ME01940B - Koncentrovani rastvori metotreksata - Google Patents

Description

Opis

Ovaj pronalazak obuhvata koncentrovane rastvore metotreksata. Posebno ovaj pronalazak obuhvata primenu metotreksata za proizvodnju jednog medikamenta za davanje pod kožu pri tretmanu, zapaljenjskih autoimunih bolesti, pri čemu se metotreksat koristi kao koncentrovan rastvor od 50 mg/mL u jednom farmaceutski prihvatljivom rastvaraču.

Farmaceutski aktivna supstanca N-{4-[(2,4-diamino/6/pteridinilmetil) metilamino]-benzoil}-L-glutaminska kiselina (trivialni naziv: metotreksat, skraćeno MTX) je poznata već od ranih 50-ih godina. Metotreksat je antagonist folne kiseline. Deluje kao antimetabolik sinteze nukleinske kiseline jedno intracelularno usporavanje dehidrofolat - reduktaze (ireverzibilna veza) sa konzekutivnom inhibicijom sinteze purina, usporava LTB4 - sintezu u neutrofdijama, usporava IL-1-sintezu, suprimira ćelijama prenet imunitet i ometa endotelćelijsku proliferaciju.

Dugo vremena je metotreksat na osnovu svog dejstva kao citostatik prioritetno primenjivan u onkologiji. Ovde je naročito primenjivan pri tretmanu mama-karcinoma. a takođe i kod dece za tretman leukemije. Za poslednje indikacije metotreksat još i danas ima veliki značaj. Ranije je takođe uočena aktivnost metotrexata kod psorojaze. Pošto psorijaza može takođe da se pojavljuje sa reumatoidnim artritisom, to je metotreksat i za ovakve slučajeve uočen kao terapeutska opcija i to negde pri kraju 50-ih godina.

Reumatoidni artritis se terapeutski obrađuje po pravilu najpre sa supstancama koje vrlo brzo deluju na smanjenje bola i supstancama koje kratkoročno deluju na ublažavanje zapaljenja. Ovde se mogu navesti nesteroidni antireumatici (NSAR, npr. aktivna komponenta diklofenak) i kartikoidi. Međutim, oni ne utiču na stvarni razvoj bolesti. Kod najvećeg broja pacijenata se NSAR i kortikoidi koriste samo toliko dugo dok se značajno ne smanje zapaljenje i bolovi. Na kraju se doza redukuje ili se davanje preparata potpuno prekida.

Efekat modifikacije bolesti kada je u pitanju reumatoidni artritis imaju samo Disease Modifizng Anti Rheumatic Drugs (DMARD's). Kao primeri za ovakve aktivne supstance označene kao "bazni terapeutici" mogu se pored metotreksata navesti takođe i azatioprin, sulfasalazin i antimalarijska sredstva. Bazni terapeutici napadaju direktno odigravanje bolesti i mogu zaustaviti proces bolesti, zbog čega treba težiti ka što ranijem početku terapije. Budući da se u slučaju reumatoidnog artritisa radi o hroničnoj bolesti, moraju se bazni terapeutici najčešće uzimati u jednom dugom vremenskom periodu, koji u slučaju dobre aktivnosti i podnošljivosti može da se produži do kraja života (kontinualna dugovremena terapija), pri čemu se doza aktivne supstance može prilagoditi razvoju bolesti.

Nasuprot hemoterapiji kod bolesti tumora, metotreksat kao bazni terapeutik za tretman reumatoidnog artritisa može se dozirati u mnogostruko manjim količinama, a u pojedinačnim slučajevima i do 1000 puta manjim, pa se zbog toga takođe pri antireaumatskoj terapiji govori o "nisko dozirano) metotreksatnoj terapiji". Pri antireumatskim terapijama u Nemačkoj je uobičajena doza davanja od 5,0 do 30,0 mg za nedelju dana, dok se u drugim evropskim zemljama doze kreću i do 40,0 mg za isti vremenski period. Vrlo je važno da se metotreksat daje samo jedan put nedeljno.

