PT2264049E - Análogos de 1-desamino-8-d-arginilvasopressina - Google Patents

Análogos de 1-desamino-8-d-arginilvasopressina Download PDF

Info

Publication number
PT2264049E
PT2264049E PT101819159T PT10181915T PT2264049E PT 2264049 E PT2264049 E PT 2264049E PT 101819159 T PT101819159 T PT 101819159T PT 10181915 T PT10181915 T PT 10181915T PT 2264049 E PT2264049 E PT 2264049E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
arginylvasopressin
mpa
cys
gly
arg
Prior art date
Application number
PT101819159T
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel E Gomez
Daniel F Alonso
Giselle V Ripoll
Santiago Giron
Original Assignee
Romikin S A
Univ Nac Quilmes
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37269836&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT2264049(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Romikin S A, Univ Nac Quilmes filed Critical Romikin S A
Publication of PT2264049E publication Critical patent/PT2264049E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/16—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

DESCRIÇÃO "ANÁLOGOS DE 1—DESAMINO—8—D—ARGINILVASOPRESSINA"
Descrição Técnica da Invenção
Análogos de l-desamino-8-D-arginilvasopressina. Em particular, análogos de l-desamino-8-D-arginilvasopressina com substituições nas posições 4 e 5.
Campo Técnico da Invenção A l-desamino-8-D-arginilvasopressina (desmopressina) é um oligopéptido de 8 aminoácidos. Ver o documento US 3497491 (Zaoral et al.); Huguenin et al., Helv. Chim. Acta, 49:695 (1966) ; Zaoral et al., Coll. Czech. Chem. Commun., 32: 1250 (1967) . A actividade antidiurética para este péptido é conhecida
na técnica. Ver Vavra et al., Lancet, 1: 948 (1968). A desmopressina tem sido utilizada para o tratamento da secreção inapropriada da hormona antidiurética (diabetes insipidus) e enurese infantil.
As propriedades hemostáticas e profibrinoliticas deste oligopéptido também são conhecidas na técnica. A administração de desmopressina tem sido associada a um aumento nos níveis plasmáticos do factor VIII de coagulação, factor de Von Willebrand e activador do plasminogénio tecidular. Ver Mannucci et al., Br. J. Haematol., 30:81-93 (1975). Estas características da desmopressina conduziram à sua aplicação em vários distúrbios 1 de coagulação, especialmente durante cirurgias em doentes com risco hemorrágico. Mais recentemente, também foi verificada a acção antitumoral da desmopressina. A utilização deste oligopéptido foi associada à redução da colonização metastática em órgãos distantes de células de cancro em circulação e à inibição do desenvolvimento de metástases em nódulos linfáticos regionais após processos cirúrgicos. Ver os documentos AR P990100736; EP 1031352; US 200220013262 (Alonso et al. ) ; Alonso et al., Breast Câncer Res. Treat., 57:271-275 (1999); Giron et ai., J. Surg. Oncol., 81: 38-44 (2002). A existência de análogos de desmopressina com actividade biológica igual ou superior à desmopressina também é conhecida na técnica. Estes análogos foram desenvolvidos, por exemplo, a partir da metilação ou substituição de um ou mais aminoácidos da cadeia peptídica da desmopressina ou seu precursor, vasopressina. Ver Loukoti, J. Pept, Sei 6(3): 123-9 (2000); Kihlberg et al. , J. Med Chem., 38 (1): 161-9 (1995); Barth et al., Eur J. Pharmacol., 232(2-3):223-6 (1993); Barth, J. Recept. Res., 13(1-4): 305-11 (1993); Lammek et al., J. Med. Chem., 32(1):244-7 (1989); documento US 4876243 (Marshall et al.). Contudo, no presente, não foi descrito na técnica a substituição simultânea dos aminoácidos nas posições 4 e 5 da cadeia peptídica da desmopressina, combinada com a eliminação da ligação dissulfureto entre as posições 1 e 6.
Descrição da Invenção A presente invenção reivindica análogos de l-desamino-8-D-arginilvasopressina, não conhecidos, no presente, na técnica. Alguns dos oligopéptidos aqui descritos exibem uma 2 elevada capacidade para inibir as metástases e migração de células cancerosas. Duas das vantagens adicionais dos oligopéptidos aqui descritos são a sua facilidade de síntese e o seu custo de produção relativamente baixo.
