropriada tal como de cerca de 0 °C a cerca de 70 °C. A ativação quimica do ácido carboxilico como mostrado no Esquema 4 pode ser realizada in situ sem isolar o substrato ativado antes da subsequente etapa de alcoólise. Opcionalmente, o cloreto de ácido carboxilico ativado pode ser isolado e/ou purificado usando métodos bem conhecidos na especialidade, isto é, destilação fracionada.
Alternativamente, agentes de desidratação de carbodiimida tais como N, N' -diisopropilcarbodiimida (DIC), N, N' -diciclohexilcarbodiimida (DCC), ou l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDAC, EDC) , opcionalmente na presença de uma quantidade catalítica ou estequiométrica de um aditivo tal como 4-(N,77-dimetilaminopiridina (DMAP) (condições de esterificação de Steglich) , 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), l-hidroxi-7-aza-benzotriazol (HOAt) , ou iV-hudroxisuccinimida (HOSu) ; um sal de urónio ou fosfónio com aniões não nucleofílicos tais como hexafluorofosfato de N- [ (líf-benzotriazol-1-il) (dimetilamino) metil-eno] -iV-met ilmetanamínio (HBTU) , N-óxido de 2V-[ (dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] piridin-1-il-met ileno ] -iV-met ilmetanamínio hexaf luorof osf ato (HATU) , tetraf luoroborato de N- [ (li7-benzotriazol-l-il)(dimetilamino)metileno]-N-metilmetanamínio (TBTU), ou hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxitripirrolidinofosfónio (PyBOP), pode ser utilizado para formar um derivado de monoalquil fumarato ativado. Opcionalmente, bases terciárias orgânicas tais como trietilamina (TEA) ou dietilaminoetilamina (DIEA) podem também ser utilizadas. A formação de derivados de monoalquil fumarato ativado pode ocorrer num solvente inerte tal como diclorometano (DCM), N, N-dimet-ilformamida (DMF) , iV-metilpirrolidona (NMP) , N, N-dimetilacetamida (DMA, 50 ΕΡ2334378Β1 DMAc), ou misturas de quaisquer dos anteriores numa temperatura apropriada tal como de cerca de temperatura ambiente a cerca de 70 °C. A alcoólise do derivado de monoalquil fumarato ativado com um derivado de hidroxi acetamida funcionalizado (Esquema 2) pode ocorrer na presença de uma base, por exemplo, uma base terciária orgânica tal como, trietilamina (TEA), dietilaminoetilamina (DIEA), ou piridina, opcionalmente na presença de um aditivo tal como um catalisador de acilação nucleofilico, isto é, 4-(N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) (condições de esterificação de Steglich), e no mesmo solvente inerte ou outro solvente inerte como usado para a etapa de ativação tal como diclorometano (DCM), N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP), N,N-dimetilacetamida (DMA, DMAc), ou misturas de quaisquer dos anteriores numa temperatura apropriada tal como de cerca de 0 °C a cerca de 70 °C.
Os pró-fármacos de acetamida de MHF de Fórmula (I) podem também ser preparados de acordo com o Esquema 5: 51 ΕΡ2334378Β1Ο ο .ΟΗ + Ο O Deslocamento Nudeoffòco AxS°p R1 R2 ou Ativação e aicoóiise Desproteção Libertação de ácido carboxsUco ο Ο
Ο R
OGP
Ativação de O O
Anrinóiise de iotermediárso ativado o R\ o o Τ'0! A-rí <0 II Diy o R \-,2 I 3 R R3
Esquema 5 em que A é um grupo abandonante tal como halogénio ou um grupo de acoplamento nucleofílico tal como hidroxilo; Y é um grupo abandonante tal como halogénio, uma 0-acilisoureia, vários ésteres de triazolol, ou outros; GP é um grupo protetor de carboxilo; e R1, R2, R3, R4, e R5 são como definido no presente documento. Em certas formas de realização do Esquema 5, X é bromo, GP é terc-butilo, cada de R1 e R2 é hidrogénio, e o eletrófilo é bromoacetato de terc-butilo. Em certas formas de realização do Esquema 5, Y é cloro ou derivado de O-acilisoureia de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDAC) , e R5 é alquilo tal como metilo. A reação de deslocamento nucleofílico do ácido monoalquil fumárico com um derivado de ácido 1-halo acético protegido e funcionalizado, isto é, comercialmente 52 ΕΡ2334378Β1 disponível bromoacetato de terc-butilo ou outros, pode ocorrer usando procedimentos de reação similares e condições como aquelas descritas no Esquema 3 para a formação direta de pró-fármacos funcionalizados de acetamida de MHF de Fórmula (I) de um ácido monoalquil fumárico e uma 1-halo acetamida apropriadamente funcionalizada. A alcoólise de um intermediário derivado de ácido monoalquil fumárico ativado e um derivado de ácido 1-hidroxi acético protegido e funcionalizado pode ocorrer usando procedimentos de reação similares e condições como aquelas usadas no Esquema 4 para a formação direta de pró-fármacos funcionalizados de acetamida de MHF de Fórmula (I) de um ácido monoalquil fumárico e uma 1-hidroxi acetamida apropriadamente funcionalizada. A desproteção ortogonal (ou ordenada) de um derivado de ácido monoalquil fumárico protegido - ácido acético funcionalizado liberta o correspondente intermediário éster de monoalquil fumarato livre que possui uma fração de ácido carboxílico livre. Quando o grupo protetor é um grupo terc-butilo, a desproteção pode ser levada a cabo por meio da colocação em contato do derivado de ácido fumárico protegido por terc-butilo com um excesso de um ácido de Bronsted forte tal como ácido trifluoroacético (TFA) ou cloreto de hidrogénio (HC1) num solvente inerte tal como diclorometano (DCM), dietil éter (Et20) , 1,4-dioxano, ou misturas de quaisquer dos anteriores, numa temperatura apropriada tal como de cerca de 0 °C a cerca de 40 °C. A ativação química do derivado de monoalquil fumarato libertado - hidroxiacético funcionalizado (ácido carboxílico) ao correspondente derivado de ácido carboxílico ativado, isto é, cloreto de ácido carboxílico, 53 ΕΡ2334378Β1 O-acilisoureia, ésteres ativados, etc., pode ser conseguida usando reação procedimentos e condições similares a aquelas descritas no Esquema 4 para a ativação de formação direta de ácido monoalquil fumárico de pró-fármacos funcionalizados de acetamida de MHF de Fórmula (I) a partir do ácido monoalquil fumárico e a correspondente hidroxil acetamida funcionalizado. A aminólise de derivados de monoalquil fumarato de hidroxiacético funcionalizado gerados in situ ou isolados ativados com aminas funcionalizadas (HNR3R4) pode ocorrer usando procedimentos de reação e condições similares a aquelas descritas nos Esquemas 1 e 2 para a aminólise de protegido, derivados de ácido hidroxi acético adequadamente funcionalizados e ativados.
Composições farmacêuticas
As composições farmacêuticas proporcionadas pela presente invenção podem compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) juntamente com uma quantidade adequada de um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis de modo a proporcionar uma composição para a administração apropriada a um paciente. Veículos farmacêuticos adequados são descritos na especialidade.
Em certas formas de realização, um composto de Fórmula (I) pode ser incorporado em composições farmacêuticas a serem administradas oralmente. A administração oral de tais composições farmacêuticas pode resultar em absorção de um composto de Fórmula (I) ao longo do intestino e entrada na circulação sistemática. Tais composições orais podem ser preparadas de um modo conhecido na especialidade farmacêutica e compreendem um composto de Fórmula (I) e 54 ΕΡ2334378Β1 pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. As composições orais farmacêuticas podem incluir uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) e uma quantidade adequada de um veículo farmaceuticamente aceitável, de modo a proporcionar uma forma apropriada para administração a um paciente.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser incorporados em composições farmacêuticas a serem administradas por qualquer outra via apropriada de administração incluindo intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutânea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, retal, inalação, ou tópica.
As composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula (I) e podem ser fabricadas por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, preparação de drageias, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento, ou liofilização. As composições farmacêuticas podem ser formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais portadores, diluentes, excipientes, ou auxiliares fisiologicamente aceitáveis, que facilitam o processamento de compostos de Fórmula (I) ou formas cristalinas dos mesmos e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis em formulações que podem ser usados farmaceuticamente. A formulação apropriada é dependente da via de administração escolhida. As composições farmacêuticas proporcionadas pela presente invenção podem tomar a forma de soluções, suspensões, emulsão, comprimidos, pílulas, pelotas, cápsulas, cápsulas contendo líquidos, pós, formulações de libertação sustentada, supositórios, emulsões, aerossóis, sprays, suspensões, ou qualquer outra forma adequada para administração a um paciente. 55 ΕΡ2334378Β1
As composições farmacêuticas proporcionadas pela presente invenção podem ser formuladas numa forma farmacêutica unitária. Uma forma farmacêutica unitária refere-se a uma unidade fisicamente discreta adequada como uma dose unitária para pacientes que passam por tratamento, com cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de um composto de Fórmula (I) calculada para produzir um efeito terapêutico pretendido. Uma forma farmacêutica unitária pode ser para uma única dose diária, para administração 2 vezes ao dia, ou uma de doses diárias múltiplas, por exemplo, 3 ou mais vezes ao dia. Quando as doses diárias múltiplas forem usadas, uma forma farmacêutica unitária pode ser a mesma ou diferente para cada dose. Uma ou mais formas farmacêuticas podem compreender uma dose, que pode ser administrada a um paciente num único ponto em tempo ou durante um intervalo de tempo.
As composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula (I) podem ser formuladas para libertação imediata.
Em certas formas de realização, uma forma farmacêutica oral proporcionada pela presente invenção pode ser uma forma farmacêutica de libertação controlada. Tecnologias de administração controlada podem melhorar a absorção de um fármaco numa região ou regiões particulares do trato gastrointestinal. Sistemas de administração controlada de fármacos podem ser projetados para administrar um fármaco de tal modo que o nível de fármaco é mantido dentro de uma janela terapeuticamente eficaz e eficaz e níveis sanguíneos seguros são mantidos durante um período tão longo quanto o sistema continua a administrar o fármaco com um perfil de libertação particular no trato gastrointestinal. A administração controlada de fármacos pode produzir níveis 56 ΕΡ2334378Β1 sanguíneos substancialmente constantes de um fármaco ao longo de um período de tempo ao comparar com flutuações observadas com formas farmacêuticas de libertação imediata. Para alguns fármacos, manter uma concentração constante no sangue e tecido ao longo do curso da terapêutica é o modo de tratamento mais desejável. A libertação imediata de fármacos pode causar níveis sanguíneos a pico acima do nível requerido para provocar uma resposta desejada, que pode desperdiçar o fármaco e pode causar ou exacerbar efeitos secundários tóxicos. A administração controlada de fármacos pode resultar em terapêutica ótima, e não somente pode reduzir a frequência de dosagem, mas podem também reduzir a gravidade de efeitos secundários. Exemplos de formas farmacêuticas de libertação controlada incluem sistemas controlados de dissolução, sistemas controlados de difusão, resinas de permuta de iões, sistemas osmoticamente controlados, sistemas de matriz desgastáveis, formulações independentes de pH, sistemas de retenção gástrica, e similares.
Uma forma farmacêutica oral apropriada para uma composição farmacêutica particular proporcionada pela presente invenção pode depender, pelo menos em parte, das propriedades de absorção gastrointestinal de um composto de Fórmula (I) a estabilidade de um composto de Fórmula (I) no trato gastrointestinal, a farmacocinética de um composto de Fórmula (I) e o perfil terapêutico pretendido. Uma forma farmacêutica oral de libertação controlada apropriada pode ser selecionada para um composto particular de Fórmula (I). Por exemplo, formas farmacêuticas orais de retenção gástrica podem ser apropriadas para os compostos absorvidos primariamente do trato gastrointestinal superior, e formas farmacêuticas orais de libertação sustentada podem ser apropriadas para os compostos absorvidos primariamente do trato gastrointestinal inferior. Certos compostos são 57 ΕΡ2334378Β1 absorvidos primariamente do intestino delgado. Em geral, compostos atravessam o comprimento do intestino delgado em cerca de 3 a 5 horas. Para os compostos que não são facilmente absorvidos pelo intestino delgado ou que não dissolvem prontamente, a janela para a absorção de agente ativo no intestino delgado pode ser tão curta para proporcionar um efeito terapêutico desejado.
Em certas formas de realização, as composições farmacêuticas proporcionadas pela presente invenção podem ser praticadas com formas farmacêuticas adaptadas para proporcionar libertação sustentada de um composto de Fórmula (I) após a administração oral. As formas farmacêuticas orais de libertação sustentada podem ser usadas para libertar fármacos ao longo de um período de tempo prolongado e são úteis quando é desejado que um fármaco ou forma de fármaco seja administrado ao trato gastrointestinal inferior. As formas farmacêuticas orais de libertação sustentada incluem qualquer forma farmacêutica oral que mantém concentrações terapêuticas de um fármaco num fluido biológico tal como o plasma, sangue, fluido cerebrospinal, ou num tecido ou órgão durante um período de tempo prolongado. As formas farmacêuticas orais de libertação sustentada incluem sistemas controlados de difusão tais como dispositivos de reservatório e dispositivos de matriz, sistemas controlados de dissolução, sistemas osmóticos, e sistemas controlados por erosão. As formas farmacêuticas orais de libertação sustentada e métodos de preparação das mesmas são bem conhecidas na especialidade.
Uma dose apropriada de um composto de Fórmula (I) ou composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (I) pode ser determinada de acordo com qualquer um de diversos protocolos bem estabelecidos. Por exemplo, 58 ΕΡ2334378Β1 estudos animais tais como estudos usando ratinhos, ratos, cães, e/ou macacos podem ser usados para determinar uma dose apropriada de um composto farmacêutico. Os resultados de estudos animais podem ser extrapolados para determinar doses para utilização em outras espécies, tais como, por exemplo, seres humanos.
Utilizações
Os compostos de Fórmula (I) são pró-fármacos de MHF. Assim, os compostos de Fórmula (I) e composições farmacêuticas dos mesmos podem ser administrados a um paciente que sofre de qualquer doença incluindo um distúrbio, condição, ou sintoma para o qual MHF é conhecido ou depois disso descoberto como sendo terapeuticamente eficaz. As indicações para as quais MHF foi prescrito, e portanto para as quais um composto de Fórmula (I) , ou composições farmacêuticas dos mesmos também se esperam que sejam eficazes, incluem psoriase. Outras indicações para as quais os compostos de Fórmula (I) podem ser terapeuticamente eficazes incluem esclerose múltipla, uma doença intestinal inflamatória, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, e artrite.
Os métodos de tratamento de uma doença num paciente proporcionados pela presente invenção compreendem administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I). Os compostos de Fórmula (I) ou composições farmacêuticas dos mesmos podem proporcionar concentrações terapêuticas ou profiláticas no plasma e/ou sangue de MHF em seguida à administração a um paciente.
Os pró-fármacos de MHF de Fórmula (I) podem ser incluídos numa composição farmacêutica e/ou forma 59 ΕΡ2334378Β1 farmacêutica adaptadas para administração oral, embora o pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) possa também ser administrado por qualquer outra via apropriada, tal como, por exemplo, por meio de injeção, infusão, inalação, transdérmica, ou absorção através de membranas epiteliais ou da mucosa (por exemplo, oral, retal, e/ou mucosa intestinal).
Os pró-fármacos de MHF de Fórmula (I) podem ser administrados numa quantidade e usando uma programação de dosagem como apropriado para o tratamento de uma doença particular. Doses diárias de um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) podem variar de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, de cerca de 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, e em certas formas de realização, de cerca de 5 mg/kg a cerca de 25 mg/kg. Em certas formas de realização, os pró-fármacos de MHF de Fórmula (I) podem ser administrados numa dose ao longo do tempo de cerca de 1 mg a cerca de 5 g por dia, de cerca de 10 mg a cerca de 4 g por dia, e em certas formas de realização de cerca de 20 mg a cerca de 2 g por dia. Uma dose apropriada de um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) pode ser determinada com base em diversos fatores, incluindo, por exemplo, o peso corporal e/ou condição do paciente a ser tratado, a gravidade da doença a ser tratado, a incidência e/ou gravidade de efeitos secundários, a maneira de administração, e o julgamento do médico que prescreve. Intervalos de dose apropriados podem ser determinados pelos métodos conhecidos aos peritos na especialidade.
Os pró-fármacos de MHF de Fórmula (I) podem ser ensaiados in vitro e in vivo para a atividade terapêutica ou profilática desejada antes da utilização em seres humanos. Ensaios in vivo, por exemplo, usando modelos 60 ΕΡ2334378Β1 animais apropriados, podem também ser usados para determinar se a administração de um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) é terapeuticamente eficaz.
Em certas formas de realização, uma dose terapeuticamente eficaz de um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) pode proporcionar beneficio terapêutico sem causar toxicidade substancial incluindo efeitos secundários adversos. A toxicidade de pró-fármacos de MHF de Fórmula (I) e/ou metabolitos dos mesmos pode ser determinada usando procedimentos farmacêuticos padrão e pode ser verificada pelos peritos na especialidade. A razão de dose entre efeito tóxico e terapêutico é o índice terapêutico. Uma dose de um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) pode estar dentro de um intervalo capaz de estabelecer e manter uma concentração em circulação no plasma e/ou sangue terapeuticamente eficaz de um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) que exibe pouca ou nenhuma toxicidade. 0 pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) pode ser usado para tratar a doenças, distúrbios, condições, e sintomas de quaisquer dos anteriores para os quais MHF é conhecido que proporcione ou é encontrado despois por proporcionar benefício terapêutico. MHF é conhecido como sendo eficaz no tratamento de psoríase, esclerose múltipla, uma doença intestinal inflamatória, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, e artrite. Portanto, os pró-fármacos de MHF de Fórmula (I) podem ser usados para tratar quaisquer das doenças e distúrbios anteriores. A etiologia subjacente de quaisquer das doenças anteriores a serem tratadas pode ter uma multiplicidade de origens. Além disso, em certas formas de realização, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de Fórmula (I) pode ser administrada a um paciente, tal como um ser humano, como uma medida preventiva contra várias doenças ou distúrbios. Assim, uma 61 ΕΡ2334378Β1 quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de Fórmula (I) pode ser administrada como uma medida preventiva a um paciente que tem uma predisposição para e/ou história de doenças imunológicas, autoimunes, e/ou inflamatórias incluindo psoríase, asma e doenças pulmonares obstrutivas crónicas, insuficiência cardíaca incluindo insuficiência ventricular esquerda, enfarte do miocárdio e angina pectoris, doenças mitocondriais e neurodegenerativas tais como doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, retinopatia pigmentosa e encefalomiopatia mitocondrial, rejeição de transplantes, doenças autoimunes incluindo esclerose múltipla, isquemia e lesão por referfusão, dano no genoma induzido pela IDADE, doenças intestinais inflamatórias tais como doença de Crohn e colite ulcerativa; e doenças mediadas por NF-kB.
Psoríase A psoríase é caraterizada por hiperqueratose e espessamento da epiderme, bem como pelo aumento da vascularização e infiltração de células inflamatórias na derme. Psoríase vulgar manifesta como prateadas, escamosas, placas eritematosas em geral no couro cabeludo, cotovelos, joelhos e nádegas. A psoríase gutata ocorre como lesões de tamanho de gota. Ésteres de ácido fumárico são reconhecidos para o tratamento de psoríase e de fumarato de dimetilo é aprovado para o tratamento sistémico da psoríase na Alemanha (Mrowietz e Asadullah, Trends Mol. Med. 2005, 11 (1), 43-48, e Mrowietz et al., Br J Dermatology 1999, 141, 424-429) . A eficácia dos pró-fármacos de MHF para o tratamento da psoríase pode ser determinada usando modelos animais e 62 ΕΡ2334378Β1 em ensaios clínicos.
Artrite inflamatória A artrite inflamatória inclui doenças tais como a artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil (artrite reumatoide juvenil idiopática), artrite psoriática, espondilite anquilosante e produzem a inflamação das articulações. Acredita-se que a patogénese das doenças inflamatórias mediadas pelo sistema imune, incluindo artrite inflamatória envolva as vias de sinalização de TNF e NK-kB (Tracey et ai., Pharmacology & Therapeutics 2008, 117, 244-279) . DMF mostrou inibir o TNF e doenças inflamatórias, incluindo artrite inflamatória acredita-se que envolva o TNF e a sinalização de NK-kB e, portanto, pode ser útil no tratamento de artrite inflamatória (Lowewe et al., J Immunology 2002, 168, 4781-4787). A eficácia dos pró-fármacos de MHF para o tratamento de artrite inflamatória pode ser determinada usando modelos animais e em ensaios clínicos.
Esclerose Múltipla A esclerose múltipla (EM) é uma doença inflamatória autoimune do sistema nervoso central causada por um ataque autoimune contra as folhas de mielina axonais isolantes do sistema nervoso central. A desmielinização leva à quebra de condução e à doença grave, com destruição de axónios locais e morte celular neuronal irreversível. Os sintomas da EM são muito variados, com cada paciente exibindo um padrão particular de distúrbios motores, de sensibilidade, e sensoriais. MS é caraterizada patologicamente por focos inflamatórios múltiplos, placas de desmielinização, gliose e patologia axonal dentro do cérebro e da medula espinhal, 63 ΕΡ2334378Β1 os quais contribuem para as manifestações clinicas da deficiência neurológica (veja-se, por exemplo, Wingerchuk, Lab Invest 2001, 81, 263 - 281, e Virley, NeuroRx 2005, 2 (4), 638-649). Embora os eventos causais que precipitam MS não sejam completamente compreendidos, evidências implicam uma etiologia autoimune, juntamente com os fatores ambientais, bem como predisposições genéticas especificas. Comprometimento funcional, incapacidade e deficiência são expressos como paralisia, distúrbios sensoriais e octintivos, espasticidade, tremores, falta de coordenação, e deficiência visual, que têm impacto sobre a qualidade de vida do indivíduo. O curso clinico da EM pode variar de indivíduo para indivíduo, mas, invariavelmente, a doença pode ser classificada em três formas: remitente-recorrente, secundária progressiva e primária progressiva.