Primena metotreksat-a može principielno da se ostvari oralno ili parenteralno. Doduše pomoću tableta dugo vremena primenjivana oralna terapija je zamenjena sa parenteralnim formulacijama, postoje konstatovano da se Methotrextat iz tableta nepouzdano resorbuje i samim tim ne omogućava dovoljnu tačnost pri terapijama zavisnim od dozirane količine terapeutika. Za parenteralno davanje pogodan citostatik se normalno priprema rastvaranjem aktivne komponente u u jednom pogodnom rastvaraču, tako da se za svakog pacijenta može primeniti individualno specifična količina aktivne supstance. Rukovanje citostaticima i priprema leka koji sadrži citostatike u svakom slučaju nije bez problema i od strane zakonodavca je tačno propisano. Primera radi citostatici se ne smeju pripremati izvan za to pripremljenog i pogodnog postrojenja. Pošto reumatoliozi i kućni iekari po pravilu ne raspolažu sa odgovarajućim uređajima to njima nije dozvoljeno da sami pripremaju metotreksat, pri čemu se već i izvlačenje pomoću šprica iz jedne flaše (primera radi snabđevene jednim gumenim zatvaračem) koja sadrži rastvor aktivne komponente, može smatrati kao priprema.

Zbog ovoga razloga su razvijeni već napunjeni špricevi da bi se eliminisala operacija izvlačenja rastvora iz flaše. Po prvi put su pripremljeni odgovarajući špricevi za potkožno davanje odobreni uz ovu prijavu u celoj Evropi. Sa ovim već pripremljenim špricevima je primena od strane lekara, medicinskog osoblja ili čak samostalne primene od strane pacijenata postala moguća i to bez potrebe da se u to uključi jedan apotekar, koji raspolaže sa odgovarajućom opremom za pripremu leka.

Iz stanja tehnike su poznati unapred pripremljeni (napunjeni) špricevi za terapiju reumatoidnog artritisa za paranteralno davanje, koji sadrže metotreksat rastvore, u kojima se nalazi aktivna supstanca u koncentraciji od 25 mg/mL u farmaceutski podnošljivom rastvaraču (trgovački naziv: Lanterni*’ firme Wyeth, MetexJ<' Almelderin), pri čemu injekcioni rastvor Lantarel*’ koncentracije od 25 mg/mL (trgovački naziv: Lantarel® FS 25 mg) nije odobren za potkožno davanje. Metotreksat se u međuvremenu razvio u "zlatni standard" za tretman reumatoidnog artritisa.

Davanje metotreksata pod kožu u cilju tretmana reumatoidnog artritisa, ali takođe sa koncentracijama od 25 mg/mL, je nadalje opisano u Jansen et al., Pharmaceutisch Weekblat, Jahrgang 1999, Band 134, Nr. 46, Seiten 1592 - 1596, Kurnik et al., Alimentarv Pharmacology & Therapeutics, Jahrgang 2003, Band 18, Nr. 1, Seiten 57 63, i Zackheim et al., Journal of the American Acađemy of Dermatolog}', Jargang 1992, and 26, Nr. 6,Seite 1008.

Kao stoje već opisano, za jednu uspešnu baznu terapiju sa matotreksatom, neophodno je da se pacijentu obolelom od reume daje pogodna doza meotreksata jedan put nedeljno u jednom vrlo dugom vremenskom periodu, a možda i doživotno. Za paranteralno davanje u odnosu na oralni način primene govori već opisana velika bioraspoloživost. Nadalje, imaju naročito deca izvesnu odbojnost ka uzimanju tableta. Doduše, pokazalo se daje upravo potkožno davanje povezano sa određenim teškoćama. Pri obavljanju terapije sa preparatima poznatim iz. stanja tehnike konstatovana je jedna odbojnost od strane pacijenata. Ona je prouzrokovana problemom, da je svake nedelje potrebno uneti pod kožu pacijenta neophodnu relativno veliku količinu aktivne supstance (npr. pri odgovarajućoj dozi aktivne supstance i do 3mL), što naročito nije lako saopštiti deci da to zahteva i posetu lekara jednom nedeljno.

Prema tome, postoji potreba za farmaceutskim formulacijama metotreksata, koje omogućavaju da se daje pacijentima, uključujući i deeu, po mogućnosi jednostavno i bez bolova i to pri dobroj bioraspoloživosti u jednom dugom vremenskom periodu redovno, a naročito jedan put nedeljno i samim tim vodi ka visokoj "prihvatljivosti od sirane pacijenata". Prednost bi bila da takvu farmaceutsku formulaciju pacijen može sam sebi da daje.

Ovaj pronalazak je u osnovi imao zadatak da stavi na raspolaganje jednu farmaceutsku formulaciju za tretman zapaljenjskih autoimunih bolesti, a naročito reumatoidnog artritisa, koja će prevladati opisane nedostatke postojećih preparata, poznatih iz stanja tehnike.

Podncti pronalazak rešava postavljeni osnovni zadatak pripadajućim patentnim zahtevima.