Os oligopéptidos reivindicados, de acordo com a presente invenção, foram sintetizados pelo método de Houghten (método das saquetas de chá). Ver Houghten, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 82:5131-35 (1985); Houghten et al., Int. J. Peptide Protein Res., 27: 673-678 (1985); documento US 5486596 (Prochazka et al.). Pela utilização do método de Houghten, a síntese peptídica é efectuada utilizando pequenas saquetas porosas feitas de polipropileno (saquetas de chá), contendo aminoácidos ligados a uma resina. As saquetas são submersas em soluções contendo aminoácidos activados, para induzir a ligação dos aminoácidos em solução aos aminoácidos ligados à resina. Durante esta fase do processo, os aminoácidos ligados à resina são lavados e desprotegidos, de modo a favorecer a sua ligação aos aminoácidos activados em solução. A saqueta de polipropileno é extraída da solução da primeira reacção e submersa dentro de uma segunda solução contendo outros aminoácidos activados, de modo a incorporar, deste modo, aminoácidos adicionais na cadeia peptídica. 0 processo é repetido várias vezes para se obter o péptido de interesse. Este processo, juntamente com as suas variações, são conhecidos na técnica. Ver Grant, G., Ed., "Synthetic Peptides" (W.H. Freeman & Co., Nova Iorque, 1992) páginas 78-142.
De acordo com a presente invenção, os análogos de l-desamino-8-D-arginilvasopressina reivindicados são caracterizados por terem uma ligação dissulfureto entre o grupo Mpa na posição 1 e a cisteína na posição 6. Nestes casos, os 3 análogos de l-desamino-8-D-arginilvasopressina sao caracterizados pela fórmula geral:
Mpa-Tyr-Phe-X-Y -Cys-Pro-D-Arg-G Íy-N H2 na qual X é alanina ou valina; e Y é glutamina.
Como empregue na presente descrição, "Mpa" significa o radical do ácido 3-mercaptopropanóico, de fórmula SH-CH2-CH2-COOH.
Processos Gerais
Os péptidos reivindicados na presente invenção foram sintetizados de acordo com os processos indicados como se segue: 1. Agrupamento
Os péptidos foram agrupados pela utilização de uma resina de metilbenzidrilamina, utilizando as técnicas de Boc/Bencil, de acordo com o seguinte protocolo: 1) As saquetas porosas de polipropileno foram cheias com resina de metilbenzidrilamina. Depois, as saquetas foram colocadas numa garrafa Nalgene™ e foi adicionado diclorometano até ficarem cobertas. A garrafa Nalgene™ foi, depois, agitada, durante cinco minutos, para permitir a saturação da resina. A solução de diclorometano foi extraida. 4 2) As saquetas de polipropileno da etapa anterior foram lavadas, três vezes, com diclorometano contendo 5% de diisopropilamina. Cada lavagem durou dois minutos. As saquetas de polipropileno foram, depois, lavadas três vezes com diclorometano, durante 1 minuto de cada vez, para eliminar o excesso de diisopropilamina. 3) As saquetas de polipropileno da etapa anterior foram colocadas dentro de uma garrafa de Nalgene™, contendo uma solução do aminoácido de interesse em diclorometano. Mais tarde, foi adicionada uma quantidade igual de disopropilcarbodimida dissolvida em diclorometano, para activar a ligação do aminoácido dissolvido à resina de metilbenzidrilamina. A garrafa Nalgene™ foi agitada, durante 1 hora, até à conclusão da reacção. 4) A solução reaccional da etapa anterior foi descartada. As saquetas de polipropileno da etapa anterior foram lavadas com N,N-dimetilformamida, duas vezes, durante um minuto cada, para eliminar o excesso de aminoácidos e outros produtos secundários. 5) As saquetas de polipropileno da etapa anterior foram lavadas com diclorometano, duas vezes, durante um minuto cada, para eliminar o excesso de N,N-dimetilformamida. 0 grupo protector N-a-ter-butilxicarbonilo (Ν-α-t-Boc) foi removido por lise ácida, utilizando uma solução a 55% de ácido trifluoroacético, em diclorometano. As saquetas de polipropileno foram expostas à solução de ácido trifluoroacético, durante 30 minutos. Esta reacção resultou no sal trifluoroacético do grupo amino a. 5 6) As saquetas de polipropileno da etapa anterior foram lavadas sucessivamente com: a) diclorometano, uma vez, durante um minuto, b) isopropanol, duas vezes, durante um minuto cada e c) diclorometano, uma vez, durante um minuto. 0 protocolo anterior foi repetido para cada um dos aminoácidos numa ordem de modo a produzir os análogos de desmopressina descritos pela presente invenção. 2. Extracção
