PT2264049E - Análogos de 1-desamino-8-d-arginilvasopressina - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "ANÁLOGOS DE 1—DESAMINO—8—D—ARGINILVASOPRESSINA"
Descrição Técnica da Invenção
Análogos de l-desamino-8-D-arginilvasopressina. Em particular, análogos de l-desamino-8-D-arginilvasopressina com substituições nas posições 4 e 5.
Campo Técnico da Invenção A l-desamino-8-D-arginilvasopressina (desmopressina) é um oligopéptido de 8 aminoácidos. Ver o documento US 3497491 (Zaoral et al.); Huguenin et al., Helv. Chim. Acta, 49:695 (1966) ; Zaoral et al., Coll. Czech. Chem. Commun., 32: 1250 (1967) . A actividade antidiurética para este péptido é conhecida
na técnica. Ver Vavra et al., Lancet, 1: 948 (1968). A desmopressina tem sido utilizada para o tratamento da secreção inapropriada da hormona antidiurética (diabetes insipidus) e enurese infantil.
As propriedades hemostáticas e profibrinoliticas deste oligopéptido também são conhecidas na técnica. A administração de desmopressina tem sido associada a um aumento nos níveis plasmáticos do factor VIII de coagulação, factor de Von Willebrand e activador do plasminogénio tecidular. Ver Mannucci et al., Br. J. Haematol., 30:81-93 (1975). Estas características da desmopressina conduziram à sua aplicação em vários distúrbios 1 de coagulação, especialmente durante cirurgias em doentes com risco hemorrágico. Mais recentemente, também foi verificada a acção antitumoral da desmopressina. A utilização deste oligopéptido foi associada à redução da colonização metastática em órgãos distantes de células de cancro em circulação e à inibição do desenvolvimento de metástases em nódulos linfáticos regionais após processos cirúrgicos. Ver os documentos AR P990100736; EP 1031352; US 200220013262 (Alonso et al. ) ; Alonso et al., Breast Câncer Res. Treat., 57:271-275 (1999); Giron et ai., J. Surg. Oncol., 81: 38-44 (2002). A existência de análogos de desmopressina com actividade biológica igual ou superior à desmopressina também é conhecida na técnica. Estes análogos foram desenvolvidos, por exemplo, a partir da metilação ou substituição de um ou mais aminoácidos da cadeia peptídica da desmopressina ou seu precursor, vasopressina. Ver Loukoti, J. Pept, Sei 6(3): 123-9 (2000); Kihlberg et al. , J. Med Chem., 38 (1): 161-9 (1995); Barth et al., Eur J. Pharmacol., 232(2-3):223-6 (1993); Barth, J. Recept. Res., 13(1-4): 305-11 (1993); Lammek et al., J. Med. Chem., 32(1):244-7 (1989); documento US 4876243 (Marshall et al.). Contudo, no presente, não foi descrito na técnica a substituição simultânea dos aminoácidos nas posições 4 e 5 da cadeia peptídica da desmopressina, combinada com a eliminação da ligação dissulfureto entre as posições 1 e 6.
Descrição da Invenção A presente invenção reivindica análogos de l-desamino-8-D-arginilvasopressina, não conhecidos, no presente, na técnica. Alguns dos oligopéptidos aqui descritos exibem uma 2 elevada capacidade para inibir as metástases e migração de células cancerosas. Duas das vantagens adicionais dos oligopéptidos aqui descritos são a sua facilidade de síntese e o seu custo de produção relativamente baixo.
Os oligopéptidos reivindicados, de acordo com a presente invenção, foram sintetizados pelo método de Houghten (método das saquetas de chá). Ver Houghten, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 82:5131-35 (1985); Houghten et al., Int. J. Peptide Protein Res., 27: 673-678 (1985); documento US 5486596 (Prochazka et al.). Pela utilização do método de Houghten, a síntese peptídica é efectuada utilizando pequenas saquetas porosas feitas de polipropileno (saquetas de chá), contendo aminoácidos ligados a uma resina. As saquetas são submersas em soluções contendo aminoácidos activados, para induzir a ligação dos aminoácidos em solução aos aminoácidos ligados à resina. Durante esta fase do processo, os aminoácidos ligados à resina são lavados e desprotegidos, de modo a favorecer a sua ligação aos aminoácidos activados em solução. A saqueta de polipropileno é extraída da solução da primeira reacção e submersa dentro de uma segunda solução contendo outros aminoácidos activados, de modo a incorporar, deste modo, aminoácidos adicionais na cadeia peptídica. 0 processo é repetido várias vezes para se obter o péptido de interesse. Este processo, juntamente com as suas variações, são conhecidos na técnica. Ver Grant, G., Ed., "Synthetic Peptides" (W.H. Freeman & Co., Nova Iorque, 1992) páginas 78-142.