IJ jednom prvom obliku izvođenja ovog pronalaska pripremljena je primena metotreksata za proizvodnju jednog medikamenta za davanje pod kožu i to za tretman zapaljenjskih autoimunih bolesti, pri čemu je metotreksat prisutan u koncentraciji od 50 mg/mL u jednom farmaceutski podnošljivom rastvaraču.

U jednom daljem obliku izvođenja ovoga pronalaska pripremljen je metotreksat za primenu pri tretmanu zapaljenjskih autoimunih i pri tome se methotreksat daje pod kožu i nalazi se u koncentraciji od 50 mg/mL u jednom farmaceutski podnošljivom rastvaraču.

Shodno ovome pronalasku pripremljeni su medikamenti, odnosno farmaceutske formulacije rastvora, koje obuhvata) u metotreksat sa koncentracijom od oko 50 mg/mL u jednom farmaceutski podnošljivom rastvaraču.

Kao farmaceutski podnošljivi rastvarači mogu se prema ovome pronalasku razmatrati svi rastvarači koji su farmaceutski podnošljivi i koji nisu u odnosu na aktivnu supstancu kao i eventualno u medikamentu prisutne druge supstance, odnosno farmaceutskoj formulaciji rastvora nepodnošljivi. Prema ovome pronalasku su kao naročito pogodni farmaceutski podnošljivi rastvarači voda, a naročito voda koja se koristi za injekcije, kao i voda koja sadrži izotonizirajuće soli i rastvor kuhinjske soli. a naročito izotonični rastvor kuhinjske soli. U najvećem broju slučajeva prioritet ima voda za injekcije. Kao primeri izotonizirajućih soli mogu se prema ovome pronalasku primcnjivati rastvorne soli (natrijum-hlorid, kalijum-hlorid), šećeri (glukoza, laktoza). alkoholi šećera (manitol, sorbitol), kao i kombinacije ovih supstanci.

Pored supstanci za pripremu izotoničnog rastvora medikament prema ovome pronalasku može da sadrži neke uobičajene dodatne supstance, koje se primenjuju u oblasti formulacija farmaceutskih rastvora. Medikament prema ovome pronalasku može naročito da sadrži uobičajene pomoćne supstance sa sledećom funkcionalnošću: Eu-/ izohidrataciju,(acetat-, fosfat, citrat - pufer), antioksidante (askorbinska kiselina, u ovoj stručnoj oblasti uobičajena jedinjenja sumpora), posrednike rastvaran)a (kompieksirajuća sredstva, soljubilizatore, korastvarače: npr. ciklođekstrine, polividon. polisorbate, lecitin, glikoholat), sredstva za povećanje viskoznosti, sredstva za doterivanje vrednosti pl I (kiseline, baze, odnosno kisele i bazne soli). U jednom posebno prioritetnom obliku izvođenja pl 1 vrednost medikamenta prema ovome pronalasku se kreće između 7,5 i 9.

Medikamenti prema ovome pronalasku su usmereni na tretman zapaljenjskih autoimunih bolesti. Pojam “zapaljenjske autoimune bolesti'1 obuhvata bez izuzetka zapaljenjske autoimune bolesti, koje se mogu uspešno tretirati sa metotreksatom. Kao primeri zapaljenjskih autoimunih bolesti, koje se mogu uspešno tretirati sa medikamentom iz ovog pronalaska, mogu da budu naznačene: reumatoiđni artritis, juvenile artritiđen, vaskulitiden, kolagenoze, Cronova bolest, ulkeroza, bronhijalna astma, Alzhaimerova bolest, multipl skleroza, Bechtereiva bolest, artroza zglobova ili psorijaza, kao i psorijazni artritis i naročito psorijaza vulgaris od Plaque Typ. Posebno prioritetno su pogodni medikamenti prema ovome pronalasku za tretman reumatoidnog artritisa, uključujući juvenile artritide, kao specijalae oligoartritis i poliartritis forme mladalačkog artritisa.

Medikament, prema ovome pronalasku se daje pacijentima pod kožu. Pre svega se primena ovog medikamenta izvodi davanjem pod kožu pomoću injekcije. Nadalje je prioritetno da se medikament nalazi u takvom obliku, koji omogućava da sam pacijent može da primenjuje medikament unošenjem pod kožu (samoprimena). Jedna takva terapija podkožnog samodavanja leka se već dokazala primera radi pri uzimanju insulina od strane obolelih dijabetičara i vrlo je dobro prihvaćena od strane pacijenata (''Patienten-Compliance''). U slučaju terapije reumatskih oboljenja samodavanjem od strane pacijenta može se izbeći neophodna redovna nedeljna poseta lekara.

