PT2271588E - Suspensão contendo nanopartículas coloidais de ácido silícico estabilizadas por hidrónio, formulação obtida a partir da referida suspensão diluída, pó obtido a partir da referida suspensão disidratada, composições obtidas a partir do pó referido, preparação e utilização - Google Patents

Description

2 ΡΕ2271588 ou orgânico com água contendo um composto fortemente ácido a uma temperatura inferior a 300°C, preferivelmente compreendida entre 1 e 25°C, para formar uma suspensão de nanoparticulas coloidais de ácido silicico com um pH inferior a 0,9, estabilizadas por iões hidrónio, sendo a razão entre as concentrações molares em ião hidrónio e em silício maiores do que 2 e preferivelmente menores do que 4, para uma concentração molar em silício de entre 0,035 e 0,65, e com uma concentração em água livre de pelo menos 30 % (em peso/volume). ΡΕ2271588 1 DESCRIÇÃO "SUSPENSÃO CONTENDO NANOPARTÍCULAS COLOIDAIS DE ÁCIDO SILÍCICO ESTABILIZADAS POR HIDRÓNIO, FORMULAÇÃO OBTIDA A PARTIR DA REFERIDA SUSPENSÃO DILUÍDA, PÓ OBTIDO A PARTIR DA REFERIDA SUSPENSÃO DISIDRATADA, COMPOSIÇÕES OBTIDAS A PARTIR DO PÓ REFERIDO, PREPARAÇÃO E UTILIZAÇÃO" A invenção presente diz respeito a uma suspensão aquosa estável, contendo nanopartículas de ácido silicico estabilizadas por hidrónio e capazes de se dissolverem em meios aquosos, à sua preparação e utilização. Ela também diz respeito ao composto sólido da suspensão referida, sob a forma de pó, à sua preparação e utilizações. Ela diz respeito também a diversas composições contendo o pó referido e às suas utilizações. No pó mantém-se a biodisponibilidade da suspensão aquosa.

Os silicatos são abundantes quer como silicatos, quer aluminossilicatos. Eles constituem a quase totalidade da crosta terrestre. Muitos organismos utilizam sílica como material de protecção ou fortificação contra predadores, contra a infecção ou contra condições ambientais extremas. A sílica também pode participar no desenvolvimento de metazoários e pode influenciar reacções enzimáticas.

Determinadas estruturas em sílica sao feitas por 2 ΡΕ2271588 bactérias, protozoários, algas e plantas especificas. Elas utilizam aniões de silício, complexos de silicato ou ácido mono-silícico para criar estruturas específicas de sílica (polimerizada) , que são normalmente utilizadas a título de camadas protectoras. Algumas esponjas formam espículas que lhes permitem ancorar-se. Elas produzem portanto um tipo de célula diferenciado, capaz de produzir proteínas sili-catadas como andaimes. As diatomáceas que são importantes no ciclo biogénico do silício formam frústulas de silicato a título de camadas de protecção contra predadores.

Encontra-se silício em plantas a concentrações variando entre 0,01 e 10 % ou mais (com base no peso seco). Isto é muito mais do que a maior parte dos macronutrientes. Vários estudos demonstraram o papel do silício no alívio do stress biótico e abiótico induzido por outros organismos (bactérias, fungos, vírus, protozoários, insectos,...) e por condições físicas (stress salino, stress por seca, stress aquoso, stress térmico, stress osmótico, stress do frio, etc...). Diferentes partes da planta podem exibir grandes variações na absorção de silício. Observam-se fitólitos em sílica nas paredes celulares ou nos lúmenes de células de plantas. Também existem associações visíveis nas componentes da parede celular (polissacáridos, pectinas, lenhinas, proteínas, etc...). A sílica não polimerizada, sob a forma de ácido silícico e dissilícico, os precursores da sílica biogénica, também podem desempenhar um papel activo em determinados sistemas enzimáticos envolvidos no stress oxidativo e na biossíntese e metabolismo de 3 ΡΕ2271588 determinadas macromoléculas importantes nos caminhos bioquímicos (refa. 22, 23).

Os seres humanos estão continuamente expostos a diferentes fontes de silício a título de pó (sílica, silicatos), partículas de solo (silicatos, sílica) sílica dissolvida em água, produtos para saúde, dióxido de silício inerte em produtos farmacêuticos e em cosméticos, compostos orgânicos de silício em implantes e dispositivos medicinais, aditivos dietéticos (silicatos inertes), suplementos dietéticos (geles coloidais, compostos orgânicos de silício solúveis), extractos de plantas (fitolíticos), cosméticos e artigos de higiene e beleza (silicatos insolúveis), detergentes, etc. Tipicamente nenhuns destes produtos são altamente biodisponíveis. Só a sílica solúvel e os ácidos silícico e dissilícico na água de beber e em alimentos ou suplementos dietéticos são biodisponíveis e seguros para humanos. A maior parte dos compostos de silício são absorvidos pela dieta e pela água de beber. 0 consumo diário numa dieta dos países desenvolvidos é de cerca de 15-60 mg Si/dia. Um consumo mais importante de plantas origina um aumento de consumo que pode ir até aos 200 mg Si/dia. A cerveja também é uma fonte interessante deste silício biodisponível. A absorção gastrointestinal de silício depende sobretudo da presença de espécies absorvíveis de ácido silícico e de silicatos. Só os silicatos solúveis (ou complexos de silicatos) e os ácidos silícico e dissilícico 4 ΡΕ2271588 provenientes da dissolução da sílica sao facilmente absorvidos e excretados.

Além disto, o silício ainda é um factor de risco em doenças humanas (refa. 24, 25, 26, 27, 28). Mais especificamente a sílica cristalina (areias) ou amorfa (natural ou sintética) é activa através de activação de macrófagos e de libertação de citoquinas, factores de crescimento e oxidantes (ROS). Tem além disso exprimido algumas preocupações acerca de possíveis associações entre sílica e o cancro do esófago. É portanto importante produzir um composto sol de sílica que seja solúvel, hidratado e preferivelmente seja rapidamente solúvel aquando de uma diluição. As partículas de sol sintéticas estáveis e purificadas poderiam ser nocivas. Os compostos de sílica solúveis não são tóxicos de todo. A sílica cristalina pode libertar radicais livres em solução (ROS) em combinação com ferro solúvel, e pode danificar direc-tamente a camada de células epiteliais. É importante que o agente estabilizante seja capaz de captar os radicais ROS, que também induzem a polimerização. É portanto crucial não utilizar sílica seca nem evaporada que se dissolve muito devagar.

Ainda não se reconhece a sílica como elemento essencial embora seja essencial para bactérias específicas, fungos, diatomáceas e plantas, relacionado com a sua sobrevivência e replicação. 0 silício também desempenha um papel importante no crescimento e na força dos animais e 5 ΡΕ2271588 dos seres humanos. 0 silício está fortemente relacionado com o desenvolvimento do tecido conjuntivo e com a acti-vidade das células presentes na matriz extracelular e poderia desempenhar um papel terapêutico importante na manutenção e prevenção ou no tratamento de doenças relacionadas com a matriz extracelular tais como a ateros-clerose, a artrite, a osteoartrite, a osteoporose, doenças da pele, cabelo e unhas, diminuição da mineralização dos ossos, diminuição da síntese do colagénio, diminuição do crescimento do esqueleto, doenças articulares, na cicatri-zação de fracturas, etc.... Ele também é importante na destoxificação dos iões alumínio bem como outros metais tóxicos. Diversas publicações recentes mostram a importância do cilício na saúde dos ossos e em especial na síntese do colagénio. É portanto importante ter acesso a uma tecnologia aceitável e a uma formulação de silício biodisponível para plantas, animais e seres humanos.

