KR20090079876A - 농축된 메토트렉세이트 용액 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 염증성 자가면역 질환의 치료를 위해 비경구적으로 투여되는 약제의 생산을 위한 활성 물질을 함유하는 농축된 메토트렉세이트 용액에 관한 것이다. 상기 메토트렉세이트는 약제학적으로 허용가능한 용매에 25 mg/ml을 초과하는 농도로 첨가된다. 본 발명은 또한 그러한 약제학적 용액 제형을 함유하는 카플(carpule), 레디메이드 시린지(ready-made syringe), 및 그러한 카플 및/또는 레디메이드 시린지를 포함하는 펜 주사기(pen injector)에 관한 것이다.

Description

농축된 메토트렉세이트 용액 {CONCENTRATED METHOTREXATE SOLUTIONS}
본 발명은 농축된 메토트렉세이트 용액에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 염증성 자가면역 질환의 치료를 위해 비경구적으로 투여되는 약제의 생산에서의 메토트렉세이트의 용도에 관한 것으로, 여기서 상기 메토트렉세이트는 약제학적으로 허용가능한 용매에 25 mg/ml을 초과하는 농도로 존재한다. 본 발명은 또한 이러한 약제학적 용액 제형을 함유하는 카플(carpule) 및 레디메이드 시린지(ready-made syringe), 뿐만 아니라 이러한 카플 및/또는 레디메이드 시린지를 포함하는 펜 주사기(pen injector)에 관한 것이다.
약제학적 활성 물질 N-{4-[(2,4-디아미노-6-프테리디닐메틸)메틸아미노]-벤조일}-L-글루타민산 (INN: 메토트렉세이트, 줄여서: MTX)은 1950년대 초부터 알려져 왔다. 메토트렉세이트는 폴산(folic acid) 길항제이다. 핵산 합성의 항대사물질(antimetabolite)로서, 이는 퓨린 합성의 연속적인 억제와 함께 디하이드로폴레이트 환원효소(dehydrofolate reductase)의 세포내 억제를 야기하고 (비가역적 결합), 중성구(neutrophil)에서의 LTB4 합성을 억제하고, IL-1 합성을 억제하고, 세포-매개된 면역을 억제하고 또한 내피 세포 증식을 억제한다.
그의 세포증식 억제제로서의 효과 때문에, 메토트렉세이트는 오랫동안 종양학 분야에서 주로 사용되어왔다. 특히, 이는 유방암을 치료하기 위해 사용되었고, 또한 어린이들의 백혈병의 치료를 위해서도 사용되었다. 오늘날까지, 메토트렉세이트는 후자의 징후에 대해 여전히 매우 유의하다. 건선(psoriasis)의 치료에서의 메토트렉세이트의 효과는 일찍부터 발견되었다. 건선이 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)을 동반할 수 있기 때문에, 이 요법 선택은 개별적 케이스에서도 1950년대 후반에 처음으로 시행되었다.
류마티스 관절염은 일반적으로 신속히 작용하는 통증-완화 및 단기 항염 물질로 치료적으로 처리된다. 이 관계에서, 비스테로이드성 항류마티스 물질(non-steroidal antirheumatics, NSAR, 예컨대 활성 물질 디클로페낙(diclofenac)) 및 코르티코이드를 언급할 수 있다. 그러나, 이들 물질은 상기 질환의 실제 과정에 영향을 주지 않는다. 대부분의 환자에서, NSAR 및 코르티코이드는 통증 및 염증이 상당히 진정될 때까지만 사용된다. 그 후 용량이 종종 감소되거나 또는 상기 약물이 점점 완전히 감소된다.
질환-변형 항-류마티스 약물(disease-modyfying anti-rheumatic drug, DMARD)은 류마티스 관절염에서 질환-변형 효과를 가진다. 메토트렉세이트에 추가로, 기초 요법(basic therapeutics)으로도 언급되는 이들 물질의 예는 아자티오프린(azathioprine), 설파살라진(sulfasalazine) 및 항말라리아 물질을 포함한다. 기초 요법은 상기 질환의 과정에 직접적으로 개입하고 또한 상기 질환의 진행을 감속시킬 수 있으며, 이는 이들이 최대한 빨리 투여되어야하는 이유이다. 류마티스 관절염이 만성 질환이기 때문에, 상기 기초 요법은 일반적으로 오랜 기간동안 사용되어야 한다; 만약 상기 약물이 효과적이고 잘 견뎌지면, 치료는 종종 환자의 인생동안 지속되고 (지속적 장기 치료) 이에 의해 상기 활성 물질의 용량은 질환의 과정에 대해 조정될 수 있다.
