PT2046332E

PT2046332E - Soluções de metotrexato concentradas

Info

Publication number: PT2046332E
Application number: PT07786239T
Authority: PT
Inventors: Heiner Will
Original assignee: Medac Klinische Spezialpraep
Priority date: 2006-07-21
Filing date: 2007-07-20
Publication date: 2011-02-04
Also published as: KR20090079876A; US10610531B2; EP2046332B1; SI2046332T1; DE102006033837A1; US20190038629A1; AT14872U1; AU2007276387A1; CY1111159T1; CA2869671A1; RU2403044C1; KR101260554B1; PL2046332T3; JP2009544636A; AU2007276387A2; RS51688B; MX2009000812A; EP2046332A2; WO2008009476A3; RU2009106053A

Description

ΕΡ2046332Β1

DESCRIÇÃO

SOLUÇÕES DE METOTREXATO CONCENTRADAS A presente invenção refere-se a soluções de metotrexato concentradas. A presente invenção refere-se especialmente à utilização de metotrexato para produção de um medicamento de administração subcutânea para tratamento de doenças auto-imunes inflamatórias em que o metotrexato está presente num solvente farmaceuticamente aceitável numa concentração de aproximadamente 50 mg/ml. O principio activo farmacêutico ácido N—[4—[[(2,4— diamino-6-pteridinil)metil]metialamino]benzoil]-L-glutâmico (denominação comum: metotrexato, abreviatura: MTX) é conhecido desde o inicio dos anos 50. O metotrexato é um antagonista do ácido fólico. Como antimetabolito da síntese dos ácidos nucleicos provoca uma inibição intracelular da dihidrofolato redutase com inibição consecutiva da síntese das purinas, inibe a síntese LTB4 em neutrófilos, inibe a síntese de IL-1, suprime a imunidade mediada por células e inibe a proliferação das células endoteliais.

Durante muito tempo o metotrexato foi utilizado preferencialmente na oncologia devido ao seu efeito como citostático. Foi especialmente utilizado no carcinoma da mama e também em crianças no tratamento da leucemia. Nesta última indicação, o metotrexato é ainda hoje de importância decisiva. Cedo se verificou também o efeito do metotrexato na psoríase. Como a psoríase também pode estar implicada com uma artrite reumatóide, foi também considerado como opção de tratamento pela primeira vez em casos particulares no final dos anos 50. 1 ΕΡ2046332Β1

Regra geral a artrite reumatóide é tratada terapeuticamente primeiro com substâncias analgésicas de acção rápida e anti-inflamatórias a curto prazo. A este propósito são de referir os anti-inflamatórios não esteróides (AINE's, por exemplo o principio activo diclofenac) e corticóides. No entanto estes não influenciam o decurso da doença em si. Na maioria dos doentes os AINE's e corticóides só são utilizados até que as inflamações e as dores tenham diminuído significativamente. Depois as suas doses são frequentemente reduzidas ou o fármaco é suprimido na sua totalidade.

Um efeito modificador da doença na artrite reumatóide tem apenas os Disease Modifiying Anti Rheumatic Drugs (DMARD's). Como exemplos destes princípios activos, também denominados de "terapêutica de fundo", podem ser referidos, juntamente com o metotrexato, também a azatioprina, a sulfassalazina e antimaláricos. As terapêuticas de fundo intervêm directamente na actividade da doença e podem abrandar a progressão da doença, razão pela qual é desejável a sua utilização o mais precocemente possível. Uma vez que a artrite reumatóide é uma doença crónica, as terapêuticas de fundo são na sua maioria para tomar respectivamente durante longos períodos de tempo, no caso de boa eficácia e tolerância o tratamento é frequentemente continuado ao longo da vida (tratamento contínuo a longo prazo), em que a dosagem do princípio activo pode ser adaptada ao decurso da doença.