Os péptidos agrupados de acordo com o processo anterior foram clivados da resina de metilbenzidrilamina, de acordo com o seguinte protocolo: 1) 0 péptido ligado à resina do processo anterior foi submetido à acção de ácido fluoridrico na presença de anisole, a 0 °C, durante uma hora, para libertar esse péptido da resina. 2) 0 ácido fluoridrico da mistura reaccional foi removido por um fluxo de azoto, a 0 °C, durante uma hora. 3) A resina e o péptido da etapa anterior foram lavados, duas vezes, com éter. 4) 0 péptido foi extraído da mistura reaccional da etapa anterior com uma solução a 10% de ácido acético. Este processo foi efectuado duas vezes. 6 5) As soluções de extracção da etapa anterior contendo o péptido foram liofilizadas. 6) 0 péptido foi armazenado numa atmosfera de azoto. 0 protocolo anterior foi repetido para cada um dos péptidos descritos na presente invenção. 3. Purificação
Os péptidos obtidos de acordo com o processo anterior foram purificados por cromatografia líquida de alta resolução de fase reversa, utilizando uma coluna Cis. Como solventes, foram empregues: a) uma solução aquosa contendo ácido trifluoroacético a 0,1% e b) uma solução de acetonitrilo contendo ácido trifluoroacético a 0,1%. Os péptidos purificados de acordo com este processo foram liofilizados mais tarde. O protocolo anterior foi repetido para cada um dos péptidos descritos na presente invenção. 4. Formação da ligação dissulfureto
Os péptidos linearizados, obtidos de acordo com o processo anterior, foram dissolvidos em água, até à obtenção de uma solução de reacção inicial de 5 mg/mL. A solução AIM de NH4HCO3 foi lentamente adicionada à solução reaccional, até à obtenção de uma concentração ligeiramente básica de pH 7,5. Depois, uma solução de H2C>2 a 1,5% foi lentamente adicionada à solução reaccional, agitando suavemente. A solução reaccional resultante 7 foi periodicamente analisada por espectroscopia de massa, para verificar o grau de formação das ligações dissulfureto. Após formação das ligações dissulfureto, o pH da solução reaccional foi alterado para pH 4 com CH3COOH. Os péptidos com ligações dissulfureto resultantes deste processo foram purificados por cromatografia liquida de alta resolução de fase reversa. 0 protocolo anterior foi repetido para cada um dos péptidos descritos na presente invenção.
Exemplo 1
Análogos de l-desamino-8-D-arginilvasopressina sem ligações dienxofre entre as posições 1 e 6
De acordo com os processos gerais 1, 2 e 3, foram sintetizados os seguintes análogos de desmopressina: 1) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-alanil-L-asparagil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Ala-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 2) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-alanil-L-glutamil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Ala-Gln-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 3) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-alanil-L-isoleucil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida: 8
Mpa-Tyr-Phe-Ala-Ile-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 4) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-alanil-L leucil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Ala-Leu-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 5) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-alanil-L valil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Ala-Val-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 6) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalani1-L-asparagi1 L-asparagil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Asn-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 7) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalani1-L-asparagi1 L-glutaminil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Asn-Gln-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 8) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalani1-L-asparagi1 L-isoleucil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Asn-Ile-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 9) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalani1-L-asparagi1 L-leucil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Asn-Leu-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 9 10) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-aspara-gil—L—valil—L—cisteil—L—prolil—D—argil—L—glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Asn-Val-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 11) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-glutami-nil-L-asparagil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Gln-Asp-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 12) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-glutami-nil-L-glutaminil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida: M-pa-Tyr-Phe-Gln-Gln-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 13) 3 mercaptopropionil L-tirosil-L-fenilalanil-L-glutami- nil-L-isoleucil-L—cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Gln-Ile-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 14) 3 mercaptopropionil L-tirosil-L-fenilalanil-L-glutami- nil—L — leucil—L —cisteil—L—prolil—D—argi1—L—gli cinamidâ t