Os estudos suportam a eficácia de FAEs para o tratamento de esclerose múltipla e estão passando por fase II de testes clínicos (Schimrigk et al, Eur J Neurology 2006, 13, 604-610; e Wakkee e Thio, Current Opinion Investigational Drugs 2007, 8 (11), 955-962). A avaliação da eficácia do tratamento de EM em ensaios clínicos pode ser feita usando ferramentas como o Expanded Disability Status Scale e o MS funcional, bem como carga de lesão de formação de imagem por ressonância magnética, biomarcadores e qualidade de vida autorrelatada. Modelos animais de MS mostraram-se úteis para identificar e validar terapêuticas potenciais incluem modelos de roedores autoimunes experimentais / encefalomielite alérgica (EAE) que simulam as manifestações clinicas e patológicas de EM e modelos EAE de primatas não humanos. 64 ΕΡ2334378Β1
Doença Inflamatória Intestinal (Doença de Crohn, Colite
Ulcerativa) A doença inflamatória intestinal (IBD) é um grupo de condições inflamatórias do intestino grosso e, em alguns casos, o intestino delgado, que inclui a doença de Crohn e colite ulcerativa. Doença de Crohn, a qual é caraterizada por zonas de inflamação com áreas de revestimento normal, no meio, pode afetar qualquer parte do trato gastrointestinal desde a boca até ao ânus. Os principais sintomas gastrointestinais são dor abdominal, diarreia, constipação, vómitos, perda de peso e/ou ganho de peso. A doença de Crohn pode também causar erupções cutâneas, artrite e inflamação dos olhos. A colite ulcerativa é caraterizada por úlceras ou feridas abertas no intestino grosso ou cólon. 0 principal sintoma da colite ulcerosa é tipicamente diarreia constante com sangue misturado com inicio gradual. Outros tipos de doença intestinal inflamatória incluem colite colagenosa, colite linfocitica, colite isquémica, colite, colite de Behcet, e colite indeterminada. FAEs são inibidores da ativação de NF-kB e, portanto, podem ser úteis no tratamento de doenças inflamatórias, tais como a doença de Crohn e colite ulcerativa (Atreya et al. , J Intern Med 2008, 263 (6), 59106). A eficácia da pró-fármacos de MHF para o tratamento de doença inflamatória do intestino pode ser avaliada usando modelos animais e em ensaios clínicos. Modelos animais úteis de doença inflamatória do intestino são conhecidos.
Asma A asma é a obstrução reversível das vias aéreas, em 65 ΕΡ2334378Β1 que as vias aéreas ocasionalmente se contraem, se tornam inflamadas, e são revestidas com uma quantidade excessiva de muco. Os sintomas da asma incluem dispneia, chiado, aperto no peito e tosse. Episódios de asma podem ser induzidos por alérgenos, alergias alimentares, medicamentos, substâncias irritantes inalados, exercício físico, infeção respiratória, estresse psicológico, alterações hormonais, tempo frio, ou outros fatores.
Como um inibidor da ativação de NF-kB e, como mostrado em estudos animais (Joshi et ai., documento US 2007/0027076) FAEs podem ser úteis no tratamento de doenças pulmonares como asma e distúrbio pulmonar obstrutivo crónico. A eficácia dos pró-fármacos de MHF de Fórmula (I) para o tratamento da asma pode ser avaliada usando modelos animais e em ensaios clínicos.
Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica A doença obstrutiva crónica pulmonar (COPD), também conhecida como doença obstrutiva crónica das vias respiratórias, é um grupo de doenças caraterizadas pela limitação do fluxo de ar patológicos nas vias aéreas, que não é completamente reversível, e inclui as condições, tais como a bronquite crónica, enfisema, bem como outras doenças pulmonares, tais como asbestose, pneumoconiose, e neoplasia pulmonar (veja-se, por exemplo, Barnes, Pharmacological Reviews 2004, 56 (4), 515-548). A limitação do fluxo aéreo é geralmente progressiva e associada a uma resposta inflamatória anormal dos pulmões a partículas e gases nocivos. DPOC é caraterizada por uma falta de ar o último por meses ou anos, eventualmente acompanhada de chiado e tosse persistente com produção de escarro. DPOC é mais 66 ΕΡ2334378Β1 frequentemente causada por tabagismo, embora também possa ser causada por outras substâncias irritantes no ar, como pó de carvão, amianto, poluição urbana, ou solventes. DPOC abrange bronquiolite obstrutiva crónica com fibrose e obstrução das pequenas vias aéreas e enfisema com o alargamento dos espaços aéreos e destruição do parênquima pulmonar, perda da elasticidade pulmonar e fechamento de pequenas vias aéreas. A eficácia da administração de pelo menos um composto de Fórmula (I) para o tratamento da doença pulmonar obstrutiva crónica pode ser avaliada usando modelos animais de doença pulmonar obstrutiva crónica e em estudos clinicos. Por exemplo, modelos murinos de doença pulmonar obstrutiva crónica são conhecidos.
Desordens Neurodegenerativas
As doenças neurodegenerativas, tais como doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington e esclerose lateral amiotrófica são caraterizadas por uma disfunção progressiva e morte neuronal. A inibição de NF-kB, foi proposta como um alvo terapêutico para as doenças neurodegenerativas (Camandola e Mattson, Expert Opin Ther Targets 2007, 11 (2), 123-32).
Doença de Parkinson A doença de Parkinson é um distúrbio degenerativo lentamente progressivo do sistema nervoso caraterizado por tremores quando os músculos estão em repouso (tremor), lentidão de movimentos voluntários, e aumento do tônus muscular (rigidez). Na doença de Parkinson, células nervosas dos gânglios basais, por exemplo, substantia nigra, degenerada e, assim, reduzir a produção de dopamina 67 ΕΡ2334378Β1 e do número de conexões entre as células nervosas dos gânglios basais. Como resultado, os gânglios basais são incapazes de suavizar os movimentos musculares e coordenar alterações na postura como normal, levando a tremores, incoordenação motora, e diminuiu a velocidade, movimento reduzida (bradicinesia) (Blandini, et al., Mol. Neurobiol. 1.996, 12, 73-94) . A eficácia dos compostos de Fórmula (I) para o tratamento da doença de Parkinson pode ser avaliada usando modelos animais e humanos de doença de Parkinson e em estudos clínicos.
Doença de Alzheimer A doença de Alzheimer é a perda progressiva da função mental caraterizada pela degeneração do tecido do cérebro, incluindo a perda de células nervosas e o desenvolvimento de placas senis e emaranhados neurofibrilares. Na doença de Alzheimer, as partes do cérebro degenerada, destruindo as células nervosas e reduzindo a capacidade de resposta dos neurónios mantendo a neurotransmissores. Anormalidades no tecido cerebral consistem de placas senis ou neuríticas, por exemplo, aglomerados de células nervosas mortas contendo uma proteína anormal, insolúvel chamada amiloide e emaranhados neurofibrilares, fios trançados de proteínas insolúveis na célula nervosa. A eficácia dos compostos de Fórmula (I) para o tratamento da doença de Alzheimer pode ser avaliada usando modelos animais e humanos de doença de Alzheimer e em estudos clínicos. 68 ΕΡ2334378Β1
Doença de Huntington A doença de Huntington é uma doença autossómica dominante neurodegenerativa em que a morte celular especifica ocorre no estriado e córtex (Martin, N Engl J Med. 1999, 340, 1970-1980) . O inicio geralmente ocorre durante a quarta ou quinta década de vida, com uma sobrevida média de idade de inicio de 14 a 20 anos. A doença de Huntington é universalmente fatal, e não existe nenhum tratamento eficaz. Os sintomas incluem uma doença caracteristica do movimento (coreia de Huntington), disfunção cognitiva e sintomas psiquiátricos. A doença é causada por uma mutação que codifica uma expansão anormal de repetições CAG poliglutamínicas codificadas na proteína, huntingtina. A eficácia dos compostos de Fórmula (I) para o tratamento da doença de Huntington pode ser avaliada usando modelos animais e humanos de Doença de Huntington e em estudos clínicos.
Esclerose Lateral Amiotrófica A esclerose lateral amiotrófica (ALS) é uma doença neurodegenerativa progressiva caraterizada pela perda progressiva e específica de neurónios motores no cérebro, do tronco cerebral e da medula espinhal (Rowland e Schneider, N Engl J Med 2001, 344, 1688-1700) . ALS começa com fraqueza, muitas vezes nas mãos e, menos frequentemente nos pés, que geralmente avança a um braço ou perna. Com o tempo, aumenta fraqueza e espasticidade desenvolve caraterizada por espasmos musculares e endurecimento, seguido por espasmos musculares e possivelmente tremores. A idade média de início é de 55 anos, e a esperança média de vida após o início clínico é de 4 anos. O único 69 ΕΡ2334378Β1 tratamento reconhecido para a ELA é o riluzol, o que pode prolongar a sobrevivência de apenas cerca de três meses.
Os compostos de eficácia de Fórmula (I) para o tratamento de ELA pode ser avaliada usando modelos animais e humanos de ALS e em estudos clínicos.
Outros
Outras doenças e condições para as quais os compostos de Fórmula (I) podem ser úteis no tratamento incluem reumática, granuloma anular, lúpus, cardite autoimune, eczema, sarcoidose, e doenças autoimunes, incluindo encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, alopecia areata, espondilite anquilosante, síndrome de anticorpo antifosfolípido, anemia hemolítica autoimune, hepatite autoimune, doença autoimune da orelha interna, penfigoide bolhoso, doença de Behcet, doença celíaca, doença de Chagas, doença pulmonar obstrutiva crónica, doença de Crohn, dermatomiosite, diabetes mellitus tipo I, endometriose, síndrome de Goodpasture, doença de Graves, síndroma de Guillain-Barre, doença de Hashimoto, hidradenite supurativa, doença de Kawasaki, neuropatia de IgA, púrpura trombocitopénica idiopática, cistite intersticial, o lúpus eritematoso, doença mista do tecido conjuntivo, esclerodermia, esclerose múltipla, miastenia gravis, narcolepsia neuromiotonia, pênfigo vulgar, anemia perniciosa, psoriase, artrite psoriática, polimiosite, cirrose biliar primária, artrite reumatoide, esquizofrenia, esclerodermia, síndrome de Sjogren, síndrome de stiff person, arterite temporal, colite ulcerativa, vasculite, vitiligo e granulomatose de Wegener. 70 ΕΡ2334378Β1
Administração
Os pró-fármacos de MHF de fórmula (I) e as suas composições farmacêuticas podem ser administrados por via oral ou por qualquer outra via apropriada, por exemplo, por infusão ou injeção de bolus, por absorção através de revestimentos epiteliais ou mucocutâneos (por exemplo, Mucosa oral, retal, e mucosa intestinal, etc.) . Outras vias de administração adequadas incluem, mas não se limitam a, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutânea, intranasal, epidural, bucal, sublinqual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, retal, por inalação ou tópica. A administração pode ser sistémica ou local. Vários sistemas de administração são conhecidos, por exemplo, Encapsulação em lipossomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc.) que podem ser utilizados para administrar um composto e/ou composição farmacêutica. A quantidade de um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) que será eficaz no tratamento de uma doença num paciente dependerá, em parte, da natureza da condição e pode ser determinada por meio de técnicas clinicas padrão conhecidas na especialidade. Além disso, ensaios in vitro ou in vivo podem ser utilizados para ajudar a identificar os intervalos de dosagem ótimos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) a ser administrado pode também depender de, entre outros fatores, o indivíduo a ser tratado, o peso do indivíduo, a gravidade da doença, a maneira de administração, e o julgamento do médico que prescreve.
Para a administração sistémica, a dose terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente a 71 ΕΡ2334378Β1 partir de ensaios in vitro. Por exemplo, uma dose pode ser formulada em modelos animais para se conseguir um intervalo de concentração benéfica da composição em circulação. As doses iniciais podem também ser estimadas a partir de dados in vivo, por exemplo, modelos animais, utilizando técnicas que são conhecidas na especialidade. Tal informação pode ser utilizada para determinar com maior precisão as doses úteis em seres humanos. Um perito na especialidade pode otimizar a administração a seres humanos com base nos dados dos animais.
Uma dose pode ser administrada numa única forma farmacêutica ou em formas farmacêuticas múltiplas. Quando formas farmacêuticas múltiplas são usadas a quantidade de composto contido dentro de cada forma farmacêutica pode ser a mesma ou diferente. A quantidade de um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) contido numa dose pode depender da via de administração e se a doença num paciente for efetivamente tratada por meio de administração aguda, crónica, ou uma combinação de administração aguda e crónica.
Em certas formas de realização uma dose administrada é de menos do que uma dose tóxica. A toxicidade das composições aqui descritas pode ser determinada por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares ou animais experimentais, por exemplo, através da determinação da DL50 (a dose letal para 50 % da população) ou da DL100 (a dose letal para 100 % da população) . A proporção de dose entre o efeito tóxico e terapêutico é o índice terapêutico. Em certas formas de realização, um pró-fármaco de MHF podem apresentar um índice terapêutico elevado. Os dados obtidos a partir destes ensaios de cultura de células e estudos em animais podem ser utilizados na formulação de uma gama de dosagem que não é tóxica para utilização em seres humanos. Uma dose de um pró-fármaco de MHF proporcionado pela 72 ΕΡ2334378Β1 presente divulgação pode estar dentro de uma gama de concentrações em circulação, por exemplo, o sangue, o plasma ou o sistema nervoso central, que incluem a dose eficaz e que exibe pouca ou nenhuma toxicidade. A dose pode variar dentro deste intervalo dependendo da forma de dosagem utilizada e da via de administração utilizada. Em certas formas de realização, uma dose crescente pode ser administrada.
Terapêutica de Combinação
Os métodos proporcionados pela presente invenção compreendem ainda a administração de um ou mais compostos farmacologicamente ativos, além de um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I)
Tais compostos podem ser proporcionados para tratar a mesma doença ou uma doença diferente da doença a ser tratada com o pró-fármaco de MHF de Fórmula (I).
Em certas formas de realização, um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) pode ser utilizado em combinação com pelo menos um outro agente terapêutico. Em certas formas de realização, um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) pode ser administrado a um paciente, juntamente com outro composto para o tratamento de doenças e condições que envolvem processos imunológicos, autoimunes e/ou inflamatórios, incluindo: psoríase; asma, doenças pulmonares obstrutivas crónicas e artrite; insuficiência cardíaca, incluindo insuficiência ventricular esquerda, infarto do miocárdio e angina de peito; mitocondrial e doenças neurodegenerativas como a doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, retinopathia pigmentosa e encefalomiopatia mitocondrial; rejeição de transplante; doenças autoimunes, incluindo a esclerose múltipla (MS); isquemia e reperfusão 73 ΕΡ2334378Β1 (danos de genoma induzidos pela IDADE; e outros. Em certas formas de realização, um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) pode ser administrado a um paciente, juntamente com outro composto para o tratamento de psoríase, esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica e artrite.
Um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) e pelo menos um outro agente terapêutico pode atuar aditivamente ou, e em certas formas de realização, sinergicamente. 0 pelo menos um agente terapêutico adicional pode ser incluído na mesma forma farmacêutica, como um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) ou pode ser proporcionada numa forma farmacêutica separada. Métodos proporcionados pela presente invenção, podem ainda incluir, além da administração de um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) , a administração de um ou mais agentes terapêuticos eficazes para o tratamento da mesma doença ou diferente do gue a doença a ser tratada por um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I). Métodos proporcionados pela presente invenção incluem a administração de um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) e um ou mais outros agentes terapêuticos, desde que a administração combinada não iniba a eficácia terapêutica do pró-fármaco de MHF e/ou não produzam tipicamente efeitos secundários de combinação significativos e/ou substanciais.
Em certas formas de realização, formas farmacêuticas que compreendem um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) pode ser administrado concorrentemente com a administração de um outro agente terapêutico, que pode ser parte da mesma forma farmacêutica como, ou numa forma farmacêutica diferente da que compreende um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) . Um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) pode ser administrado antes ou após a administração de um outro agente terapêutico. Em certas formas de realização da terapêutica 74 ΕΡ2334378Β1 de combinação, a terapêutica de combinação pode compreender alternar entre a administração de um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) e uma composição que compreende um outro agente terapêutico, por exemplo, Para minimizar os efeitos secundários associados a um fármaco particular. Quando um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) é administrado simultaneamente com um outro agente terapêutico que, potencialmente, pode produzir um efeito secundário de fármaco, incluindo, mas não limitados a, toxicidade, o outro agente terapêutico podem ser administrados vantajosamente numa dose que está abaixo do limiar no qual a reação secundária do fármaco é provocada.
Em certas formas de realização, as formas farmacêuticas que compreendem um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) podem ser administradas com uma ou mais substâncias que melhoram, modulam e/ou de controlo de libertação, biodisponibilidade, eficácia terapêutica, potência terapêutica, estabilidade, e assim por diante de um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) . Por exemplo, para melhorar a eficácia terapêutica de um pró-fármaco de MHF ligando de Fórmula (I), o pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) pode ser co-administrado com ou uma forma farmacêutica que compreende um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) podem compreender um ou mais agentes ativos para aumentar a absorção ou difusão de um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) a partir do trato gastrointestinal para a circulação sistémica, ou para inibir a degradação do pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) no sangue de um paciente. Em certas formas de realização, um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) pode ser co-administrado com um agente ativo que tem efeitos farmacológicos que aumentam a eficácia terapêutica de um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I).
Em certas formas de realização, um pró-fármaco de MHF 75 ΕΡ2334378Β1 de Fórmula (I) ou uma sua composição farmacêutica pode ser administrada a um paciente para o tratamento da psoríase, em combinação com uma terapêutica ou um outro agente terapêutico conhecido ou que se acredita seja eficaz no tratamento de psoríase. Medicamentos úteis para o tratamento de psoríase incluem esteroides tais como flurandrenolida, fluocinonida, alclometasona, ancinonida, desonida, halcinonida, triamcinolona, clobetasol, clocortolona, mometasona, desoximetasona, e halobetasol; antirreumáticos tais como o etanercept, infiximab e adalimumab; agentes imunossupressores, como a ciclosporina, alefacept e efalizumab; psoralenos como metoxsaleno; e outro, como calcipotrieno, metotrexato, hidrocortisona / pramoxina, acitretina, betametasona / calcipotrieno, tazaraoteno, benzocaína / pirilamina / óxido de zinco e ustekinumab.
Em certas formas de realização, um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) ou uma sua composição farmacêutica pode ser administrada a um paciente para o tratamento da artrite inflamatória tal como artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil, artrite psoriática, espondilite anquilosante e em combinação com uma terapêutica ou outro agente terapêutico conhecido ou que se acredita seja eficaz no tratamento da artrite inflamatória tal como artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil, artrite psoriática, e espondilite anquilosante.
Medicamentos úteis para o tratamento da artrite reumatoide incluem agentes anti-inflamatórios não esteroides tais como ibuprofeno, cetoprofeno, salicilato, diclofenac, nabumetona, naproxeno, meloxicam, sulindac, flurbiprofeno, indometacina, tolmetina, piroxicam, fenoprofeno, oxaprozina, e etodolac; antirreumáticos como entanercept, adalimumab, infliximab, hidroxi-cloroquina, 76 ΕΡ2334378Β1 leflunomida, azatioprina, a penicilamina, metotrexato, anakinra, auranofina, rituximab, aurotioglucose, tocilizumabe e golimumab; COX-2, tais como celecoxib inhibtors e vadecoxib; corticosteroides, como a triancinolona; glucocorticoides, tais como metilprednisolona e prednisona; e outros, tais como sulfassalazina.
Os fármacos úteis para o tratamento de artrite reumatoide juvenil incluem adalimumab, abatacept e infliximab.
Os fármacos úteis para o tratamento da artrite psoriática incluem etanercept, adalimumab, triancinolona, cortisona, infliximab e golimumab.
Os fármacos úteis no tratamento da espondilite anquilosante incluem adalimumab, celecoxib, diclofenac, etanercept, golimumab, infliximab indometacina, naptoxen, olsalazina, salicilatos, sulfindac e triancinolona.
Em certas formas de realização, um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) ou uma sua composição farmacêutica pode ser administrada a um paciente para o tratamento da artrite psoriática, em combinação com uma terapêutica ou um outro agente terapêutico conhecido ou que se acredita seja eficaz no tratamento de artrite psoriática. Fármacos úteis para o tratamento da artrite psoriática incluem etanercept, adalimumab, triancinolona, cortisona, infliximabe e golimumab.
Em certas formas de realização, um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) ou uma sua composição farmacêutica pode ser administrada a um paciente para o tratamento de doenças autoimunes, tais como lúpus, em combinação com uma 77 ΕΡ2334378Β1 terapêutica ou um outro agente terapêutico conhecido ou que se acredita seja eficaz no tratamento de doenças autoimunes, como o lúpus. Medicamentos úteis para o tratamento de lúpus incluem hidroxiclooquina, triamcinolona, salicilato, azatioprina, e Abetimus.