Ao contrário da quimioterapia nas doenças neoplásicas, o metotrexato como terapêutica de fundo para tratamento da artrite reumatóide é utilizado numa dosagem muito mais baixa, pode ir até 1000 vezes menos, razão pela qual no 2 ΕΡ2046332Β1 tratamento anti-reumático se fala em "tratamento de baixa dosagem com metotrexato". No tratamento anti-reumático é usual na Alemanha uma dosagem de 5,0 a 30,0 mg por semana, nos outros países europeus é doseado até 40,0 mg por semana. Muito importante é que o metotrexato seja administrado apenas uma vez por semana. A administração de metotrexato pode ser principalmente por via oral assim como por via parentérica. Aliás o tratamento com comprimidos, que inicialmente ocorreu durante muito tempo por via oral, foi substituído por formulações parentéricas, pois verificou-se que o metotrexato em comprimidos é reabsorvido de forma duvidosa e assim não é garantida uma precisão suficiente no tratamento dependente da dose. Os citostáticos apropriados para administração parentérica são normalmente preparados através da dissolução do princípio activo em soluções apropriadas, em que se utiliza individualmente para cada doente uma quantidade do princípio activo específica. O manuseamento de citostáticos e a preparação de medicamentos contendo citostáticos é aliás problemático e determinado por legisladores com normas rigorosas. Por exemplo, os citostáticos não podem ser preparados fora de uma câmara de fluxo de ar apropriada e especialmente preparada para este efeito. Uma vez que os reumatologistas e médicos de família em regra geral não dispõem das respectivas instalações, não lhes é permitido preparar eles próprios o metotrexato, sendo que a preparação de uma injecção a partir de um frasco (por exemplo um frasco para injectáveis que contém a solução com o princípio activo) já é considerada como preparação.

Por este motivo foram desenvolvidas seringas pré-cheias de forma a eliminar o passo de preparação da seringa. Pela 3 ΕΡ2046332Β1 primeira vez foram permitidas as correspondentes seringas pré-cheias para administração subcutânea para a Requerente em toda a Europa. Com estas seringas pré-cheias é possível a utilização pelo médico, profissionais de saúde ou auto-administração pelo próprio doente, sem que seja necessário um farmacêutico intermediário, que disponha de uma câmara de fluxo de ar apropriada. São conhecidas do estado da técnica, relativamente ao tratamento da artrite reumatóide, seringas pré-cheias para administração parentérica contendo soluções-metotrexato, nas quais o princípio activo está presente numa concentração de até 25 mg/ml num solvente farmaceuticamente aceitável (nome comercial Lantarel® da empresa Wyeth, Metex® da requerente), em que a solução injectável Lantarel® com a concentração 25 mg/ml (nome comercial Lantarel® FS 25 mg) não está autorizado na administração subcutânea. 0 metotrexato tornou-se entretanto o "tratamento de eleição" no tratamento da artrite reumatóide. A administração subcutânea de metotrexato no tratamento da artrite reumatóide, aliás também com concentrações máximas de 25 mg/ml, é descrita em Jansen et al., Pharmaceutisch Weekblad, Ano 1999, Volume 134, n.° 46, páginas 1592 - 1596, Kurnik et al., Alimentary Pharmacology & Therapeutics, Ano 2003, Volume 18, n.° 1, páginas 57 - 63, e Zackheim et al., Journal of the American Academy of Dermatology, Ano 1992, Volume 26, n.° 6, página 1008.

Como já foi descrito, é necessário para um tratamento de base eficaz com metotrexato, que seja administrado aos doentes reumáticos por um longo período de tempo, por vezes uma vida inteira, semanalmente uma dose apropriada de 4 ΕΡ2046332Β1 metotrexato. A administração parentérica tem relativamente à via de administração oral a referida biodisponibilidade mais vantajosa. Além disso, especialmente as crianças têm uma certa aversão a tomar comprimidos. Com efeito, verificou-se que justamente a administração subcutânea está associada a dificuldades. No tratamento com medicamentos conhecidos do estado da técnica verificou-se uma atitude de rejeição por parte dos doentes. Isto deve-se à problemática de administrar sob a pele num intervalo de tempo semanal, a quantidade relativamente grande da solução com o principio activo necessário em que, especialmente em crianças, não são fáceis de persuadir, tendo adicionalmente a visita ao médico semanal.