Mpa-Tyr-Phe-Gln-Leu-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 15) 3 mercaptopropionil L-tirosil-L-fenilalanil-L-glutam-inil-L—valil—L—cisteil—L—prolil—D—argi1—L—glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Gln-Val-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 16) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-isoleu-cil-L-asparagil-L—cistei1-L-prolil-D—argil—L—glicinamida: 10
Mpa-Tyr-Phe-Ile-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 17) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-isoleu cil-L-glutaminil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Ile-Gln-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 18) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-isoleu cil-L-isoleucil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Ile-Ile-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 19) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-isoleu cil-L-leucil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Ile-Leu-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 20) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-isoleu cil-L-valil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Ile-Val-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 21) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-leucil-L asparagil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Leu-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 22) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-leucil-L glutaminil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Leu-Gln-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 11 23) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-leucil-L-isoleucil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Leu-Ile-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 24) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-leucil-L-leucil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Leu-Leu-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 25) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-leucil-L-valil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Leu-Val-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 26) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-valil-L-asparagil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Val-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 2 7) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-valil-L- glutaminil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Val-Gln-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 28) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-valil-L-isoleucil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Val-Ile-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 29) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-valil-L-leucil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida: 12
Mpa-Tyr-Phe-Val-Leu-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 30) 3-mercaptopropionil-L-tirosil-L-fenilalanil-L-valil-L- valil-L-cisteil-L-prolil-D-argil-L-glicinamida:
Mpa-Tyr-Phe-Val-Val-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2
Os Compostos 1) a 30) são listados apenas para efeitos ilustrativos.
Exemplo 2
Análogos de l-desamino-8-D-arginilvasopressina com ligações disulfureto entre as posições 1 e 6
De acordo com os processos gerais 1, 2, 3 e 4, foram sintetizados os seguintes análogos de desmopressina: 1)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-alanil-5-L-aspara- gil-8-D-arginilvasopressina:
Mpa-Tyr-Phe-Ala-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 2) 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-alanil-5-L-glutami- nil-8-D-arginilvasopressina: I l
Mpa-Tyr-Phe-Ala-Gln-Cys-Pro-D-Arg-GIy-NH2 13 3)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-alanil-5-L-isoleu- cil-8-D-arginilvasopressina:
Mpa-Tyr-Phe-A!a-Ile-Cys-Pro*D-Arg-Gly-NJl2 4)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-alanil-5-L-leucil- D-arginilvasopressina:
Mpà-Tyr-Phe-Ala-Leu-Íys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 5)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-alanil-5-L-valil- D-arginilvasopressina:
Mpá-Tyr-Phe-Ala-Val-(Íys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 6)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-asparagil-5-L- asparagil-8-D-arginilvasopressina: I-1
Mpa-Tyr-Phe-Asn-Asn-Cys-Pro-D-Arg-GIy-NH2 7)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-asparagil-5-L- glutaminil-8-D-arginilvasopressina:
Mpa-Tyr-Phe-Asn-Gln-Cys-Pro-D-Arg-G]y-NH2 8)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-asparagil-5-L- isoleucil-8-D-arginilvasopressina: 14 τνί
ϊ-Cys-F pa-Tyr-Phe-Asn-Ile-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 9)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4- leucil-8-D-arginilvasopressina: -asparagil-5-L-
Mpa-Tyr-Phe-Asn-Leu-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 10)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4- valil-8-D-arginilvasopressina: -asparagil-5-L-
Mpa-Tyr-Phe-Asn-Val-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 11)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L glutaminil-8-D-arginilvasopressina: glutaminil-5-L-
Mpa-Tyr-Phe-G!n-Gln-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 12) * 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L isoleucil-8-D-arginilvasopressina:1 - IMpa-Tyr-Phe-Gln-Ile-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 13) * 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L leucil-8-D-arginilvasopressina: glutaminil-5-L- glutaminil-5-L- 15
Mpa-Tyr-Phe-Gln-Leu-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NPfc 14)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-glutaminil-5-L- valil-8-D-arginilvasopressina: I !
Mpa-Tyr-Phe-Gln-Va!-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 15)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-isoleucil-5-L- asparagil-8-D-arginilvasopressina:
Jvlpa-Tyr-Phe-IIe-Asn-dys-Pro-D'Arg-Gly-NH2 16)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-isoleucil-5-L- glutaminil-8-D-arginilvasopressina: rdpa-Tyr-Phe-lle- Gin -dys-Pro-D-Arg-Gíy-NH2 17)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-isoleucil-5-L- isoleucil-8-D-arginilvasopressina:
Mpa-Tyr-Phe-Ile-lIe-Cys-ProD-Arg-Gly-NPfc 18)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-isoleucil-5-L- leucil-8-D-arginilvasopressina:
Mpa-Tyr-Phe-IIe-Leu-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 16 19)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-isoleucil-5-L- valil-8-D-arginilvasopressina:
Mpa-Tyr-Phe-Ile-VaI-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 20)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-leucil-5-L- asparagil-8-D-arginilvasopressina:
Mpa-Tyr-Phe-Leu-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 21)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-leucil-5-L- glutaminil-8-D-arginilvasopressina:
Mpa-Tyr-Phe-LeU“Gln-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 22)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-leucil-5-L- isoleucil-8-D-arginilvasopressina:
II
Mpa-Tyr-Phe-Leu-Ile-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NPh 23)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-leucil-5-L-leucil- 8-D-arginilvasopressina:
Mpa-Tyr-Phe-Leu-Leu-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 17 24)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-leucil-5-L-valil-8- D-arginil vasopressina:
Mpa-Tyr-Phe-Leu-V al-Cys-Pro-D-Arg-G ly-N H2 25)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-valil-5-L- asparagil-8-D-arginilvasopressina:
I I
Mpa-Tyr-Phe-Val-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 26) 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-valil-5-L-glutami- ni1-8-D-arginilvasopressina:
I I
Mpa-Tyr-Phe-Val-GIn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 27)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-valil-5-L- isoleuci1-8-D-arginilvasopressina:
Mpa-Tyr-Phe-VaI-Ile-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 28)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-valil-5-L-leucil-8- D-arginilvasopressina:
Mpa-Tyr-Phe-Val-Leu-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NHk 29)* 1-(ácido 3-mercaptopropanóico)-4-L-valil-5-L-valil-8- D-arginilvasopressina: 18
I I
Mpa-Tyr-Phe-Val-Val-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2 * estes ilustrativos.
Compostos sao listados apenas para efeitos
Lisboa, 22 de Novembro de 2012 19