As seguintes patentes: US-1.233.933, US- 3.867.304, WO 02/051.748, US-2.356.774, US-2.391.255 e US-3.083.167 dizem respeito a formação de sol de sílica em meio adicionado. Estes documentos revelam soles de sílica estabilizados recorrendo a transferência de iões ou por utilização de compostos complexantes de ácido silícico orgânico. Já foram propostas muitas composições de ácido silícico como produtos de substituição para plantas, animais e seres humanos, mas trata-se sempre de silício não coloidal ou de ácido silícico não estabilizado. 6 ΡΕ2271588 A US-4.037.019 descreve hidrossoles ácidos e um processo para revestimentos que os utilize. Misturam-se silicatos metálicos ou silicato de magnésio hidratado e opcionalmente um composto de magnésio e um composto de boro num meio ácido. Os soles obtidos são resistentes durante pelo menos 15-20 minutos. Esta invenção descreve misturas de silicato (pós sólidos) que não são solúveis de todo em meio ácido. A US-6.335.457 descreve um complexo contendo ácido ortossilícico biologicamente assimilável, em que o ácido ortossilícico está complexado com um polipéptido e existe sob uma forma sólida, estável e concentrada. Utiliza-se álcool durante a síntese da forma sólida e o pH é de entre 1,5 e 4 durante a preparação. Não se descrevem colóides de ácido silícico. A EP-743.922 descreve a preparação do ácido ortossilícico (monómero) estabilizado com um composto de amónio quaternário dissolvendo um composto de cilício numa solução contendo o agente estabilizante. Obtêm-se concentrações molares de silício maiores do que 1,4 a valores de pH inferiores a 4. Não se forma nenhum silício coloidal. O estabilizante tem que estar sempre presente e não pode ser omitido. A US-2006/0.178.268 ensina uma solução aquosa contendo ácido bórico e ácido silícico não coloidal. Está 7 ΡΕ2271588 presente boro durante a hidrólise do composto de silício numa solução ácida. 0 ácido bórico é absorvido pelos oligó-meros. Sem estar presente um humectante a alta concentração, só se conseguem obter concentrações muito pequenas de sílica (de até 0,0035 mol) e de boro. É necessário boro para a estabilização de oligómeros não coloidais e para uma actividade biológica muito maior. Sem boro e sem os humectantes, a estabilidade perde-se a concentrações molares maiores de silício e valores de pH inferiores a 2. Os pequenos oligómeros não são retidos por um filtro para MM de 20.000 nem por filtros que cortem a MM superiores. Incluem-se nos humectantes a ureia, o dextrano, o polis-sorbato, o glicol, o sorbitol, a galactose, a celulose, goma vegetal. Eles têm que ser utilizados a concentrações maiores do que 30 % (em peso/volume) . Por esta formulação não se conseguiam obter soluções isentas de boro. A US-2006/099.276 descreve um método para a preparação de ácido silícico incluindo um extrudido, o extrudido referido, a sua utilização e uma composição farmacêutica que inclua o extrudido referido. Um extrudido de ácido silícico estabilizado sob a forma de ácido mono-silícico ou dos seus oligómeros é proposto. Estes compostos são formados na presença de compostos de amónio quaternário, de aminoácidos ou de uma fonte de aminoácido, e misturados com um veículo. Extrude-se esta mistura e seca-se antes de utilizar. Podem estar presentes ácido mono-silícico e oligómeros com até 40 unidades, com um máximo de 1,.25 mol em Si. O resultado final são pastilhas. ΡΕ2271588 0 RMN de 29Si mostra picos QO e Ql, característicos para o ácido mono-silício e para o ácido dissilícico. A EP-1.110.909 descreve um método para se preparar ácido ortossilícico ou mono-silícico a partir de um composto hidrolisável com ácido na presença de um agente dissolvente para evitar a polimerização a oligómeros e a sílica coloidal. Os solventes para estabilização são glicóis, glicerol, DMSO, polissorbato 80 e poliglicóis. O ácido mono-silícico é feito in situ. A concentração em silício varia entre 0,01 e 50 % (em peso/volume) . O ácido silícico permanece sob a sua forma monomérica. Todos os exemplos mencionados são levados a cabo com glicerol a título de solvente. O solvente já não pode ser removido (temperatura de ebulição elevada). A US-2.588.389 proporciona processos para a produção de soles de ácido silícico nos quais o ácido silícico tem pequena massa molecular e não superior à do silicato utilizado durante a preparação. Adiciona-se a solução a uma solução aquosa ácida (pH 0,5-4 ou pH 1-3) contendo permutadores catiónicos insolúveis. Depois da adição o pH não pode exceder 4. Depois da filtração o pH é de cerca de 2-3. A US-2.392.767 diz respeito à produção de complexos formando ácido silícico com pequena massa molecular, com um orgânico que se ligue pelo hidrogénio. Extrai-se este agente de ligação com um solvente. O pH é de entre 1,6 e 3 . 9 ΡΕ2271588 A US-2.408.654 diz respeito a soles de ácido silicico e ao processo para produzir ácido silicico em conjunto com um doador orgânico de ligação de hidrogénio (éter) 0 pH é variável e tal que o silicato metálico correspondente não se forme. 0 sol de ácido silicico original tem um pH de 2.

Ainda existe uma necessidade de se produzirem e estabilizarem, durante períodos mais longos, partículas de ácido silicico em soluções aquosas, que sejam capazes de se dissolverem rapidamente nas formas biodisponíveis de cilício, os ácidos mono-silícico e dissilícico, por dissolução num ambiente aquoso. Estes soles são também mais importante que o ácido mono-silícico ou o dissilícico na reacção de destoxificação de metais pesados. A sílica existe em toda a parte na natureza. As moléculas suas precursoras (anião silicato, ácido mono-silícico e di-silícico) estão presentes em água em pequenas concentrações. Estas formas são absorvidas pelas plantas e por todos os outros organismos. As partículas de sílica formadas após polimerização sob condições naturais de pH têm cargas negativas e interactuam com todos os tipos de células no ambiente. Uma dissolução muito lenta destas partículas resulta por fim em ácido mono-silícico que é absorvido pelas células das plantas ou por outros organismos . 10 ΡΕ2271588 É em geral aceite que a polimerização do ácido mono-silícico ocorre a valores de pH inferiores a 7 por formação de ligações siloxano, resultando em dímeros, trimeros, tetrâmeros e oligómeros maiores. Estes oligómeros principalmente cíclicos montam-se muito rapidamente a fi-brilhas grandes que formam uma rede tridimensional aberta da qual resulta por associações continuadas a formação de um gel. Os oligómeros têm dimensões da ordem do Ãngstrom (Ã) (não coloidais) e subsequentes pequenos soles ou nano-partículas que se juntam em fibrilhas da ordem do nanómetro e do micrómetro, ou partículas antes da formação do gel. As partículas primárias de sol são formadas após polimerização activa de centenas de oligómeros (coloidais). Uma vez formadas as partículas de sol, é difícil inibir mais associação e polimerização destas partículas a partículas maiores e a associações de fibrilhas (soles micrómetro). O anião silicato demonstra diversas estruturas: linear, plana, cíclica e tridimensional. A espectroscopia de ressonância magnética nuclear de silício (RMN) constitui um método básico para caracterizar misturas de aniões silicato. Ela utiliza a relação entre o átomo de silício e os seus vizinhos, contando o número de outros átomos de silício aos quais o átomo está ligado através de um átomo de oxigénio (Q0, Ql, Q2, Q3 e Q4) . Q0: monomérico (sem ligações) é típico do mono-silicato e Q4 é típico de todos os átomos no interior de sílica coloidal polimérica (refa. 29, 30,31,32,33, 34, 35). 11 ΡΕ2271588 A sílica coloidal não tem picos QO nem Q1 mas apresenta múltiplos picos Q3 e Q4 heterogéneos. As estruturas oligoméricas mostram picos homogéneos distintos Q2, Q3 e Q4. As razões entre os diversos Q também são diferentes no ácido silícico oligomérico e no coloidal. 0 ácido mono-silícico (H4S1O4) e o ácido dissilícico (H6S12O7) apresentam as mesmas características de picos que os iões monossilicato e dissilicato. 0 ácido mono-silícico é normalmente neutro e relativamente inerte às condições físicas. Ele pode facilmente atravessar diversas estruturas de membrana. Os complexos silicato e as espécies de sílica (negativamente carregadas) reagem mais nas diferentes camadas de muco nos intestinos.

Não existem praticamente nenhuns estudos extensivos a propósito da formação de sol e de gel a partir do ácido mono-silícico e dos seus oligómeros, a valores de pH inferiores a 1, a partir de soluções de compostos de silício, inorgânicos ou orgânicos. Existem muitos estudos a respeito da formação do sol de sílica com a intenção de se fazerem diferentes tipos de geles. Prepararam-se em experiências diversos tipos de sol - gel de sílica com concentrações diferentes em água, protões e silício, para se estudas o efeito do tempo de gelificação, da dimensão de poro e as características do gel. (refa. 1 a 20). Foi demonstrado que a valores de pH inferiores ao do ponto de carga nula (pH 2), e mais especificamente a valores de pH 12 ΡΕ2271588 inferiores a 1, o período de gelificação diminui e se formam sol - geles razoavelmente depressa (refa. 21). De uma forma surpreendente, os requerentes verificaram que só nesta região de pH baixo, se formavam e estabilizavam nanopartículas de ácido silícico, em condições particulares, sob a forma de uma suspensão coloidal que é estável durante vários dias ou semanas. Além dito e surpreendentemente, os requerentes verificaram que apenas esta suspensão podia ser mais estabilizada com estabilizadores aquosos durante períodos longos, em especial durante diversas semanas, meses ou anos, à temperatura ambiente.