Existe assim a necessidade de formulações farmacêuticas de metotrexato que possam ser administradas aos doentes, inclusivamente crianças, da forma mais simples e indolor possível, com uma boa disponibilidade, regularmente durante um longo período de tempo, em especial semanalmente, e assim leve a uma elevada adesão à terapêutica por parte dos doentes. Vantajosamente o doente deveria poder administrar a formulação farmacêutica a si próprio. A presente invenção tem assim como objectivo disponibilizar uma preparação farmacêutica para tratamento de doenças auto-imunes inflamatórias, especialmente da artrite reumatóide, que ultrapasse as desvantagens descritas anteriormente dos medicamentos conhecidos do estado da técnica. 0 objectivo da presente invenção é atingido através do objecto das reivindicações anexadas. 5 ΕΡ2046332Β1

Numa primeira forma de realização, a invenção disponibiliza a utilização de metotrexato para produção de um medicamento para ser administrado subcutaneamente no tratamento de doenças auto-imunes inflamatórias, em que o metotrexato está presente numa concentração de aproximadamente 50 mg/ml num solvente farmaceuticamente aceitável.

Numa outra forma de realização, a invenção disponibiliza metotrexato para a utilização no tratamento de doenças auto-imunes inflamatórias, em que o metotrexato é para ser administrado subcutaneamente e está presente numa concentração de aproximadamente 50 mg/ml num solvente farmaceuticamente aceitável.

De acordo com a presente invenção são disponibilizados medicamentos ou formulações de soluções farmacêuticas que compreendem metotrexato numa concentração de aproximadamente 50 mg/ml num solvente farmaceuticamente aceitável.

Como solvente farmaceuticamente aceitável podem ser tomados em consideração todos os solventes que sejam farmaceuticamente aceitáveis e que não sejam incompatíveis com o principio activo, assim como com outro eventual componente do medicamento ou formulação de solução farmacêutica. De acordo com a invenção os solventes farmaceuticamente aceitáveis especialmente apropriados são água, em especial água para injecção, assim como água que compreende aditivos isotónicos e solução salina, em especial solução salina isotónica. O mais preferido é água para injecção. Como exemplos de aditivos isotónicos podem ser utilizados segundo a invenção sais solúveis (cloreto de sódio, cloreto de potássio), açúcar (glucose, lactose), 6 ΕΡ2046332Β1 álcoois de açúcar (manitol, sorbitol) assim como combinações destes adjuvantes.

Juntamente com aditivos isotónicos o medicamento de acordo com a invenção pode ainda conter aditivos usuais no domínio técnico das formulações de soluções farmacêuticas. Em especial o medicamento de acordo com a invenção pode conter adjuvantes usuais com a seguinte funcionalidade: "Eu/hidratação" (tampão acetato, tampão fosfato, tampão citrato), antioxidantes (ácido ascórbico, compostos de enxofre usuais no domínio técnico), agentes solubilizantes (agente complexante, solubilizantes, co-solventes: por exemplo ciclodextrina, polividona, polissorbato, lecitina, glicocolato), agente viscosificante, ajustador de pH (ácidos, bases, assim como sais ácidos ou básicos). Numa forma de realização especialmente preferida o valor pH do medicamento segundo a invenção situa-se entre 7,5 e 9.

Os medicamentos de acordo com a invenção são dirigidos para o tratamento de doenças auto-imunes inflamatórias. 0 termo "doenças auto-imunes inflamatórias" abrange um conjunto de doenças auto-imunes inflamatórias, que podem ser tratadas favoravelmente com metotrexato. Como exemplo de doenças auto-imunes inflamatórias, que podem ser tratadas com os medicamentos segundo a invenção, podem ser mencionadas artrite reumatóide, artrites idiopáticas juvenis, vasculites, colagenoses, doença de Crohn, colite ulcerosa, asma brônquica, doença de Alzheimer, esclerose múltipla, doença de Bechterew, artrose ou psoríase, assim como artrite psoriática e em especial psoríase vulgar do tipo em placas. Em especial os medicamentos de acordo com a invenção são apropriados para o tratamento de artrite reumatóide, incluindo artrites idiopáticas juvenis, em 7 ΕΡ2046332Β1 especial a forma oligoarticular e a poliarticular da artrite idiopática juvenil. A administração dos medicamentos de acordo com a invenção é feita subcutaneamente. Em especial é feita a administração dos medicamentos subcutaneamente através de injecção. Além disso, prefere-se que o medicamento se encontre numa forma que possibilite que a administração subcutânea do medicamento seja efectuada pelo próprio doente (auto-administração) . Um tratamento com este tipo de auto-administração subcutânea deu bons resultados, por exemplo na administração de insulina pelos próprios diabéticos afectados e leva a uma elevada aceitação do tratamento por parte dos doentes ("adesão dos doentes à terapêutica"). No caso do tratamento das doenças reumáticas, com a auto-administração pode, além disso, prescindir-se da visita ao médico que regra geral tem de ocorrer semanalmente.