De acordo com a presente invenção, os análogos de l-desamino-8-D-arginilvasopressina reivindicados são caracterizados por terem uma ligação dissulfureto entre o grupo Mpa na posição 1 e a cisteína na posição 6. Nestes casos, os 3 análogos de l-desamino-8-D-arginilvasopressina sao caracterizados pela fórmula geral:
Mpa-Tyr-Phe-X-Y -Cys-Pro-D-Arg-G Íy-N H2 na qual X é alanina ou valina; e Y é glutamina.
Como empregue na presente descrição, "Mpa" significa o radical do ácido 3-mercaptopropanóico, de fórmula SH-CH2-CH2-COOH.
Processos Gerais
Os péptidos reivindicados na presente invenção foram sintetizados de acordo com os processos indicados como se segue: 1. Agrupamento
Os péptidos foram agrupados pela utilização de uma resina de metilbenzidrilamina, utilizando as técnicas de Boc/Bencil, de acordo com o seguinte protocolo: 1) As saquetas porosas de polipropileno foram cheias com resina de metilbenzidrilamina. Depois, as saquetas foram colocadas numa garrafa Nalgene™ e foi adicionado diclorometano até ficarem cobertas. A garrafa Nalgene™ foi, depois, agitada, durante cinco minutos, para permitir a saturação da resina. A solução de diclorometano foi extraida. 4 2) As saquetas de polipropileno da etapa anterior foram lavadas, três vezes, com diclorometano contendo 5% de diisopropilamina. Cada lavagem durou dois minutos. As saquetas de polipropileno foram, depois, lavadas três vezes com diclorometano, durante 1 minuto de cada vez, para eliminar o excesso de diisopropilamina. 3) As saquetas de polipropileno da etapa anterior foram colocadas dentro de uma garrafa de Nalgene™, contendo uma solução do aminoácido de interesse em diclorometano. Mais tarde, foi adicionada uma quantidade igual de disopropilcarbodimida dissolvida em diclorometano, para activar a ligação do aminoácido dissolvido à resina de metilbenzidrilamina. A garrafa Nalgene™ foi agitada, durante 1 hora, até à conclusão da reacção. 4) A solução reaccional da etapa anterior foi descartada. As saquetas de polipropileno da etapa anterior foram lavadas com N,N-dimetilformamida, duas vezes, durante um minuto cada, para eliminar o excesso de aminoácidos e outros produtos secundários. 5) As saquetas de polipropileno da etapa anterior foram lavadas com diclorometano, duas vezes, durante um minuto cada, para eliminar o excesso de N,N-dimetilformamida. 0 grupo protector N-a-ter-butilxicarbonilo (Ν-α-t-Boc) foi removido por lise ácida, utilizando uma solução a 55% de ácido trifluoroacético, em diclorometano. As saquetas de polipropileno foram expostas à solução de ácido trifluoroacético, durante 30 minutos. Esta reacção resultou no sal trifluoroacético do grupo amino a. 5 6) As saquetas de polipropileno da etapa anterior foram lavadas sucessivamente com: a) diclorometano, uma vez, durante um minuto, b) isopropanol, duas vezes, durante um minuto cada e c) diclorometano, uma vez, durante um minuto. 0 protocolo anterior foi repetido para cada um dos aminoácidos numa ordem de modo a produzir os análogos de desmopressina descritos pela presente invenção. 2. Extracção
Os péptidos agrupados de acordo com o processo anterior foram clivados da resina de metilbenzidrilamina, de acordo com o seguinte protocolo: 1) 0 péptido ligado à resina do processo anterior foi submetido à acção de ácido fluoridrico na presença de anisole, a 0 °C, durante uma hora, para libertar esse péptido da resina. 2) 0 ácido fluoridrico da mistura reaccional foi removido por um fluxo de azoto, a 0 °C, durante uma hora. 3) A resina e o péptido da etapa anterior foram lavados, duas vezes, com éter. 4) 0 péptido foi extraído da mistura reaccional da etapa anterior com uma solução a 10% de ácido acético. Este processo foi efectuado duas vezes. 6 5) As soluções de extracção da etapa anterior contendo o péptido foram liofilizadas. 6) 0 péptido foi armazenado numa atmosfera de azoto. 0 protocolo anterior foi repetido para cada um dos péptidos descritos na presente invenção. 3. Purificação
Os péptidos obtidos de acordo com o processo anterior foram purificados por cromatografia líquida de alta resolução de fase reversa, utilizando uma coluna Cis. Como solventes, foram empregues: a) uma solução aquosa contendo ácido trifluoroacético a 0,1% e b) uma solução de acetonitrilo contendo ácido trifluoroacético a 0,1%. Os péptidos purificados de acordo com este processo foram liofilizados mais tarde. O protocolo anterior foi repetido para cada um dos péptidos descritos na presente invenção. 4. Formação da ligação dissulfureto
Os péptidos linearizados, obtidos de acordo com o processo anterior, foram dissolvidos em água, até à obtenção de uma solução de reacção inicial de 5 mg/mL. A solução AIM de NH4HCO3 foi lentamente adicionada à solução reaccional, até à obtenção de uma concentração ligeiramente básica de pH 7,5. Depois, uma solução de H2C>2 a 1,5% foi lentamente adicionada à solução reaccional, agitando suavemente. A solução reaccional resultante 7 foi periodicamente analisada por espectroscopia de massa, para verificar o grau de formação das ligações dissulfureto. Após formação das ligações dissulfureto, o pH da solução reaccional foi alterado para pH 4 com CH3COOH. Os péptidos com ligações dissulfureto resultantes deste processo foram purificados por cromatografia liquida de alta resolução de fase reversa. 0 protocolo anterior foi repetido para cada um dos péptidos descritos na presente invenção.