종양의 치료에서의 화학요법에 반하여, 류마티스 관절염의 치료에서 기초 요법으로서의 메토트렉세이트는, 상당히 보다 낮게, 때로는 1000배 이하로 보다 낮게 투여되고, 이는 항류마티스 치료가 "저용량 메토트렉세이트 치료"로 언급되는 이유이다. 독일에서는, 항류마티스 치료에서 일주일 당 5.0 내지 30.0 mg의 용량 범위가 일반적이고, 다른 유럽 국가에서는, 일주일 당 40.0 mg 이하의 용량이 투여된다. 메토트렉세이트는 일주일에 한 번만 투여되는 것이 매우 중요하다.
원칙적으로, 메토트렉세이트는 경구적으로 및 비경구적으로 투여될 수 있다. 그러나, 오랫동안 정제에 기초한 경구 요법 후, 메토트렉세이트가 정제로부터 보다 확실히 재흡수되고 따라서 용량-의존 요법에서 어떠한 충분한 정확도가 보장될 수 없다는 것이 밝혀졌기 때문에 현재는 비경구적 제형이 사용된다. 각각의 개별 환자를 위해 특정량의 활성 물질을 사용하는, 비경구적 투여에 적합한 세포증식 억제제는 일반적으로 상기 활성 물질을 적합한 용매에 용해시킴으로써 조제된다. 그러나, 세포증식 억제제의 취급 및 세포증식 억제제-함유 약제의 조제는 어려움이 있으며 또한 엄격한 법적 제한을 받는다. 예를 들어, 세포증식 억제제는 특히 이 목적을 위해 제공된 적합한 통풍 시스템(venting system) 외부에서 조제될 수 없다. 일반적으로 류마티스학자 및 개업 의사는 그들의 처리에 그러한 시스템을 가지고 있지 않으므로, 그들은 메토트렉세이트를 직접 조제하도록 허가되지 않으며, 이에 의해 병(예를 들어 활성 물질 용액을 함유하는 주사 병)으로부터 시린지를 빼는 것조차 조제로 생각될 수 있다.
이런 이유로, 이 시린지를 빼는 단계를 제거하기 위해 레디메이드 시린지가 개발되었다. 처음으로, 본 발명의 출원인이 유럽 전체에서 승인된 피하 적용을 위한 그러한 레디메이드 시린지를 가질 수 있었다. 이들 레디메이드 시린지는 의사, 의료 스탭에 의해, 또는, 자가-적용의 경우에, 중개자로서 그의 처리에 적합한 통풍 시스템을 가지는 약사 없이 환자 자신에 의해 사용되도록 한다.
활성 물질이 약제학적으로 허용가능한 용매 내에 25 mg/ml 이하의 농도로 존재하는 메토트렉세이트 용액(와이어스(Wyeth) 사의 란타렐(Lantarel®), 본 출원인의 메텍스(Metex®))을 함유하는 비경구적 투여를 위한 레디메이드 시린지는 류마티스 관절염의 치료를 위한 종래 기술로부터 공지되고, 여기서 25 mg/ml 농도를 갖는 주사 용액 란타렐®(상표명: 란타렐® FS 25 mg)은 피하 적용을 위해서는 승인되지 않았다. 수년간, 메토트렉세이트는 류마티스 관절염의 치료에서 황금 기준이 되었다.
이미 위에서 설명된 바와 같이, 메토트렉세이트로의 성공적인 기본 요법은 류마티스 환자가 적합한 용량의 메토트렉세이트를 매우 장기간에 걸쳐, 때로는 환자의 일생 동안 일주일에 한번 투여받을 것을 요구한다. 그의 보다 유리한 생물학적 이용 가능성 때문에, 비경구적 적용이 경구적 적용에 우위이다. 또한, 특히 어린이들은 정제를 섭취하는 것에 약간의 혐오를 나타낸다. 그러나, 피하 투여는 특 히 그의 어려움을 가지는 것으로 발견되어 왔다. 종래 기술에서 공지된 제제로 처리될 때, 환자는 불만스러운 태도를 나타내었다. 이는 매주 의사의 방문을 포함하여, 어린이들에게 전달하기 특히 어려웠던, 필요한 상대적으로 다량의 활성 물질 용액 (예컨대, 일정 용량의 경우 3 ml 이하)을 매주 피부 아래에 주사하는 것이 가지는 문제점 때문이다.