Normalmente estabilizam-se as nanopartículas de sílica para utilização industrial, após uma purificação, a entre pH 2 e 9. No final da preparação propõem-se na maior parte soles estabilizados, concentrados (mais do que 0, 7 mol Si) e dessalinizados. A situação a pH inferior a 2 e mais precisamente a pH 0,9 não se encontra completamente documentada. Propõe-se que o ácido di-silícico forme rapidamente ligações siloxano levando a finalmente a uma gelificação quando a um pH de 0,9, porque o período de polimerização diminui (a velocidade aumenta) muito rapidamente a pH inferior a 2. Também se sabe que a adição sais ou de peróxidos (precursores H2O2 de espécies reactivas de oxigénio), induz uma polimerização. O primeiro objectivo da invenção presente é sintetizar de novo nanopartículas de ácido silícico, estáveis e capazes de se dissolverem rapidamente como ácido 13 ΡΕ2271588 mono-silícico e di-silícico (silício biodisponível) por diluição num ambiente aquoso. De forma surpreendente, verificou-se para as preparações estabilizadas deste modo com concentrações finais específicas de ião hidrónio, silício, água e sal, que tal é possível a pH 0,9 com concentrações molares de silício de entre 0,035 e 0,65.

Os requerentes estudaram cuidadosamente a formação de ácido silícico sob condições ácidas fortes em água, a partir de compostos inorgânicos de silício ou de compostos orgânicos de silício hidrolisáveis em água. Deste verificou-se a existência de pequenas partículas coloidais que passam através de filtros de 0,1 mícron, que não são filtráveis com um filtro para MM de 20.000 e que são estáveis sem se lhe adicionar nenhum composto estabilizador (composto líquido ou sólido). As experiências foram levadas a cabo sob condições estritas de pH e de concentração de silício. A estabilização foi feita iões hidrónio a condições de pH inferior a 0,9 e a concentrações molares de silício de entre 0,035 e 0,65. A temperatura é preferivelmente de entre 1°C e 25°C. O colóide é formado durante as primeiras horas e pode ser mais estabilizado durante 12 horas a baixa temperatura. Ele é estável durante dias, semanas ou meses consoante a concentração em silício e a temperatura. A concentração em água livre (não hidrónio, ou pura, água isenta de solutos) é no mínimo de 30 % (em peso por volume) . Uma tal concentração mínima de 30 % é considerado como uma necessidade para se evitarem os fenómenos eventuais de polimerização devidos a evaporação 14 ΡΕ2271588 e/ou à atracção da água pelos compostos adicionados tal como se menciona adiante, em particular os humectantes ou os produtos de ligação à água, por exemplo sais. A concentração molar em silício não pode nunca ser maior do que 0,65 apesar da evaporação, por razões de estabilidade.

Pode dissolver-se facilmente a suspensão da invenção presente num ambiente aquoso. Levou-se a cabo o teste de dissolução padrão com uma coOncentração 0,3 molar de silício, diluindo-a 50 x a um pH superior a 3, em água. Ocorre uma dissolução rápida ao fim de algumas horas a pH 4 e a 30°C, passados 30 minutos a pH 4 e 37°C e a pH 6,5 e 30°C. Ocorre uma dissolução instantânea a pH maior do que

Podem ver-se picos muito pequenos de Q0 de ácido mono-silício e/ou Q1 de ácido di-silícico no RMN de 29Si da solução obtida quando se utilizam as concentrações mais elevadas em Si, enquanto os picos Q2, Q3 & Q4 desaparecem gradualmente em função do tempo. Além disto, a presença de ácido mono-silícico e/ou di-silícico na solução obtida pode ser demonstrada com o método do azul de molibdénio. Estas observações mostram bem que a dissolução da suspensão coloidal da invenção presente num meio aquoso leva à libertação de ácido mono-silícico ed/ou ácido di-silícico na solução obtida.

De acordo com um primeiro aspecto, a invenção presente proporciona uma suspensão estável de nanopartí- 15 ΡΕ2271588 cuias coloidais de ácido silícico com um pH inferior a 0,9, uma concentração molar de silício de entre 0,035 e 0,65, uma concentração de água livre de pelo menos 30 % (em peso/volume) e uma razão entre ião hidrónio e concentração molar em Si maior do que 2 e preferivelmente inferior a 4. A estabilidade desta suspensão dura pelo menos 3-6 semanas à temperatura ambiente para uma concentração molar de silício de 0,2 e de 6-12 semanas a temperaturas inferiores a 6°C. Isto corresponde ao período de tempo durante o qual uma observação visual da suspensão acima revela que ela é límpida (transparente). 0 RMN de 29Si da suspensão mostra um espectro típico de sílica coloidal com: • ausências de picos Q0 e Q1 devidos a ácido mono-silícico e ácido di-silícico; • um pico separado Q2 pequeno, em geral de entre 5 e 10 % da área total de picos; • domínios heterogéneos de picos por volta de Q3 e de Q4.

Outras propriedades da suspensão de acordo com a invenção estão listadas adiante: • Forma-se um complexo amarelo com H2O2 (a uma concentração de H202 acima de 0,02 %). 16 ΡΕ2271588 • Fonte de ácido mono-silícico e/ou di-silí-cico por diluição (cujas presenças podem ser demonstradas pelo método do azul de molibdénio). • Altamente biodisponível após diluição, para plantas, animais e humanos. • Forma gel após adição de determinados humec tantes tais como glicerol, monossacáridos e dis-sacáridos, polissacáridos, polissorbatos, etc..., em concentrações superiores a 10 % (em peso/vo-lume) e incubação à temperatura ambiente. • Formação de gel à evaporação ou secagem, com perda de mais do que 20 % de água. • Útil como neutralizante de alumínio. • Só concentrações elevadas (concentrações molares superiores a 3) de catiões monovalentes de metais alcalinos desestabilizam a suspensão coloidal em contraste com a formação de um sol a valores de pH mais elevados.

De acordo com outro aspecto, a invenção presente também proporciona um método para preparar uma suspensão estável de nanopartículas de ácido silícico coloidal, que tem uma concentração molar final de silício Y compreendida entre 0,035 e 0,65, incluindo o método os passos de: ΡΕ2271588 17 • se proporcionar uma solução aquosa de silício inorgânico ou orgânico com uma quantidade molar de silício de 2Y; • se diluir rapidamente duas vezes a referida solução aquosa de silício inorgânico ou orgânico adicionando-a a uma solução aquosa ácida em que que a quantidade de ácido seja determinada de modo a se obter uma solução aquosa acidificada Y com um pH inferior a 0,9 e uma razão entre iões hidrónio e concentrações molares de Si superior a 2; • se agitar, durante ou depois da adição, até se obter a suspensão estável de nanopartícuias coloidais de ácido silícico.

Prepara-se esta suspensão depois de uma titulação e de se calcular a concentração em hidrónio necessária para estabilização. O ácido mono-silícico e os seus oligómeros polimerizam a nanopartícuias de ácido silícico até à estabilização pelo ião hidrónio e não crescem mais. Eles são rapidamente solúveis quando diluídos. A solução inorgânica de silício pode ser uma solução aquosa alcalina inorgânica. Neste caso, o método inclui os seguintes passos: ΡΕ2271588 18 a) Proporcionar-se uma solução aquosa alcalina inorgânica, b) Determinar-se a concentração molar final em silício Y, c) Diluir-se a solução alcalina, tanto quanto possível com água purificada, resultando numa concentração molar em silício de 2Y e preferivelmente a uma temperatura < 30°C, d) Titular-se a quantidade de ácido necessária para neutralizar a solução diluída até pH 7,0, e) Calcular-se a quantidade de ácido necessária para se atingir em seguida um pH inferior a 0,9 e para se atingir uma razão de 2 entre a concentração molar em iões hidrónio e a de silício, f) Fazer-se uma solução aquosa apropriadamente acidificada e, g) misturar-se rapidamente a solução diluída com a solução apropriadamente acidificada até se obter a referida suspensão coloidal estável de nanopartícuias de ácido silícico.

Pode preparar-se a solução orgânica de silício a 19 ΡΕ2271588 partir de um composto orgânico de silício. Neste caso, o método inclui os seguintes passos: a) Proporcionar-se um composto orgânico de silício, b) Determinar-se a concentração molar final em silício, Y, c) Tomar-se um volume do composto a ser diluído em água acidificada obtendo-se uma concentração molar em silício de 2Y, d) Adicionar-se lentamente o volume do composto sob agitação e/ou sonicação a água acidificada a pH 0,9 e continuar-se até se completar a hidrólise, e) Diluir-se a solução obtida ao dobro sob agitação e/ou sonicação, com água acidificada contendo o ácido suplementar para se atingir a razão entre as concentrações molares em iões hidrogénio e silício, permanecendo o pH desta solução inferior a 0,9, até se obter a referida suspensão coloidal estável de nanopartícuias de ácido silícico.