Exemplo 1
Análogos de l-desamino-8-D-arginilvasopressina sem ligações dienxofre entre as posições 1 e 6
De acordo com os processos gerais 1, 2 e 3, foram sintetizados os seguintes análogos de desmopressina: 1) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-alanil-L-asparagil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Ala-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 2) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-alanil-L-glutamil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Ala-Gln-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 3) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-alanil-L-isoleucil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida: 8
Mpa-Tyr-Phe-Ala-Ile-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 4) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-alanil-L leucil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Ala-Leu-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 5) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-alanil-L valil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Ala-Val-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 6) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalani1-L-asparagi1 L-asparagil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Asn-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 7) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalani1-L-asparagi1 L-glutaminil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Asn-Gln-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 8) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalani1-L-asparagi1 L-isoleucil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Asn-Ile-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 9) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalani1-L-asparagi1 L-leucil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Asn-Leu-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 9 10) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-aspara-gil—L—valil—L—cisteil—L—prolil—D—argil—L—glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Asn-Val-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 11) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-glutami-nil-L-asparagil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Gln-Asp-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 12) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-glutami-nil-L-glutaminil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida: M-pa-Tyr-Phe-Gln-Gln-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 13) 3 mercaptopropionil L-tirosil-L-fenilalanil-L-glutami- nil-L-isoleucil-L—cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Gln-Ile-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 14) 3 mercaptopropionil L-tirosil-L-fenilalanil-L-glutami- nil—L — leucil—L —cisteil—L—prolil—D—argi1—L—gli cinamidâ t
Mpa-Tyr-Phe-Gln-Leu-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 15) 3 mercaptopropionil L-tirosil-L-fenilalanil-L-glutam-inil-L—valil—L—cisteil—L—prolil—D—argi1—L—glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Gln-Val-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 16) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-isoleu-cil-L-asparagil-L—cistei1-L-prolil-D—argil—L—glicinamida: 10
Mpa-Tyr-Phe-Ile-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 17) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-isoleu cil-L-glutaminil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Ile-Gln-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 18) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-isoleu cil-L-isoleucil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Ile-Ile-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 19) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-isoleu cil-L-leucil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Ile-Leu-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 20) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-isoleu cil-L-valil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Ile-Val-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 21) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-leucil-L asparagil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Leu-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 22) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-leucil-L glutaminil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Leu-Gln-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 11 23) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-leucil-L-isoleucil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Leu-Ile-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 24) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-leucil-L-leucil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Leu-Leu-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 25) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-leucil-L-valil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Leu-Val-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 26) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-valil-L-asparagil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Val-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 2 7) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-valil-L- glutaminil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Val-Gln-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 28) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-valil-L-isoleucil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Val-Ile-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 29) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-valil-L-leucil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida: 12
Mpa-Tyr-Phe-Val-Leu-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 30) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-valil-L- valil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Val-Val-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2
Os Compostos 1) a 30) são listados apenas para efeitos ilustrativos.