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES Análogo de l-desamino-8-D-arginilvasopressina, em que o referido análogo tem a seguinte fórmula geral: Mpa-Tyr-Phe-X-Y-Cys-Pro-D-Arg-Gíy-NH2 na qual, MPa é um radical do ácido 3-mercaptopropanóico, de fórmula SH=CH2-CH2-COOH; X é o aminoácido alanina ou valina; e Y é o aminoácido glutamina. Análogo de l-desamino-8-D-arginilvasopressina de acordo com a reivindicação 1, em que X é alanina e Y é glutamina. Análogo de l-desamino-8-D-arginilvasopressina de acordo com a reivindicação 1, em que X é valina e Y é glutamina. Lisboa, 22 de Novembro de 2012
PT101819159T 2002-12-27 2003-12-29 Análogos de 1-desamino-8-d-arginilvasopressina PT2264049E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ARP020105123A AR038085A1 (es) 2002-12-27 2002-12-27 Analogos de 1-desamino-8-d-arginina vasopresina

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2264049E true PT2264049E (pt) 2012-12-07

Family

ID=37269836

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT101819159T PT2264049E (pt) 2002-12-27 2003-12-29 Análogos de 1-desamino-8-d-arginilvasopressina

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7265200B2 (pt)
EP (2) EP2264049B1 (pt)
KR (1) KR101179963B1 (pt)
CN (1) CN1732013A (pt)
AR (1) AR038085A1 (pt)
AU (1) AU2003303637B2 (pt)
BR (1) BRPI0317796B8 (pt)
CA (1) CA2511755C (pt)
CO (1) CO5640144A2 (pt)
CY (1) CY1113771T1 (pt)
DK (1) DK2264049T3 (pt)
ES (1) ES2394272T3 (pt)
MX (1) MXPA05006931A (pt)
NZ (1) NZ541205A (pt)
PT (1) PT2264049E (pt)
RU (1) RU2330044C2 (pt)
SI (1) SI2264049T1 (pt)
UA (1) UA88441C2 (pt)
WO (1) WO2004060389A1 (pt)
ZA (1) ZA200505591B (pt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7810315B2 (en) * 2007-02-20 2010-10-12 Eaton Corporation LNT regeneration strategy to reduce NOx spike
RU2581019C1 (ru) * 2015-03-26 2016-04-10 Индивидуальный предприниматель Михайлов Олег Ростиславович Способ очистки десмопрессина (варианты)
JP7178355B2 (ja) 2017-02-28 2022-11-25 エンドサイト・インコーポレイテッド Ｃａｒ ｔ細胞療法のための組成物および方法
EP3777297A1 (en) * 2018-04-05 2021-02-17 Telefonaktiebolaget Lm Ericsson (Publ) Minimization of driving test measurements

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH495957A (de) 1966-09-15 1970-09-15 Ceskoslovenska Akademie Ved Verfahren zur Herstellung eines antidiuretisch wirksamen Polypeptids
US4148787A (en) 1976-05-24 1979-04-10 Ferring Ab Antidiuretically effective polypeptide and a process for preparing the same
SE407682B (sv) * 1976-11-12 1979-04-09 Ferring Ab Forfarande for framstellning av antidiuretiskt verkande desamino-d-argininÿ8-vasopressinderivat
US4261980A (en) 1980-05-16 1981-04-14 Vega Laboratories, Inc. Method for prophylaxis and/or treatment of sickle cell disease
US4876243A (en) 1986-02-25 1989-10-24 Smithkline Beckman Corporation Vasopressin compounds
US4766108A (en) * 1986-12-04 1988-08-23 Smith Kline Beckman Corporation Tyr-Arg-vasopressin antagonists
US5055448A (en) * 1987-06-25 1991-10-08 Medical College Of Ohio Linear derivatives of arginine vasopressin antagonists
US5486596A (en) * 1989-08-07 1996-01-23 Ceskoslovenska Akademie Ved Analogues of 8-D-homoarginine vasopressin
AR014640A1 (es) 1999-02-23 2001-03-28 Univ Nac Quilmes UNA COMPOSICíoN FARMACÉUTICA INHIBIDORA DE LA DISEMINACIoN METASTÁSICA DURANTE LA CIRUGíA DE UN TUMOR CANCEROSO, UN PROCEDIMENTO DE PREPARACIoN Y UN KIT PARA UNA FORMULACIoN INYECTABLE.
SE0100684D0 (sv) * 2001-02-28 2001-02-28 Kerstin Uvnaes Moberg New subject-matter