Durante a acidificação utilizam-se ácidos inorgânicos fortes tais como HC1, H3P04, H2S04, HN03. De preferência utilizam-se HC1 e HNO3. 20 ΡΕ2271588

Utilizam-se a titulo de compostos inorgânicos de silício silicatos ou sais de silício completamente dissolvidos .

As soluções orgânicas de silício são soluções aquosas de compostos orgânicos hidrolisáveis de silício, de preferência alcoxi-silanos ou ésteres alquílicos de ácido mono-silícico (Si(OR)4), Si(OR)3OH, Si(OR)2(OH) 2, SiOR(OH)3, em que R seja um composto de alquilo inferior em C1-C4, preferivelmente C2H5. A hidrólise do composto orgânico leva à formação de ROH. A titulação do ROH permite seguir a evolução da hidrólise.

Numa concretização preferida da invenção presente, estabiliza-se suplementarmente a suspensão coloidal estável de nanopartículas de ácido silícico, durante períodos de tempo mais longos, em especial mais longos do que 4 semanas, por adição à suspensão referida de um estabilizante primário que seja um composto orgânico de enxofre, por exemplo tal como o MSM (metilsulfonilmetano) ou DMSO (sulfóxido de dimetilo), em concentrações que podem variar entre 0,01 e 25 % (em peso/volume).

Também se pode conseguir a estabilização da suspensão coloidal durante períodos mais longos adicionando um estabilizante secundário que tenha as seguintes características: boa solubilidade em água, forte atracção pelo hidrónio, e neutralizador das ROS (espécies reactivas com oxigénio) induzindo a polimerização. 21 ΡΕ2271588

No entanto, os humectantes habituais, tais coOmo monossacáridos e polissacáridos (glicerol, lactose, malto-se, dextrose, sacarose, sorbitol, xilitol, glucose, dextra-no, celulose, derivados de celulose, glucanas, amido, pec-tinas, alginatos, proteínas ou hidrolisados, polissorbato), não são úteis como estabilizantes secundários para a suspensão de acordo com a invenção. De facto, eles induzem pelo contrário uma agregação das partículas coloidais na formação de um gel. 0 caso da invenção presente é completamente diferente da estabilização do ácido silícico monomérico e dos oligómeros anteriormente descritos. 0 ácido silícico coloidal forma nanopartículas enquanto o ácido mono-silícico e os seus oligómeros têm dimensões da ordem do Ángstrom. A inibição da formação de silício coloidal nestas últimas preparações só pode portanto ser bem sucedida quando os humectantes já estão presentes a altas concentrações durante a preparação e a hidrólise do precursor, resultando numa complexação com ácido silícico monomérico ou com os seus oligómeros.

Leva-se a cabo a estabilização do ácido silícico coloidal de acordo com a invenção por atracção dos iões hidrónio que envolvem as hélices ou esferas de ácido silícico e inibem a condensação das nanopartículas a soles de maior dimensão e a formação de um gel. Estes colóides novos descritos nao mostram picos QO nem Q1 no RMN de Si 22 ΡΕ2271588 enquanto o Q2 está presente. Este espectro parece-se com o da sílica biogénica mas as partículas são muito mais solúveis. Vêem-se picos largos múltiplos na região de Q3 e de Q4. Em geral, o ácido mono-silícico e o ácido di-silícico exibem sempre picos muito estreitos QO e Q1 e os seus oligómeros exibem picos distintos e estreitos Ql, Q2 e Q3 e combinações destes e de um pico Q4 menos importante. A dissolução da suspensão coloidal presente ocorre rapidamente, em comparação com a de outros soles industriais, após diluição e a um pH maior ou igual a 3. 0 RMN de 29Si da solução dissolvida mostra claramente um pico estreito em QO e em Ql, típico do ácido mono-silícico e do ácido di-silícico, a altas concentrações em silício, mas o método do azul de molibdénio é mais apropriado para a detecção destes dois ácidos silícicos.

Além disto, a suspensão estável de nanopartícuias coloidais de ácido silícico resulta mais estabilizada durante períodos mais longos (de mais do que um ano) pela adição de estabilizantes secundários, que, tal como se indica acima, são substâncias fortemente atractoras de hidrónio, solúveis em água e preferivelmente seleccionadas de entre o grupo químico do glicol (propilenoglicol, etc..) compostos poliéter (polietilenoglicóis)), polissacáridos sulfatados, polímeros de ácido carboxílico e ácidos hidro-xilados ou combinações destes.

Com estabilizantes secundários destes, a suspen- 23 ΡΕ2271588 são estável adquire resistência contra os indutores fortes de polimerização tais como os peróxidos (H2O2, ácido peracético e os monopersulfatos, etc.) bem como altas concentrações minerais (sais de Cálcio, Magnésio, Estrôncio, Ferro, Cobalto, Boro, Cobre, Zinco, etc.).

Por adição de molibdato a esta suspensão estável gera-se uma cor azul escura típica da formação do complexo com ácido mono-silícico só a partir de mais do que um ano, à temperatura ambiente. 0 estabilizante secundário está presente em concentrações de entre 0,5 % (em peso/volume) e 60 % (em peso/volume), de preferência entre 20 e 50 % (em peso/volume) . A combinação dos estabilizantes primário e secundário pode permitir diminuir-se a concentração do estabilizante secundário. A adição destes atractores de ião hidrónio resulta numa maior estabilidade da suspensão coloidal durante mais do que 3 anos a 4°C e durante mais do que 2 anos a 37°C.

Esta suspensão também é estável após adição de peróxido de hidrogénio, que normalmente induz a formação de sol e de gel. Era possível combinar-se até 2,5 % de peróxido de hidrogénio com 0,18 mol de Si resultando uma suspensão estável durante 1 ano a 25°C. 24 ΡΕ2271588 A suspensão da invenção presente dissolve-se rapidamente quando é diluída com água ou com uma solução aquosa, dando ácido mono-silícico e ácido di-silícico a um pH de entre 2,5 e 9,5, originando precipitados insolúveis em água ou gel quando se diminui o conteúdo em água a um conteúdo final de água livre inferior a 20 % (em peso/vo-lume). Esta suspensão é completamente filtrável através de um filtro de 0,1 mícron (mais de 98 % do Si é filtrável) e não é filtrável através de um filtro para MM de 20.000 (menos de 20 % do Si é filtrável). A invenção presente descreve portanto pela primeira vez uma preparação de ácido silícico biodisponível coloidal preparado a um pH inferior a 0,9 e com uma concentração limitada em silício. Esta suspensão coloidal é estável durante algum tempo e é estabilizada adicionalmente por adição de um estabilizante primário, tal como o MSM, ou de um segundo estabilizante orgânico, durante períodos de tempo mais longos até mais do que um ano à temperatura ambiente. Uma mistura dos dois tipos de estabilizantes resulta numa estabilização mais duradoura. O pH da suspensão da invenção presente tem que ser sempre menor do que 0,9, incluindo quando contém outros compostos tais como os estabilizantes mencionados acima e/ou outras fontes e/ou nutrientes tais como os que se mencionam adiante. Na presença de estabilizantes, podem adicionar-se mais facilmente nutrientes ou outros 25 ΡΕ2271588 compostos. Quando se fazem muitas adições o valor do pH pode aumentar, mas o pH nunca deve ser superior a 0,9 a seguir a uma adição, por causa da estabilidade.

Após a diluição da suspensão num meio aquoso, formam-se gradualmente os compostos biodisponíveis de ácido mono-silicico e/ou ácido di-silicico.