Em certas formas de realização, um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) ou uma sua composição farmacêutica pode ser administrada a um paciente para o tratamento de esclerose múltipla, em combinação com uma terapêutica ou um outro agente terapêutico conhecido ou que se acredita seja eficazes no tratamento de esclerose múltipla. Fármacos úteis para o tratamento da esclerose múltipla incluem interferon β-la, o interferão β-lb, glatiramer, modafinil, azatioprina, predisolone, micofenolato mofetil, mitoxantrona e natalizumab. Outros exemplos de fármacos úteis para o tratamento da esclerose múltipla incluem Exemplos de fármacos úteis para o tratamento da esclerose múltipla incluem corticosteroides tais como a metilprednisolona; IFN-β tal como IFN-e IFN-pia βΐ^ acetato de glatiramer; Os anticorpos monoclonais que se ligam ao antigénio muito tardio-4 (VLA-4) de integrina, tais como natalizumab; agentes imunomoduladores, tais como FTY 720 sphinogosie-1 modulador fosfato e inibidores COX-2, tais como BW755c, piroxicam, e fenidona; e tratamentos neuroprotetores incluindo os inibidores da excitotoxicidade do glutamato e da iNOS, captadores de radicais livres, e os bloqueadores dos canais catiónicos; memantina; Os antagonistas de AMPA tal como o topiramato; e glicina local antagonistas NMDA.
Em certas formas de realização, um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) ou uma sua composição farmacêutica pode ser administrada a um paciente para o tratamento da doença inflamatória do intestino, em combinação com uma 78 ΕΡ2334378Β1 terapêutica ou um outro agente terapêutico conhecido ou que se acredita seja eficaz no tratamento do intestino inflamatório doença. Medicamentos úteis para o tratamento da doença inflamatória intestinal incluem a cromolina e mercaptopurina; e mais particularmente para o tratamento da doença de Crohn incluem certoli-zumab, budesonida, azatioprina, sulfasalazina, metronidazol, adalimumab, mercaptopurina, infliximab, mesalamina, e natalizumab; e no tratamento da colite ulcerativa incluem balsalazida, infliximab, azatioprina, mesalazina, e ciclosporina.
Em certas formas de realização, pró-fármacos de MHF proporcionadas pela presente invenção e as suas composições farmacêuticas podem ser administradas a um paciente para o tratamento de asma em combinação com uma terapêutica ou um outro agente terapêutico conhecido ou que se acredita seja eficaz no tratamento de asma, ou em certas formas de realização, uma doença, distúrbio ou condição associada com a asma. Exemplos de fármacos úteis no tratamento da asma incluem albuterol, aminofilina, beclometasona, bitolterol, budesonida, cromolina, efedrina, epinefrina, flunisolida, fluticasona, formoterol, hidrocortisona, isoproterenol, levalbuterol, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, pirbuterol, metaproterenol, racepinefrina, omalizumab, oxitrifilina, mometusona, montelucaste, nedocromil, oxtrifilina, pirbuterol, salmeterol, terbutalina, teofilina, triancinolona, zafirlukast, e zileuton.
Em certas formas de realização, os pró-fármacos de MHF proporcionadas pela presente invenção e as suas composições farmacêuticas podem ser administradas a um paciente para o tratamento da doença pulmonar obstrutiva crónica em combinação com uma terapêutica ou um outro agente terapêutico conhecido ou que se acredita seja eficaz no tratamento pulmonar obstrutiva crónica doença, ou, em 79 ΕΡ2334378Β1 certas formas de realização, uma doença, distúrbio ou condição associada com a doença pulmonar obstrutiva crónica. Exemplos de fármacos úteis no tratamento de doença pulmonar obstrutiva crónica incluem o albuterol, arformoterol, azitromicina, bitolterol, epinefrina, fluticasona, formoterol, ipratrópio, isoproterenol, levabuterol, metaproterenol, pirbuterol, racepinefrina, salmeterol, e tiotrópio. Fármacos úteis para o tratamento da doença pulmonar obstrutiva crónica ainda incluir broncodilatarores como agonistas β2 tais como salbutamol, bambuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol e; Nics M3 antimuscari como ipratrópio; antagonistas de leucotrienos, tais como o montelucaste, pranlucaste, zafirlucaste e; cromonas como cromoglicato e nedocromil; xantinas tais como teofilina; corticosteroides, como a beclometasona, mometasona, e fluticasona; e antagonistas do TNF como infliximab, adalimumab, e etanercept. Outros tratamentos para a doença pulmonar obstrutiva crónica incluem a terapêutica de oxigénio e reabilitação pulmonar.
Em certas formas de realização, proporcionados por pró-fármacos da presente invenção e as suas composições farmacêuticas podem ser administradas a um paciente para o tratamento de angiogénese, em combinação com uma terapêutica ou um outro agente terapêutico conhecido ou que se acredita seja eficaz no tratamento da angiogénese. Fármacos úteis para o tratamento de angiogénese incluem angiostatina, endostatina, vitaxina, bevacizumab, a talidomida, batimastat, marimastat, carboxiamidotraizol, TNP-470, CM 101, IFN-α, IL-12, fator-4 de plaquetas, suramina, SU5416, trombospondina, VEGFR, angiostático esteroides, fator inibidor da angiogénese derivado de cartilagem, inibidores de metaloproteinases de matriz, 2-metoxiestradiol, tecogalan, trombospondina, prolactina, inibidores de ανβ3, e linomida. 80 ΕΡ2334378Β1
Em certas formas de realização, os pró-fármacos proporcionados pela presente invenção e as suas composições farmacêuticas podem ser administradas a um paciente para o tratamento da rejeição de transplante, em combinação com uma terapêutica ou um outro agente terapêutico conhecido ou que se acredita seja eficaz no tratamento de rejeição de transplantes. Fármacos úteis para o tratamento de rejeição de transplante incluem inibidores da calcineurina, tais como ciclosporina e tacrolimus, inibidores de mTOR, tais como sirolimus e everolimus, anti-proliferativos tal s azatioprina e ácido micofenólico; corticosteroides, tais como anticorpos monoclonais anti-recetor IL2Ra incluindo basiliximab e daclizumab; e anticorpos policlonais anti-célula T, incluindo a globulina anti-timócitos e globulina antilinfócito.
Em certas formas de realização, os pró-fármacos proporcionadas pela presente invenção e as suas composições farmacêuticas podem ser administradas a um paciente para o tratamento da rejeição de transplante, em combinação com uma terapêutica ou um outro agente terapêutico conhecido ou que se acredita seja eficaz no tratamento de rejeição de transplantes. Exemplos de fármacos úteis na rejeição de transplantes incluem corticosteroides tais como dexametasona, prednisolona e prednisona; globulinas, tais como globulina antilinfócito e globulina antitimócito; imunossupressores macrolideos como o sirolimus, tacrolimus, e everolimus; inibidores mitóticos, tais como azatiprina, ciclofosfamida, e metotrexato; anticorpos monoclonais, como basiliximab, daclizumab, infliximab, muromonoab; metabolitos de fungos, tais como ciclosporina; e outros, tais como glatiramer e micofenolato.
Em certas formas de realização, os pró-fármacos proporcionadas pela presente invenção e as suas composições 81 ΕΡ2334378Β1 farmacêuticas podem ser administradas a um paciente para o tratamento da insuficiência cardíaca, em combinação com uma terapêutica ou um outro agente terapêutico conhecido ou que se acredita seja eficaz no tratamento de insuficiência cardíaca. Fármacos úteis para o tratamento da insuficiência cardíaca incluem agentes que modulam antitensina, diuréticos tais como a furosemida, bumetanie, hidroclorotiazida, clortalidona, chlortiazida, espironolactona, eplerenona: bloqueadores beta, tais como bisoprolol, carvedilol, e metoprolol; inotrópicos positivos, tais como a digoxina, milrinona, e dobutamina; vasodilatadores alternativos, como o dinitrato de isossorbida / hidralazina; antagonistas do recetor de aldosterona; hormonas neuroendócrinas recombinantes como nesiritide; e antagonistas do recetor da vasopressina, tais como tolvaptan e conivaptan.
Em certas formas de realização, os pró-fármacos proporcionadas pela presente invenção e as suas composições farmacêuticas podem ser administradas a um paciente para tratamento de uma doença mitocondrial, tal como uma doença neurodegenerativa, em combinação com uma terapêutica ou um outro agente terapêutico conhecido ou que se acredita seja eficaz no tratamento de uma doença mitocondrial, como uma doença neurodegenerativa. Em certas formas de realização, uma doença neurodegenerativa é escolhida a partir da doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e esclerose lateral amiotrófica.
Os agentes terapêuticos úteis para o tratamento da doença de Parkinson incluem precursores da dopamina como a levodopa, agonistas da dopamina tais como bromocriptina, pergolida, pramipexol e ropinirol, inibidores de MAO-B, tais como selegilina, fármacos anticolinérgicas, tais como benztropina, TEF, antidepressivos tricíclicos, tais como a 82 ΕΡ2334378Β1 amitriptilina, amoxapina, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, nortriptilina, protriptilina, amantadina, e trimipramina, alguns anti-histamínicos, tais como difenidramina; fármacos antivirais tais como amantadina; e beta-bloqueadores, tais como pró-propranolol.
Os fármacos úteis para o tratamento da doença de Alzheimer incluem rosiglitazona, roloxifeno, vitamina E, donepezil, tacrina, rivastigmina, galantamina, e memantina.
Os fármacos úteis para o tratamento de sintomas da doença de Huntington incluem antipsicóticos tais como haloperidol, clorpromazina e olanzapina para controlar as alucinações, delírios e explosões violentas; antidepressivos, tais como fluoxetina, sertralina, e nortriiptilina para controlar a depressão e o comportamento obsessivo-compulsivo; tranquilizantes, como benzodiazepinas, paroxetina, venflaxina e beta-bloqueadores para controlar a ansiedade e a coreia; estabilizadores de humor, como o lítio, valproato e carbanzepina para controlar mania e transtorno bipolar; e toxina botulínica para controlar distonia e apertamento da mandíbula. Os fármacos úteis para o tratamento de sintomas da doença de Huntington incluem ainda inibidores da recaptação de serotonina (SSRI) como a fluoxetina, paroxetina, sertralina, escitalopram, citalopram, fluvosamina; noradrenalina e inibidores da recaptação da serotonina (NSRI), tais como a venlafaxina e duloxetina, benzodiazepinas, tais como clonazepam, alprazolam, diazepam, lorazepam, e, antidepressivos tricíclicos, tais como a amitriptilina, nortriptilina e imipramina; e antidepressivos atípicos como a busipirone, bupriopion e mirtazepina para tratar os sintomas de ansiedade e depressão; atomoxetina, dextroanfetamina e modafinil no 83 ΕΡ2334378Β1 tratamento dos sintomas de apatia; amantadina, memantina e tetrabenazina para tratar os sintomas coreia; citalopram, atomoxetina, a memantina, rivastigmina e donepezil para o tratamento de sintomas cognitivos; lorazepam e trazedona para o tratamento da insónia; valproato, a carbamazepina e lamotrigina para o tratamento de sintomas de irritabilidade; Antidepressivos SSRI, como a fluoxetina, paroxetina, sertalina, e fluvoxamina, antidepressivos NSRI tais como venlafaxina, e outros, tais como a mirtazepina, clomipramina, lomotrigina, gabapentina, valproato, carbamazepina, olanzapina, rispiridone, e quetiapina no tratamento dos sintomas de distúrbio obsessivo-compulsivo; haloperidol, quetiapina, clozapina, a risperidona, a olanzapina, ziprasidona e aripiprazol no tratamento da psicose; e pramipexol, levodopa e amantadina no tratamento da rigidez.
Os fármacos úteis para o tratamento de ELA incluem riluzol. Outros fármacos de utilização potencial no tratamento da ALS incluem memantina, o tamoxifeno, a talidomida, ceftriaxona, butirato de sódio fenil, celecoxib, acetato de glatiramer, busipirona, creatina, minociclina, coenzima Q10, oxandrolona, IGF-1, o topiramato, xaliprodeno, e indinavir. Os fármacos tais como baclofen e diazepam podem ser úteis no tratamento da espasticidade associada com ALS.
Em certas formas de realização, um pró-fármaco de MHF de Fórmula (I) ou uma sua composição farmacêutica pode ser administrado a um paciente em combinação com uma terapêutica ou um outro agente terapêutico conhecido ou que se acredita seja eficaz na inibição da função de TNF.
Exemplos de fármacos que inibem a função de TNF incluem infliximab, adalimumab, etanercept, pegol, 84 ΕΡ2334378Β1 goliimumab, pentoxifilina, quanilhidrozona, talidomida, flavonoides como narigenin, Resveratol e quecetin, alcaloides, como licorina, terpenos, como o ácido acantoico, ácidos gordos, tais como 13-HOA, e retinoides tal como o ácido retinoico.
Exemplos
Os seguintes exemplos descrevem em detalhe a síntese de pró-fármacos de MHF de Fórmula (I), propriedades de pró-fármacos de MHF de Fórmula (I) , e utilizações de pró-fármacos de MHF de Fórmula (I).
Protocolos Experimentais Gerais
Todos os reagentes e solventes que foram adquiridos de fornecedores comerciais foram usados sem purificação adicional ou procedimentos de manipulação.
Espetros de RMN de protão (400 MHz) e RMN de carbono (125 MHz) foram registados num espetrómetro de RMN Varian AS 400 equipado com um auto-amostrador e software de processamento de dados. CDC13 (99,8 % D), DMSO-d6 (99,9 % D), ou MeOH-d4 (99,8+% D), e acetonitrilo-d3 foram usados como solventes a não ser que seja indicado de outro modo. Os sinais de solvente de CHCI3, DMSO-d5, ou MeOH-d3 foram usados para calibração dos espetros individuais. Cromatografia de camada fina analítica (TLC) foi realizada usando um Whatman, Schleicher & Schuell TLC e placas de sílica gel MK6F (2,5 x 7,5 cm, espessura de camada de 250 pm). Pontos de fusão foram registados em capilares de vidro usando um Sistema de ponto de fusão automático Stanford Research Systems (SRS) Optimelt, S/N 78047. LC/MS analítica foi realizada num módulo de separação Waters 2790 equipado com um espetrómetro de massa Waters Micromass QZ, um 85 ΕΡ2334378Β1 detetor de fotodiodo Waters 996, e um Merck Chromolith UM2072-027 ou coluna analítica Phenomenex Luna C-18 coluna. Purificação por meio de HPLC preparativa guiada por massa de compostos finais foi realizada usando um instrumento equipado com um controlador Waters 600, espetrómetro ZMD Micromass, um detetor de matriz de fotodiodo Waters 2996, e um gerenciador de amostra Waters 2700. Gradientes de Acetonitrilo/água contendo 0,05 % de ácido fórmico foram usados como eluentes tanto em experiências analíticas como em HPLC preparativa. Isolamento de compostos a partir de misturas de solvente aquoso, por exemplo, acetonitrilo/água/0,05 % de ácido fórmico, foi conseguida por meio de liofilização primária (secagem por congelamento) das soluções congeladas sob pressão reduzida a temperatura ambiente usando liofilizadores múltiplos tais como um Heto Drywinner DW 6-85-1, um Heto FD4, ou um VIRTIS Freezemobile 25 ES equipado com bombas de alto vácuo. Quando o composto isolado tinha grupos funcionais ionizáveis tais como um grupo amino ou um ácido carboxilico, a liofilização foi realizada na presença de um ligeiro excesso de um molar (1 M) de ácido clorídrico para produzir os compostos purificados como os sais cloridrato correspondentes (sais HC1) ou os ácidos carboxílicos livres protonados correspondentes. Quando o composto isolado tinha grupos funcionais ionizáveis tais como um ácido carboxilico, liofilização foi realizada na presença de quantidades equimolares de hidrogénio carbonato de sódio (NaHC03) para produzir os compostos purificados como os sais de sódio correspondentes (sais de Na) . Opcionalmente, os materiais isolados foram ainda purificados por meio de descarga de coluna de cromatografia em sílica gel, opcionalmente utilizando cartuchos de sílica gel pré-empacotados Biotage. Solventes orgânicos adequados tais como acetato de etil (EtOAc), hexano (Hxn), n- heptano (Hptn), ou misturas e/ou gradientes dos mesmos foram usados 86 ΕΡ2334378Β1 como eluentes para produzir os compostos alvo como óleos ou sólidos incolores, viscosos após a evaporação dos solventes. Os nomes químicos foram gerados com o Chemistry 4-D Draw Pro Versão 7.01c (Draw Chemical Structures Intelligently® 1993-2002) de Chemlnnovation Software, Inc., San Diego, USA). 2-haloacetamidas não comercialmente disponível apropriadamente funcionalizadas ou substituídas, derivados de ácido 2-halo acético, 2-hidroxi acetamidas, derivados de ácido 2-hidroxi acético, haletos de aciloxialquilo, ou haletos de alcoxi- ou ariloxicarboniloxialquilo foram sintetizados a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis, e pela adaptação de métodos bem conhecidos na especialidade.
Procedimentos Sintéticos Gerais
Procedimento geral A: substituição nucleofilica de derivados de 1-haloacetamidas ou ácido 1-halo acético com fumarato de monometilo: Ácido (2E)-3-(Metoxicarbonil)prop-2-enoico (fumarato de metil hidrogénio, MHF), ácido (2E)-3-(terc-butoxicarbonil)prop-2-enoico (o hidrogénio fumarato de terc-butil) , ou ácido fumárico (FA) (1,0 equivalentes) é dissolvido em 5-10 ml/3,0 mmol de um solvente inerte tal como N-metil pirrolidona (NMP), N, N-dimetilformamida (DMF), N, iV-dimetilacetamida (DMA, DMAc) , acetonitril (MeCN) , dimetilsulfóxido (DMSO), tetrahidrofurano (THF), tolueno, ou misturas do mesmo. À solução, 0,8 a 1,2 equivalentes de uma base inorgânica apropriada tal como hidrogénio carbonato de césio (CsHC03) , carbonato de césio (Cs2C03) , ou carbonato de potássio (K2C03) é adicionado. Alternativamente, 0,8 bis 1,2 equivalentes de um sal de 87 ΕΡ2334378Β1 prata tal com óxido de prata (I) (Ag20) ou carbonato de prata (I) (Ag2C03) ; uma base orgânica secundária ou terciária tal como diciclohexilamina (DCHA), trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIEA), tetrabutilhidróxido de amónio (TBAOH) , amidina; ou um base com base em guanidina tal como 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), ou 1,1,3,3-tetrametilguanidina (TMG), pode ser utilizada. 0 correspondente alcali, prata, di-, tri- e tetraalquilamónio, amidina, ou sal guanida de monoalquil fumarato podem também ser realizados. A solução é agitada durante 10 - 60 min a temperatura ambiente seguido por adição de 0,8-1,2 equivalentes de um derivado de 1-haloa-cetamida, ácido 1-halo acético, aciloxialquilo haleto, ou haleto de alquil- ou ariloxicarboniloxialquilo apropriadamente funcionalizado. A mistura de reação é agitada durante a noite numa temperatura entre 40 a 100 °C. Após o arrefecimento até a temperatura ambiente, insolúveis podem opcionalmente ser retirados por meio de filtração e a mistura de reação diluída com um molar (1,0 M) de ácido clorídrico (HC1) e um solvente orgânico apropriado tal como metil terc-butil éter (MTBE), dietil éter (Et20) , acetato de etil (EtOAc), ou misturas dos mesmos. Após separação de fase, a fase aquosa é extraída várias vezes com o mesmo solvente. Os extratos orgânicos combinados são lavados com água, salmoura, e seco em sulfato de magnésio anidro (MgS04) . Após filtração, os solventes orgânicos são removidos sob pressão reduzida usando um evaporador giratório. Se for requerido, os produtos de reação brutos são ainda purificados por meio de técnicas de purificação bem conhecidas tais como cromatografia flash em coluna de sílica gel (isto é, Biotage), HPLC de fase reversa guiado por massa preparativa/liofilização, precipitação, ou cristalização. 88 ΕΡ2334378Β1
Procedimento geral BI: Ativação de derivados de ácido carboxilico com agentes de desidratação para aminólise ou alcoólise Ácido (2E)-3-(Metoxicarbonil)prop-2-enoico (fumarato de metil hidrogénio, MHF), ácido 2-[(2E)-3-(metoxicarbonil) prop-2-enoiloxi] acético (23) ou ácido 2-[(2E)-3-(metoxicarbonil)prop-2-enoiloxi]propanoico (24), (1,0 equivalentes) são feitos reagir a temperatura de cerca de 0 °C (banho de gelo) até temperatura ambiente com 1,0-1,5 equivalentes de um agente de desidratação de carbodiimida tal como l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDAC, EDC) , N, N' -diisopropilcarbodiimida (DIC) , N,N'~ diciclohexilcarbodiimida (DCC) num solvente inerte tal como diclorometano (DCM) , N, iV-dimet ilf ormamida (DMF) , N-met ilpirrolidona (NMP) , ou N, iV-dimet ilacetamida (DMA, DMAc) (ca. 3 ml/mmol) . 1,0-1,5 Equivalentes de uma amina ou 2-hidroxi acetamida apropriadamente funcionalizada dissolvida no mesmo solvente e, opcionalmente, na presença de uma quantidade catalítica ou estequiométrica de 4-(N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) é adicionado numa temperatura de cerca de 0 °C até temperatura ambiente. Quando a amina é uma forma de sal, uma quantidade equimolar de uma base terciária orgânica, tal como trietilamina (TEA), ou diisopropiletilamina (DIEA) pode ser adicionada à base amina livre antes da etapa de acoplamento. A mistura de reação é agitada durante 4 a 12 horas a temperatura ambiente. Opcionalmente os solventes orgânicos são removidos sob pressão reduzida usando um evaporador giratório e o resíduo diluído com um apropriado solvente de extração tal como dietil éter (Et20) , metil terc-butil éter (MTBE), acetato de etil (EtOAc), ou outros. Os procedimentos descritos em Procedimento A para isolamento e purificação de produto podem ser utilizados. 89 ΕΡ2334378Β1
Procedimento geral B2: Ativação de derivados de ácido carboxilico com agentes de cloração e aminólise Ácido 2-[(2E)-3-(Metoxicarbonil) prop-2-enoiloxi] acético (23) ou ácido 2-[(2E)-3-(metoxicarbonil)prop-2-enoiloxi] propanoico (24) (1,0 equivalentes) são feitos reagir com cloreto de oxalilo (1,0 - 1,5 equivalentes) em diclorometano anidro (DCM), cerca de 3 ml/mmol, numa temperatura de cerca de 0 °C (banho de gelo) na presença de uma quantidade catalítica de N,N-dimetilformamida (DMF) durante 1 a 3 horas. Os solventes são removidos sob pressão reduzida usando um evaporador giratório e o material bruto é dissolvido em diclorometano anidro (DCM), cerca de 3 ml/mmol. 1,0 - 1,5 Equivalentes de um nucleófilo apropriadamente funcionalizado (amina primária ou secundária, ou álcool) em diclorometano anidro (DCM), cerca de 3 ml/mmol, são adicionados gota a gota a cerca de 0 °C (banho de gelo), opcionalmente na presença de uma quantidade catalítica de 4-(N, W-dimetilamino)piridina (DMAP) . Quando o componente de amina é uma forma de sal, uma quantidade equimolar de uma base, tal como trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIEA), ou outras, são adicionados para libertar a base de amina antes da etapa de acoplamento. A reação é agitada durante a noite com aquecimento até temperatura ambiente, os solventes são opcionalmente removidos sob pressão reduzida usando um evaporador giratório, e então diluídos com um solvente de extração apropriado tal como dietil éter (Et20) , metil terc-butil éter (MTBE), acetato de etil (EtOAc), ou outros. Os procedimentos descritos em Procedimento A para isolamento e purificação de produto podem ser utilizados. 90 ΕΡ2334378Β1
Exemplo 1 (2E) but-2-eno-l, 4-dioato de_(N, iV-Dietilcarbamoil) metil metilo (1)
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Seguindo o procedimento geral A, fumarato de metil hidrogénio (MHF) (0,39 g, 3,00 mmol) dissolvido em NMP foi feito reagir a cerca de 55 °C com 2-cloro-N,N- dietilacetamida (0,44 g, 3,00 mmol) na presença de CsHCCh (0,69 g, 3,60 mmol) para proporcionar 0,37 g (51 % de rendimento) do composto do título (1) após purificação por meio de coluna de cromatografia em sílica gel (Biotage) usando uma mistura de acetato de etil (EtOAc) e hexanos (1:1) como eluente. P.F.: 53-56 °C. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) : δ 6, 99-6, 90 (m, 2H) , 4,83 (s, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,39 (q, J= 7,2 Hz, 2H) , 3,26 (q, J= 7,2 Hz, 2H) , 1,24 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,14 (t, J= 7,2 Hz, 3H). MS (ESI): mlz 244,13 (M+H)+.