Numa forma de realização preferida da presente invenção, o medicamento de acordo com a invenção está contido num dispositivo de injecção para administração única, em especial numa seringa pré-cheia. De acordo com a invenção, como dispositivo de injecção para administração única é entendido um dispositivo que, juntamente com um reservatório, contém a formulação da solução farmacêutica de acordo com a invenção, abrange uma agulha para injecção (cânula), através da qual pode ser administrado o medicamento ao doente. Além disso um dispositivo de injecção deste tipo abrange um sistema mecânico (por exemplo um êmbolo ou um fole flexível), com a ajuda do qual o medicamento pode ser expelido para fora do reservatório através da agulha para injecção. Um dispositivo de injecção deste tipo para administração única é, além disso, 8 ΕΡ2046332Β1 caracterizado por conter a dose única desejada do princípio activo e assim, aquando da administração o reservatório, que contém a formulação da solução farmacêutica segundo a invenção, é totalmente esvaziado de forma a administrar a dose prevista. Devido a este facto pode, segundo a forma de realização mencionada, prescindir-se regra geral da mistura de um conservante à formulação da solução farmacêutica de metotrexato.

Um dispositivo de injecção para administração única de acordo com a invenção contém, preferencialmente, uma dose do princípio activo metotrexato de 5 mg a 40 mg. Especialmente preferido, um dispositivo de injecção para administração única de acordo com a invenção contém uma dose de 5,0, 7,5, 10.0, 12,5, 15,0, 17,5, 20,0, 22,5, 25,0, 27,5, 30,0, 32,5, 35.0, 37,5 ou 40,0 mg. O volume de líquido necessário para a preparação de uma dose desejada em dado momento, que tem de estar contido no dispositivo de injecção para administração única, depende das respectivas concentrações escolhidas do princípio activo e é acessível para o especialista de forma simples. Por conseguinte, para a preparação de uma dose de princípio activo de 30,0 mg numa concentração segundo a invenção de metotrexato numa solução farmaceuticamente aceitável de 50 mg/ml, um dispositivo de injecção para administração única teria de conter um volume de líquido de 0,6 ml.

Um exemplo especialmente preferido de um dispositivo de injecção para administração única de acordo com a invenção é uma seringa pré-cheia. As seringas pré-cheias são bem conhecidas no domínio técnico farmacêutico, em especial na área do tratamento da artrite reumatóide com metotrexato. No mercado alemão já são vendidas seringas pré-cheias contendo 9 ΕΡ2046332Β1 soluções de metotrexato com concentrações de 7,5 mg/ml, 10,0mg/ml e 25mg/ml (nome comercial: Lantarel® da empresa Wyeth, Metex® da Requerente, em que o produto comercial Lantarel® FS 25 mg não tem autorização na administração subcutânea). Apesar de a preparação de soluções-metotrexato em seringas pré-cheias, que podem por vezes ser auto-administradas, influenciarem positivamente a adesão dos doentes à terapêutica, os medicamentos autorizados na administração subcutânea segundo o estado da técnica têm a desvantagem de, dependendo da quantidade de principio activo a ser administrada semanalmente, proporcionalmente terem de ser introduzidas grandes quantidades de liquido sob a pele dos doentes. Na dose do principio activo semanal usual de 30 mg isso significa que, com a actual concentração mais elevada da solução do principio activo segundo o estado da técnica para administração subcutânea, nomeadamente 10 mg/ml (do produto comercial Metex® 10 mg/ml da requerente), tem de ser injectado um volume de 3 ml sob a pele. Esta grande quantidade de liquido torna por vezes difícil de persuadir os doentes, especialmente crianças, o que leva a uma redução da adesão dos doentes à terapêutica.