U jednom prioritetnom načinu izvođenja ovoga pronalaska se medikament prema ovome pronalasku nalazi u jednom injekcionom uređaju za jednostavnu primenu, prioritetno u jednom gotovom špricu. Pod jednim injekcionim uređajem za jednostavnu primenu se prema ovome pronalasku podrazumeva uređaj, koji pored suda za čuvanje, u kojem se drži farmaceutska formulacija rastvora prema ovome pronalasku, obuhvata i jednu iglu za špric (kanilu), pri čemu se sa njom medikament može davati pacijentu, nadalje takav jedan injekcioni uređaj obuhvata jedan mehanički deo (npr. jedan klip ili jedan fleksibilni mehur) pomoću kojeg se može medikament iz suda za čuvanje istisnuti kroz iglu za injektiranje. Jedan takav injekcioni uređaj za jednostavnu primenu je nadalje naznačen time što sadrži željenu pojedinačnu dozu aktivne komponente i samim tim pri primeni posude za čuvanje, koja sadrži farmaceutsku formulaciju rastvora, ona se mora potpuno isprazniti da bi se pacijentu dala predviđena doza. Na osnovu ove činjenice moguće je prema ovome obliku izvođenja po pravilu izbeći umešavanje u farmaceutsku formulaciju rastvora metotreksata sredstva za konzerviranje.

U jednom injekcionom uređaju, prema ovome pronalasku za jednostavnu primenu se prioritetno nalazi doza aktivne supstance metotreksata od 5 mg do 40 mg. Naročito prioritetno sadrži injekcioni uređaj za jednostavno davanje, prema ovome pronalasku, jednu dozu od 5,0, 7,5, 10,0, 12,5, 15,0, 17,5, 20,0, 22,5, 25,0. 27,5, 30,0. 32,5, 35,0, 37,5 ili 40 mg. Potrebna zapremina tečnosti za pripremu jedne željene doze, koju mora da sadrži injekcioni uređaj za jednostavno davanje, zavisi od izabrane koncentracije rastvora aktivne supstance za određeno vreme i na jednostavan način dostupna je stručnjaku. Prema tome neophodno je za pripremu jedne doze od 30,0 mg, pri jednoj koncentraciji metotreksata u farmaceutski podnošljivom rastvaraču prema ovome pronalasku od 50,0 mg /mL, u injekcioni uređaj za jednostavno davanje leka uneti zapreminu rastvora od 0,6 mL.

jedna naročito prioritetan primer za injekcioni uređaj za jednostavno davanje leka prema ovome pronalasku je gotov - unapred pripremljen špric. Gotovi špricevi su u farmaceutskoj oblasti dobro poznati, a naročito u oblasti terapije reumatoiđnog artritisa sa metotreksatom. Na nemačkom tržištu se već nalaze gotovi špricevi koji sadrže metotreksat rastvore sa koncentracijama od 7,5 mg/mL, 10,0 mg/mL i 25 mg/mL (trgovački naziv: Lantaref® firme Wyeth, Metex® firme Almelderin, pri čemu trgovački proizvod Lantarel® FS 25 mg/mL nije dozvoljen za davanje pod kožu.)

Mada je pripremanje rastvora metotreksata u gotovim špricevima i to i za samodavanjc (davanje od strane pacijenta) pozitivno uticalo na pozitivno uticalo na prihvatljivost od strane pacijenata, preparati dozvoljeni za davanje pod kožu prema sadašnjem stanju tehnike imaju i neke nedostatke, prouzrokovane time što se u zavisnosti od potrebe davanja aktivne supstance svake nedelje relativno velike količine tečnosti moraju uneti pacijentu pod kožu. Pri jednoj uobičajenoj neđeljnoj dozi davanja od 30 mg, to znači da pri sadašnjoj najvećoj koncentraciji aktivne supstance koja odgovara stanju tehnike za davanje pod kožu, naime 10 mg/mL (u trgovačkom produktu Metex® 10 mg/mL firme Almelderin) mora se pod kožu pacijenta ubrizgati 3 mL rastvora. Ova velika količina tečnosti je pacijentima, a naročito deci, teško prihvatljiva, što ima za posledicu smanjenje pogodnosti za pacijente.