Exemplo 2 (2E)but-2-eno-l,4-dioato de metil [W-benzilcarbamoil]metilo (2)
O O
Seguindo o procedimento geral A, fumarato de metil hidrogénio (MHF) (0,50 g, 3,85 mmol) dissolvido em NMP foi 91 ΕΡ2334378Β1 ΕΡ2334378Β1 feito reagir a cerca de 55 °C com N- benzilo cloroacetamida (0, 84 g, 4,61 mmol) na presença de CsHC03 (0,89 g, 4,61 mmol) para proporcionar 0, 56 g (53 % de rendimento) do composto do titulo (2) como um sólido branco após purificação por meio de HPLC preparativa guiada por massa e liofilização. RMN (CDC13, 400 MHz) : δ 7,36-7,26 (m, 5H) , 6, 94-6, 88 (m, 2H) , 6,19 (1 s, 1H) , 4,73 (s, 2H) , 4,51 (d, J= 5,6 Hz, 2H) , 3,81 (s, 3H) . MS (ESI): m/z 278,04 (M+H)+.
Exemplo 3 (2E)but-2-eno-l,4-dioato de metil 2-morfolin-4-il-2-oxoetilo (3)
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O o
O
Seguindo o procedimento geral A, fumarato de metil hidrogénio (MHF) (0,50 g, 3,84 mmol) dissolvido em NMP foi feito reagir a cerca de 55 °C com 4-(cloroacetil) morfolina (0,75 <3, 4,61 mmol) na presença de CsHC03 (0,89 g, 4, 61 mmol) para proporcionar 0,34 g (35 % de rendimento) do composto do titulo (3 ) como um sólido branco após purificação por meio de HPLC preparativa guiada por massa e liofilização. P.F.: 124 a 126 °C; TH RMN (CDC13, 400 MHz): δ 6,97-6,91 (m, 2H) , 4,84 (s, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 3,72-3,70 (m, 4H) , 3, 64-3, 62 (m, 2H) , 3,46-3,41 (m, 2H) . MS (ESI): m/z 258,04 (M+H)+. 92 ΕΡ2334378Β1
Exemplo 4 (2E)but-2-eno-l,4-dioato de (M-Butilcarbamoil)metil metil (4)
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O
O
O
Seguindo o procedimento geral A, fumarato de metil hidrogénio (MHF) (0,50 g, 3,84 mmol) dissolvido em NMP foi feito reagir a cerca de 55 °C com N-butilo cloroacetamida (0,69 g, 4,61 mmol) na presença de CsHC03 (0,89 g, 4,61 mmol) para proporcionar 0,19 g (2 1 % de rendimento) do composto do titulo (4) como um sólido branco após purificação por meio de HPLC preparativa guiada por massa e liofilização. 1tt RMN (CDC13, 400 MHz) : δ 6, 98-6, 92 (m, 2H) , 6,09 (1 s, 1H) , 4,68 (s, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 3,34 -3,29 (q, 2H, J = 6,4Hz) , 1,54-1,48 (m, 2H) , 1,38-1,32 (m, 2H) , 0, 956-0, 920 (t, J= 7,6 Hz, 3H) . MS (ESI): m/z 244,04 (M+H)+.
Exemplo 5 [AT-(2- (2E) but-2-eno-l, 4-dioato_de
Metoxietil)carbamoil]metil metilo (5)
A, fumarato de metil dissolvido em NMP foi com N- (2-metoxietil) na presença de CsHC03
Seguindo o procedimento geral hidrogénio (MHF) (0,50 g, 3,84 mmol) feito reagir a cerca de 55 °C cloroacetamida (0,69 g, 4,60 mmol) 93 ΕΡ2334378Β1 (0,89 g, 4,61 mmol) para proporcionar 0,07 g (8 % de rendimento) do composto do título (5) como um sólido branco após purificação por meio de HPLC preparativa guiada por massa e liofilização. ΤΗ RMN (CDCI3, 400 MHz) : δ 6,94-6,92 (m, 2H) , 6,46 (1 s, 1H) , 4,68 (s, 2H) , 3,83 (s, 3H) , 3,52-3,46 (m, 4H), 3,36 (s, 3H) . MS (ESI): m/z 245, 98 (m+H)+.
Exemplo 6 ácido_2-{2-[ (2E) -3-(Metoxicarbonil)prop-2- enoiloxil]acetilamino} acético (6)
O O o H o
Seguindo o procedimento geral A, fumarato de metil hidrogénio (MHF) (0,68 g, 5,26 mmol) dissolvido em NMP foi feito reagir a cerca de 55 °C com 2-(2-cloroacetilamino) acetato de terc-butilo (0,91 g, 4,38 mmol) na presença de CsHC03 (1,19 g, 6,13 mmol) do intermediário terc-butil-protegido e então purificado por meio de coluna de cromatografia em sílica gel (Biotage) usando uma mistura de acetato de etil (EtOAc) e hexanos (1:2 a 2:3 a 1:1) como eluente. O produto purificado foi tratado com 50 % de ácido trifluoroacético (TFA) em diclorometano (DCM). A remoção de solventes deu 0, 13 g (12 % de rendimento) do composto do título (6). RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 6, 96-6, 93 (m, 2H) , 4,74 (s, 2H) , 3, 98-3, 95 (m, 2H) , 3,81 (s, 3H) . MS (ESI): mlz 246, 00 (M+H)+, 244, 02 (M-H)-. 94 ΕΡ2334378Β1
Exemplo 7 ácido_4-{2- [ (2E) -3- (metoxicarbonil)prop-2- enoiloxi]acetilamino}butanoico (7)
Seguindo o procedimento geral A, fumarato de metil hidrogénio (MHF) (0,56 g, 4,33 mmol) dissolvido em NMP foi feito reagir a cerca de 55 °C com 4-(2-cloroacetilamino) butanoato de terc-butilo (0,85 g, 3,61 mmol) na presença de CsHC03 (0,98 g, 5,05 mmol) do intermediário terc-butil-protegido e então purificado por meio de coluna de cromatografia em silica gel (Biotage) usando uma mistura de acetato de etil (EtOAc) e hexanos (1:1) como eluente. O produto purificado foi tratado com 50 % de ácido trifluoroacético (TFA) em diclorometano (DCM). A remoção de solventes deu 0,45 g (46 % de rendimento) do composto do titulo (7). ΧΗ RMN (CD3OD, 400 MHz) : δ 6,94-6,91 (m, 2H) , 4,65 (s, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 3,28 (t, J= 6,8 Hz, 2H) , 2,33 (t, J= 7,2 Hz, 2H) , 1,81 (p, J= 7,1 Hz, 2H) . MS (ESI): mlz 274,03 (M+H)+ 272,06 (M-H)“.
Exemplo 9 (2E)but-2-eno-l,4-dioato de Μ,Μ-Dimetilcarbamoil·)metil metilo (9)
O O
Seguindo o procedimento geral A, fumarato de metil 95 ΕΡ2334378Β1 hidrogénio (MHF) (0,50 g, 3,84 mmol) dissolvido em NMP foi feito reagir a cerca de 55 °C com N,N-dimetilo cloroacetamida (0,56 g, 4,61 mmol) na presença de CsHCCt (0,89 g, 4,61 mmol). O material bruto foi retirado por meio de precipitação de uma mistura de acetato de etil (EtOAc) e hexanos (Hxn) (1:1) para fornecer um sólido branco. Este sólido foi ainda dissolvido em diclorometano (DCM) e a camada orgânica foi lavada com água. Após a remoção dos solventes 0,55 g (67 % de rendimento) do composto do titulo (9) foi obtido como um sólido branco. ΤΗ RMN (CDCI3, 400 MHz) : δ 6, 98- 6, 90 (m, 2H) , 4,84 (s, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 2, 99-2, 97 (2s, 6H) . MS (ESI): m/z 216 (M+H)+.
Exemplo 11 (2E) but-2-eno-l, 4-dioato_de_bis- (2- metoxietilamino)carbamoil]metil metilo (11)
O
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Seguindo o procedimento geral A, fumarato de metil hidrogénio (MHF) (0,50 g, 3,84 mmol) dissolvido em NMP foi feito reagir a cerca de 55 °C com bis- (2-metoxietil) -cloroacetamida (0,96 g, 4,61 mmol) na presença de CsHC03 (0,89 g, 4,61 mmol) para proporcionar 0,53 g (46 % de rendimento) do composto do titulo (11) como um sólido branco após purificação por meio de HPLC preparativa guiada por massa e liofilização. P.F.: 79-82 °C; 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 6, 98-6, 88 (m, 2H) , 4,98 (s, 2H) , 3,8 (s, 3H) , 3,57-3,50 (m, 8H) , 3,41 (s, 3H) , 3,31 (s, 3H) . MS (ESI): m/z 304,14 (M+H)+. 96 ΕΡ2334378Β1
Exemplo 12 ΕΡ2334378Β1 (2 E) but-2eno-l,4-dioato de [N- (Metoxicarbonil) carbamoil]metil metilo (12)
O O
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Seguindo o procedimento geral A, fumarato de metil hidrogénio (MHF) (0,50 g, 3,84 mmol) dissolvido em NMP foi feito reagir a cerca de 55 °C com metil-W- (2-cloroacetil) carbamato (0,69 g, 4,61 mmol) na presença de CsHC03 (0,89 g, 4,61 mmol). O material bruto retirado por meio de precipitação de um dietil éter (Et20) solução. O sólido foi retirado por meio de filtração, lavado várias vezes com diclorometano (DCM), e seco em vácuo para fornecer 0,19 g (21 % de rendimento) do composto do titulo (12) como um sólido branco. RMN (CDC13, 400 MHz) : δ 6,99-6,91 (m, 2H) , 5,23 (s, 2H) , 3,81 (s, 6H) . MS (ESI): m/z 246, 09 (M+H) +, 268,00 (M+Na+) + .
Exemplo 14
Cloridrato de (2E) but-2-eno-l,4-dioato de metil 2-oxo-2-piperaziniletil (14)
O
O
Seguindo o procedimento geral A, fumarato de metil hidrogénio (MHF) (1,00 g, 7,68 mmol) dissolvido em NMP foi 97 ΕΡ2334378Β1 feito reagir a cerca de 55 °C com l-(fcerc-butiloxicarbonil)-4-cloroacetilo piperazina (2,42 g, 9,22 mmol) na presença de CsHCCh (1,78 g, 9,22 mmol) . Após o tratamento final e remoção do solvente, o material bruto foi obtido como um sólido branco. 0 sólido foi feito reagir a temperatura ambiente com 15 ml de uma solução 4 molar (4 M) de cloreto de hidrogénio (HC1) em 1,4-dioxano. Após remoção dos solventes, o sal cloridrato sólido foi ainda purificado por meio de HPLC preparativa guiada por massa para fornecer 0,93 g (41 % de rendimento) do composto do titulo (14) como um sólido branco após liofilização dos solventes na presença de um excesso de ácido clorídrico aguoso 1 normal (1 N) . ΤΗ RMN (D20, 400 MHz) : δ 6,93-6,86 (m, 2H) , 4,92 (s, 2H) , 3,70-3, 63 (m, 7H) , 3,23 (t, J= 5,2 Hz, 2H) , 3,17 (t, J = 6 Hz, 2H) . MS (ESI): m/z 257,13 (M+H)+.
Exemplo 15
But-2-eno-l, 4-di.oato de metil 2-(4-benzilpiperazinil)-2-oxoetil (2E) (15)
O O
o
Cloridrato de (2E)but-2-eno-l,4-dioato de metil 2-oxo-2-piperaziniletil (14) (0,50 g, 1,71 mmol) foi feito reagir a cerca de 0 °C com brometo de benzilo (BnBr) (0,243 ml, 0,35 g, 2,05 mmol) e diisopropiletilamina (DIEA) (1,00 ml, 0,74 g, 5,76 mmol) em diclorometano (DCM) seguido por aguecimento até temperatura ambiente. Após o tratamento final aguoso, o produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa guiada por massa para proporcionar 0,18 g 98 ΕΡ2334378Β1 (27 % de rendimento) do composto do título (15) como um sólido branco. ΧΗ RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 7,08-7,01 (m, 5H) , 6,72- 6,71 (m, 2H) , 4,60 (s, 2H) , 3,58-3,57 (s, 3H) , 3,23-3,19 d s, 2H) , 3, 30 (s, 2H), 3.1.19-3,11 (1 S, 2H), 2,23 (1 S, 4H) ; MS (ESI) m/z 347,13 (M+H)+.
Exemplo 16 (2E)but-2eno-l,4-dioato de 2-(4-Acetilpiperazinil)-2oxoetil metil (16)
Cloridrato de (2E)but-2-eno-l,4-dioato de metil 2-oxo-2-piperaziniletil (14) (0,20 g, 0,68 mmol) foi feito reagir com cloreto de acetilo (AcCl) (0,60 ml, 0,66 g, 0,84 mmol) e diisopropilet ilamina (0,70 ml, 0,52 g, 4,0 mmol) em diclorometano (DCM). Em seguida ao tratamento final aquoso, o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel para proporcionar 0,12 g (54 % de rendimento) do composto do título (16) como um sólido branco. XH RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 6, 98-6, 93 (m, 2H) , 4,86 (s, 2H) , 3,83 (s, 3H) , 3, 66 3, 63 (m, 4H) , 3, 50-3, 40 (m, 4H), 2,14 (s, 3H). MS (ESI): m/z 299,12 (M+H)+. 99 ΕΡ2334378Β1
Exemplo 17 (2E)but-2eno-l,4-dioato de metil 2-oxo-2-(2-oxo(1,3-oxazolidin-3il)etil (17)
Seguindo o procedimento geral A, fumarato de metil hidrogénio (MHF) (0,50 g, 3,84 mmol) dissolvido em NMP foi reagida a cerca de 55 °C com 3-(cloroacetil)-1,3-oxazolidine-2-ona (0,75 g, 4,61 mmol) na presença de CsHC03 (0,89 g, 4,61 mmol) para produzir 0,30 g (30 % de rendimento) do composto do titulo (17) como um sólido branco após purificação por meio de HPLC preparativa guiada por massa e liofilização. RMN (CDC13, 400 MHz) : δ 6,97- 6,92 (m, 2H) , 5,32 (s, 2H) , 4,53 (t, J= 8 Hz, 2H) , 4,05 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H). MS (ESI); m/z 258,20 (M+H)+.
Exemplo 18 (2E) but-2eno-l, 4_dioato_de_{N- [2- (Dimetilamino)etil]carbamoil}metilo metil (18)
O
Seguindo o procedimento geral A, fumarato de metil hidrogénio (MHF) (0,50 g, 3,84 mmol) dissolvido em NMP foi feito reagir a cerca de 55 °C com N, N-dimetiletilenodiamino cloroacetamida (0,75 g, 4,61 mmol) na presença de CsHC03 (0,89 g, 4,61 mmol) para fornecer 0,02 g (2 % de rendimento) do composto do titulo (18) como um sólido 100 ΕΡ2334378Β1 branco após purificação por meio de HPLC preparativa guiada por massa e liofilização. XH RMN (D20, 400 MHz) : δ 8,27, (s, 1H) , 6, 87-6, 78, (m, 2H) , 4,63 (s, 2H) , 3,68 (s, 3H) , 3,51 (t, J= 6,2 Hz, 2H) , 3,17 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , 2,76 (s, 6H). MS (ESI); m/z 259,14 (M+H)+.
Exemplo 19 {N- (2E) but-2eno-l, 4-dioato_de__Metil [(propilamino)carbonil]carbamoil}metil (19)
Seguindo o procedimento geral A, fumarato de metil hidrogénio (MHF) (0,50 g, 3,84 mmol) dissolvido em NMP foi feito reagir a cerca de 55 °C com 1-(2-cloroacetil)-3-propil ureia (0,82 g, 4,60 mmol) na presença de CSHCO3 (0,89 g, 4,61 mmol) para fornecer 0,02 g (2 % de rendimento) do composto do titulo (19) como um sólido branco. Ά adição de metanol (MeOH) deu 0,49 g (48 % de rendimento) de sólido branco. ΤΗ RMN (CDC13, 400 MHz): δ 6, 90-6, 99 (m, 2H) , 4,77 (s, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 3,25-3,24 (q, 2H, J= 5,6 Hz), 1,57-1,55 (q, 2HJ= 7,2 Hz), 0,95-0,91 (t, 3H, J= 7,6 Hz). MS (ESI): mlz 273, 08 (M+H)+. 101 ΕΡ2334378Β1
Exemplo 20 (2E)but-2eno-l, 4-dioato_de_2-{ (2, S) -2 [ (fcerc-
Butil)oxicarbonil]pirrolidinil}-2-oxoetil metil (20)
Seguindo o procedimento geral A, fumarato de metil hidrogénio (MHF) (0,50 g, 3,84 mmol) dissolvido em NMP foi feito reagir a cerca de 55 °C com (2S)-1- (2-cloroacetil)pirrolidina-2-carboxilato de terc-butilo (0,82 g, 4,60 mmol) na presença de CsHC03 (0,89 g, 4,61 mmol) para fornecer 0,44 g (34 % de rendimento) do composto do titulo (20) como um sólido branco após purificação por meio de HPLC preparativa guiada por massa e liofilização. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz, todos os rotâmeros) : δ 6, 97-6, 90 (m, 2H) , 4,91-4,55 (m, 2H) , 4, 44-4,29 (m, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3,61-
3,58 (m, 2H) , 2,23-2,03 (1 m, 4H) , 1,54-1,46 (s, 9H) . MS (ESI): m/z 342, 16 (M+H)+, 364,09 (M+Na+)\
Exemplo 21 (2E) but-2enel, 4-dioato_de_(N-{ [ terc-
Butil) oxicarbonil] metil }-.W-inetilcarbamoil) metil metil (21)
Seguindo o procedimento geral A, fumarato de metil 102 ΕΡ2334378Β1 hidrogénio (MHF) (0,50 g, 3,84 mmol) dissolvido em NMP foi feito reagir a cerca de 55 °C com 2- (2-cloro-JV- metilacetilamino) acetato de terc-butilo (1,02 g, 4,60 mmol) na presença de CsHC03 (0, 89 g, 4,61 mmol) para fornecer 0,24 g (21 % de rendimento) do composto do titulo (21) como um sólido branco após purificação por meio de cromatografia em sílica gel flash (Biotage). 1H RMN (CDC13, 400 MHz, todos os rotâmeros) : δ 7,00-6, 93 (m, 2H) , 4,90- 4,79 (2s, 2H), 4, 03-3, 89 (2s, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,04-2,99 (2S, 3H), 1,45 (S, 9H) . MS (ESI) : m/z 316,13 (M+H)+.