Pelo contrário, os medicamentos preparados de acordo com a invenção contêm soluções muito concentradas do princípio activo metotrexato, pelo que se reduz a quantidade de líquido a administrar com uma determinada dose semanal do princípio activo. Por conseguinte por exemplo para a concentração de 50 mg/ml de acordo com a invenção, mantendo a dose semanal do princípio activo de 30 mg, seria suficiente administrar subcutaneamente um volume de líquido de apenas 0,6 ml. É de esperar que isto tenha um impacto positivo na adesão dos doentes à terapêutica. 10 ΕΡ2046332Β1

As seringas pré-cheias são bem conhecidas no domínio técnico farmacêutico e não estão especialmente limitadas segundo a invenção. As seringas pré-cheias de acordo com a invenção abrangem por exemplo sistemas de injecção descartáveis, como o sistema de injecção Uniject®. Numa forma de realização a seringa pré-cheia pode já estar provida de uma cânula apropriada para a injecção subcutânea, numa forma de execução alternativa a seringa pré-cheia está inicialmente provida com uma tampa de borracha ou semelhante, que antes da administração é substituída por uma cânula embalada esterilmente em separado pelo médico, pelos profissionais de saúde, ou na auto-administração subcutânea pelo próprio doente.

Preferencialmente a seringa pré-cheia de acordo com a invenção é constituída de forma a ser apropriada para administração subcutânea da solução do princípio activo, o que pode ser realizado especialmente através da disponibilização de uma cânula apropriada para a injecção subcutânea. Numa forma de realização a seringa pré-cheia é construída de forma que também os doentes reumáticos, que apresentam uma motricidade fina manual limitada e por conseguinte não são, sem excepção, capazes de se auto-administrarem um medicamento com as seringas pré-cheias constituídas convencionalmente, possam executar uma auto-administração. Com este fim, de forma preferida especialmente, são construídos e dimensionados o êmbolo e "backstopp" de forma que é facilitado o manuseamento para os doentes reumáticos. As seringas pré-cheias constituídas dessa forma são mencionadas no domínio técnico.

Ainda numa outra forma de realização da presente invenção, o medicamento de acordo com a invenção está 11 ΕΡ2046332Β1 contido num reservatório. De acordo com a invenção, como reservatório refere-se qualquer depósito habitual no dominio técnico, no qual o medicamento ou a formulação de solução farmacêutica da invenção de acordo com o dominio técnico, ou seja em especial estéril, possa ser enchido e conservado. Como exemplo de um reservatório no âmbito da invenção podem ser mencionados um frasco para injectáveis, uma ampola, um saco, uma ampola de vidro ou um cartucho. Segundo uma forma de realização da invenção, para a administração do medicamento aos doentes primeiro tem de ser retirada a quantidade desejada da formulação da solução farmacêutica com um dispositivo de injecção (por exemplo uma seringa descartável usual) do reservatório (por exemplo um frasco para injectável), enquanto que segundo uma forma de realização alternativa da invenção, a formulação da solução farmacêutica pode ser administrada com um dispositivo de injecção (por exemplo uma caneta) directamente do reservatório (por exemplo um cartucho).

Numa forma de realização preferida da invenção o reservatório abrange, juntamente com o principio activo metotrexato, o qual está dissolvido na solução farmacêutica aceitável, pelo menos ainda um conservante. 0 conservante utilizável de acordo com a invenção não é especialmente limitado, e um especialista é capaz, sem grande dificuldade, de escolher um conservante apropriado dentre os conservantes conhecidos para fins farmacêuticos. Como conservante preferido podem ser mencionados cresol, álcoois benzilicos, álcoois feniletilicos. 0 conservante serve especialmente para, no caso de uso parcial do medicamento (por exemplo com uma seringa descartável usual ou uma caneta), conservar no reservatório segundo a invenção (por exemplo um frasco para injectável ou um cartucho) a formulação da solução 12 ΕΡ2046332Β1 farmacêutica remanescente. A quantidade da dosagem total do principio activo metotrexato num reservatório de acordo com a invenção não é especialmente limitada e é determinada especialmente por dimensionamento do reservatório e assim do volume de líquido, que o reservatório pode conter. De acordo com a invenção o reservatório preferido contém uma quantidade da dosagem total de 5 a 5000 mg metotrexato.