Exemplos de suspensão de nanoparticulas coloidais de ácido silicico: 1. Misturaram-se 500 mL de solução aquosa de silicato de potássio contendo 1,4 % de silício (em peso/volume) (0,5 M em Si) com um volume igual de uma solução aquosa a 5 % de ácido clorídrico (cerca de 1,65 M em ião hidrónio) em menos de um minuto, sob uma agitação forte. O pH da suspensão obtida é inferior a 0,9. Esta suspensão é estável durante pelo menos 1 semana a 20°C, ou 4 semanas a 4°C. 2. Misturam-se 500 mL de solução aquosa de silicato de potássio contendo 1,4 % de silício (em peso/volume) (0,5 M em Si) com um volume igual de uma solução aquosa a 8 % de ácido nítrico (cerca de 1,72 M em ião hidrónio) em menos de um minuto, sob uma agitação vigorosa. O pH da suspensão obtida é inferior a 0,9. Esta suspensão é estável durante pelo menos 1 semana a 20°C, ou 4 semanas a 4°C. ΡΕ2271588 26 3. Suplementou-se a suspensão preparada tal como se descreveu no exemplo 1 com 12 % de MSM uma hora após a mistura. Armazenou-se esta suspensão a 15°C durante 3 meses sem perda de estabilidade (nenhuma formação de gel) . 4. Misturaram-se 250 mL de uma solução aquosa de silicato de potássio contendo 2,8 % de silício (em peso/volume) (1 M em Si) com um volume igual de uma solução aquosa a 10 % de ácido clorídrico (cerca de 3,3 M em ião hidrónio) sob uma agitação forte. Passada uma hora diluiu-se a suspensão obtida com igual volume de polietile-noglicol 400 a título de agente estabilizante. O pH da suspensão obtida era inferior a 0,9. Esta suspensão era estável durante pelo menos 2 anos a 25°C e 3 anos a 4°C. 5. Suplementou-se a suspensão preparada e estabilizada tal como se descreveu no exemplo 4 com 0,5 % de cálcio (em peso/volume) sob a forma de cloreto de cálcio, 0,59 % de magnésio (em peso/volume) sob a forma de cloreto de magnésio, 0,5 % de zinco (em peso/volume) sob a forma de cloreto de zinco e 0,2 % de selénio (em peso/volume) sob a forma de selenato. Esta suspensão manifesta a mesma estabilidade depois da adição destes sais, do que uma preparada e estabilizada tal como se prescreveu no exemplo 4. ΡΕ2271588 27 6. Suplementa-se a suspensão preparada e estabilizada tal como se descreveu no exemplo 4, com 1 % de cobre (em peso/volume) sob a forma de cloreto de cobre, e armazena-se a 25°C durante um ano sem perda de estabilidade. 7. Suplementou-se a suspensão preparada e estabilizada tal como se descreveu no exemplo 4 com 0,5 % de taurina (em peso/volume). Armazenou-se esta suspensão a 25°C durante 2 anos sem perda de estabilidade. 8. Suplementou-se a suspensão preparada e estabilizada tal como se descreveu no exemplo 4 com 1 % de L-treonina (em peso/volume) e armazena-se a 4°C durante 18 meses. Esta suspensão não mostra nenhuma perda de estabilidade. 9. Suplementa-se a suspensão preparada e estabilizada tal como se descreveu no exemplo 4, com 0,05 % de licopeno (em peso/volume), e armazenou-se a 20°C durante um ano, sem perda de estabilidade e sem perda de actividade antimi-crobiana. 10. Misturou-se muito rapidamente 250 mL de solução aquosa de silicato de potássio contendo 2,8 % de silício (1 M em Si) com um volume igual ΡΕ2271588 28 de uma solução aquosa a 16 % de ácido nítrico (cerca de 3,5 M em ião hidrónio) sob agitação forte. Passada uma hora diluiu-se a suspensão com igual volume de polietilenoglicol 200 a título de agente estabilizante. O pH desta suspensão era inferior a 0,9. Esta suspensão é estável durante pelo menos 2 anos a 25°C. 11. Suplementou-se a suspensão preparada e estabilizada tal como se descreveu no exemplo 10 com 0,5 % de taurina (em peso/volume) e 0,01 % de ácido fólico (em peso/volume), e manteve-se a 4°C durante um ano. A solução não mostra qualquer perda de estabilidade. 12. Misturaram-se 250 mL de solução aquosa de silicato de potássio contendo 2,8 % de silício (1 M em Si) muito rapidamente com igual volume de uma solução aquosa a 10 % de ácido clorídrico (3,3 M em ião hidrónio) sob uma agitação forte. Passada uma hora diluiu-se a suspensão com um volume igual de propilenoglicol a título de agente estabilizante. A suspensão era estável durante pelo menos 2 anos a 25°C. 13. Suplementou-se a suspensão preparada e estabilizada tal como se descreveu no exemplo 12 com 0,3 % de cálcio (em peso/volume) sob a forma de cloreto de cálcio, 0,3 % de magnésio (em ΡΕ2271588 29 peso/volume) sob a forma de cloreto de magnésio, 0,5 % de zinco (em peso/volume) sob a forma de cloreto de zinco e 0,1 % de selénio (em peso/volume) sob a forma de selenato. Armazenou-se a suspensão a 4°C durante 2 anos sem demonstrar qualquer perda de estabilidade. 14. Misturaram-se muito rapidamente 250 mL de solução aquosa de silicato de potássio contendo 2,8 % de silício (1 M em Si) com um volume igual de uma solução aquosa a 16 % de ácido nítrico (3,5 M em ião hidrónio) sob uma agitação forte. Passada uma hora diluiu-se a suspensão com um volume igual de propilenoglicol a título de agente estabilizante. Esta suspensão era estável durante pelo menos 2 anos a 25°C. 15. Suplementou-se a suspensão preparada e estabilizada tal como se descreveu no exemplo 14 com 1 % de L-lisina (em peso/volume) e 1 % de citrato de sódio (em peso/volume) e armazenou-se a 25°C. Passado um ano a solução não exibia qualquer perda de estabilidade. 16. Diluiu-se a suspensão preparada e estabilizada tal como descrito no exemplo 1 cem vezes com água da torneira e suplementou-se com um volume igual de uma solução aquosa de silicato contendo 0,005 % de Si, resultando uma formulação de silício biodisponível. 30 ΡΕ2271588 17. Diluiu-se a suspensão preparada e estabilizada tal como se descreveu no exemplo 4 com água de beber para um primeiro grupo de porcos, durante o seu período de crescimento. Adaptou-se o grau de diluição semanalmente, à massa média dos animais. A concentração útil era de 4 mg de Si/ 50 kg massa corporal/dia. Um segundo grupo de porcos recebeu uma água de beber não suplementada com a suspensão referida. Passados 6 meses de serem cuidados, sacrificaram-se os porcos e analisou-se a composição global em ácidos gordos em amostras semelhantes das suas carnes. A análise dos ácidos gordos demonstrava um aumento de concentração em ómega 3 no primeiro grupo de porcos suplementado com o silício da suspensão de nanopartícuias coloidais de ácido silícico. A razão entre os ácidos gordos ómega 6 /ómega 3 diminuiu de 11,2 para 3,8 no primeiro grupo de porcos tratado com silício.

Utiliza-se a suspensão estabilizada com hidrónio de acordo com a invenção como fonte de silício biodis-ponível para micro-organismos, plantas, animais e seres humanos, tal como em: • Quaisquer tipo de águas (da torneira, água de beber para seres humanos e animais, mineral, destilada, de processo, de osmose inversa, da ΡΕ2271588 31 chuva, fortificada, do rio, do oceano, do solo, filtrada, água de arrefecimento, soluções aquosas, suspensões, emulsões e combinações de quaisquer destas), • Preparações biológicas, • Adubos para plantas, • Aditivos em rações para animais, • Alimentos e suplementos alimentares, nomea damente suplementos em dietas alimentares para consumo por seres humanos, • Produtos nutricionais, • Suplementos nutricionais de substituição de refeições, • Misturas para bebidas nutricionais, • Todo o tipo de bebidas, • Nutracêuticos, • Preparações de vitaminas e minerais, • Pílulas nutricionais do tipo de suplementos nutricionais, • Aditivos nutricionais para utilização em alimentos, • Alimentos e produtos alimentares, • Alimentos medicinais, alimentos para bebés e alimentos geriátricos, • Alimentos para dietas medicinalmente restringidas, • Fármacos, • Cosmocêuticos e como aditivo neles, • Cosméticos, produtos tópicos e de cuidados pessoais, ΡΕ2271588 32 • Compostos farmacêuticos e as suas diferentes composições, • Combinações com outros compostos tais como antioxidantes, inibidores enzimáticos, hormonas, etc. • Combinações com diferentes fontes (sais, óxidos, complexos, etc. ..) de Ca, K, Na, Mg, Mn, B, Li, Sr, Se, Mo, Fe, Co, Cu, Zn, Ti, Al, Ag, Cr, Si, P, S, N, F, Cl, Br, I. • Combinação com nutrientes tais como açúcares, gorduras, proteínas, hidrolisados proteicos, ácidos nucleicos, vitaminas, aminoácidos, extractos de plantas, macromoléculas biológicas, metabolitos primários e secundários de plantas, compostos dos caminhos biológicos e combinações de todos estes.

Também se utiliza a suspensão estabilizada com hidrónio para aplicações anticorrosivas, tal e qual ou em combinação com molibdatos ou com outros compostos anticor-rosivos, após diluição.