Exemplo 22 (2E)but-2-eno-l,4-dioato de {N- (Etoxicarbonil)metil]-N-metilcarbamoil}metilo metil (22)
O O
Seguindo o procedimento geral A, fumarato de metil hidrogénio (MHF) (0,50 g, 3,84 mmol) dissolvido em NMP foi feito reagir a cerca de 55 °C com 2- (2-cloro-iV- metilacetilamino) acetato de etilo (0,89 g, 4,60 mmol) na presença de CsHCCb (0,89 g, 4,61 mmol) para fornecer 0,30 g (27 % de rendimento) do composto do título (22) como um sólido branco após purificação por meio de cromatografia em sílica gel flash (Biotage) . 1H RMN (CDCI3, 400 MHz, todos os rotâmeros): δ 7,00-6, 93 (m, 2H) , 4, 90-4,79 (2s, 2H) , 4,03-3, 89 (2s, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3, 04-2, 99 (2s, 3H) , 1,45 (s, 9H). MS (ESI): m/z 316,13 (M+H)+. 103 ΕΡ2334378Β1
Exemplo (Referência) 23 ácido 2-[(2E)-3-(Metoxicarbonil)prop-2-enoiloxi] acético (23)
Seguindo o procedimento geral A, fumarato de metil hidrogénio (MHF) (6,91 g, 53,12 mmol) dissolvido em NMP foi feito reagir a cerca de 55 °C com ácido terc-butilo 2-cloro acético (9,48 ml, 10,0 g, 66,4 mmol) na presença de CsHCCt (15,41 g, 79, 68 mmol) para fornecer 13,11 g (81 % de rendimento) do éster intermediário como um sólido branco após precipitação de uma solução de dietil éter concentrado (Et20) . O material foi de pureza suficiente para ser usado na seguinte etapa. RMN (CDC13, 400 MHz) : δ 6, 95-6, 92 (m, 2H), 4,61 (s, 2H ), 3,81 (s, 3H), 1,47 (s, 9H) . 0 material foi dissolvido em 5 0 ml de 5 0 % em vol. de ácido trifluoroacético (TFA) em diclorometano (DCM) e feito reagir durante a noite a temperatura ambiente Após a remoção dos solventes, o material bruto foi precipitado de uma mistura de acetona e hexanos (1:3) para proporcionar 12,3 g (92 % de rendimento) do composto do titulo (23) como um sólido branco. RMN (CDC13, 400 MHz): δ 7,02-6, 90 (m, 2H) , 4,79 (s, 2H) , 3,82 (s, 3H) . MS (ESI): m/z 189,07 (M+H)+. MS (ESI): m/z 189, 07 (M+H)+.
Exemplo (Referência) 24 Ácido_rac-2-1 (2E) -3- (Metoxicarbonil)prop-2- enoiloxilpropanoico (24)
Seguindo o procedimento geral A, fumarato de metil hidrogénio (MHF) (4,68 g, 36,0 mmol) dissolvido em NMP foi feito reagir a cerca de 55 °C com ácido rac-terc-butilo 2-bromo propiónico (4,98 ml, 6,27 g, 30,0 mmol) na presença de CsHCCt (6,40 g, 33,0 mmol) para produzir o éster 104 ΕΡ2334378Β1 intermediário. 0 material foi de pureza suficiente para ser usado na seguinte etapa. ΤΗ RMN (CDC13, 400 MHz): δ 6,93-6,88 (m, 2H) , 5,02 (q, J= 7,2 Hz, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 1,49 (d, J= 7,2 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H). O material foi dissolvido em 25 ml de 50 % em vol. de ácido trifluoroacético (TFA) em diclorometano (DCM) e feito reagir durante a noite a temperatura ambiente. Após remoção dos solventes, o composto do titulo (24) foi obtido como um sólido branco que foi de pureza suficiente para ser usado em etapas subsequentes. ΤΗ RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 6, 97-6, 92 (m, 2H) , 5,22 (q, J= 7,2 Hz, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 1,60 (d, J= 7,2 Hz, 3H) .
Exemplo 25 (2E)but-2-eno-l,4-dioato de Metil 2-(4-metilpiperazinil)-2-oxoetil (25)
Seguindo o procedimento geral B2, ácido 2— [ (2£7) —3 — (metoxicarbonil)prop-2-enoiloxi] acético (23) (0,50 g, 2,65 mmol) foi ativado com cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil) -JV^-etilcarbodiimida (EDAC) (0,60 g, 3,18 mmol) em 10 ml de diclorometano (DCM) a cerca de 0 °C. N-Metil piperazina (0,353 ml, 0,31 g, 3,18 mmol) e 4-(N,N-dimetil)aminopiridina (DMAP) (0,40 g, 3,18 mmol) foram adicionados ao ácido carboxilico ativado. Após o tratamento final e isolamento, e purificação por meio de HPLC preparativa guiada por massa deu 0,09 g (13 % de rendimento) do composto do titulo (25) como um sólido branco após liofilização. 2Η RMN (CDC13, 400 MHz): δ 6,93- 105 ΕΡ2334378Β1 6,78 (m, 2H) , 4,77 (s, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 3,56-3,54 (m, 2H), 3,35-3,25 (m, 2H), 2,37-2,33 (m, 4H), 2,31 (s, 3H). MS (ESI): m/z 271,13 (M+H)+.
Exemplo 26 (2E) but-2-eno-l, 4-dioato_de_[N, N-bis [2- (Metiletoxietillcarbamoil]metil metil (26)
O O
Seguindo o procedimento geral B2, ácido 2— [ (2£7) —3 — (metoxicarbonil) prop-2-enoiloxi] acético (23) (0,50 g, 2,65 mmol) foi ativado com cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDAC) (0,60 g, 3,18 mmol) em 10 ml de diclorometano (DCM) a cerca de 0 °C. bis(2-Isopropoxietil)amina (0,60 g, 3,18 mmol) e 4-(N,N-dimetil)aminopiridina (DMAP) (0,40 g, 3,18 mmol) foram adicionados ao ácido carboxílico ativado. Após o tratamento final e isolamento, e purificação por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel (Biotage) usando acetato de etil (EtOAc) e hexanos (1:1) deu 0,30 g (32 % de rendimento) do composto do título (26) como um sólido branco após refrigeração. RMN (CDC13, 400 MHz): δ 6,95- 6,86 (m, 2H) , 4,98 (s, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 3, 50-3, 47 (m, 10H), 1,10-1,05 (m, 12H) . MS (ESI): m/z 360,16 (M+H) + . 106 ΕΡ2334378Β1
Exemplo 27 ΕΡ2334378Β1 (2E) but-2-eno-l,4-dioato de [N, Jf-bis (2-
Etoxietil)carbamoil]metil metil (27)
O
O
<0 o
Seguindo o procedimento geral B2, ácido 2— [ (2£7) —3— (metoxicarbonil) prop-2-enoiloxi] acético (23) (0,80 g, 6,14 mmol) foi ativado com cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-AM-etilcarbodiimida (EDAC) (1,40 g, 7,37 mmol) em 20 ml de diclorometano (DCM) a cerca de 0 °C. cloridrato de bis(2-Etoxietil)amina (1,18 g, 7,37 mmol) (1,18 g, 7,37 mmol) e diisopropiletilamina (DIEA) (1,34 ml, 0,99 g, 7,67 mmol) foram adicionados ao ácido carboxilico ativado. Após o tratamento final e isolamento, e purificação por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel (Biotage) usando acetato de etil (EtOAc) e hexanos (1:1) deu 0,30 g (15 % de rendimento) do composto do título (27) como um sólido branco. ΤΗ RMN (CDCI3, 400 MHz) : δ 6,97 (d, J = 15,6 Hz, 1H) , 6,94 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 5,01 (s, 2H) , 3,80 (s, 3H), 3,56-3, 43 (m, 12H) , 1,19 (q, j= 7,6 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 332,20 (M+H)+.
Exemplo 28 (2E)but-2-eno-l,4-dioato de metil l-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil
O
O 107 ΕΡ2334378Β1
Seguindo o procedimento geral B2, ácido 2— [ (2£7) —3— (metoxicarbonil) prop-2-enoiloxi] propanoico (24) (0,48 g, 2,40 mmol) foi ativado com cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil) -ΛΤ-etilcarbodiimida (EDAC) (0,64 g, 3,36 mmol) em 10 ml de diclorometano (DCM) a cerca de 0 °C.
Morfolina (0,25 ml, 0,25 g, 2,88 mmol) foi adicionada ao ácido carboxílico ativado. Após o tratamento final e isolamento, e purificação por meio de HPLC preparativa guiada por massa deu 0,22 g (33 % de rendimento) do composto do titulo (28) como um sólido branco após liofilização. P.F.: 70-73 °C. ΤΗ RMN (CDC13, 400 MHz): δ 6, 95-6, 89 (m, 2H) , 5,45 (q, J= 6,8 Hz, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3,71-3,68 (m, 4H) , 3, 58-3, 54 (m, 4H) , 1,48 (d, J= 7,2 Hz, 3H) . MS (ESI): m/z 272, 13 (M+H)+.
Exemplo 2 9 (2E) but-2-eno-l, 4-dioato_de_[N,N-bis (2-
Metoxietil)carbamoil]etilo metil (29)
Seguindo o procedimento geral B2, ácido 2-[ (2£J)-3-(metoxicarbonil) prop-2-enoiloxi] propanoico (24) (0,48 g, 2,40 mmol) foi ativado com cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-iV-etilcarbodiimida (EDAC) (0,64 g, 3,36 mmol) em 10 ml de diclorometano (DCM) a cerca de 0 °C. bis (2-Metoxietil) amina (0,42 ml, 0,37 g, 2,88 mmol) foi adicionado ao ácido carboxílico ativado. Após o tratamento final e isolamento, e purificação por meio de HPLC preparativa guiada por massa deu 0,29 g (38 % de rendimento) do composto do título (29) como um sólido 108 ΕΡ2334378Β1 branco após liofilização. RMN (CDC13, 400 MHz): δ 6,94- 6,88 (m, 2H) , 5,52 (q, j= 6,8 Hz, 1H) , 3, 80-3, 79 (s, 3H) , 3,57-3,49 (m, 8H), 3,33-3,31 (2s, 6H) , 1,48 (d, J= 6,4 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 318,13 (M+H)+.
Exemplo 30 (2E)but-2-eno-l,4-dioato de (N, N-Dimetilcarbamoil)etilo metil (30)
O O
Seguindo o procedimento geral B2, ácido 2-[(217)-3-(metoxicarbonil) prop-2-enoiloxi] propanoico (24) (0,48 g, 2,40 mmol) foi ativado com cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDAC) (0,64 g, 3,36 mmol) em 10 ml de diclorometano (DCM) a cerca de 0 °C. Cloridrato de N,N-Dimetilamina (0,23 g, 2,88 mmol) e diisopropil-etilamina (DIEA) (0,63 ml, 0,467 g, 3,61 mmol) foram adicionados ao ácido carboxilico ativado. Após o tratamento final e isolamento, e purificação por meio de HPLC preparativa guiada por massa deu 0,25 g (46 % de rendimento) do composto do titulo ( 30) como um sólido branco após liofilização. XH RMN (CDC1 3, 400 MHz ) : δ 6, 93- 6,86 (m, 2H) , 5,46 (q, J = 6 ,8 Hz 1H), 3,79 (s, 3H) , 3,06- 2,97 (2s, 6H) , 1,47 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (esi; ) : m/z 230,13 (M+H)+. 109 ΕΡ2334378Β1
Exemplo 31 (2E)but-2-eno-l,4-dioato de (lg)-l-Metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil metil (31)
Seguindo o procedimento geral B2, ácido (2E)-3-(metoxicarbonil)prop-2-enoico (fumarato de metil hidrogénio, MHF) (0,50 g, 3,84 mmol) foi ativado com cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-iV'-etilcarbodiimida (EDAC) (0,81 g, 4,20 mmol) em 10 ml de diclorometano (DCM) a cerca de 0 °C. (2S)-2-Hidroxi-l-morfolin-4il-propan-l-ona (0,48 g, 3,07 mmol) e 4-(N, ΛΓ-dimetil) aminopiridina (DMAP) (0,40 g, 3,18 mmol) foram adicionados ao ácido carboxílico ativado. Após o tratamento final e isolamento, e purificação por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel (Biotage) usando acetato de etil (EtOAc) e hexanos (ca. 3:2) deu 0,42 g (51 % de rendimento) do composto do título (31) como um sólido branco. P.F.: 79-82 °C; RMN (CD3CN, 400 MHz) : δ 6,90-6,81 (m, 2H) , 5,44 (q, J= 6,8 Hz 1H) , 3,78 (s, 3H) , 3, 65-3, 60 (m, 4H) , 3,51-3,50 (m, 4H) , 1,42 (d, J= 6,8 Hz 3H) . MS (ESI): m/z 272,05 (M+H)+. 110 ΕΡ2334378Β1
Exemplo 32 (2E) but-2-eno-l, 4-dioato_de_(IS) -1- [N, N-bis (2-
Metoxietil)carbamoil]etil metil (32)
O O
Seguindo o procedimento geral B2, ácido (2E)-3- (metoxicarbonil)prop-2-enoico (fumarato de metil hidrogénio, MHF) (0,50 g, 3,84 mmol) foi ativado com cloridrato de N- (3-dimetilaminopropil) -AM-etilcarbodiimida (EDAC) (0,88 g, 4,60 mmol) em 20 ml de diclorometano (DCM) a cerca de 0 °C. (2S)-2-Hidroxi-A/, ΛΤ-bis (2- metoxietil)propanamida (0,63 g, 3,07 mmol) e 4-(N,N-dimetil)aminopiridina (DMAP) (0,40 g, 3,18 mmol) foram adicionados ao ácido carboxilico ativado. Após o tratamento final e isolamento, e purificação por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel (Biotage) usando acetato de etil (EtOAc) e hexanos (2:1) deu 0,16 g (14 % de rendimento) do composto do título (32) como um óleo claro. ΤΗ RMN (CDC13, 400 MHz) : δ 6, 93-6, 77 (m, 2H) , 5,53 (q, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3,58-3,50 (m, 8H) , 3,47-3,32 (2s, 6H) , 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3H) . MS (ESI): m/z 318,05 (M+H)+. 111 ΕΡ2334378Β1
Exemplo 33 (2E) but-2-eno-l, 4-dioato_de_(1S) -1- (N, N—
Dietilcarbamoil)etilo metil (33)
Seguindo o procedimento geral B2, ácido (2E)-3-(metoxicarbonil)prop-2-enoico (fumarato de metil hidrogénio, MHF) (0,50 g, 3,84 mmol) foi ativado com cloridrato de N- (3-dimetilaminopropil) -AM-etilcarbodiimida (EDAC) (0,88 g, 4,60 mmol) em 12 ml de diclorometano (DCM) a cerca de 0 °C. (2S)-N, W-Dietil-2-hidroxipropanamida (0,44 g, 3,07 mmol) (0,44 g, 3,07 mmol) e 4- (N, N- dimetil)aminopiridina (DMAP) (0,40 g, 3,18 mmol) foram adicionados ao ácido carboxílico ativado. Após o tratamento final e isolamento, e purificação por meio de HPLC preparativa guiada por massa/liofilização e por meio de cromatografia flash em coluna de sílica gel (Biotage) usando acetato de etil (EtOAc) e hexanos deu 0,17 g (18 % de rendimento) do composto do título (33) como um óleo claro. ΤΗ RMN (CDC1 3, 400 MHz) : δ 6,95-6,87 (m, 2H) , 5, 43 (q, J = 6,8 Hz , 1H) 3, 80 (s, 3H), 3,50-3,26 (m, 4H) , 1,49 (d, J= 6,4 Hz, 3H) , 1,26 (t, J= 6,8, 3H) , 1, 12 ( :t, j= 7,6
Hz, 3H). MS (ESI): m/z 258,06 (M+H)+. 112 ΕΡ2334378Β1
Exemplo 34 (2E) but-2-eno-l, 4-dioato_de_(tf-{ [ (terc-
Butil)oxicarbonil]metil}carbamoil)metilo metil (34)
Seguindo o procedimento geral B2, ácido 2— [ (2£7) —3— (metoxicarbonil) prop-2-enoiloxi] acético (23) (0,50 g, 2,65 mmol) foi ativado com cloreto de oxalilo (0,30 ml, 0,40 g, 3,18 mmol) em diclorometano (DCM) a cerca de 0 °C e na presença de uma quantidade catalítica de N,N-dimetilformamida (DMF) . Um DCM solução do cloreto de ácido bruto recentemente preparado foi feito reagir cerca de 0 °C (banho de gelo) com éster terc-butílico de glicina (H-GlyOtBu) (0,53 g, 3,18 mmol) em DCM e na presença de 4-(N,N-dimetil)aminopiridina (DMAP) (0,40 g, 3,18 mmol). Após o tratamento final aquoso e isolamento, e purificação por meio de cromatografia em sílica gel flash deu 0,16 g (20 % de rendimento) do composto do título (34) como um material semi-sólido. ΤΗ RMN (CDCI3, 400 MHz, todos os rotâmeros): δ 6, 95-6, 69 (m, 2H) , 6,63 (1. m, 1H) , 4,73 (s, 2H) , 3,99 (d, J= 4,8 Hz, 2H) , 3,83 (s, 3H) , 1,48 (s, 9H) . MS (ESI): m/z 324, 05 (M+Na+) +. 113 ΕΡ2334378Β1
Exemplo 35 (2E) but-2-eno-l, 4-dioato_de_metil_(W-metil-W- {[(metiletil)oxicarbonil]metil}carbamoil)metil (35)
O O
Seguindo o procedimento geral B2, ácido 2-[(25)-3-(metoxicarbonil) prop-2-enoiloxi] acético (23) (0,50 g, 2,65 mmol) foi ativado com cloreto de oxalilo (0,30 ml, 0,40 g, 3,18 mmol) em diclorometano (DCM) a cerca de 0 °C e na presença de uma quantidade catalítica de N,N-dimetilformamida (DMF) . Um solução de DCM do cloreto de ácido bruto recentemente preparado foi feito reagir cerca de 0 °C (banho de gelo) com éster isopropílico de sarcosina (H-Sar-OiPr) (0,41 g, 3,18 mmol) e diisopropiletilamina (DIEA) (0,41 ml, 0,304 g, 2,35 mmol) em DCM e na presença de 4-(N, 5-dimetil)aminopiridina (DMAP) (0,10 g, 0,82 mmol). Após o tratamento final aquoso e isolamento, e purificação por meio de cromatografia em sílica gel flash deu 0,214 g (27 % de rendimento) do composto do título (35) como um pale-sólido amarelo. ΤΗ RMN (CDCI3, 400 MHz, todos os rotâmeros) : δ 6, 94-6, 90 (m, 2H) , 5, 09-4, 99 (m, 1H) , 4,89- 4,79 (2s, 2H), 4,07-3, 95 (2s, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 3,04-2,98 (2s, 3H), 1,27-1,21 (m, 6H). MS (ESI): m/z 302,04 (M+H)+. 114 ΕΡ2334378Β1
Exemplo 36 (2E)but-2-eno—1,4-dioato de {N- [(Etoxicarbonil)metil]-N-benzilcarbamoil}metil metil (36)
Seguindo o procedimento geral B2, ácido 2— [ (2£7) —3— (metoxicarbonil) prop-2-enoiloxi] acético (23) (0,50 g, 2,65 mmol) foi ativado com cloreto de oxalilo (0,27 ml, 0,40 g, 3,15 mmol) em diclorometano (DCM) a cerca de 0 °C e na presença de uma quantidade catalítica de N,N- dimetilformamida (DMF) . Uma solução de DCM do cloreto de ácido bruto recentemente preparado foi feito reagir cerca de 0 °C (banho de gelo) com éster etílico de Af-benzil glicina (Bn-Gly-OEt) (0,61 g, 3,18 mmol) em DCM e um excesso de diisopropiletilamina (DIEA) na presença de uma quantidade catalítica de 4-(N, N-dimetil)aminopiridina (DMAP). Após o tratamento final aquoso e isolamento, e purificação por meio de cromatografia em sílica gel flash deu 0,12 g (13 % de rendimento) do composto do título (36) como um sólido branco. ΧΗ RMN (CDC13, 400 MHz , todos os rotâmeros): δ 7,37-7,20 (m, 5H) , 6, 97-6, 86 (m, 2H) , 4, 94- 4,83 (2s, 2H) , 4,63-4,55 (2s, 2H), 4,18-4,14 (m, 2H) , 4, 04- 3, 88 (2s, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,24-1,20 (m, 3H) . . MS (ESI) : m/z 364,15 (M+H)+. 115 ΕΡ2334378Β1
Exemplo 37 (2E) but-2-eno-l,4-dioato de {N— [(Etoxicarbonil)metil]—N— benzilcarbamoil}etilo metil (37)
Seguindo o procedimento geral B2, ácido 2— [ (2£7) —3 — (metoxicarbonil)prop-2-enoiloxi]propanoico (24) (0,50 g, 2,47 mmol) foi ativado com cloreto de oxalilo (0,25 ml, 0,35 g, 2,71 mmol) em diclorometano (DCM) a cerca de 0 °C e na presença de uma quantidade catalítica de N,N- dimetilformamida (DMF) . Uma solução de DCM do cloreto de ácido bruto recentemente preparado foi feito reagir cerca de 0 °C (banho de gelo) com éster etílico de N-benzil glicina (Bn-Gly-OEt) (0,56 g, 2,90 mmol) em DCM e diisopropiletilamina (DIEA) (0,506 ml, 0,376 g, 2,90 mmol) na presença de uma quantidade catalítica de 4~(N,N-dimetil)aminopiridina (DMAP). Após o tratamento final aquoso e isolamento, e purificação por meio de cromatograf ia em sílica gel flash deu 0,31 g (33 % de rendimento) do composto do título (37) como um sólido branco. XH RMN (CDC13, 400 MHz, todos os rotâmeros) : δ 7, 37- -7, 11 (m, 5H) , 6,88-6 ,77 (m, 2H) , 5 ,49 (q, J= 6,4 Hz 0, 75H) , 5 ,33 (q* J= 6,4 Hz, 0, 25 H) , 4,7 -4,27 (m, 3H) 4, 16- -4, 13 (m, 2H) # , 3,83-3, . 63 (m, 4H), 1, 53 (d, J = 6,8 Hz 3H) , 1, 21 (t, J = 4,0 Hz, 3H) . MS (ESI) : m/z 378,10 (M+H) +, 116 ΕΡ2334378Β1
Exemplo 38 (2E)but-2-eno-l,4-dioato de {W-[(Etoxicarbonil)metil]-N-metilcarbamoil}etilo metil (38)
O o
Seguindo o procedimento geral B2, ácido 2-[(2E)-3-(metoxicarbonil)prop-2-enoiloxi]propanoico (24) (0,50 g, 2,47 mmol) foi ativado com cloreto de oxalilo (0,25 ml, 0,35 g, 2,71 mmol) em diclorometano (DCM) a cerca de 0 °C e na presença de uma quantidade catalítica de N,N-dimetilforinamida (DMF) . Uma solução de DCM do cloreto de ácido bruto recentemente preparado foi feito reagir cerca de 0 °C (banho de gelo) com éster etílico de sarcosina (H-Sar-OEt) (0,43 g, 2,90 mmol) e diisopropiletil-amina (DIEA) (0,506 ml, 0,376 g, 2,90 mmol) em DCM e na presença de uma quantidade catalítica de 4-(N, Af-dimetil)aminopiridina (DMAP). Após o tratamento final aquoso e isolamento, e purificação por meio de cromatografia em sílica gel flash deu 0,30 g (39 % de rendimento) do composto do título (38) como um sólido branco. ΤΗ RMN (CDCI3, 400 MHz, todos os rotâmeros) : δ 6,88-6,81 (m, 2H) , 5,47 (q, 0,75 H, J = 6,8
Hz), 5,32 (q, 0,25H, J= 6,8 Hz), 4,40-4,33 (m, 1H) , 4,16- 4,11 (m, 2H) , 3, 94-3, 75 (m, 4H) , 3,10 (s, 2,25H), 2,96 (s, 0,7 5H) , 1,50-1,44 (dd, 3H) , 1,26-1,20 (m, 3H) . MS (ESI): m/z 302,09 (M+H)+. 117 ΕΡ2334378Β1
Exemplo 52 Métodos para a determinação de Estabilidade de Pró-fármacos in vitro
Para um pró-fármaco, pode ser desejável que o pró-fármaco permaneça intato (isto é, não clivado) enquanto está na circulação sistémica e ser clivado (isto é, libertar o fármaco parental) em o tecido alvo. Alternativamente, pode ser desejável que o pró-fármaco permaneça intato (isto é, não clivado) enquanto está no trato gastrointestinal e ser clivado (isto é, libertar o fármaco parental) após ser absorvido do lúmen gastrointestinal, por exemplo, nos enterócitos que revestem o lúmen gastrointestinal ou no sangue. Um nível útil de estabilidade pode pelo menos em parte ser determinado pelo mecanismo e farmacocinética do pró-fármaco. Em geral, pró-fármacos que são mais estáveis em ensaio de pancreatina ou lavagem colónica e são mais lábeis em preparações de plasma de rato, plasma humano, fígado de rato S9, e/ou fígado humano S9 podem ser úteis como um pró-fármaco administrado oralmente. Em geral, pró-fármacos que são mais estáveis em preparações de plasma de rato, plasma humano, fígado de rato S9, e/ou fígado humano S9 e que são mais lábeis em preparações de homogenatos celulares, tais preparações de CaCo2 S9, podem ser úteis como pró-fármacos administrados sistematicamente e/ou podem ser mais eficazes em distribuir um pró-fármaco a um tecido alvo. Em geral, pró-fármacos que são mais estáveis num intervalo de tampões pH fisiológico (pH 6,0 a pH 8,5) podem ser mais úteis como pró-fármacos. Em geral, pró-fármacos que são mais lábeis em preparações de homogenatos celulares, tal como preparações de CaCo2 S9, podem ser clivados intracelularmente para libertar o fármaco parental a um tecido alvo. Os resultados de testes, tais como aqueles descritos neste exemplo, para a 118 ΕΡ2334378Β1 determinação da clivagem enzimática ou química de pró-fármacos in vitro podem ser usados para selecionar pró-fármacos para teste in vivo.