Como exemplo preferido para um reservatório, no qual está contido o medicamento de acordo com a invenção, pode ser denominado um cartucho. Os cartuchos, também denominadas ampolas cilíndricas, são bem conhecidas no domínio técnico. Sob a designação cartucho o especialista entende preferencialmente um depósito em forma de cilindro, estéril, o qual é preferencialmente de vidro ou de plástico inerte o mais transparente possível (por exemplo Topas®). Do lado do cartucho cilíndrico encontra-se normalmente um tampão móvel, do lado oposto uma membrana de borracha perfurável ou um material obturante elástico comparável. Para a administração, o produto farmacêutico que se encontra no cartucho, é pressionado para fora do cartucho ao accionar-se por exemplo um êmbolo externo sobre o tampão final móvel, através de uma cânula, a qual perfura a membrana de borracha descrita.

Preferencialmente, a administração do medicamento para fora do cartucho é efectuada através de um dispositivo de injecção. Numa forma de realização da invenção especialmente preferida, o cartucho é assim apropriado para a administração do medicamento através de um dispositivo de injecção. Tais dispositivos de injecção são bem conhecidos 13 ΕΡ2046332Β1 no domínio técnico. Como um tal dispositivo de injecção é de mencionar preferencialmente uma caneta injectora ("Pen"), na qual pode ser utilizado o cartucho. Regra geral as canetas têm a aparência semelhante à de uma caneta (em inglês "pen") de tinta permanente grande e são familiares em especial para os diabéticos, com ajuda das quais podem administrar confortavelmente a dose de insulina necessária. Após o esvaziamento do cartucho colocado, pode ser colocado na caneta de forma simples um novo cartucho (comparável à troca da carga na caneta de tinta permanente mencionada anteriormente como comparação). A caneta de acordo com a invenção é constituída de forma que é apropriada para administração subcutânea da solução do princípio activo, que pode ser efectuada em especial através da disponibilização de uma cânula apropriada para injecção subcutânea. Além disso, a caneta de acordo com a invenção, assim como o cartucho nela contido, são preferencialmente constituídos de forma a permitirem várias administrações de doses únicas. Para esse efeito uma caneta de acordo com a invenção é, de preferência, dotada de um dispositivo (por exemplo uma roda graduada), com a ajuda do qual pode ser efectuado o ajustamento de uma determinada dosagem (ou seja a escolha concreta de um determinado volume a administrar, a uma concentração do princípio activo metotrexato conhecida na formulação da solução farmacêutica) do metotrexato a administrar, pelo médico, pelos profissionais de saúde ou na auto-administração pelo próprio doente. Assim a invenção disponibiliza com esta forma de realização a possibilidade, se necessário, de escolher também doses intermédias, as quais não são possíveis de obter comercialmente no caso de outros reservatórios ou dispositivos de injecção, especialmente frascos para injectáveis ou seringas pré- 14 ΕΡ2046332Β1 cheias. As canetas assim construídas sao bem conhecidos no domínio técnico, em especial na área da insulina.

De acordo com uma forma de realização da invenção especialmente preferida, a caneta é constituída de forma a poder ser ajustada para doses individuais por administração de, respectivamente, 5 a 40 mg metotrexato. Em especial uma caneta de acordo com a invenção pode ser ajustada de tal forma que em cada administração é administrada, respectivamente, uma dose única de 5,0, 7,5, 10,0, 12,5, 15, 0, 17,5, 20, 0, 22, 5, 25,0, 27, 5, 30, 0, 32, 5, 35, 0, 37,5 ou 40,0 mg.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção.

Exemplos

Exemplo 1:

Como exemplo preparou-se a seguinte solução de metotrexato (concentração: 50 mg/ml), com base nas seguintes quantidades da receita.