De acordo com outro aspecto, a invenção presente também proporciona formulações da suspensão diluída estabilizada com hidrónio, utilizadas como suplementos alimentares, nutracêuticos, aditivos para rações, preparações farmacêuticas, formulações tópicas, formulações higiénicas, adubo concentrado e regulador do crescimento, formulação concentrada de protecção de plantas, formulação 33 ΡΕ2271588 concentrada biodisponível de silício para induzir processos biológicos em plantas, animais, seres humanos e micro-organismos. Utilização destas formulações em água de beber de animais e de seres humanos ou como adubos para plantas com o objectivo de aumentar a concentração de ácidos gordos ómega 3 nestes organismos, em comparação com controlos isentos de formulação.

De acordo com outro aspecto, a invenção presente proporciona um pó solúvel que contém silício biodisponível, e um método para preparar o pó referido, a partir da suspensão estável descrita acima. 0 método é caracterizado pelos seguintes passos: a) adicionar um veículo altamente solúvel em água à suspensão estável de nanopartícuias coloidais de ácido silícico com um pH inferior a 0,9, uma concentração molar em silício de entre 0,035 e 0,65, uma concentração em água livre de pelo menos 30 % (em peso/volume) e uma razão entre as concentrações molares em ião hidrónio e em Si maior do que 2, para o veículo absorver as nanopartícuias coloidais de ácido silícico, e b) evaporar a água livre obtendo-se um pó. A evaporação é levada a cabo sem se adicionar nenhum solvente. 34 ΡΕ2271588

Deste modo, uma preparação especial a partir da suspensão de ácido silicico estabilizada com ião hidrónio ou da suspensão com o estabilizante primário, resulta num pó que contém ácido silicico biodisponível, após a adição de um veiculo que atraia, precipite e proteja o ácido silicico colóide durante a evaporação, em especial em vazio.

Os aminoácidos, as proteínas ou as poliaminas em geral não estabilizam a suspensão aquosa coloidal de ácido silicico a um pH inferior a 1,5 durante períodos mais longos. Portanto, elas não são utilizadas a título de estabilizantes primários ou secundários. De uma forma surpreendente, a adição de um veículo poliamina, proteína ou hidrolisado de proteína à suspensão de ácido silicico a um pH inferior a 0,9 e em alta concentração (maior ou igual a 2 % em peso(volume), seguida por uma evaporação rápida desta suspensão, origina um pó seco solúvel em água. Pode levar-se a cabo a evaporação recorrendo a diversas técnicas de evaporação rápida (remoção rápida da água livre), mas preferivelmente utilizando a técnica de liofilização, depois de se congelar a suspensão contendo o veículo proteico ou de hidrolisado proteico.

Deve sublinhar-se que a evaporação da suspensão coloidal de ácido silicico preparada sem o veículo, a título de controlo, origina sempre um ácido silicico insolúvel que precipita. 35 ΡΕ2271588

No entanto, a adição de uma poliamina, proteína ou hidrolisado proteico altamente concentrados, também pode provocar problemas de solubilidade a um tal pH tão baixo e também pode, durante a evaporação das proteínas, originar que colem às superfícies (vidro, plástico ou metal). De uma forma surpreendente, a adição do estabilizante primário, em especial de metilsulfonilmetano MSM, em conjunto com a poliamina - preferivelmente com uma massa molecular inferior a 300.000 - , a proteína ou o hidrolisado proteico, resolve os problemas de solubilidade e origina um pó mais homogéneo e fácil de remover. Portanto o método preferido para preparar o pó de ácido silícico concentrado consiste na adição do veículo (poliamina, proteína ou hidrolisado proteico) em conjunto com o estabilizante primário, em especial o metilsulfonilmetano MSM, a concentrações de entre 0,01 % e 20 % (em peso/volume) . A concentração em veículo na suspensão aquosa é preferivelmente de entre 2 % e 20 % (em peso/volume). As estruturas de ácido silícico coloidal são precipitadas sobre o veículo durante a evaporação, sem formação de polímeros insolúveis.

Um tal pó contendo uma alta concentração em silício (de entre 0,1 % e 15 %) pode ser utilizado como suplemento alimentar ou como aditivo para alimentos ou para rações. O pó é completamente solúvel em água purificada. Por exemplo, 50 mg do pó, obtidos a partir de suspensão estabilizada pelo hidrónio a pH < 0,9, utilizando um processo de evaporação rápida, e diluídos em 10 mL de água 36 ΡΕ2271588 purificada, originam uma solução límpida com um pH de entre 1,5 e 3. A proteína ou o hidrolisado proteico são purificados a partir de plantas (ervilhas, feijão, cereais, frutos secos, sementes, soja, centeio, arroz...) ou de uma origem animal (colagénio ou hidrolisado de colagénio), tal como frango, porco, vitela, vaca ou peixe.

Os espectro de RMN de 29Si do pó é semelhante ao da suspensão coloidal de ácido silícico.

Podem suplementar-se a suspensão estabilizada com hidrónio de acordo com a invenção, a formulação obtida após diluição da suspensão referida, e o pó obtido a partir da referida suspensão desidratada, com: i - micronutrientes e macronutrientes tais como: A) sais solúveis e fontes de microelementos e de microelementos e elementos vestigiais, de fontes diferentes (sais, óxidos, complexos, etc...) de Ca, K, Na, Mg, Mn, B, Li, Sr, Se, Mo, Fe, Co, Cu, Zn, Ti, Al, Ag, Cr, Si, P, S, N, F, Cl, Br, I ou misturas destes; B) nutrientes tais como açúcares, gorduras, proteínas, ácidos nucleicos, vitaminas, amino- ΡΕ2271588 37 ácidos, extractos de plantas, macromoléculas biológicas, metabolitos primários e secundários de plantas, compostos dos caminhos biológicos (glucosamina, condroitina, ácido hialurónico, carnitina, ácidos orgânicos, compostos de ace-tilo,...) e combinações destes, ou misturas destes; ii - activadores do crescimento, adubos, compostos biológicos activos para a produção e a protecção de culturas; iii - antioxidantes hidrofílicos e hidrofóbicos tais como carotenóides (betacaroteno, luteina, licopeno, zeaxantina,...), flavonóides (querce-tina, hesperetina, luteolina, rutina...), aditivos alimentares aceites, enzimas antioxidativos, ácidos fenólicos, ácido lipóico, Co-Qio... iv - inibidores de enzimas, hormonas, antibióticos, ou outros fármacos; v - corantes alimentares naturais ou sintéticos, edulcorantes alimentares, emulgentes para alimentos e sabores alimentares, ou misturas destes. ΡΕ2271588 38

Exemplos de pó contendo silício biodisponível 1. Um pó branco contém 5,4 % de Si (em peso) sob a forma de ácido silícico coloidal e 71 % de hidrolisado de colagénio de pele bovina. A preparação da suspensão coloidal partiu de silicato de potássio alcalino. Utilizou-se a liofilização como técnica evaporativa. 2. Um pó branco contém 3,2 % de Si (em peso) sob a forma de ácido silícico coloidal e 52 % de hidrolisado de colagénio de peixe e 32 % de MSM. A preparação da suspensão coloidal partiu de silicato de potássio alcalino. Utilizou-se a liofilização como técnica evaporativa. 3. Um pó branco contém 5,4 % de Si (em peso) sob a forma de ácido silícico coloidal, 60 % de hidrolisado de colagénio de porco e 18 % de MSM. A preparação da suspensão coloidal partiu de silicato de potássio alcalino. Utilizou-se a liofilização como técnica evaporativa. 4. Um pó branco contém 1,5 % de Si (em peso) sob a forma de ácido silícico coloidal, 52 % de hidrolisado de colagénio de frango, 10 % de MSM e 1 % de cloreto de Zinco. A preparação da suspensão coloidal partiu de silicato de potássio alcalino. Utilizou-se a liofilização como técnica evaporativa. 39 ΡΕ2271588 5. Um pó branco contém 5,4 % de Si (em peso) sob a forma de ácido silicico coloidal, 62 % de hidrolisado de colagénio de peixe, 12 % de MSM e 0,5 % de OPC (oligómeros pró-antocianetos). A preparação da suspensão coloidal partiu de silicato de potássio alcalino. Utilizou-se a liofilização como técnica evaporativa.

Dissolvem-se completamente em 10 mL de água purificada 50 mg do pó dos exemplos acima.

De acordo com outro aspecto, a invenção presente proporciona preparações ou formas de dosagem contendo o pó, a formulação ou a suspensão da invenção presente, suplementados tal como se mencionou acima.

As preparações ou as formas de dosagem podem ser formas de dosagem oral tais como em cápsula, pó, solução, suspensão, comprimido, pastilha, película, gel mole, pílula, ou podem ser formas de dosagem rectais tais como enema, supositório, ou podem ser formas de dosagem tópicas tais como creme, unguento, gel, pasta, pó, linimento, loção, pacho, emplastro, ou podem ser formas farmacêuticas tais como ampola, cápsula, creme, elixir, emulsão, grão, gota, aspersão, pó, suspensão, xarope, comprimido, unguento .