따라서 장기간 규칙적인 간격에서, 특히 매주, 양호한 생물학적 이용 가능성을 제공하면서 가능한 쉽고도 통증없이, 어린이들을 포함하는 환자에게 투여될 수 있고, 따라서 환자의 순응도를 고도로 이끄는 메토트렉세이트의 약제학적 제형에 대한 요구가 있다. 추가된 이점으로서, 환자는 상기 약제학적 제형을 자가-투여할 수 있어야 한다.
따라서 본 발명의 근원적인 목적은, 상기된 종래 기술 제제의 단점을 극복하는, 염증성 자가면역 질환, 특히 류마티스 관절염의 치료를 위한 약제학적 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 근원적인 목적은 특허 청구 범위의 내용에 의해 달성된다.
제1 구체예에서, 본 발명은 염증성 자가면역 질환의 치료를 위해 비경구적으로 투여되는 약제의 생산에서의 메토트렉세이트의 용도에 관한 것으로, 여기서 상기 메토트렉세이트는 약제학적으로 허용가능한 용매 내에 25 mg/ml을 초과하는 농도로 존재한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 그러한 약제학적으로 허용가능한 용매 내에 25 mg/ml을 초과하는 농도의 메토트렉세이트의 약제학적 용액 제형을 함유하는 레디메이드 시린지에 관한 것이다.
또한, 다른 구체예에서, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 용매 내에 25 mg/ml를 초과하는 농도의 메토트렉세이트의 약제학적 용액 제형을 함유하는 카플, 뿐만 아니라 그러한 카플을 포함하는 펜 주사기에 관한 것이다.
본 발명에 따라 제공되는 약제 또는 약제학적 용액 제형은 약제학적으로 허용가능한 용매 내에 25 mg/ml을 초과하는 농도의 메토트렉세이트를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 메토트렉세이트는 약제 내에 25 mg/ml을 초과하는 농도 내지 약 150 mg/ml의 농도로 존재한다. 또한, 30 mg/ml 내지 100 mg/ml, 및 특히 40 mg/ml 내지 80 mg/ml 및 또한 50 mg/ml 내지 75 mg/ml의 농도 범위가 바람직하다. 특히 바람직한 구체예에서, 약제 내의 메토트렉세이트는 약제학적으로 허용가능한 용매 내에 약 50 mg/ml의 농도로 존재한다.
약제학적으로 허용가능하고 또한 약제 또는 약제학적 용액 제형의 활성 물질 또는 다른 가능한 성분과 상충하지 않는 모든 용매는 상기 약제학적으로 허용가능한 용매로서 사용될 수 있다. 본 발명에 따라, 특히 적합한 용매는 물, 특히 주사 목적용 물, 등장화 첨가제(isotonization additives)를 포함하는 물 및 염화나트륨 용액, 특히 등장(isotonic) 염화나트륨 용액을 포함한다. 주사 목적용 물이 특히 바람직하다. 등장화 첨가제의 예는 가용성 염(염화나트륨, 염화칼륨), 당(글루코오스, 락토오스), 당 알코올(sugar alcohol)(만니톨, 소르비톨) 뿐만 아니라 이들 첨가제의 조합을 포함한다.
등장화 첨가제에 추가로, 본 발명의 약제는 약제학적 용액 제형 분야에서 일반적인 첨가제를 포함할 수 있다. 특히, 본 발명의 약제는 이하의 작용성을 갖는 첨가제를 포함할 수 있다: 유하이드레이션/이소하이드레이션((Eu-/isohydration) (아세테이트, 포스페이트, 시트레이트 버퍼), 항산화제 (아스코르브산, 기술 분야에서 일반적인 황 화합물), 용해도 촉진제(solubility promoter) (착화제(complexing agent), 가용화제, 공용매(co-solvent): 예컨대, 시클로덱스트린, 폴리비돈, 폴리소르베이트, 레시틴, 글리코콜레이트), 점도 증진, pH 조정 (산, 염기, 또는 산성염 또는 염기염). 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명의 약제의 pH값은 7.5 내지 9이다.