As estabilidades de pró-fármacos podem ser avaliadas num ou mais sistemas in vitro usando uma variedade de preparações seguindo métodos conhecidos na especialidade. Por exemplo, métodos usados para determinar a estabilidade de pró-fármacos em Homogenato de Caco2 S9, fígado de rato S9, plasma de rato, pancreatina suína, lavagem colónica de rato, e tampão pH 8,0 são descritos no presente documento.
Homogenato de Caco2 S9 foi preparado usando o seguinte procedimento. Células CaCo2 foram crescidas em cultura durante 21 dias antes de colheita. Meio de cultura foi removido do recipiente de cultura e a monocamada foi enxaguada duas vezes com 10-15 ml tampão PBS frio. Tampão PBS (7-10 ml) foi adicionado ao balão e as células raspadas da superfície de crescimento e transferidas a um tubo de centrífuga. As células foram precipitadas por meio de centrifugação a 1500 rpm durante 5 min a 4 °C. O sobrenadante foi removido e o precipitado celular foi lavado com PBS arrefecido com gelo e precipitado de novo por meio de centrifugação. O sobrenadante foi removido e o precipitado ressuspenso em tampão de lise celular (0,15 M de KC1 e 10 mM de tampão fosfato de sódio, pH 7,4). Células foram lisadas por meio de sonicação a 4 °C usando um sonicador de sonda. As células lisadas foram então transferidas a frascos e centrifugadas a 1600 rpm durante 10 min a 4 °C para remover células intatas, núcleos, e detritos celulares grandes. 0 sobrenadante foi removido e transferido a um tubo para centrifugação a 8600 rpm durante 20 min a 4 °C. Após centrifugação, o sobrenadante resultante representando a fração de homogenato de célula CaCo2 S9 foi cuidadosamente removido e dividido em 119 ΕΡ2334378Β1 alíquotas em frascos para armazenamento a -80 °C até o momento da utilização. No momento da utilização, o lisado de CaCo2 S9 foi diluído a 0,5 mg/ml em tampão Tris a 0,1 M, pH 7,4. Fígado de rato S9 (XenoTech, Lenexa, KS; R1000.S9, 20 mg/ml) foi diluído a 0,5 mg ml em tampão fosfato de potássio a 0,1 M a pH 7,4 e 1 mM de cofator NADPH.
Plasma de rato (Pel-Freez® Biologicals, Rogers, AR; 36150) foi usado como obtido a partir do fornecedor.
Pancreatina suína (Sigma Aldrich, St. Louis, MO; P1625-100G) foi diluída a 10 mg/ml em tampão Tris a 0,1 M, pH 7,4.
Para preparar a lavagem colónica de rato, o colon entre o ceco e reto foi ressecado de um rato sacrificado. Cinco a 10 ml de tampão PBS pH 7,4 (dependendo do peso do rato) foi descarregado no lúmen do intestino grosso e colhido num 250 ml copo de vidro a 0 °C (banho de gelo) . A lavagem colónica foi transferida em tubos cónicos de 10 ml usando um seringa de 10 ml equipada com um filtro. Amostras de 0,5 ml de lavagem colónica são armazenadas a -80 °C até o momento da utilização. A lavagem colónica foi usada sem diluição.
Os ensaios de estabilidade enzimática para pró-fármaco em CaCo2 S9, fígado de rato S9, plasma de rato, pancreatina de porco, e colónico de rato foram realizados usando o seguinte procedimento. Noventa (90) ml de lisado é dividido em alíquotas para designar tubos num placas de agrupamentos. O lisado foi pré-incubado durante 10 min a 37 °C. Com a exceção do ponto de tempo t(0), 10 ml de uma solução a 400 mM de composto de teste em tampão Tris a 0,1 120 ΕΡ2334378Β1 Μ, ρΗ 7,4 foi adicionado a múltiplos poços representando momentos de incubação diferentes. As amostras foram incubadas a 37 °C. A cada ponto de tempo, a reação foi extinta pela adição de 300 ml de etanol a 100 %. As amostras foram meticulosamente misturadas, os tubos transferidos a uma placa de fundo em V, e armazenadas a -20 °C. Para o ponto de tempo t(0), o lisado foi extinto com 300 ml de etanol a 100 % arrefecido com gelo, meticulosamente misturado, 10 ml de 400 mM de composto de teste foi adicionado e misturado, e o tubo de amostra transferido a uma placa de fundo em V e armazenado a -20 °C. Para análise, 180 ml de cada amostra foi transferido a uma placa de 96 poços de fundo em V e vedado. Após todos os pontos de tempo terem sido colhidos, a placa foi centrifugada durante 10 min a 5600 rpm a 4 °C. Cento de cinquenta (150) ml de cada poço foram então transferidos a uma placa de fundo redondo de 96 poços. As amostras foram analisadas usando LC/MS/MS para determinar as concentrações de pró-fármaco e fármaco parental.
Para os estudos de estabilidade a pH 8,0, 190 ml de tampão NaH2P04 a 150 mM pH 8,0 foi adicionado a cada tubo de amostra. Dez (10) ml de composto de teste a 20 mM foram adicionados a cada tubo e misturado. As amostras foram incubadas durante 60 min a 37 °C. Após a incubação, as amostras foram transferidas a temperatura ambiente e 800 ml de 50 % de ACN em água foi adicionado a cada tubo. Amostras foram analisadas usando LC/MS/MS para determinar as concentrações de pró-fármaco e fármaco parental. A análise de LC-MS/MS para MHF foi realizada usando um HPLC AP I 4000 equipado com um Agilent 1100 e um autoamostrador de Leap Technologies. Uma coluna de HPLC Fenomenex Onyx Monolithic C18 (CH0-7644) numa temperatura de 35 °C, taxa de fluxo de 2,0 ml/min, volume de injeção de 121 ΕΡ2334378Β1 30 ml, e um tempo de execução de 3 min foi usado. A fase móvel AI foi 0,1 % de ácido fórmico em água e a fase móvel AII foi 0,1 % de ácido fórmico em acetonitrilo. O gradiente foi 98 % de AI /2 % de AII no tempo 0; 98 % de AI / 2 % de AII no tempo 0,1 min; 5 % de AI / 95 % de AII no tempo 1,4 min; 5 % de AI / 95 % de AII no tempo 2,2 min; 98 % de AI / 2 % de AII no tempo 2,3 min; e 98 % de AI / 2 % de AII no tempo 3,0 min. O conteúdo de MHF foi determinado usando modo de ião negativo (Q1 128,94; Q2 71). A estabilidade de DMF e certos pró-fármacos de MHF fornecidos pela presente invenção em vários meios são apresentados no Quadro 1.
Quadro 1. Estabilidade de pró-fármacos de MHF em meios biológicos.
Clivagem de pró-fármaco parental T1/2 (min)
Cmpd CaCo2 rFígado rPlasma pPancreatina rLavagem colónica pH 8,os DMF 2 1 2 0 >60 0 10 3 1 1 4 >60 42 4 5 2 1 2 33 40 2 4 9 9 1 25 17 9 8 6 1 4 >60 47 1 8 2 1 8 >60 63 5 30 10 2 3 >60 53 3 56 22 1 8 >60 53 8 52 23 6 15 27 141 s Percentagem de DMF ou pró- fármaco que permanece após 60 minutos. Exemplo 53 Biodisponibilidade de Fumarato de metil hidrogénio após Administração Oral de Pró-fármacos de Fumarato de metil hidrogénio
Ratos foram obtidos comercialmente e foram pré-canulados na veia jugular. Animais estavam conscientes no 122 ΕΡ2334378Β1 momento da experiência. Todos os animais foram deixados em jejum durante a noite e até 4 horas após a dosagem de um pró-fármaco de Fórmula (I).
Amostras de sangue de rato (0,3 ml/amostra) foram colhidas de todos os animais antes de dosagem e a diferentes pontos de tempo até 24 h após a dose em tubos contendo EDTA. Duas aliquotas (100 μΐ cada) foram extintas com 300 μΐ de metanol e armazenadas a -20 °C antes de análise.
Para preparar padrões de análise, 90 ml de sangue de rato foi extinto com 300 μΐ de metanol seguido por 10 ml de padrão de pico e/ou 20 ml de padrão interno. Os tubos de amostra foi submetidos a vórtice durante pelo menos 2 min e então centrifugadas a 3400 rpm durante 20 min. O sobrenadante foi então transferido a um frasco de injeção ou placa para análise por meio de LC-MS-MS.
Para preparar amostras para análise, 20 μΐ de padrão interno foi adicionado a cada tubo de amostra extinto. Os tubos de amostra foram submetidos a vórtice durante pelo menos 2 min e então centrifugados a 3400 rpm durante 20 min. O sobrenadante foi então transferido a um frasco de injeção ou placa para análise por meio de LC-MS-MS. A análise LC-MS-MS foi realizada usando um API 4000 (MS12) equipado com HPLC Agilent 1100 e um autoamostrador Leap Technologies. As seguintes condições de coluna de HPLC foram usadas: coluna de HPLC: Onyx Monolithic C18 Fenomex (PN CHO-7644), 35C; taxa de fluxo 2,0 ml/min; volume de injeção 30 ml; tempo de execução 3 min; fase móvel Um: 0,1 % de ácido fórmico em água; fase móvel B: 0,1 % de ácido fórmico em acetonitril (ACN) ; gradiente: 98 %Um / 2 %B a 0,0 min; 98 %Um / 2 %B a 0,1 min; 5 %Um / 95 %B a 1,4 min; 123 ΕΡ2334378Β1 5 %Um / 95 %B a 2,2 min; 98 %Um / 2 %B a 2,3 min; e 98 %Um / 2 %B a 3,0 min. MHF foi monitorizado em modo de ião negativo.
Análise não compartimentai foi realizada usando software WinNonlin (v.3.1 versão profissional, Pharsight Corporation, Mountain Vista, Califórnia) em perfis de animais individuais. Estatísticas resumidas nas principais estimativas de parâmetro foi realizada para Cmax (concentração de pico observada após a dosagem) , Tmax (tempo para a concentração máxima é o tempo em que a concentração pico foi observada), AUC(o-t> (área sob a curva de concentração plasmática-tempo desde tempo zero até a última colheita de tempo, estimado usando o método log-linear trapezoidal), AUC(o-~), (área sob a curva concentração plasmática tempo desde tempo zero até o infinito, estimado usando estimado usando o método log-linear trapezoidal até a última colheita de tempo com extrapolação até infinito), e 11/2,z (semivida terminal) . MHF, DMF ou MHF pró-fármaco foi administrado por meio de sonda oral a grupos de quatro to seis ratos Sprague-Dawley machos adultos (cerca de 250 g) . Animais estavam conscientes no momento da experiência. Pró-fármaco de MHF, DMF ou MHF foi oralmente ou colonicamente administrado em 3,4 % de Phosal numa dose de 70 mg-equivalentes MHF por kg peso corporal. A percentagem de biodisponibilidade relativa (F%) de MHF foi determinada ao comparar a área sob a curva de concentração de MHF vs tempo (AUC) após administração oral ou colónica de pró-fármaco DMF, MHF ou MHF com s AUC da concentração de MHF vs tempo curva após a administração intravenosa de MHF numa base normalizada de dose. 124 ΕΡ2334378Β1
Os pró-fármacos de MHF (3), (9), e (11), quando são administrado perioralmente a ratos numa dose de 30 mg/kg de equivalentes de MHF em 50 mM de acetato de sódio pH 4,6 mostrou uma biodisponibilidade oral absoluta (com realação a IV) que varia de cerca de 43 % a cerca de 60 % com uma biodisponibilidade média de cerca de 51 %.
Exemplo 54
Modelo animal de EAE para a avaliação de Eficácia Terapêutica de Pró-fármacos de MHF para tratar Esclerose múltipla
Animais e Indução de EAE
Ratinhos fêmea C57BL/6, 8-10 semanas de idade (Harlan
Laboratories, Livermore, CA) , foram imunizados subcutaneamente nos flancos e região escapular média com 200 pg de péptido de glicoproteína de oligodendrócito de mielina (MOG35-55) (sintetizado por Invitrogen) emulsificado (1:1 razão de volume) com adjuvante completo de Freund (CFA) (contendo 4 mg/ml de Mycobacterium tuberculosis). Emulsão foi preparada pelo método de extrusão por seringa com duas seringas de vidro Luer-Lock ligadas por uma torneira de 3 vias. Aos Ratinhos foi também dada um injeção intraperitoneal de 200 ng de toxina pertussis (List Biological Laboratories, Inc, Campbell, CA) no dia de imunização e no dia dois após a imunização. Os ratinhos foram pesados e examinados diariamente para sinais clínicos de encefalomielite autoimune experimental (EAE). Comida e água foram fornecidos ad libitum e uma vez que os animais começaram a mostrar a doença, comida foi fornecida no fundo da jaula. Todas as experiências foram aprovadas pelo Comité de Cuidado e Utilização de Animal Institucional. 125 ΕΡ2334378Β1
Avaliaçao clinica
Ratinhos foram pontuados diariamente começando no dia 7 após a imunização. A escala de pontuação clinica foi como segue (Miller e Karplus, Current Protocols in Immunology 2007, 15.1.1-15.1.18): 0 = normal; I = cauda flácida ou fraqueza do membro posterior (definido pelos pés escorregarem entre as barras da parte superior da jaula enquanto anda); 2 = cauda flácida e fraqueza do membro posterior; 3 = paralisia parcial do membro posterior (definido como nenhum peso suportado nos membros posteriores, mas podem ainda mover um ambos os membros posteriores em alguma extensão); 4 = paralisia completa do membro posterior; 5 = estado moribundo (inclui paralisia do membro anterior) ou morte.
Tratamento DMF ou pró-fármaco de MHF são dissolvidos em 0,5 % de metocelulose/0,1 % de Tween80 em água destilada e administrados por meio de sonda oral duas vezes ao dia começando a partir do dia 3 após a imunização até terminação. Dexametasona foi dissolvida em IX Tampão PBS e administrado subcutaneamente uma vez ao dia. Os grupos de tratamento foram como segue: veiculo em separado, 15 mg/kg de DMF, 20 mg/kg de pró-fármaco de MHF, e 1 mg/kg de dexametasona.
Descrição 1
Utilização de um Modelo Animal para Avaliar Eficácia no Tratamento de Psoríase O modelo de ratinho imunodeficiente grave, combinado (SCID) pode ser usado para avaliar a eficácia de compostos 126 ΕΡ2334378Β1 para tratar psoríase em seres humanos (Boehncke, Ernst Schering Res Found Workshop 2005, 50, 213-34; e Bhagavathula et ai., JPharmacol Expt'1 Therapeutics 2008, 324(3), 938-947J.
Ratinhos SCID são usados como recetores de tecido. Um biópsia para cada voluntário normal ou psoriático é transplantada na superfície dorsal de um ratinho recetor. Tratamento é iniciado 1 a 2 semanas após o transplante. Animais com os transplantes de pele humana são divididos em grupos de tratamento. Animais são tratados duas vezes ao dia durante 14 dias. No final de tratamento, animais são fotografados e então sacrificados. O tecido humano transplantado juntamente com a pele de ratinho circundante é cirurgicamente removido e fixo em 10 % de formalina e amostras obtido para microscopia. A espessura de epiderme é medida. Seções de tecido são coradas com um anticorpo ao antigénio associado a proliferação Ki-67 e com um anticorpo monoclonal anti-humano CD3+ para detetar linfócitos T humanos no tecido transplantados. Seções são também sondadas com anticorpos a c-myc e β-catenina. Uma resposta positiva ao tratamento é refletida por uma redução na espessura de epiderme média os transplantes pele psoriática. Uma resposta positiva é também associada à expressão reduzida de Ki-67 em queratinócitos.
Descrição 2
Modelo animal para a avaliação de Eficácia terapêutica de Pró-fármacos de MHF para tratar Esclerose múltipla
Experiências são conduzidas em ratinhos fêmea 4-6 semanas de idade que pertencem à estirpe C57BL/6 pesando 17-20 g. Encefalomielite autoimune experimental (EAE) é ativamente induzida usando ^95 % péptido sintético puro de 127 ΕΡ2334378Β1 glicoproteína de oligodendrócito de mielina 35-55 (MOG35-55, MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK). Cada ratinho é anestesiado e recebe 200 mg de péptido MOG e 15 mg de extrato de Saponina de casca de Quilija emulsificado em 100 ml de solução salina tamponada com fosfato. Um volume de 25 μΐ é injetado subcutaneamente ao longo das quatro áreas de flanco. Os ratinhos são também intraperitonealmente injetados com 200 ng de toxina pertussis em 200 ml de PBS. Uma segunda injeção idêntica de toxina pertussis é dada após 48 h.
Um pró-fármaco de MHF é administrado em doses variáveis. Animais de controlo recebem 25 μΐ de DMSO. O tratamento diário se estende desde o dia 26 até dia 36 após a imunização. Pontuações clinicas são obtidas diariamente desde dia 0 após a imunização até o dia 60. Sinais clínicos são pontuados usando o seguinte protocolo: 0, sem sinais detetáveis; 0,5, debilidade de cauda distai, aparência encurvada e comportamento quieto; 1, cauda completamente flácida; 1,5, cauda flácida e fraqueza do membro traseiro (passo oscilante e agarre fraco com os membros traseiros); 2, paralisia do membro traseiro parcial unilateral; 2,5, paralisia do membro traseiro bilateral; 3, paralisia do membro traseiro bilateral completa; 3,5, paralisia do membro traseiro completa e paralisia do membro anterior unilateral; 4, paralisia total de membros traseiros e membros anteriores (Eugster et ai., Eur J Immunol 2001, 31, 2302-2312). A inflamação e a desmielinização são avaliadas por meio de histologia em seções do SNC de ratinhos com EAE. Os ratinhos são sacrificados após 30 ou 60 dias e a totalidade da medula espinhal é removida e colocada em 0,32 M de solução de sacarose a 4 °C durante a noite. Tecidos são preparados e secionados. A coloração Luxol fast blue é usada para observar áreas de desmielinização. A coloração 128 ΕΡ2334378Β1 de hematoxilina e eosina é usada para destacar áreas de inflamação por corar de escuro os núcleos de células mononucleares. Células imunes coradas com H&E são contadas num maneira cega sob um microscópio de luz. Seções são separadas em matéria cinza e branca e cada sector é contado manualmente antes de ser combinado para dar um total para a seção. As células T são imunomarcadas com anticorpo monoclonal anti-CD3+. Após lavagem, seções são incubadas com anticorpo secundário de cabra anti-rato HRP. As seções são então lavadas e contracoradas com verde de metilo. Esplenócitos isolados de ratinhos a 30 e 60 dias após a imunização são tratados com tampão de lise para remover células vermelhas do sangue. Células são então ressuspensas em PBS e contadas. Células numa densidade de cerca de 3 x 106 células/ml são incubadas durante a noite com 20 mg/ml de péptido MOG. Sobrenadantes de células estimuladas são ensaiadas para níveis proteína IFN-γ usando um sistema de imunoensaio IFN- γ de ratinho apropriado.