Medikamenti stavljeni na raspolaganje prema ovome pronalasku sadrže naprotiv visoko koncentrovane rastvore aktivne komponente metotreksata, pa se zbog toga i količina tečnosti koja se daje pacijentima pri jednoj određenoj neđeljnoj dozi aktivne supstance značajno smanjuje. Primera radi, pri koncentraciji prema ovome pronalasku od 50 mg/mL za dostizanje nedeljne doze aktivne supstance od 30 mg, dovoljno je pod kožu pacijenta uneti zapreminu rastvora od 0,6 mL. Može se očekivati da to pozitivno utiče na Patienten - Compliance.

Gotovi špricevi su u farmaceutskoj oblasti poznati i prema ovome pronalasku nisu naročito ograničavajući. Gotovi špricevi prema ovome pronalasku obuhvataju primera radi takođe injekcione sisteme za jednokratnu upotrebu, kao što je Uniject® -injekcioni sistemi. U jednom obliku izvođenja mogu gotovi špricevi da budu već snabdeveni sa pogodnim kanilama za davanje pod kožu, u jednom alternativnom načinu izvođenja je jedan gotov špric najpre snabdeven sa jednom gumenom kapom (poklopcem), koja se pre upotrebe od strane lekara. medicinskog osoblja ili samodavanja od strane pacijenta mora zameniti sa posebno sterilno upakovanom kanilom.

Prioritetno su gotovi špricevi prema ovom pronalasku tako opremljeni da su pogodni za davanje pod kožu rastora aktivne supstance, što se može ostvariti postavljanjem jedne pogodne kanile za injektiranje pod kožu. U jednom prioritetnom načinu izvođenja je gotov špric tako konstruktivno opremljen da pacijenti koji boluju od reume, koji pokazuju ograničenu manuelnu finu motoriku i stoga nisu bez izuzetka u stanju da sami sebi daju lek sa uobičajeno opremljenim gotovim špricevima, mogu sami sebi da daju lek. Ovde su prioritetno naročito klip i graničnik tako konstruisani i dimenzionirani da olakšavaju rukovanje. Tako opremljeni gotovi špricevi su poznati u oblasti struke.

U jednom daljem prioritetnom izvođenju ovoga pronalaska je medikament prema ovome pronalasku smešten ujedan pomoćni sud. Pod pomoćnim sudom, prema ovome pronalasku podrazumeva se svaki u oblasti struke uobičajeni pomoćni sud u kojem se medikament, odnosno farmaceutska formulacija rastvora iz ovoga pronalaska može stručno, odnosno prioritetno pod sterilnim uslovima da se unese i čuva. Kao primer suda za čuvanje u smislu ovoga pronalaska može da bude jedna flaša sa septom (gumenim zatvaračem kroz koji se pomoću šprica može uzimati rastvor, jedna flola, jedna kesa, jedna staklena ampula ili jedan karpule. Shodno jednom obliku izvođenja ovoga pronalaska mora se za primenu medikamenta na pacijentima kao prvo iz suda za čuvanje (primera radi flaše sa septom) uzeti željena količina farmaceutske formulacije rastvora pomoću injekeionog pribora (primera radi uobičajenog šprica za jednokratnu primenu), dok se prema jednom alternativnom načinu izvođenja ovoga pronalaska farmaceutska formulacija rastvora može primenjivati uz pomoć injekeionog pribora (primera radi pen - injektora) direktno iz suda za čuvanje (primera radi jedan karpule).

U jednom prioritetnom obliku izvođenja ovaj pronalazak obuhvata pored aktivne supstance metotreksata, koji je rastvoren ufarmaceutski podnošljivom rastvaraču još najmanje jedno sredstvo za konzerviranje. Primena sredstva za konzerviranje prema ovome pronalasku nije naročito ograničena i jednan stručnjak je u stanju da bez teškoća od poznatih sredstava za konzerviranje, koja se primenjuju u farmaciji, izabere odgovarajuće sredstvo. Kao prioritetno sredstvo za konzerviranje može se navesti krezol, benzilalkohol ili feniletilalkohol. Sredstvo za konzerviranje služi prvenstveno za to da konzervira preostalu količinu farmaceutske formulacije rastvora u sudu za čuvanje (primera radi flaši sa septom ili jedne karpule) posle đelimičnog uzimanja medikamenta (primera radi pomoću uobičajenog šprica za jednokratnu upotrebu ili jednog pen injektora).

Ukupna količina za doziranje aktivne supstance - metotreksata u jednom sudu za čuvanje prema ovome pronalasku nije posebno ograničena i određena je prioritetno dimenzijama suda za čuvanje i samim tim zapreminom tečnosti, koja se može smestiti u sud za čuvanje. Prioritetno sud za čuvanje prema ovome pronalasku sadrži ukupnu količinu za doziranje od 5 mg do 5000 mg metotreksata.