본 발명의 약제는 염증성 자가면역 질환의 치료를 지향한다. 용어 "염증성 자가면역 질환"은 메토트렉세이트로 무리없이 치료될 수 있는 모든 염증성 자가면역 질환을 포함한다. 본 발명의 약제로 치료될 수 있는 염증성 자가면역 질환의 예는 류마티스 관절염, 청소년성 관절염(juvenile arthritides), 혈관염(vasculitides), 아교질증(collagenoses), 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염(colitis ulcerosa), 기관지 천식(bronchial asthma), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 다발경화증(multiple sclerosis), 베크테레브병(Bechterew's disease), 관절 관절증(joint arthroses) 또는 건선(psoriasis), 뿐만 아니라 건선 관절염 및 특히 플라크형 심상성 건선(plaque-type psoriasis vulgaris)를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약제는 특히 소수관절염성(oligoarthritic) 및 다발관절염성(polyarthritic) 형태의 청소년성 관절염과 같은 청소년성 관절염을 포함하는 류마티스 관절염 치료에 특히 바람직하다.
본 발명의 약제는 비경구적으로 투여된다. 특히, 상기 약제는 정맥내, 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여된다. 본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 상기 약제는 피하 투여에 적합한 형태로 존재한다. 상기 약제는 환자에 의해 피하 자가-투여(자가-적용)할 수 있게 하는 형태로 존재하는 것이 보다 바람직하다. 그러한 피하 자가-투여의 치료는 예를 들어 당뇨병 환자 스스로에 의한 인슐린의 투여에서 성공적인 것으로 입증되며, 환자의 일부에서 고도의 치료 용인(환자 순응도)을 이끈다. 류마티스의 경우에서, 자가-적용은 매주 의사의 방문이 더 이상 필요없다는 이점도 가진다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 약제는 단일 적용(single application)을 위한 주사 장치, 특히 레디메이드 시린지를 함유한다. 본 발명에 따르면, 단일 적용을 위한 주사 장치는 본 발명의 약제학적 용액 제형을 함유하는 용기(vessel)에 추가로, 상기 약제가 이를 통해 환자에게 투여될 수 있게 하는 주사 바늘(피하(hypodermic) 바늘)을 포함하는 장치이다. 또한, 그러한 주사 장치는 기계부(예컨대, 스탬프(stamp) 또는 가요성 버블(flexible bubble))를 포함하고, 이에 의해 상기 약제가 용기로부터 주사 바늘을 통해 밀어내어질 수 있다. 단일 적용을 위한 그러한 주사 장치는 또한 활성 물질의 특정 단일 용량을 함유하는 것, 및 따라서 적용 동안 처방된 용량을 투여하기 위해 본 발명의 약제학적 용액 제형을 함유하는 용기가 완전히 비워져야하는 것을 특징으로 한다. 이 사실 때문에, 상기 구체예에서 메토트렉세이트의 약제학적 용액 제형에 보존제를 첨가하는 것은 일반적으로 불필요하다.
본 발명의 단일 적용을 위한 주사 장치는 바람직하게는 5 mg 내지 40 mg 용량의 활성 물질 메토트렉세이트를 함유한다. 본 발명의 단일 적용을 위한 주사 장치는 5.0, 7.5, 10.0, 12.5, 15.0, 17.5, 20.0, 22.5, 25.0, 27.5, 30.0, 32.5, 35.0, 37.5 또는 40.0 mg 용량을 함유하는 것이 특히 바람직하다. 단일 적용을 위한 주사 장치에 함유되어야 하는, 원하는 용량을 제공하기 위해 필요한 액체의 부피는 활성 물질 용액의 농도에 의존적이고 또한 당업자에게 명백하다. 따라서, 약제학적으로 허용가능한 용매 내에 메토트렉세이트 농도 30.0 mg의 활성 물질의 용량을 제공하기 위해 예를 들어 메토트렉세이트 농도 50 mg/ml에서, 단일 적용을 위한 주사 장치는 0.6 ml의 액체 부피를 함유해야 한다.