Also Published As

Publication number Publication date
US7265200B2 (en) 2007-09-04
EP1585537A4 (en) 2009-08-26
AU2003303637B2 (en) 2009-04-23
RU2005123987A (ru) 2006-02-10
KR20050084489A (ko) 2005-08-26
EP2264049A2 (en) 2010-12-22
US20060040857A1 (en) 2006-02-23
BRPI0317796B1 (pt) 2020-10-20
EP2264049A3 (en) 2011-02-16
EP2264049B1 (en) 2012-08-22
EP1585537A1 (en) 2005-10-19
CA2511755C (en) 2012-05-15
ZA200505591B (en) 2008-01-30
ES2394272T3 (es) 2013-01-30
CY1113771T1 (el) 2016-07-27
AR038085A1 (es) 2004-12-29
AU2003303637A1 (en) 2004-07-29
UA88441C2 (en) 2009-10-26
NZ541205A (en) 2006-10-27
BR0317796A (pt) 2005-11-22
CN1732013A (zh) 2006-02-08
CA2511755A1 (en) 2004-07-22
MXPA05006931A (es) 2005-10-19
SI2264049T1 (sl) 2013-03-29
BRPI0317796B8 (pt) 2021-05-25
DK2264049T3 (da) 2012-12-10
CO5640144A2 (es) 2006-05-31
KR101179963B1 (ko) 2012-09-07
RU2330044C2 (ru) 2008-07-27
WO2004060389A1 (en) 2004-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69532754T2 (de) Faktor xa inhibitoren
JP3494649B2 (ja) エンドセリン拮抗薬
FI102074B (fi) Menetelmä keltarauhashormonia vapauttavan hormonin antagonistidekapept idin valmistamiseksi
SK3198A3 (en) Analogs of parathyroid hormone
PT95582B (pt) Processo para a preparacao de compostos peptidicos antagonistas do receptor do fibrinogenio
MX2015002848A (es) Compuesto novedoso con efectos de trombolisis, depuracion de radical libre y direccionamiento de trombo asi como su metodo de preparacion y uso.
PT725790E (pt) Inibidores tetra e penta-peptidicos substituidos da proteina farnesil transferase
CN103450333B (zh) 1,1-二甲基-β-咔啉羧酸修饰的RGD肽，其合成，抗血栓作用和应用
JP2837352B2 (ja) 胃腸運動活性を抑制するモチリン類似ポリペプチド
PT1133522E (pt) Análogos antagonistas da gh-rh que inibem os igf-i e -ii
PT2264049E (pt) Análogos de 1-desamino-8-d-arginilvasopressina
JPS61210099A (ja) 新規な成長ホルモン放出性ペプチド
HUT63440A (en) Proccess for producing thrombin inhibitors based on amino acid sequence of hirudine and pharmaceutical compositions comprising same
Caranikas et al. Synthesis and biological activities of substance P antagonists
CN1994464B (zh) 一种血管紧张素i转换酶抑制剂及其应用
Bovy et al. Structure-activity relationships for the carboxy-terminus-truncated analogs of angiotensin II, a new class of angiotensin II antagonists
WO1993000108A1 (en) Novel inhibitors of platelet aggregation
TW209171B (pt)
ZHAO et al. Synthesis and activity of partial retro‐inverso analogs of the antimetastatic laminin‐derived peptide, YIGSR‐NH2
CN113201048B (zh) 有抗凝血和抗血小板活性的多靶点化合物及制法和用途
JP2000503649A (ja) 抗血栓剤および使用法
CN106336450B (zh) RGDV-The-GRPAK十肽，其制备，活性及应用
WO1995001371A1 (fr) Nouveau peptdie et agent anti-agregation plaquettaire le renfermant
DK144563B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af do eller tritriacontapeptider eller -peptidderiveter eller syreadditionssalte eller zinkcomplexer deraf
JPS63303999A (ja) バソプレシン拮抗剤