Metotrexato: 1.500 g Cloreto de sódio: 120 g Hidróxido de sódio: 300 g Água para injecção: 28.764 g Total: 30.684 g = 30 litros

Para a produção da solução (exemplo 1), foram introduzidos aproximadamente 60% da água para injecção necessária (20-25°C) no recipiente reaccional. Sob agitação foi adicionado a quantidade indicada de cloreto de sódio e 15 ΕΡ2046332Β1 completamente dissolvido. 0 recipiente e a solução foram inundados com azoto e o oxigénio residual foi substancialmente eliminado. A quantidade indicada de metotrexato foi suspensa na solução sob agitação contínua. 0 valor de pH da solução foi ajustado com a utilização de soda cáustica a 1% (produzida a partir de NaOH e água para injecção) para um valor entre 8,5 e 8,9. A temperatura da solução situa-se então entre 20 e 30°C. É produzida uma solução clara, cujo valor de pH se encontra estável entre 8,5 e 8,9. Através da adição do resto da quantidade de água para injecção completa-se o volume final.

Através de filtração esterilizante com um filtro esterilizante de 0,22 μιη foi feito o enchimento da solução com utilização de uma atmosfera protectora (azoto) nos recipientes previstos de vidro estéreis do tipo vidro 1 (cartuchos ou seringas pré-cheias) em condições de ambiente estéril (classe A).

Exemplo 2:

Metotrexato dissódico: 1.645 g

Cloreto de sódio: 120 g Água para injecção: ad 30.684 g

Total: 30.684 g = 30 litros

Para produção da solução (exemplo 2), foram introduzidos aproximadamente 60% da água para injecção necessária (20— 25°C) no recipiente reaccional. Sob agitação foi adicionada 16 ΕΡ2046332Β1 a quantidade indicada de cloreto de sódio e completamente dissolvido. 0 recipiente e a solução foram inundados com azoto e o oxigénio residual foi consideravelmente eliminado. A quantidade indicada do sal metotrexato dissódico foi dissolvida na solução sob agitação continua. A temperatura da solução situa-se então entre 20 e 30°C. A solução é clara e o valor de pH encontra-se estável entre 8,5 e 8,9. Através da adição do resto da quantidade de água para injecção completa-se o volume final.

Através de filtração esterilizante com um filtro esterilizante de 0,22 |Jm foi feito o enchimento da solução com utilização de uma atmosfera protectora (azoto) nos recipientes previstos de vidro estéreis do tipo vidro 1 (cartuchos ou seringas pré-cheias) em condições de ambiente estéril (classe A).