Descrição 3
Utilização de um Modelo animal para Avaliar Eficácia no Tratamento de: Doença intestinal inflamatória
Modelos animais de doença intestinal inflamatória são descritos por Jurjus et al., J Pharmaocol Toxicol Methos 2004, 50, 81-92; Villegas et al., Intfl Immunopharmacol 2003, 3, 1731-1741; e Murakami et al., Biochemical
Pharmacol 2003, 66, 1253-1261. Por exemplo, o seguinte protocolo pode ser usado para avaliar a eficácia de um composto para tratar doença intestinal inflamatória.
Os ratinhos Fêmea ICR são usados. Os ratinhos são divididos em grupos de tratamento. Aos grupos são dados água (controlo) , 5 % de DSS em água corrente é dado no 129 ΕΡ2334378Β1 início da experiência para induzir colite, ou várias concentrações de composto de teste. Após administrar composto de teste durante 1 semana, 5 % de DSS em água corrente é também administrada aos grupos que recebem o composto de teste durante 1 semana. No final da experiência, todos os ratinhos são sacrificados e o intestino grosso é removido. Amostras de mucosa colónica são obtidas e homogeneizadas. Mediadores pró-inflamatórios (por exemplo, IL-la, IL-1|3, TNF-oí, PGE2, e PGF2a) e as concentrações de proteína são quantificados. Cada intestino grosso extirpado é histologicamente examinados e o dano ao colon é pontuado.
Descrição 4
Ensaio clinico para a avaliação de Eficácia no tratamento de Asma
Indivíduos adultos (não fumadores) com asma estável de suave a moderada são recrutados (veja-se, por exemplo, Van Schoor e Pauwels, Eur Respir J2002, 19, 997-1002) . Um design cruzado de dois períodos, controlado por placebo, de dupla ocultação, randomizado é usado. No dia 1 de rastreio, pacientes sofreram um desafio com metacolina (< 8 mg/ml). O volume expiratório forçado num segundo de linha de base (FEV1) antes de cada desafio subsequente precisa estar dentro de 15 % da linha de base de rastreio FEVl obtida na primeira visita. Um desafio neuroquinina (1 3 10-6 mol/ml) no dia 2 de rastreio é realizado 24-72 h depois. O período de estudo um começa dentro de 10 dias após a visita dois. Em primeiro lugar, um desafio de metacolina e um neuroquinina-A (NKA) é realizado nos dias 1 e 0, respetivamente. Na visita quatro, o composto de teste é administrado numa dose apropriada e durante um período de tempo apropriado. Nos últimos 2 dias do período de 130 ΕΡ2334378Β1 tratamento, desafios de metacolina e NKA são repetidos. Em seguida ao período de tratamento um, existe um período de depuração de cerca de 5 semanas, após o qual os pacientes passaram a outra medicação ou placebo em período de estudo dois, que é idêntico ao período um. Testes de função pulmonar são realizados usando um espirómetro. 0 desafio com metacolina é realizado pela inalação de concentrações dobradas de metacolina até o FEV1 falha por >20 % da FEV1 de linha de base pós-diluente desse dia como descrito by Cockcroft et al., Clin Allergy 1977, 7, 235-243. O desafio NKA é realizado pela inalação concentrações crescentes de NKA como descrito por Van Schoor et al., Eur Respir J 1998, 12, 17-23. O efeito de um tratamento na sensibilidade das vias aéreas é determinado usando métodos estatísticos apropriados.
Descrição 5
Utilização de um Modelo Animal para Avaliar Eficácia no Tratamento de Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica
Um modelo animal usando ratinhos cronicamente expostos a fumaça de cigarro pode ser usado para a avaliação de eficácia no tratamento de enfisema (veja-se, por exemplo, Martorana et al., Am J Respir Crit Care Med 2005, 172, 848-835; e Cavarra et al., Am J Respir Crit Care Med 2001, 164, 886-890). Os ratinhos C57B1/6J machos de seis semanas de idade são usados. No estudo agudo, os ratinhos são expostos a ar ambiente ou à fumaça de cinco cigarros durante 20 minutos. No estudo crónico, os ratinhos são expostos a ar ambiente ou à fumaça de três cigarros/dia durante 5 dias/semana durante 7 meses.
Para o estudo agudo, os ratinhos são divididos em três grupos de 40 animais cada. Estes grupos são então divididos 131 ΕΡ2334378Β1 em quatro subgrupos de 10 ratinhos cada como segue: (1) nenhum tratamento/exposto ao ar; (2) nenhum tratamento/exposto à fumaça; (3) uma primeira dose de composto de teste mais exposto à fumaça; e (4) uma segunda dose de composto de teste. No primeiro grupo, capacidade antioxidante equivalente de trolox é avaliada no final da exposição em fluido de lavagem bronquioalveolar. No segundo grupo, citocinas e quimiocinas são determinados em fluido de lavagem bronquioalveolar usando um painel de citocina comercial a 4 horas; e no terceiro grupo a contagem celular de fluido de lavagem bronquioalveolar é avaliado a 24 horas.
Para o estudo crónico, cinco grupos de animais são usados: (1) nenhum tratamento/exposto ao ar; (2) uma primeira dose de um composto de teste mais exposto ao ar; (3) nenhum tratamento/exposto à fumaça; (4) uma segunda dose do composto de teste mais exposto à fumaça; e (5) a primeira dose do composto de teste mais exposto à fumaça. Sete meses após exposição crónica ao ar ambiente ou fumaça de cigarro, 5 a 12 animais de cada grupo são sacrificados um dos pulmões fixos intratraquealmente com formalina. 0 volume de pulmão é medido por meio de deslocamento de água. Os pulmões são corados. A avaliação de enfisema inclui área de superfície interna e de intercepto linear média. A densidade de volume de macrófagos, marcada immunohistoquimicamente com anticorpos monoclonais Mac-3 anti-ratinho é determinada pela contagem de ponto. Um ratinho é considerado que tem metaplasia de célula de cálice quando pelo menos um ou mais brônquio de tamanho médio/pulmão mostrou um coloração de ácido periódico positivo-Schiff. Para a determinação de desmosina, pulmões frescos são homogeneizados, processados, e analisados por meio de cromatografia líquida de alta pressão. 132 ΕΡ2334378Β1
Descrição 6
Modelos Animais para a Avaliação de: Eficácia Terapêutica de Pró-fármacos de MHF para Tratar Doença de Parkinson
Neurotoxicidade Induzida por MPTP MPTP, ou l-metil-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridina é uma neurotoxina que produz um Síndrome parksoniana tanto em seres humanos como em animais experimentais. Estudos do mecanismo de neurotoxicidade de MPTP mostram que envolve a geração de um metabolito principal, MPP+, formado pela atividade de monoamina oxidase on MPTP. Inibidores de monoamina oxidase bloqueiam a neurotoxicidade de MPTP tanto em ratinhos como em primatas. A especificidade dos efeitos neurotóxicos de MPP+ para neurónios dopaminérgicos parece ser devido à captação de MPP+ pelo transportador de dopamina sináptica. Bloqueadores deste transportador evitam neurotoxicidade de MPP+. MPP+ foi mostrado que é um inibidor relativamente especifico de atividade de complexo mitocondrial I, ligando o complexo I ao local de ligação da retenona e prejudicando a fosforilação oxidativa. Estudos in vivo têm mostrado que MPTP pode exauris concentrações ATP estriatal em ratinhos. Foi demonstrado que MPP+ administrado intrastriatalmente a ratos produz significativa depleção de ATP bem como concentração aumentada de lactato confinada ao estriato no local das injeções. Compostos que melhoram a produção ATP podem proteger contra toxicidade de MPTP em ratinhos.
Um pró-fármaco de Fórmula (I) é administrado a animais tais como ratinhos ou ratos durante três semanas antes de tratamento com MPTP. MPTP é administrado numa dose apropriada, intervalo de dosagem, e modo de administração durante 1 semana antes de sacrifício. Grupos de controlo 133 ΕΡ2334378Β1 recebem solução salina normal ou cloridrato de MPTP em separado. Após o sacrifício os dois estriatos são rapidamente dissecados e colocado em ácido perclórico a 0,1 M frio. O tecido é subsequentemente sonicado e as alíquotas analisadas para conteúdo de proteína usando um ensaio de fluorómetro. Dopamina, ácido 3,4-dihidroxifenil acético (DOPAC), e ácido homovanílico (HVA) são também quantificados. As concentrações de dopamina e metabolitos são expressas como nmol/mg de proteína.
Pró-fármacos de Fórmula (I) que protegem contra depleção de DOPAC induzida por MPTP, HVA, e/ou depleção de dopamina são neuroprotetoras e, portanto, podem ser úteis para o tratamento de doença de Parkinson.
Hipolocomoção Induzida por Haloperidol A capacidade de um composto para reverter os efeitos depressivos comportamentais de antagonistas de dopamina tais como haloperidol, em roedores e é considerado um método válido para o rastreio de fármacos com efeitos potenciais antiparkinsoniano (Mandhane, et al., Eur. J. Pharmacol 1997, 328, 135-141). Portanto, a capacidade de pró-fármacos de Fórmula (I) bloquear déficits induzidos por haloperidol em atividade locomotora em ratinhos pode ser usada para avaliar tanto eficácia antiParkinsoniana in vivo como potenciais.
Os ratinhos usados nas experiências são alojados num ambiente controlado e permitidos que aclimatem antes de utilização experimental. Uma hora e meia (1,5) antes do teste, aos ratinhos são administrados 0,2 mg/kg de haloperidol, uma dose que reduz a atividade locomotora de linha de base em pelo menos 50 %. Um composto de teste é administrado 5-60 min antes do teste. Os animais são então 134 ΕΡ2334378Β1 colocados individualmente em jaulas limpas, transparentes de policarbonato com uma tampa perfurada plana. A atividade locomotora horizontal é determinada colocando as jaulas dentro de uma armação contendo uma matriz de 3x6 de fotocélulas ligadas a um computador para tabular interrupções de feixes. Os ratinhos são deixados tranquilos para explorar durante 1 h, e o número de interrupções de feixe feitas durante este período serve como um indicador de atividade locomotora, que é comparado com dados para animais de controlo para diferenças estatisticamente significativas.
Modelo Animal de 6-hidroxidopamina
Os défices neuroquímicos vistos na doença de Parkinson podem ser reproduzidos por injeção local da neurotoxina dopaminérgica, 6-hidroxidopamina (6-OHDA) em regiões do cérebro que contêm tanto os corpos celulares ou fibras axonais dos neurónios nigroestriados. Por lesão unilateralmente do percurso nigroestriatal em apenas um dos lados do cérebro, uma assimetria de comportamento na inibição de circulação é observado. Embora os animais de forma unilateral lesionados ainda fossem móveis e capazes de auto-manutenção, os neurónios restantes sensíveis à dopamina no lado lesionado tornaram-se supersensíveis a estimulação. Isto é demonstrado pela observação de que, após a administração sistémica de agonistas de dopamina, tais como apomorfina, animais mostram uma acentuada rotação numa direção para o lado contralateral do momento de ferimento. A capacidade dos compostos para induzir rotações contralaterais em 6-OHDA ratinhos lesionados demonstrou ser um modelo sensível para prever a eficácia do fármaco no tratamento da doença de Parkinson.
Os ratinhos machos Sprague-Dawley são alojados num 135 ΕΡ2334378Β1 ambiente controlado e deixou-se aclimatar antes da utilização experimental. Quinze minutos antes da cirurgia, os animais recebem uma injeção intraperitoneal do inibidor da absorção de noradrenalina desipramina (25 mg/kg) para prevenir os danos nos neurónios nondopamina. Os animais são então colocados numa câmara de anestesia e anestesiados com uma mistura de oxigénio e isoflurano. Uma vez inconsciente, os animais são transferidos para uma estrutura estereotáxica, onde a anestesia é mantida através de uma máscara. 0 topo da cabeça é rapado e esterilizado usando uma solução de iodo. Depois de seco, a 2 cm de comprimento da incisão é feita ao longo da linha média do couro cabeludo e da pele recolhida e cortada para trás para expor o crânio. Um pequeno orifício é então perfurado através do crânio acima do local da injeção. A fim de lesionar a via nigroestriatal, a cânula de injeção é lentamente reduzida para a posição por cima do feixe do cérebro anterior medial direito a -3,2 mm posterior, anterior, -1,5 mm medial laterais do bregma, e a uma profundidade de 7,2 mm abaixo da dura-máter. Dois minutos após a diminuição da cânula, 6-OHDA é infundida a uma taxa de 0,5 μΐ/min ao longo de 4 min, para fornecer uma dose final de 8 mg. A cânula é deixada no local durante um adicional de 5 min para facilitar a difusão, antes de ser retirada lentamente. A pele é então suturada fechada, o animal retirado da moldura esterereotáxica, e retornado para sua habitação. Os ratinhos são deixados a recuperar da cirurgia durante duas semanas antes do teste comportamental. O comportamento de rotação é medido usando um sistema de rotámetro que tem tigelas de aço inoxidável (45 cm de diâmetro x 15 cm de altura) incluídas numa cobertura Plexiglas transparente em torno da borda da tigela e estendendo-se até uma altura de 29 cm. Para avaliar a rotação, os ratinhos são colocados num revestimento de 136 ΕΡ2334378Β1 tecido ligado a um grupo de ancoragem de mola ligado a um rotámetro óptico posicionado acima da tigela, o qual avalia o movimento para a esquerda ou para a direita rotações, quer como parcial (45 °) ou completa (360 °).
Para reduzir a tensão durante a administração de um composto de teste, os ratinhos são inicialmente habituados ao aparelho durante 15 minutos em quatro dias consecutivos. No dia do teste, os ratinhos recebem um composto de ensaio, por exemplo, um pró-fármaco de fórmula geral (I) . Imediatamente antes do teste, os animais recebem uma injeção subcutânea de uma dose sublimiar de apomorfina, e, em seguida, colocado no arnês e o número de rotações gravados durante uma hora. O número total de rotações contralateral completos durante o período de teste de horas serve como um índice de eficácia de medicamentos antiparkinsonianos.
Descrição 7
Modelo Animal para Avaliação de Eficácia Terapêutica de Pró-Fármacos de MHF para tratar a doença de Alzheimer
Os ratinhos transgénicos heterozigóticos que expressam o gene mutante sueco AD, hAPPK670N, M671L (Tg2576; Hsiao, de aprendizagem e de memória 2001, 8, 301-308) são utilizados como um modelo animal da doença de Alzheimer. Os animais são alojados sob condições padrão, com um ciclo de 00:12 de luz/escuro e comida e água disponíveis ad libitum. Começando com 9 meses de idade, os ratinhos são divididos em dois grupos. Os primeiros dois grupos de animais recebem doses crescentes de um pró-fármaco de MHF, ao longo de seis semanas. O grupo de controlo restante recebe injeções de solução salina por dia durante seis semanas. 137 ΕΡ2334378Β1 0 teste comportamental é realizado em cada dose do fármaco utilizando a mesma sequência de mais de duas semanas em todos os grupos experimentais: (1) a aprendizagem espacial reversão, (2) a locomoção, (3) o condicionamento do medo, e (4) a sensibilidade de choque. A aquisição do paradigma de aprendizagem espacial e aprendizagem reversa são testados durante os primeiros cinco dias de administração composto de ensaio, usando uma T-labirinto de água, conforme descrito no Bardgett et al., Brain Res. Buli 2003, 60, 131-142. Os ratinhos são habituados ao labirinto em T de água durante 1-3 dias, e a aquisição de tarefas começa no dia 4. No dia 4, os ratinhos são treinados para localizar a plataforma de fuga num braço escolha do labirinto até 6 a 8 escolhas corretas são feitas em trilhas consecutivas. A fase de aprendizagem reversa é então realizada no dia 5. Durante a fase de aprendizagem inversão, os ratinhos são treinados para localizar a escapar da plataforma na escolha do braço oposto ao da localização da plataforma de escape no dia 4. Os mesmos critérios de desempenho e intervalo inter-ensaio são utilizados como durante a aquisição de tarefas.
Os movimentos ambulatórios grandes são avaliados para determinar se os resultados do modelo de aprendizagem espacial inversão não são influenciados pela capacidade de locomoção. Depois de um período de descanso de dois dias, os movimentos horizontais ambulatoriais, excluindo movimentos motores verticais e finos, são avaliados numa câmara equipada com uma grade de detetores sensíveis ao movimento no dia 8. O número de movimentos acompanhados por bloqueio simultâneo e desbloqueio de um detetor na dimensão horizontal é medido durante um período de uma hora. A capacidade de um animal para a memória contextuai e 138 ΕΡ2334378Β1 com pistas é testado usando um paradigma de medo condicionado começando no dia 9. 0 teste é realizado numa câmara que contém um pedaço de algodão absorvente embebido numa solução que emitem odores, tais como extrato de menta colocado abaixo do chão de grelha. A 5 min, uma sequência de choque tom-pés de 2800 Hz, 3 testes de 80 db é administrada para treinar os animais no dia 9. No dia 10, a memória para o contexto é testado, retornando cada ratinho para a câmara sem exposição ao tom e ao pé choque, e o registro da presença ou ausência do comportamento de congelação em cada 10 segundos durante 8 minutos. Congelamento é definida como qualquer movimento, como a deambulação, cheirando ou estereotipia, além da respiração.
No dia 11, a resposta do animal a um contexto alternativo e ao sinal sonoro, que é testado. Extrato de coco é colocado num copo e o tom de 80 dB é apresentado, mas nenhum choque pé é entregue. A presença ou ausência de congelação, em resposta ao contexto alternativo é, então, determinada durante os primeiros 2 minutos de ensaio. O tom é então apresentado de forma continua para os restantes 8 minutos de ensaio, bem como a presença ou ausência de congelamento em resposta ao tom é determinado.
No dia 12, os animais são testados para avaliar a sua sensibilidade ao estimulo condicionado, isto é, choque nas patas.
Após o último dia de teste comportamental, os animais são anestesiados e os cérebros removidos, pós-fixos durante a noite, e as seções cortadas através do hipocampo. As seções estão manchadas de placas β-amilóide imagem.
Os dados são analisados por meio de métodos estatísticos adequados. 139 ΕΡ2334378Β1
Descrição 8
Modelo Animal para Avaliação: Eficácia Terapêutica de Pró-fármacos de MHF para Tratar a Doença de Huntington
Efeitos neuroprotetores num Modelo de Ratinho Transgénico de Doença de Huntington
Os ratinhos transgénicos HD da estirpe N171-82Q e irmãos não transgénicos são tratados com um pró-fármaco de fórmula geral (I) ou de um veiculo a partir de 10 semanas de idade. Os ratinhos são colocados numa haste rotativa ("rotarod") . A duração do tempo em gue um ratinho cair do cilindro rotativo é registada como uma medida de coordenação motora. A distância total percorrida por um ratinho também é registada como uma medida de locomoção em geral. Os ratinhos aos gue foram administrados pró-fármacos de fórmula geral (I) gue são neuroprotetores no modelo de ratinho transgénico HD N171-82Q permanecem no cilindro rotativo durante um longo período de tempo e viajam mais do que os ratinhos aos que foram administrados veículo.
Modelo de Malonato de Doença de Huntington
Um conjunto de inibidores reversíveis e irreversíveis das enzimas envolvidas em percursos de produção de energia tem sido utilizado para gerar modelos animais para as doenças neurodegenerativas, tais como as doenças de Parkinson e de Huntington. Em particular, os inibidores de succinato desidrogenase, uma enzima que os impactos da homeostase de energia celular, tem sido usado para gerar um modelo da doença de Huntington.
Para avaliar o efeito de pró-fármacos de MHF de Fórmula (I) , neste modelo de malonato para a doença de 140 ΕΡ2334378Β1
Huntington, um pró-farmaco de Fórmula (I) é administrado com uma dose adequada, o intervalo de dosagem, e via, a ratinhos Sprague-Dawley do sexo masculino. Um pró-fármaco é administrado, durante duas semanas antes da administração de malonato e, em seguida, para uma semana antes de serem sacrificados. Malonato é dissolvido em água desionizada destilada e o pH ajustado para 7,4 com 0,1 M HC1. Injeções intraestrial de 1,5 ml de 3 mmol de malonato são feitas no corpo estriado esquerdo ao nível da bregma 2,4 milímetros lateral à linha média e 4,5 mm ventral a dura-máter. Os animais são sacrificados aos 7 dias por decapitação e os cérebros rapidamente removidos e colocados em solução salina a 0,9 % arrefecidos em gelo. Os cérebros são seccionados em intervalos de 2 mm de um molde de cérebro. As fatias são depois colocadas no lado posterior para baixo em 2 % de cloreto de 2,3,5-tifeniltetrazólio. As fatias são coradas no escuro à temperatura ambiente durante 30 min e, em seguida, removidas e colocadas em 4 % de paraformaldeído, pH 7,3. As lesões, observadas por coloração pálida, são avaliadas na face posterior de cada seção. As medições são validadas por comparação com medidas obtidas em seções de mancha de Nissl adjacentes. Os compostos exibem um efeito neuroprotetor e, portanto, potencialmente úteis no tratamento de doença de Huntington mostram uma redução nas lesões induzidas por malonato.