Kao prioritetni primer suda za čuvanje u u koji je smešten medikament prema ovome pronalasku može se navesti kurpula. Kurpule, koje se nazivaju i cilindričnim ampulama, su u oblasti struke poznate. Pod kurpulom stručnjak podrazumeva prioritetno jednu sterilnu posudu za medikament cilindričnog oblika, koja je prioritetno izrađena od stakla ili jedne po mogućnosti providne inertne plastične mase (npr. od Topas®-a). Na jednom kraju cilindra karpule uobičajeno se nalazi jedan pokretan zapušač, a na suprotnoj strani jedna gumena membrana ili jedan zatvarač od uporedivo elastičnog materijala, kroz koji se može probiti igla šprica, ali tako da posle njenog vađenja sadržaj suda ostaje sterilan. Pri primeni se farmaceutski preparat, koji se nalazi u karpuli, dejstvom npr. jednog eksternog klipa ili kolbena na pokretni čep na kraju suda istiskuje kroz jednu kanilu, koja je u sud utisnuta kroz gumenu membranu na drugom kraju suda.

Prioritetno se davanje medikamenta iz karpule izvodi sa jednim priborom za injektiranje. U jednom naročito prioritetnom obliku izvođenja ovoga pronalaska je davanje medikamenta naročito pogodno pomoću jednog pribora za injektiranje. Takavi pribori za injektiranje su dobro poznati u oblasti struke. Kao jedan takav injekcioni pribor je prioritetno jedan takozvani pen - injektor (''Pen''), u koji može da se smesti kurpula. Pen - injektor po pravilu izgleda tako kao jedno naliv pero (na engleskom ''Pen'') i posebno su laki za primenu dijabetičarima, koji uz njihovu pomoć mogu vrlo ugodno sebi da daju neophodnu dozu insulina. Posle uspešnog pražnjenja umetnute karpule, može se u Pen - injektor na jednostavan način smestiti jedna nova karpula (uporedivo sa izmenom patrona mastila u jednom nalivperu, koje je navedeno u cilju poređenja).

Jedan pen - injektor prema ovome pronalasku je tako opremljen, daje pogodan za potkožno davanje rastvora aktivne supstace, što se naročito može ostvariti stavljanjem na raspolaganje jedne kanile pogodne za injektiranje pod kožu. Nadalje je prema ovome pronalasku jedan pen injektor kao i u njega umetnuta kurpula prioritetno tako opremljen da sa njim može da se izvede višekratna primena za davanje pojedinačnih doza. U tome slučaju je jedan pen - injektor prema ovome pronalasku prioritetno snabdeven tako konstruisanim priborom (npr. jedan kalibracioni točak), uz čiju pomoć je moguće podesiti određeno doziranje (odnosno, konkretno izabrati jednu određenu zaprem inu za davanje pri poznatoj koncentraciji aktivne supstance metotreksataa u farmaceutskoj formulaciji rastvora) tako da davanje pripremljenog metotreksata može izvesti lekar, medicinsko osoblje ili samoprimenom koju izvodi pacijent lično. Samim tim, ovaj pronalazak sa ovim načinom izvođenja dozvoljava mogućnost da se prema potrebi izaberu i međudoze, za koje ne pošto je odgovarajući sudovi za čuvanje ili injekcioni pribori, a naročito ne flaše sa gumenim zatvaračima ili gotovi šprieevi, koji se mogu komercijalno nabaviti, Tako konstruisani pen - injektori su dobro poznati u oblasti struke i to naročito u oblasti primene insulina.

Prema jednom naročito prioritetnom obliku izvođenja ovoga pronalaska je jedan pen -injektor shodno ovome pronalasku tako konstruisan da je sa njim moguće pojedinačne doze po primeni podesiti da se kreću u granicama od 5 mg do 40 mg metotreksat-a.

Prioritetno se jedan pen -injektor prema ovome pronalasku može tako podesiti da omogućava davanje pojedinačnih doza od 5,0, 7,5, 10,0, 12,5, 15,0, 17,5, 20,0, 22,5, 25,0, 27,5, 30,0, 32,5, 35,0, 37,5 ili 40,0 mg.

Primeri koji slede objašnjavaju pronalazak.