Exemplo 2
Análogos de l-desamino-8-D-arginilvasopressina com ligações disulfureto entre as posições 1 e 6
De acordo com os processos gerais 1, 2, 3 e 4, foram sintetizados os seguintes análogos de desmopressina: 1)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-alanil-5-L-aspara- gil-8-D-arginilvasopressina:
Mpa-Tyr-Phe-Ala-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 2) 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-alanil-5-L-glutami- nil-8-D-arginilvasopressina: I l
Mpa-Tyr-Phe-Ala-Gln-Cys-Pro-D-Arg-GIy-NH2 13 3)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-alanil-5-L-isoleu- cil-8-D-arginilvasopressina:
Mpa-Tyr-Phe-A!a-Ile-Cys-Pro*D-Arg-Gly-NJl2 4)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-alanil-5-L-leucil- D-arginilvasopressina:
Mpà-Tyr-Phe-Ala-Leu-Íys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 5)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-alanil-5-L-valil- D-arginilvasopressina:
Mpá-Tyr-Phe-Ala-Val-(Íys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 6)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-asparagil-5-L- asparagil-8-D-arginilvasopressina: I-1
Mpa-Tyr-Phe-Asn-Asn-Cys-Pro-D-Arg-GIy-NH2 7)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-asparagil-5-L- glutaminil-8-D-arginilvasopressina:
Mpa-Tyr-Phe-Asn-Gln-Cys-Pro-D-Arg-G]y-NH2 8)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-asparagil-5-L- isoleucil-8-D-arginilvasopressina: 14 τνί
ϊ-Cys-F pa-Tyr-Phe-Asn-Ile-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 9)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4- leucil-8-D-arginilvasopressina: -asparagil-5-L-
Mpa-Tyr-Phe-Asn-Leu-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 10)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4- valil-8-D-arginilvasopressina: -asparagil-5-L-
Mpa-Tyr-Phe-Asn-Val-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 11)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L glutaminil-8-D-arginilvasopressina: glutaminil-5-L-
Mpa-Tyr-Phe-G!n-Gln-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 12) * 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L isoleucil-8-D-arginilvasopressina:1 - IMpa-Tyr-Phe-Gln-Ile-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 13) * 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L leucil-8-D-arginilvasopressina: glutaminil-5-L- glutaminil-5-L- 15
Mpa-Tyr-Phe-Gln-Leu-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NPfc 14)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-glutaminil-5-L- valil-8-D-arginilvasopressina: I !
Mpa-Tyr-Phe-Gln-Va!-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 15)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-isoleucil-5-L- asparagil-8-D-arginilvasopressina:
Jvlpa-Tyr-Phe-IIe-Asn-dys-Pro-D'Arg-Gly-NH2 16)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-isoleucil-5-L- glutaminil-8-D-arginilvasopressina: rdpa-Tyr-Phe-lle- Gin -dys-Pro-D-Arg-Gíy-NH2 17)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-isoleucil-5-L- isoleucil-8-D-arginilvasopressina:
Mpa-Tyr-Phe-Ile-lIe-Cys-ProD-Arg-Gly-NPfc 18)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-isoleucil-5-L- leucil-8-D-arginilvasopressina:
Mpa-Tyr-Phe-IIe-Leu-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 16 19)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-isoleucil-5-L- valil-8-D-arginilvasopressina:
Mpa-Tyr-Phe-Ile-VaI-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 20)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-leucil-5-L- asparagil-8-D-arginilvasopressina:
Mpa-Tyr-Phe-Leu-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 21)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-leucil-5-L- glutaminil-8-D-arginilvasopressina:
Mpa-Tyr-Phe-LeU“Gln-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 22)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-leucil-5-L- isoleucil-8-D-arginilvasopressina:
II
Mpa-Tyr-Phe-Leu-Ile-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NPh 23)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-leucil-5-L-leucil- 8-D-arginilvasopressina:
Mpa-Tyr-Phe-Leu-Leu-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 17 24)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-leucil-5-L-valil-8- D-arginil vasopressina:
Mpa-Tyr-Phe-Leu-V al-Cys-Pro-D-Arg-G ly-N H2 25)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-valil-5-L- asparagil-8-D-arginilvasopressina:
I I
Mpa-Tyr-Phe-Val-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 26) 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-valil-5-L-glutami- ni1-8-D-arginilvasopressina:
I I
Mpa-Tyr-Phe-Val-GIn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 27)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-valil-5-L- isoleuci1-8-D-arginilvasopressina:
Mpa-Tyr-Phe-VaI-Ile-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 28)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-valil-5-L-leucil-8- D-arginilvasopressina:
Mpa-Tyr-Phe-Val-Leu-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NHk 29)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-valil-5-L-valil-8- D-arginilvasopressina: 18
I I
Mpa-Tyr-Phe-Val-Val-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 * estes ilustrativos.
Compostos sao listados apenas para efeitos
Lisboa, 22 de Novembro de 2012 19
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES Análogo de l-desamino-8-D-arginilvasopressina, em que o referido análogo tem a seguinte fórmula geral: Mpa-Tyr-Phe-X-Y-Cys-Pro-D-Arg-Gíy-NH2 na qual, MPa é um radical do ácido 3-mercaptopropanóico, de fórmula SH=CH2-CH2-COOH; X é o aminoácido alanina ou valina; e Y é o aminoácido glutamina. Análogo de l-desamino-8-D-arginilvasopressina de acordo com a reivindicação 1, em que X é alanina e Y é glutamina. Análogo de l-desamino-8-D-arginilvasopressina de acordo com a reivindicação 1, em que X é valina e Y é glutamina. Lisboa, 22 de Novembro de 2012
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