본 발명의 단일 적용을 위한 주사 장치의 특히 바람직한 예는 레디메이드 시린지이다. 레디메이드 시린지는 약제학적 분야에서, 특히 메토트렉세이트로의 류마티스 관절염의 치료에서 잘 알려진 것이다. 7.5 mg/ml, 10.0 mg/ml 및 25 mg/ml 농도를 가지는 메토트렉세이트 용액을 함유하는 레디메이드 시린지는 이미 독일 시장에 유통되고 있다 (상표명: 와이어스 사의 란타렐®, 본 출원인의 메텍스®, 이에 의한 상품 란타렐® FS 25 mg은 피하 적용에 대해서는 승인되지 않았다). 레디메이드 시린지 내의 메토트렉세이트 용액의 공급에도 불구하고, 자가-적용을 위한 일부는 환자 순응성에 긍정적 효과를 가지고, 피하 적용에 대해 승인된 종래 기술 제제는 매주 투여되어야 하는 활성 물질의 양에 따르는, 환자의 피부 아래에 주사되어야 하는 상대적으로 다량의 액체의 단점을 가진다. 30 mg의 활성 물질의 일반적인 주 1회 용량의 경우에서는, 종래 기술의 피하 적용을 위한 활성 물질 용액의 현재 가장 높은 농도, 즉 (본 출원인의 상품 메텍스® 10 mg/ml에서) 10 mg/ml를 기초로 하여, 3 ml의 부피가 피부 아래에 주사되어야 했음을 의미한다. 이 다량의 용액은 종종 환자, 특히 어린이들에게 전달하기 어렵고, 이는 감소된 환자 순응성을 야기한다.
반면 본 발명에 의해 제공된 약제는 활성 물질 메토트렉세이트가 고농축된 용액을 함유하여, 어느 정도의 주1회 활성 물질 용량으로, 투여되어야 하는 액체의 양을 감소시킨다. 예를 들어, 본 발명의 50 mg/ml의 특히 바람직한 농도의 경우에서, 30 mg의 주 1회 활성 물질 용량을 유지하기 위해 피하로 단지 0.6 ml의 액체 부피를 투여하는 것으로 충분할 것이다. 이것은 환자 순응성에 긍정적인 영향을 가질 것임이 예측될 수 있다.
따라서, 바람직한 구체예에서, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 용매 내에 25 mg/ml을 초과하는 농도의 메토트렉세이트의 약제학적 용액 제형을 함유하는 레디메이드 시린지를 제공한다. 레디메이드 시린지는 약제학적 분야에 잘 알려져 있고 또한 본 발명에서 어떠한 방식으로도 제한되지 않는다. 본 발명의 레디메이드 시린지는 예를 들어 Uniject® 주사 시스템과 같은 일회용 주사 시스템도 포함한다. 일 구체예에서, 정맥내, 근육내 또는 피하 주사를 위해 적합한 피하 바늘을 가지는 레디메이드 시린지가 이미 제공될 수 있다; 선택적인 구체예에서, 의사, 의료 스탭에 의해, 또는 자가-적용인 경우에는, 환자 스스로에 의해 적용 전에 개별적으로 포장된 멸균 피하 바늘로 교체되는 고무 팁(rubber tip) 등을 가지는 레디메이드 시린지가 처음에 제공된다.
바람직하게는, 본 발명의 레디메이드 시린지는 상기 활성 물질 용액의 피하 적용에 적합하도록 설계되고, 이는 피하 주사에 적합한 피하 바늘을 제공함으로써 달성될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 상기 레디메이드 시린지는 반드시 통상적인 레디메이드 시린지로 약제를 자가-주사할 수 있는 것은 아닌, 제한된 소근육 운동(fine motor skill)을 가지는 류마티스 환자조차도 자가-투여를 수행할 수 있도록 구축된다. 특히, 스탬프 및 백 스톱(back stop)은 취급이 류마티스 환자에게 용이하도록 구축되고 치수화된다. 그러한 설계 유형을 가지는 레디메이드 시린지는 종래 기술에 공지되어 있다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 약제는 보관 용기 내에 담겨진다. 본 발명의 보관 용기는, 본 발명의 약제 또는 약제학적 용액 제형이 전문적으로, 즉, 특히 멸균 방식으로 충진되고 또한 보관될 수 있는, 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 모든 용기일 수 있다. 보관 용기의 예는 주사 병(injection bottle), 바이알(vial), 백(bag), 유리 앰풀(glass ampoule), 또는 카플을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 구체예에 따르면, 상기 약제를 환자에게 투여하기 위해, 우선 주사 장치(예를 들어 통상적인 일회용 시린지)에 의해 원하는 양의 약제학적 용액 제형을 상기 보관 용기(예를 들어 주사 병)로부터 빼내야 하고, 한편 본 발명의 선택적인 구체예에 따르면 상기 약제학적 용액 제형은 주사 장치(예를 들어 펜 주사기)에 의해 상기 보관 용기(예를 들어 카플)로부터 직접적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서 보관 용기는, 약제학적으로 허용가능한 용매에 용해된 활성 물질 메토트렉세이트에 추가로, 적어도 하나의 보존제를 포함한다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 보존제는 특별히 제한되지 않으며, 당업자는 약제학적 목적으로 일반적으로 사용되는 보존제로부터 적합한 보존제를 선택하는데 어떠한 어려움도 가지지 않을 것이다. 바람직한 보존제는 크레졸, 벤질 알코올, 및 페닐 에틸 알코올을 포함한다. 상기 보존제의 주 목적은 (예를 들어 통상적인 일회용 시린지 또는 펜 주사기에 의해) 약제의 일부가 제거된 후 본 발명의 보관 용기(예를 들어 주사 병 또는 카플)에 남은 약제학적 용액 제형을 보존하는 것이다.