Primeri

Primer 1:

Prezentacija proizvodnje rastvora metotreksata (koncentracije : 50 mg/mL), koja sledi je izvedena sa količinama komponenti prema sledećoj recepturi

Za proizvodnju rastvora (primer 1) se oko 60 mas. % neophodne količine vode za injekcije (20 - 25 °C) unese ujedan sud. Pri uključenoj mešalici u sud se unese navedena količina natrijum-hlorida i potpuno rastvori. Zatim se kroz rastvor u posudi provodi azot, pri čemu dolazi do potiskivanja kiseonika iz posude. Navedena količina metotreksata se takođe unese u sud i uključivanjem mešalice suspenduje u rastvoru. pH vrednost rastvora se podešava primenom 1 mas. % rastvora natrijum-hidroksida (đobijenog od NaOH i vode za injekcije) na pH - vrednost između 8,5 i 8,9. Pri tome temperatura rastvora se kreće od 20 °C do 30 °C. Pri tome nastaje jedan prozračan rastvor, čija pH - vrednost je stabilna i kreće se od 8,5 do 8,9. Dodatkom preostale količine vode za injekcije dostiže se krajnja zapremina rastvora.

Filtracijom pod sterilnim uslovima kroz jedan sterilni filter sa porama od 0,22 pm rastvor se uz primenu zaštitnog gasa (azot) unosi u predviđeni sterilni stakleni sud od stakla vrste 1 (karpula ili gotovi špricevi) pod uslovima prečišćenog prostora (klasa

A).

Primer 2:

Prezentacija proizvodnje rastvora metotreksata (koncentracije : 50 nig/mL), koja sledi je izvedena sa količinama komponenti prema sledećoj recepturi:

Za proizvodnju rastvora (primer 2) se oko 60 mas. % neophodne količine vode za injekcije (20 - 25 °C) unese ujedan prihvatni sud. Pri uključenoj mešalici u sud se unese navedena količina natrijum-hlorida i potpuno rastvori. Zatim se kroz rastvor u prihvatnom sudu provodi azot pri čemu dolazi do potiskivanja preostalog kiseonika iz suda sa rastvorom. Navedena količina dinatrijum- metotreksata se takođe unese u sud uz nadalje iključenu mešalic potpuno rastvori. Pri tome temperatura rastvora se kreće od 20 °C do 30 °C. Dobijeni rastvor je prozračan i pH - vrednost je stabilna i kreće se od 8,5 do 8,9. Dodatkom preostale količine vode za injekcije dostiže se krajnja zapremina rastvora.

Filtracijom pod sterilnim uslovima kroz jedan sterilni filter sa porama od 0.22 pm rastvor se uz primenu zaštitnog gasa (azot) unosi u predviđeni sterilni stakleni sud od stakla vrste 1 (karpula ili gotovi špricevi) pod uslovima prečišćenog prostora (klasa A).

Claims (28)

1.    Primena metotreksata za proizvodnju jednog medikamenta za davanje pod kožu i terapiju zapaljenjskih autoimunih bolesti, pri čemu se metotreksat nalazi u obliku rastvora koncentracije od 50 mg/mL u jednom farmaceutski podnošljivom rastvaraču.

2.    Primena prema patentnom zahtevu 1, pri kojoj je farmaceutski podnošljiv rastvarač izabran iz grupe: voda, voda za injekcije, voda koja obuhvata dodatke za postizanje izotoničnosti, i rastvori kuhinjske soli, a posebno izotonični rastvori kuhinjske soli.

3.    Primena prema jednom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je zapaljenjska autoimuna boles izabrana iz grupe reumatoidni artritis, juvenilc artritiden, vaskulitiden, kolagenoze, Cron-ova bolest, Colitis Ulcerose, bronhijalna astma, Alzheimer-ova bolest, Behchterew bolest, atroza zglobova ili psorijaza.

4.    Primena prema patentnom zahtevu 3, pri čemu je zapaljenjska autoimuna bolest reumatoidni artritis, a naročito juvenilni reumatoiodni artritis.

5.    Primena prema jednom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu se medikament nalazi u obliku pogodnom za davanje od strane samog pacijenta.

6.    Primena prema jednom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu sc medikament nalazi u jednom injekcionom priboru koji omogućava lako rukovanje.

7.    Primena prema patentnom zahtevu 6, pri čemu je injekcioni pribor gotov špric.

8.    Primena prema jednom od patentnih zahteva od 1 do 5, pri čemu se medikament nalazi u jednom sudu za čuvanje.

9.    Primena prema patentnom zahtevu 8, pri čemu medikament obuhvata i jedno sredstvo za konzerviranje.

10.    Primena prema jednom od patentnih zahteva 8 ili 9, pri čemu je sud za čuvanje jedna flaša sa septom, jedna fiola, jedna staklena ampula ili karpula.