Descrição 9
Modelo Animal para a Avaliação da Eficácia Terapêutica de Pró-fármacos de MHF para Tratar a Esclerose Lateral Amiotrófica
Um modelo murino de SOD1 associada à mutação ALS foi desenvolvido em ratinhos que expressam a superóxido dismutase humana (SOD) mutação glicina ->· alanina no resíduo 141 ΕΡ2334378Β1 93 (S0D1) . Estes ratinhos SOD1 apresentam um ganho dominante da propriedade adverso de SOD, e desenvolvem degeneração dos neurónios motores e disfunção semelhante ao da ALS humano. Os ratinhos transgénicos SOD1 mostram sinais de fraqueza muscular posterior em cerca de 3 meses de idade e morrem em 4 meses. As características comuns a ALS humano incluem astrocitose, microgliose, estresse oxidativo, aumento dos niveis de ciclooxigenase/prostaglandina e, como a doença progride, profunda perda do neurônio motor.
Os estudos são realizados em ratinhos transgénicos com sobre-expressão de mutações Cu/Zn-SOD humanas G93A (B6SJL-TgN (SOD1-G93A) 1 Gur) e ratinhos não transgénicos B6/SJL e seus irmãozinhos selvagens. Os ratinhos são alojados em 12 horas do ciclo de dia/luz e (começando aos 45 d de idade) permitido o acesso ad libitum a qualquer ração suplementada com o composto de teste, ou, como um controlo, ração de prensagem a frio de fórmula regular processada em grânulos idênticos. A genotipagem pode ser realizada com 21 dias de idade tal como descrito no Gurney et al.r Science 1994, 264 (5166), 1772-1775. Os ratinhos S0D1 são separados em grupos e tratados com um composto de teste, por exemplo, Um pró-fármaco de MHF, ou servem como controlos.
Os ratinhos são observados diariamente e pesados semanalmente. Para avaliar o estado de saúde os ratinhos são pesados semanalmente e examinados para mudanças na lacrimação/salivação, fechamento palpebral, ouvido contorcer e respostas pupilares, bigode de orientação, reflexos posturais e de endireitamento e pontuação geral de condição corporal. Um exame patológico geral é realizado no momento do sacrifício. 0 desempenho de coordenação motora dos animais pode ser determinado por um ou mais métodos conhecidos dos 142 ΕΡ2334378Β1 peritos na especialidade. Por exemplo, a coordenação motora pode ser avaliada usando um método de pontuação neurológica. Na pontuação neurológica, a pontuação neurológica de cada membro é monitorizada e registada de acordo com uma escala de 4 pontos definidos: 0 - reflexo normal nos membros posteriores (animais alargam suas patas traseiras quando levantados pela cauda); 1 - reflexo anormal das patas traseiras (falta de alargamento de membros posteriores dos animais de peso quando levantados pela cauda); 2 - reflexo anormal dos membros e evidência de paralisia; 3 - falta de reflexo e paralisia completa; e 4 -incapacidade de endireitar-se, quando colocado de lado em 30 segundos ou encontrado morto. O ponto final primário é a sobrevivência com pontos finais secundários de pontuação neurológica e peso corporal. Observações de pontuação neurológica e peso corporal são feitas e gravadas cinco dias por semana. A análise dos dados é realizada utilizando métodos estatísticos adequados. 0 teste rotarod avalia a capacidade de um animal para ficar num passador de rotação que permite a avaliação da coordenação motora e da sensibilidade proprioceptiva. O aparelho é uma haste automatizada de 3 cm de diâmetro que roda a, por exemplo, 12 voltas por minuto. O teste de rotarod mede quanto tempo o ratinho pode manter-se na haste, sem cair. O teste pode ser interrompido depois de um limite arbitrário de 120 segundos. Se o animal cair antes de 120 segundos, o desempenho é gravado e dois ensaios adicionais são executados. O tempo médio de três ensaios é calculado. Um défice motor é indicado por uma diminuição de tempo de caminhada.
No teste de grade, os ratinhos são colocados numa grade (comprimento: 37 cm, largura: 10,5 cm, tamanho de malha: lxl cm2) situado por cima de um suporte plano. O 143 ΕΡ2334378Β1 número de vezes que os ratinhos colocaram as suas patas através da grade é contado e serve como uma medida para a coordenação motora. 0 teste de suspensão avalia a capacidade de um animal para pendurar-se num fio. 0 aparelho é um arame esticado horizontalmente a 40 cm da mesa. O animal é ligado ao fio pelas suas patas dianteiras. O tempo necessário para que o animal pegue a corda com suas patas traseiras é gravado (60 seg max) durante três ensaios consecutivos.
Medições eletrofisiológicas (EMG) também podem ser usadas para avaliar a condição da atividade motora. As gravações eletromiográficas são realizadas utilizando um aparelho de eletromiográfia. Durante a monitorização de EMG ratinhos são anestesiados. Os parâmetros medidos são a amplitude e a latência do potencial de ação muscular composto (CMAP). PAMC é medido no músculo gastrocnémio, após a estimulação do nervo ciático. Um elétrodo de referência é introduzido perto do tendão de Aquiles e uma agulha ativa colocada na base da cauda. A agulha ligada a terra é inserida na parte inferior das costas dos ratinhos. O nervo ciático é estimulado com um único pulso de 0,2 ms com intensidade supramáxima (12,9 mA). A amplitude (mV) e a latência de resposta (ms) são medidas. A amplitude é indicativa do número de unidades motoras ativas, enquanto que a latência distai reflete a velocidade de condução do nervo motor. A eficácia dos compostos de teste também pode ser avaliada através da análise de biomarcadores. Para avaliar a regulação dos biomarcadores de proteína em ratinhos SOD1 durante o início de deficiência motora, amostras da medula espinal lombar (extratos de proteína) são aplicadas a Arranjos de ProteinChip com diferentes propriedades 144 ΕΡ2334378Β1 químicas/bioquímicas de superfície e analisadas, por exemplo, pelo tempo de ionização de dessorção por laser aumentado pela superfície de espetrometria de massa de voo. Em seguida, utilizando os métodos de análise de perfil de massa de proteína integrada, os dados são utilizados para comparar os perfis dos vários grupos de tratamento de expressão da proteína. A análise pode ser realizada utilizando métodos estatísticos adequados. 145 ΕΡ2334378Β1
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
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Documentos de patentes citados na descrição WO 199949858 A, Joshi and Strebel [0003] US 6277882 B [0003] WO 2005023241 A, Joshi [0003] US 20070027076 A [0003] [0174] WO 2002055063 A, Joshi and Strebel [0003] [0005] [0009] US 20060205659 A [0003] [0005] [0009] US 6509376 B [0003] [0005] US 6858750 B [0003] US 7157423 B [0003] [0005] [0009] US 6359003 B [0003] WO 199852549 A, Joshi and Strebel [0003] US 6436992 B [0003] US 20080089896 A, Went and Lieberburg [0003] WO 2005027899 A, Heidland [0003] WO 2006037342 A, Nilsson [0003] WO 2007042034 A, Nilsson and Muller [0003] [0009] WO 2002055066 A, Joshi [0005] [0009] US 6355676 B, Joshi and Strebel [0009] WO 2003087174 A, Joshi and Strebel [0009] WO 2006122652 A, Joshi [0009] US 20080233185 A, Joshi [0009] US 20080004344 A, Nilsson [0009] US 6509376 Bl, Joshi [0011] 146 ΕΡ2334378Β1 • US 20070248663 Al, Joshi [0011] • US 20060205659 Al, Joshi [0012]
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Lisboa, 3 de Julho de 2014 149

Claims (41)

  1. ΕΡ2334378Β1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de Fórmula (I):
    (D ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 e R2 são independentemente escolhidos a partir de hidrogénio, Ci-6 alquilo, e Ci-6 alquilo substituído; R1 e R2 são independentemente escolhidos a partir de hidrogénio, Ci-6 alquilo, Ci-6 alquilo substituído, Ci-6 heteroalquilo, substituído Ci-6 heteroalquilo, C4-12 cicloalquilalquilo, C4-12 cicloalquilalquilo substituído, C7-12 arilalquilo, e C7-i2 arilalquilo substituído; ou R1 e R2 juntamente com o azoto ao qual são ligados formam um anel escolhido de um C5-10 heteroarilo, C5-10 heteroarilo substituído, C5-10 heterocicloalquilo, e C5-10 heterocicloalquilo substituído; e R3 4 é metilo; em que cada grupo substituinte é independentemente escolhido a partir de halogénio, -OH, -CN, -CF3, =0, N02, benzilo, -CÍONR1^, -R11, -0R11, -C(0)Rn, -C00R11, e -NRn2 em que cada R11 é independentemente escolhido a partir de hidrogénio e C1-4 alquilo.
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que cada de R1 e R2 é hidrogénio. 1 1 Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que um 2 de R1 e R2 é hidrogénio e o outro de R1 e R2 é escolhido a 3 partir de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 4 isobutilo, sec-butilo, e terc-butilo.
  3. ΕΡ2334378Β1
  4. 4. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 e R4 são independentemente escolhidos a partir de hidrogénio e Ci-6 alquilo.
  5. 5. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 e R4 juntamente com o azoto ao qual são ligados formam um anel C5-i0 heterocicloalquilo.
  6. 6. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 e R4 juntamente com o azoto ao qual são ligados formam um anel escolhido a partir de anel piperazina, 1,3-oxazolidinilo, pirolidina, e morfolina.
  7. 7. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que um de R1 e R2 é hidrogénio e o outro de R1 e R2 é escolhido a partir de hidrogénio e Ci-6 alquilo; e R3 e R4 juntamente com o azoto ao qual são ligados formam um anel escolhido a partir de morfolina, piperazina, e piperazina N-substituida.
  8. 8. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que um de R1 e R2 é hidrogénio; e o outro de R1 e R2 é escolhido a partir de hidrogénio e Ci-5 alquilo; R3 é hidrogénio; e R4 é escolhido a partir de hidrogénio, Ci-6 alquilo, e benzilo.
  9. 9. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que um de R1 e R2 é hidrogénio e o outro de R1 e R2 é escolhido a partir de hidrogénio e Ci_6 alquilo; e cada de R3 e R4 é Ci_6 alquilo.
  10. 10. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que cada de R1 e R2 é hidrogénio; e cada de R3 e R4 é Ci-6 alquilo. 2 ΕΡ2334378Β1
  11. 11. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que um de R1 e R2 é hidrogénio e o outro de R1 e R2 é escolhido a partir de hidrogénio e Ci-4 alquilo; R3 é hidrogénio; e R4 é escolhido a partir de C1-4 alquilo, C1-4 alquilo substituído, em que o grupo substituinte é escolhido a partir de =0, - OR11, -C00R11, e -NRn2, em que cada R11 é independentemente escolhido a partir de hidrogénio e C1-4 alquilo.
  12. 12. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que um de R1 e R2 é hidrogénio e o outro de R1 e R2 é metilo; R3 é hidrogénio; e R4 é escolhido a partir de Ci_4 alquilo, C1-4 alquilo substituído, em que o grupo substituinte é escolhido a partir de =0, -OR11, -C00R11, e -NR112, em que cada R11 é independentemente escolhido a partir de hidrogénio e C1-4 alquilo.
  13. 13. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que cada de R1 e R2 é hidrogénio; R3 é hidrogénio; e R4 é escolhido a partir de Ci-4 alquilo, C1-4 alquilo substituído, em que o grupo substituinte é escolhido a partir de =0, -OR11, -C00R11, e -NRn2, em que cada R11 é independentemente escolhido a partir de hidrogénio e C1-4 alquilo.
  14. 14. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que um de R1 e R2 é hidrogénio e o outro de R1 e R2 é escolhido a partir de hidrogénio e C1-6 alquilo; e R3 e R4 juntamente com o azoto ao qual são ligados formam um anel escolhido de um anel C5-6 heterocicloalquilo, C5-6 heterocicloalquilo substituído, C5-6 heteroarilo, e C5-6 heteroarilo substituído.
  15. 15. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que um de R1 e R2 é hidrogénio e o outro de R1 e R2 é metilo; e R3 e R4 juntamente com o azoto ao qual são ligados formam um anel escolhido de um anel C5-6 heterocicloalquilo, C5-6 3 ΕΡ2334378Β1 heterocicloalquilo substituído, C5-6 heteroarilo, e C5-6 heteroarilo substituído.
  16. 16. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que cada de R1 e R2 é hidrogénio; e R3 e R4 juntamente com o azoto ao qual são ligados formam um anel escolhido de um anel C5-6 heterocicloalquilo, C5-6 heterocicloalquilo substituído, C5-6 heteroarilo, e C5-6 heteroarilo substituído.
  17. 17. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que um de R1 e R2 é hidrogénio e o outro de R1 e R2 é escolhido a partir de hidrogénio e C1-6 alquilo; e R3 e R4 juntamente com o azoto ao qual são ligados formam um anel escolhido a partir de morfolina, piperazina, e piperazina N-substituída.
  18. 18. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é escolhido a partir de: metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de (N, N- dietilcarbamoil)metilo; [iV-benzilcarbamoil ] metil (2E) but-2-eno-l, 4-dioato de metilo; 2-morfolin-4-il-2-oxoetil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de metilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de (N- butilcarbamoil)metilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de [N-(2- metoxietil)carbamoil]metilo; ácido 2—{2—[(2E)—3—(metoxicarbonil)prop-2- enoiloxi]acetilamino}acético; ácido 4—{2—[(2E)—3—(metoxicarbonil)prop-2- enoiloxi]acetilamino}butanoico; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de (N,N- 4 ΕΡ2334378Β1 dimetilcarbamoil)metilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato metoxietilamino)carbamoil]metilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato (metoxicarbonil)carbamoil]metilo; 2-oxo-2-piperaziniletil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de metilo; 2-oxo-2 - (2-oxo(1,3-oxazolidin-3il)etil (2E)but-2eno-l,4- dioato de metilo; metil (2E) but-2eno-l, 4 dioato de {iV— [2 — (dimetilamino)etil]carbamoil}metilo; 2-(4-metilpiperazinil)-2-oxoetil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de metilo; {N— [ (propilamino)carbonil]carbamoil}metil (2E)but-2eno-1,4-dioato de metilo; metil (2E)but-2eno-l,4-dioato acetilpiperazinil)-2-oxoetilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato (metiletoxi)etil]carbamoil}metilo; 2- (4-benzilpiperazi-nil)-2-oxoetil dioato de metilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato etoxietil)carbamoil]metilo; metil (2E)but-2eno-l,4-dioato de butil)oxicarbonil]pirrolidinil]-2-oxoetilo; ácido 1—{2 —{ (2E)-3-(metoxicarbonil)prop-2- enoiloxi]acetil} (2S)pirrolidina-2-carboxílico; metil (2E)but-2-enol,4-dioato de (N-{[terc- butil)oxicarbonil]metil}-N-metilcarbamoil)metilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de {N- (etoxicarbonil)metil]-N-metilcarbamoil}metilo; 1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil (2E)but-2-eno-l,4- dioato de metilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de [N,N-bis (2- metoxietil)carbamoil]etilo; de de bis- (2- [N- de 2-((4- {N, N-bis [ 2-(2E)but-2-eno-l, 4-[N, N-bis (2-2-{ ( (2S)-2-[ (terc- de de 5 ΕΡ2334378Β1 metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de (N,N- dimetilcarbamoil)etilo; ácido 2-{2-[ (2E)-3-(metoxi carbonil)prop-2-enoiloxil]-N-metilacetilamino} acético; metil (2E) but-2-eno-l, 4-dioato de (JV-{ [ (terc- butil)oxicarbonil]metil}carbamoil)metilo; (N-metil-N- {[(metiletil)oxicarbonil]metil}carbamoil)metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de metilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de {N- [ (et oxi carbonil) metil ] -iV-benz ilcarbamoil} met ilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de {N- [ (etoxicarbonil) metil] -iV-benzilcarbamoil Jetilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de {N- [ (etoxicarbonil) metil] -iV-metilcarbamoil }etilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de (IS)-l-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de (IS)-1-[N, N-bis(2-metoxietil)carbamoil]etilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de (IR)-1-(N, N- dietilcarbamoil)etilo; metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de (N- [(metoxicarbonil)etil]carbamoil)metilo; ácido 2—{2—[(2E)—3—(metoxicarbonil)prop-2- enoiloxi]acetilamino}propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores.
  19. 19. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que é: metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de (N,N- dietilcarbamoil)metilo.
  20. 20. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que é: 2-morfolin-4-il-2-oxoetil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de metilo. 6 ΕΡ2334378Β1
  21. 21. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que é: metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de (N,N- dimetilcarbamoil)metilo.
  22. 22. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que é: metil (2E)but-2-eno-l,4-dioato de bis-(2- metoxietilamino)carbamoil]metilo.
  23. 23. Uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22 e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  24. 24. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, que é uma formulação oral.
  25. 25. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, que é uma formulação oral de libertação controlada.
  26. 26. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, que é uma formulação oral de libertação sustentada.
  27. 27. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 26, que compreende ainda outro agente terapêutico.
  28. 28. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 27, em que o outro agente terapêutico é eficaz em minimizar um efeito secundário associado com o composto.
  29. 29. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22 ou uma composição farmacêutica de 7 ΕΡ2334378Β1 acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 28 para utilização em tratamento do corpo humano ou animal por meio de terapêutica.
  30. 30. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22 ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 28 para utilização em tratamento de psoríase, esclerose múltipla, uma doença intestinal inflamatória, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, ou artrite.
  31. 31. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22 ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 28 para utilização em tratamento de psoríase.
  32. 32. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22 ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 28 para utilização em tratamento de esclerose múltipla.
  33. 33. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22 ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 28 para utilização em tratamento de psoríase, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, insuficiência cardíaca, insuficiência ventricular esquerda, enfarte do miocárdio, angina pectoris, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, retinopatia pigmentosa, encefalomiopatia mitocondrial, rejeição a transplante, esclerose múltipla, isquemia, lesão por referfusão, dano no genoma induzido pela IDADE, doença intestinal inflamatória, doença de Crohn, ou colite ulcerativa.
  34. 34. Um composto de acordo com qualquer uma das 8 ΕΡ2334378Β1 reivindicações 1 a 22 ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 28 para utilização em tratamento de reumática, granuloma annulare, lúpus, cardite autoimune, eczema, sarcoidose, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, alopecia areata, espondilite anquilosante, sindrome de anticorpo anti-fosfolípido, anemia hemolítica autoimune, hepatite autoimune, doença autoimune do ouvido interno, penfigoide bolhoso, doença de Behcet, doença celíaca, doença de Chagas, doença pulmonar obstrutiva crónica, doença de Crohn, dermatomiosite, diabetes mellitus tipo I, endometriose, sindrome de Goodpasture, sindrome de Graves, sindrome de Guillain-Barre, doença de Hashimoto, hidradenite supurativa, doença de Kawasaki, neuropatia de IgA, púrpura trombocitopénica idiopática, cistite intersticial, lúpus eritematoso, doença do tecido conjuntivo misturado, morfeia, esclerose múltipla, miastenia grave, narcolepsia, neuromiotonia, pênfigo vulgar, anemia perniciosa, psoríase, artrite psoriática, polimiosite, cirrose biliar primária, artrite reumatoide, esquizofrenia, escleroderma, sindrome de Sjogren, sindrome de stiff person, arterite temporal, colite ulcerativa, vasculite, vitiligo, ou granulomatose de Wegener.
  35. 35. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22 ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 28 para utilização em tratamento de alopecia areata.
  36. 36. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22 ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 28 no fabrico de um medicamento para o tratamento de psoríase, esclerose múltipla, uma doença intestinal inflamatória, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, ou artrite. 9 ΕΡ2334378Β1
  37. 37. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22 ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 28 no fabrico de um medicamento para o tratamento de psoriase.
  38. 38. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22 ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 28 no fabrico de um medicamento para o tratamento de esclerose múltipla.
  39. 39. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22 ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 28 no fabrico de um medicamento para o tratamento de psoriase, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, insuficiência cardíaca, insuficiência ventricular esquerda, enfarte do miocárdio, angina pectoris, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, retinopatia pigmentosa, encefalomiopatia mitocondrial, rejeição a transplante, esclerose múltipla, isquemia, lesão por referfusão, dano no genoma induzido pela IDADE, doença intestinal inflamatória, doença de Crohn, ou colite ulcerativa.
  40. 40. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22 ou uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 28 no fabrico de um medicamento para o tratamento de reumática, granuloma annulare, lúpus, cardite autoimune, eczema, sarcoidose, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, alopecia areata, espondilite anquilosante, síndrome de anticorpo anti-fosfolípido, anemia hemolítica autoimune, hepatite autoimune, doença autoimune do ouvido interno, penfigoide bolhoso, doença de Behcet, doença celíaca, doença de Chagas, doença pulmonar obstrutiva 10 ΕΡ2334378Β1 crónica, doença de Crohn, dermatomiosite, diabetes mellitus tipo I, endometriose, sindrome de Goodpasture, síndrome de Graves, sindrome de Guillain-Barre, doença de Hashimoto, hidradenite supurativa, doença de Kawasaki, neuropatia de IgA, púrpura trombocitopénica idiopática, cistite intersticial, lúpus eritematoso, doença do tecido conjuntivo misturado, morfeia, esclerose múltipla, miastenia grave, narcolepsia, neuromiotonia, pênfigo vulgar, anemia perniciosa, psoriase, artrite psoriática, polimiosite, cirrose biliar primária, artrite reumatoide, esquizofrenia, escleroderma, sindrome de Sjogren, sindrome de stiff person, arterite temporal, colite ulcerativa, vasculite, vitiligo, ou granulomatose de Wegener.
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