Lisboa, 28 de Janeiro de 2011 17

Claims

ΕΡ2046332Β1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de metotrexato para produção de um medicamento de administração subcutânea para tratamento de doenças auto-imunes inflamatórias, em que o metotrexato está presente numa concentração de aproximadamente 50 mg/ml num solvente farmaceuticamente aceitável.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o solvente farmaceuticamente aceitável é escolhido entre água, água para injecção, água contendo aditivos isotónicos e uma solução salina, em especial uma solução salina isotónica.
3. Utilização de acordo com uma das reivindicações anteriores, em que a doença auto-imune inflamatória é escolhida entre artrite reumatóide, artrites idiopáticas juvenis, vasculites, colagenoses, doença de Crohn, colite ulcerosa, asma brônquica, doença de Alzheimer, esclerose múltipla, doença de Bechterew, artrose ou psoriase.
4. Utilização de acordo com a reivindicação 3, em que a doença auto-imune inflamatória é artrite reumatóide, em especial artrite reumatóide juvenil.
5. Utilização de acordo com uma das reivindicações anteriores, em que o medicamento está presente numa forma apropriada para uma administração pelo próprio doente.
6. Utilização de acordo com uma das reivindicações anteriores, em que o medicamento está contido num dispositivo de injecção para administração única. 1 ΕΡ2046332Β1
7. Utilização de acordo com a reivindicação 6, em que o dispositivo de injecção é uma seringa pré-cheia.
8. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, em que o medicamento está contido num reservatório.
9. Utilização de acordo com a reivindicação 8, em que o medicamento contem, além disso, um agente conservante.
10. Utilização de acordo com uma das reivindicações 8 ou 9, em que o reservatório é um frasco para injecção, uma ampola, um saco, uma ampola de vidro ou um cartucho.
11. Utilização de acordo com a reivindicação 10, em que o reservatório é um cartucho e este é apropriado para administração do medicamento através de um dispositivo de injecção, em especial uma caneta injectora.
12. utilização de acordo com a reivindicação 11, em que o cartucho e a caneta são constituídos de forma a permitir várias administrações de doses individuais.
13. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que a seringa pré-cheia contém uma dose de 5 mg a 4 0 mg, especialmente 5,0, 7,5, 10,0, 12,5, 15,0, 17,5, 20,0, 22,5, 25,0, 27,5, 30,0, 32,5, 35,0, 37,5 ou 40,0 mg de metotrexato.
14. Utilização de acordo com uma das reivindicações 7 ou 13, em que a seringa pré-cheia é construída de forma a permitir a auto-administração por um doente com motricidade fina manual limitada. 2 ΕΡ2046332Β1
15. Metotrexato para utilização no tratamento de doenças auto-imunes inflamatórias, em que o metotrexato é para ser administrado subcutaneamente e o metotrexato está presente numa concentração de aproximadamente 50 mg/ml num solvente farmaceuticamente aceitável.
16. Metotrexato para utilização de acordo com a reivindicação 15, em que o solvente farmaceuticamente aceitável é escolhido entre água, água para injecção, água contendo aditivos isotónicos e uma solução salina, em especial uma solução salina isotónica.
17. Metotrexato para utilização de acordo com uma das reivindicações 15 ou 16, em que a doença auto-imune inflamatória é escolhida entre artrite reumatóide, artrites idiopáticas juvenis, vasculites, colagenoses, doença de Crohn, colite ulcerosa, asma brônquica, doença de Alzheimer, esclerose múltipla, doença de Bechterew, artrose ou psoriase.
18. Metotrexato para utilização de acordo com a reivindicação 17, em que a doença auto-imune inflamatória é artrite reumatóide, em especial artrite reumatóide idiopática juvenil.
19. Metotrexato para utilização de acordo com uma das reivindicações 15 a 18, em que o metotrexato está presente numa forma apropriada para a auto-administração pelo próprio doente.
20. Metotrexato para utilização de acordo com uma das reivindicações 15 a 19, em que o metotrexato está contido num dispositivo de injecção para administração única. 3 ΕΡ2046332Β1
21. Metotrexato para utilização de acordo com a reivindicação 20, em que o dispositivo de injecção é uma seringa pré-cheia.
22. Metotrexato para utilização de acordo com uma das reivindicações 15 a 19, em que o metotrexato está contido num reservatório.
23. Metotrexato para utilização de acordo com a reivindicação 22, em que o solvente contendo o metotrexato contem, além disso, um conservante.
24. Metotrexato para utilização de acordo com uma das reivindicações 22 ou 23, em que o reservatório é um frasco para injectáveis, uma ampola, um saco, uma ampola de vidro ou um cartucho.
25. Metotrexato para utilização de acordo com a reivindicação 24, em que o reservatório é um cartucho e este é apropriado para administração do metotrexato através de um dispositivo de injecção, em especial de uma caneta injectora.
26. Metotrexato para utilização de acordo com a reivindicação 25, em que o cartucho e a caneta são construídos de forma a permitir várias administrações de doses individuais.
27. Metotrexato para utilização de acordo com a reivindicação 21, em que a seringa pré-cheia contém uma dose de 5 mg a 40 mg, especialmente 5,0, 7,5, 10,0, 12,5, 15,0, 17, 5, 20,0, 22, 5, 25, 0, 27, 5, 30, 0, 32,5, 35,0, 37, 5 ou 40,0 mg de metotrexato. 4 ΕΡ2046332Β1
28. Metotrexato para utilização de acordo com uma das reivindicações 21 ou 27, em que a seringa pré-cheia é construída de forma a permitir a auto-administração por um doente com motricidade fina manual limitada. Lisboa, 28 de Janeiro de 2011 5