As preparações ou formas de dosagem preferidas sao: 40 ΡΕ2271588 • formas galénicas: cápsula, gel mole, pastilha comprimida, comprimido, supositório, pílula revestida com gelatina, • formas tópica galénica ou cosmética: creme, gel, loção, unguento, linimento, • formas medicinais: emplastro, unguento, pacho, gel.

Por exemplo, a forma de dosagem oral para suplemento alimentar é uma cápsula contendo o pó da invenção presente e nutrientes adicionais tais como açúcares, gorduras, proteínas, ácidos nucleicos, vitaminas, aminoáci-dos, extractos de plantas, macromoléculas biológicas, metabolitos primários e secundários de plantas, compostos dos caminhos biológicos (glucosamina, condroitina, ácido hialurónico, carnitina, ácidos orgânicos, compostos de acetilo, . . .) e combinações de todos estes, ou as suas misturas.

Exemplos da preparação para suplementos alimentares, sob a forma de cápsula contendo pó 1. Uma cápsula contém 200 mg do pó descrito no exemplo 2 mencionado acima, 200 mg de sulfato de condroitina e 400 mg de sulfato de glucosamina. 41 ΡΕ2271588 2. Uma cápsula contém 200 mg do pó descrito no exemplo 2, 100 mg de ácido hialurónico, 3 mg de boro sob a forma de citrato de boro, 10 mg de Zinco sob a forma de citrato de Zinco, 100 mg de ácido alfa-lipóico. 3. Uma cápsula contém 150 mg do pó descrito no exemplo 2, 100 mg de ácido hialurónico, 200 mg de MSM, 100 mg bromelaina, 3 mg de boro sob a forma de citrato de boro e 2 mg de manganês sob a forma de citrato de manganês. 4. Uma cápsula contém 250 mg do pó descrito no exemplo 2, 50 microgramas de vitamina K2, 200 microgramas de ácido fólico e 100 mg de OPC. 5. Uma cápsula contém 150 mg do pó descrito no exemplo 2, 100 mg de vitamina C (sob a forma de ascorbato de cálcio), 200 microgramas de bioti-na, 150 mg de resveratrol e 100 microgramas de selénio sob a forma de selenato. 6. Uma cápsula contém 150 mg do pó descrito no exemplo 2 e 500 mg de colagénio de frango do tipo II. A suspensão contendo nanoparticulas coloidais de ácido silicico estabilizadas por hidrónio da invenção presente, a formulação obtida a partir da referida 42 ΡΕ2271588 suspensão por diluição, a forma de pó obtida a partir da referida suspensão por desidratação e a preparação ou forma de dosagem obtida a partir da referida suspensão, formulação ou pó, podem ser utilizadas em todos os tipos de aplicações nos domínios alimentar, de medicina, farmacêuticos, cosméticos.

Lisboa, 19 de abril de 2013

Claims (29)