11.    Primena prema patentnom zahtevu 10, pri čemu je sud za čuvanje jedna karpula, i koja je pogodna za davanje medikamenta pomoću jednog pribora za injektiranje, a naročito jednog pen - injektora.

12.    Primena prema patentnom zahtevu 11, pri čemu su karpula i pen - injektor tako opremljeni da omogućavaju višestruku primenu pojedinačnog doziranja.

13.    Primena prema patentnom zahtevu 7, pri čemu gotovi špric omogućava doziranje od 5 mg do 40 mg, a naročito 5,0, 7,5, 10,0, 12,5, 15,0, 17,5, 20.0, 22,5, 25,0, 27,5, 30,0, 32,5, 35,0, 37,5 ili 40,0 mg metotreksata.

14.    Primena prema jednom od patentnih zahteva od 7 do 13. pri čemu je gotov špric tako opremljen da omogućava samodavanje, odnosno primenu i pacijentim sa ograničenom finom motorikom.

15.    Metotreksat za primenu pri tretmanu zapaljenjskih autoimunih bolesti, pri čemu se metotreksat može davati pod kožu i da se metotreksat nalazi u koncentraciji od oko 50 mg/mL u jednom farmaceutski podnošljivom rastvaraču.

16.    Metotreksat za primenu prema patentnom zahtevu 15, pri čemu je farmaceutski podnošljiv rastvarač izabran između vode, vode za injekcije, vode koja sadrži dodatke za postizanje izotoničnosti i rastvor kuhinjske soli. a naročito izotonični rastvor kuhinjske soli.

17.    Metotreksat za primenu prema jednom od patentnih zahteva 1 5 ili 16. pri čemu je zapaljenjska autoimuna bolest izabrana iz grupe: reumatoiđni artritis, juvenile artritiden, vaskulitiden, kolagenoze, Cron-ova bolest, Colitis Ulcerose, bronhijalna astma, Alzheimer-ova bolest, multipl skleroza, Behchterevv bolest, atroza zglobova ili psorijaza.

18.    Metotreksat za primenu prema patentnom zahtevu 17, pri čemu je zapaljenjska bolest autoimunosti reumatoiđni artritis, a naročito juvenilni reumatoiđni artritis.

19.    Metotreksat za primenu prema jednom od patentnih zahteva od 15 do 18, pri čemu se metotreksat nalazi u obliku pogodnom da ga pacijenti sami sebi daju.

20.    Metotreksat za primenu prema jednom od patentnih zahteva od 15 do 19, pri čemu se metotreksat nalazi u jednom priboru za injektiranje koji omogućava jednostavnu primenu.

21.    Metotreksat za primenu prema patentnom zahtevu 20, pri čemu je pribor za injektovanje jedan gotov špric.

22.    Metotreksat za primenu prema jednom od patentnih zahteva od 15 do 19, pri čemu se metotreksat drži u jednom sudu za čuvanje.

23.    Metotreksat za primenu prema patentnom zahtevu 22, pri Čemu rastvor koji sadrži metotreksat obuhvata nadalje i jedno sredstvo za konzerviranje.

24.    Metotreksat za primenu prema jednom od patentnih zahteva 22 ili 23, pri čemu je sud za čuvanje jedna flaša sa septom, jedna fiola, jedna kesa, jedna staklena ampula ili karapula.

25.    Metotreksat za primenu prema patentnom zahtevu 24, pri čemu je sud za čuvanje jedna karapula i kloja je pogodna za davanje metotreksata sa jednim injekcionim priborom, a naročito jednim pen - injektorom.

26.    Metotreksat za primenu prema patentnom zahtevu 25, pri čemu su karpula i Pen injektor tako opremljeni da omogućavaju višestruku primenu pojedinačnog doziranja.

27.    Metotreksan za primenu prema patentnom zahtevu 21, pri čemu gotovi špric omogućava doziranje od 5 do 40 mg. a naročito 5,0, 7,5, 10,0, 12,5. 15,0, 17,5, 20,0, 22,5, 25,0, 27,5, 30,0, 32,5, 35.0, 37,5 ili 40,0 mg metotreksata.

28.    Metotreksat za primenu prema jednom od patentnih zahteva 21 ili 27, pri čemu gotov špric tako konstrukciono oblikovan, da je njegova primena omogućena i pacijentima sa ograničenom finom motorikom.