1. ΡΕ2271588 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma suspensão estável de nanopartículas de ácido silícico coloidais com um pH inferior a 0,9, uma concentração molar em silício de entre 0,035 e 0,65, uma concentração em água livre de pelo menos 30 % (em peso/volume) e uma razão entre ião hidrónio e a concentração molar em Si superior a 2.
2. 2. Uma suspensão de acordo com a reivindicação 1, em que as partículas da suspensão passem através de um filtro de 0,1 mícron mas não sejam filtráveis através de um filtro para uma MM de 20.000. 1. Uma suspensão de acordo com a reivindicação 1, para a qual um RMN de 29Si mostre um espectro típico de sílica coloidal com um pico pequeno de Q2 separado.
3. 4. Uma suspensão de acordo com a reivindicação 1, incluindo além disso um composto orgânicos de enxofre tal como o MSM (dimetilsulfonilmetano) ou o DMSO (sulfóxido de dimetilo) , a título de estabilizante, em concentrações variando entre 0,01 e 25 %, (em peso/volume).
4. 5. Uma suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, incluindo além disso um estabilizante secundário que exiba as seguintes características: boa solubilidade em água, atractor forte do hidrónio, e 2 ΡΕ2271588 neutralizador de ROS (espécies reactivas com oxigénio) que induzam polimerização.
5. 6. Uma suspensão de acordo com a reivindicação 5, em que o estabilizante secundário, presente em concentrações que podem variar entre 0,5 % (em peso/volume) e 60 % (em peso/volume) , de preferência de entre 20 e 50 % (em peso/volume), seja seleccionado de entre o grupo químico dos compostos de glicol (em especial propileno-glicol) poliéteres, polissacáridos sulfatados, polímeros de ácido carboxílico e ácidos hidroxílicos, ou combinações destes.
6. 7. Uma suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, suplementada com: i - micronutrientes e macronutrientes tais como: A) sais solúveis e fontes de microelementos e de microelementos e elementos vestigiais, de fontes diferentes (sais, óxidos, complexos, etc...) de Ca, K, Na, Mg, Mn, B, Li, Sr, Se, Mo, Fe, Co, Cu, Zn, Ti, Al, Ag, Cr, Si, P, S, N, F, Cl, Br, I ou misturas destes; B) nutrientes tais como açúcares, gorduras, proteínas, ácidos nucleicos, vitaminas, amino-ácidos, extractos de plantas, macromoléculas biológicas, metabolitos primários e secundários 3 ΡΕ2271588 de plantas, compostos dos caminhos biológicos (glucosamina, condroitina, ácido hialurónico, carnitina, ácidos orgânicos, compostos de ace-tilo,...) e combinações destes, ou misturas destes; ii - activadores do crescimento, adubos, compostos biológicos activos para a produção e a protecção de culturas; iii - antioxidantes hidrofílicos e hidrofóbicos tais como carotenóides (betacaroteno, luteina, licopeno, zeaxantina,...), flavonóides (querce-tina, hesperetina, luteolina, rutina...), aditivos alimentares aceites, enzimas antioxidativos, ácidos fenólicos, ácido lipóico, Co-Qio... iv - inibidores de enzimas, hormonas, antibióticos, ou outros fármacos; v - corantes alimentares naturais ou sintéticos, edulcorantes alimentares, emulgentes para alimentos e sabores alimentares, ou misturas destes.
7. 8. Formulação incluindo ácido mono-silicico e/ou ácido di-silicico, constituída pela suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, diluída num ambiente aquoso. 4 ΡΕ2271588
8. 9. Formulação de acordo com a reivindicação 8, suplementada com: i - micronutrientes e macronutrientes tais como: A) sais solúveis e fontes de microelementos e de microelementos e elementos vestigiais, de fontes diferentes (sais, óxidos, complexos, etc...) de Ca, K, Na, Mg, Mn, B, Li, Sr, Se, Mo, Fe, Co, Cu, Zn, Ti, Al, Ag, Cr, Si, P, S, N, F, Cl, Br, I ou misturas destes; B) nutrientes tais como açúcares, gorduras, proteínas, ácidos nucleicos, vitaminas, amino-ácidos, extractos de plantas, macromoléculas biológicas, metabolitos primários e secundários de plantas, compostos dos caminhos biológicos (glucosamina, condroitina, ácido hialurónico, carnitina, ácidos orgânicos, compostos de ace-tilo,...) e combinações destes, ou misturas destes; ii - activadores do crescimento, adubos, compostos biológicos activos para a produção e a protecção de culturas; iii - antioxidantes hidrofílicos e hidrofóbicos tais como carotenóides (betacaroteno, luteína, 5 ΡΕ2271588 licopeno, zeaxantina,...), flavonóides (querce-tina, hesperetina, luteolina, rutina.., aditivos alimentares aceites, enzimas antioxidativos, ácidos fenólicos, ácido lipóico, Co-Qio... iv - inibidores de enzimas, hormonas, antibióticos, ou outros fármacos; v - corantes alimentares naturais ou sintéticos, edulcorantes alimentares, emulgentes para alimentos e sabores alimentares, ou misturas destes.
9. 10. Método para preparar uma suspensão estável de nanoparticulas coloidais de ácido silicico de acordo com a reivindicação 1, que proporcione uma concentração molar final Y em silício compreendida entre 0,035 e 0,65, incluindo este método os passos de: - se proporcionar uma solução aquosa de silício orgânico ou inorgânico com uma concentração molar de silício de 2Y; se diluir duas vezes a referida aquosa de silício orgânico ou inorgânico adicionando-a a uma solução aquosa ácida cuja quantidade de ácido seja determinada de modo a se obter uma solução acidificada Y com um pH inferior a 0,9 e 6 ΡΕ2271588 uma razão entre iões hidrónio concentração molar de Si que seja de pelo menos 2; - se agitar, durante ou depois da adição, até se obter uma suspensão estável de nanoparticulas coloidais de ácido silicico.
10. 11. Método de acordo com a reivindicação 10, que inclua os seguintes passos: a) Se proporcionar uma solução aquosa inorgânica fortemente alcalina, b) Se determinar a concentração molar final em silício Y c) Se diluir a solução alcalina, tanto quanto possível com água purificada, resultando uma concentração molar em silício de 2Y e preferivelmente a uma temperatura < 30°C d) Se titular a quantidade de ácido necessário para se neutralizar a solução diluída até pH 7,0 e) Se calcular a quantidade de ácido necessária para se atingir em seguida um pH inferior a 0,9 e se atingir uma razão de pelo menos 2 entre a concentração molar em ião hidrónio e a em silício. 7 ΡΕ2271588 f) Se produzir uma solução aquosa apropriadamente acidificada e, g) Se misturar rapidamente a solução diluída com a solução aquosa apropriadamente acidificada até se obter a referida suspensão coloidal estável de nanopartícuias de ácido silícico.
11. 12. Método de acordo com a reivindicação 10, incluindo os passos seguintes: a) Se proporcionar um composto orgânico de silício, b) Se determinar a concentração final molar em silício Y, c) Se tomar um volume do composto que se vai diluir em água acidificada originando uma concentração molar em silício de 2Y, d) Se adicionar lentamente o volume do composto, sob agitação e/ou sonicação, a água acidificada a 0,9, e se continuar até uma hidrólise completa, e) Se diluir a solução obtida ao dobro, sob agitação, com água acidificada contendo o ácido ΡΕ2271588 suplementar para se atingir a razão entre iões de hidrogénio e concentrações molares em silício, permanecendo o pH desta solução inferior a 0,9, até se obter a referida suspensão estável coloidal de nanopartícuias de ácido silí9cico.
12. 13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, no qual os ácidos fortes inorgânicos utilizados sejam seleccionados de entre: HC1, H3PO4, H2SO4 e HN03.
13. 14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 ou 13, no qual se utilizam silicatos ou sais de silício completamente dissolvidos a título de compostos inorgânicos de silício.
14. 15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 ou 13, no qual as soluções orgânicas de silício utilizadas sejam soluções aquosas de compostos de silício hidrolisáveis, de preferência alcoxi-silanos ou ésteres alquílicos do ácido mono-silícico (Si(OR)4), Si(OR)3OH, Si (OR) 2 (OH) 2, SiOR(OH)3, em que R seja um composto de organo-alquilo.
15. 16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 15, incluindo um passo de adição à suspensão referida de um estabilizante primário que seja um composto orgânico de enxofre tal como o MSM (metilsul-fonilmetano) ou o DMSO (sulfóxido de dimetilo), em 9 ΡΕ2271588 concentrações variando entre 0,01 e 25 % (em peso/volume) , em especial para se obter uma suspensão de nanoparticulas coloidais de ácido silicico estabilizada durante períodos de tempo de pelo menos 4 semanas.
16. 17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 16, incluindo um passo de adição de um estabilizante secundário, que seja uma substância que atrai fortemente o ião hidrónio, solúvel em água e preferivelmente seleccionada de entre o grupo químico dos compostos de glicol (propilenoglicol, etc..) poliéter, os polissacá-ridos sulfatados, os polímeros de ácidos carboxílicos e de ácidos hidroxílicos ou suas combinações, em especial para se obter uma suspensão de nanopartículas coloidais de ácido silicico estabilizada durante períodos mais longos do que um ano.
17. 18. Método para se preparar a formulação de acordo com a reivindicação 8, incluindo o passo de se dissolver em água ou em solução aquosa a suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
18. 19. Suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, para utilização num tratamento medicinal a título de fonte de ácido mono-silícico e di-silícico.
19. 20. Utilização da suspensão estável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para aplicações 10 ΡΕ2271588 anticorrosivas, tal e qual ou em combinação com molibdatos ou com outros compostos anticorrosivos, após diluição.
20. 21. Formulação de acordo com a reivindicação 8 ou a 9, para utilização num tratamento medicinal sob a forma de formulação biodisponível concentrada de silicio.
21. 22. Método para preparar um pó solúvel contendo silicio biodisponível, partindo a suspensão estável de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelos seguintes passos: a) se adicionar um veículo muito solúvel em água à suspensão estável de nanopartículas coloidais de ácido silícico tendo um pH inferior a 0,9, uma concentração molar em silício de entre 0,035 e 0,65, uma concentração em água livre de pelo menos 30 % (em peso/volume) e uma razão entre concentrações molares de ião hidrónio e de Si superior a 2 para absorver e precipitar as nanopartículas coloidais de ácido silícico, e b) se evaporar água livre até se obter um pó.
22. 23. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo passo de se adicionar o veículo que contém a adição de um composto orgânico de enxofre, em especial metilsulfonilmetano (MSM), para se aumentar a dissolução do veículo, preferivelmente até concentrações de 20 % (em peso/volume). 11 ΡΕ2271588
23. 24. Método de acordo com as reivindicações 22 ou 23, caracterizado por o veiculo ser uma proteína, um polipéptido, um hidrolisado proteico, uma poliamina - em especial com uma massa molecular inferior a 300.000 - ou misturas destes.
24. 25. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 24, caracterizado por o veículo ser adicionado lentamente à suspensão de ácido silícico, sob agitaçao, até o veículo se dissolver por completo a uma concentração final maior do que 2 % (em peso/volume) , preferivelmente maior do que 8 % (em peso/volume) , sendo o pH eventualmente corrigido até ser inferior a 0,9, em que a suspensão obtida seja estabilizada durante algumas horas e em que a água livre da suspensão seja evaporada utilizando uma técnica de desidratação rápida; tal como evaporação em vazio ou liofilização até se obter o pó solúvel.
25. 26. Pó contendo nanopartículas coloidais de ácido silícico, preparado pelo método de qualquer uma das reivindicações 22 a 25, com uma concentração em silício de entre 0,05 % e 15 % (em peso).
26. 27. Pó de acordo com a reivindicação 26, contendo entre 1,5 % e 8 % (em peso) de Si sob a forma de ácido silícico coloidal, entre 50 % e 75 % (em peso) de hidrolisado de colagénio e entre 10 % e 35 % (em peso) de metilsulfonilmetano (MSM). 12 ΡΕ2271588
27. 28. Pó de acordo com a reivindicação 26 ou a 27, contendo também: i - micronutrientes e macronutrientes tais como: A) sais solúveis e fontes de microelementos e de microelementos e elementos vestigiais, de fontes diferentes (sais, óxidos, complexos, etc...) de Ca, K, Na, Mg, Mn, B, Li, Sr, Se, Mo, Fe, Co, Cu, Zn, Ti, Al, Ag, Cr, Si, P, S, N, F, Cl, Br, I ou misturas destes; B) nutrientes tais como açúcares, gorduras, proteínas, ácidos nucleicos, vitaminas, amino-ácidos, extractos de plantas, macromoléculas biológicas, metabolitos primários e secundários de plantas, compostos dos caminhos biológicos (glucosamina, condroitina, ácido hialurónico, carnitina, ácidos orgânicos, compostos de ace-tilo,...) e combinações destes, ou misturas destes; ii - activadores do crescimento, adubos, compostos biológicos activos para a produção e a protecção de culturas; iii - antioxidantes hidrofílicos e hidrofóbicos tais como carotenóides (betacaroteno, luteína, 13 ΡΕ2271588 licopeno, zeaxantina, . . .) , flavonóides (querce-tina, hesperetina, luteolina, rutina...), aditivos alimentares aceites, enzimas antioxidativos, ácidos fenólicos, ácido lipóico, Co-Qio... iv - inibidores de enzimas, hormonas, antibióticos, ou outros fármacos; v - corantes alimentares naturais ou sintéticos, edulcorantes alimentares, emulgentes para alimentos e sabores alimentares, ou misturas destes.
28. 29. Forma de dosagem contendo uma suspensão de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou uma formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 ou 9 ou um pó de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a 28.
29. 30. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 29 sob a forma de uma cápsula, de um gel mole, de uma pastilha comprimida, de um comprimido, de um supositório, de uma pílula revestida com gelatina, de um creme, de um gel, de uma loção, de um unguento, de um linimento, de um emplastro, de um unguento, de um pacho. Lisboa, 19 de abril de 2013 1 ΡΕ2271588 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição ys 123.3833 A US 3867384 A WO 6265174« A SiS .2358774 A LíS 23912SS A LSS 3083167 A 0$ 403781# A US 6335457 8 EF 743822 A US £0060176263 A US 200668827® A EP 11i:OSOS A US258S388A US 2382:787 A US £408654 A