본 발명의 보관 용기 내의 활성 물질 메토트렉세이트의 총 용량(total dosage amount)은 특별히 제한되는 것은 아니고 또한 추가로 약제학적으로 허용가능한 용매 내에 사용된 메토트렉세이트 농도는 보관 용기의 치수에 의해 주로 결정되며 따라서 액체의 양 보관 용기는 조절될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 보관 용기는 총 용량 5 내지 5,000 mg 메토트렉세이트를 함유한다.
본 발명의 약제를 함유하는 보관 용기의 바람직한 예는 카플이다. 시린지 카트리지로도 언급되는 카플은 당업계에 잘 알려져 있다. 당업자에게, 카플은 바람직하게는 유리로 또는 바람직하게는 투명 비활성 플라스틱(예컨대, Topas®)으로 제조된 바람직하게는 원통형 멸균 약물 용기(receptacle)이다. 카플 원통의 일측 상에는 일반적으로 이동가능한 엔드 플러그(end plug)가 있고, 또한 다른측 상에는 고무 또는 동등한 탄성 실링(sealing) 재료로 제조된 관통가능한(pierceable) 막이 있다. 상기 약제의 적용을 위해, 카플 내 약제학적 제제는 예컨대, 외부 스탬프 또는 피스톤을 가지는 이동가능한 엔드 플러그 위에 가해지는 압력에 의해 상기한 고무 막을 관통하는 피하 바늘을 통해 카플의 밖으로 밀려 나온다.
다른 구체예에서, 본 발명은 따라서 약제학적으로 허용가능한 용매 내에 25 mg/ml을 초과하는 농도의 메토트렉세이트의 약제학적 용액 제형을 함유하는 카플을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 카플은 총 용량 5 내지 500 mg, 특히 바람직하게는 7.5 내지 300 mg의 메토트렉세이트를 함유한다.
상기 약제는 바람직하게는 주사 장치에 의해 카플로부터 투여된다. 본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 상기 카플은 따라서 주사 장치를 통한 상기 약제의 적용에 적합하다. 그러한 주사 장치는 당업계에 잘 알려져 있다. 바람직하게는, 그러한 장치의 하나는 소위 펜 주사기이고, 그 안에 카플이 삽입될 수 있다. 펜 주사기는 일반적으로 큰 만년필처럼 보이며 또한 특히 당뇨병환자들에 의해 그들이 요구하는 인슐린 용량을 편하게 주사하기 위해 사용된다. 삽입된 카플이 비워진 후, 새 카플이 (비교로서 상기에 언급된 만년필 내 잉크 카트리지의 교체에 비하여) 상기 펜 주사기에 쉽게 삽입될 수 있다
따라서, 다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 약제를 함유하는 본 발명의 상기 카플을 포함하는 펜 주사기를 제공한다.
본 발명의 펜 주사기는 바람직하게는 특히 피하 주사에 적합한 피하 바늘의 제공에 의해 달성될 수 있는 활성 물질의 피하 적용에 적합하도록 설계된다. 또한, 본 발명의 펜 주사기 및 그 안에 포함된 카플은 단일 용량의 다중 적용이 수행될 수 있도록 설계되는 것이 바람직하다. 이 목적을 위해, 본 발명의 펜 주사기는 구조적 장치(예컨대, 컨트롤 다이얼(control dial))을 포함하는 것이 바람직하고 이에 의해, 의사, 의료 스탭에 의해, 또는 자가-적용의 경우에서는, 환자 스스로에 의해 투여되어야 하는 메토트렉세이트의 어느 정도의 용량이 조정(즉, 특히 약제학적 용액 제형 내 메토트렉세이트의 알려진 활성 물질 농도와 조합된 일정한 적용 부피의 선택)될 수 있다. 따라서, 이 구체예로, 본 발명은 선택의 가능성도 제공하고, 만약 원한다면, 어떠한 다른 보관 용기 또는 주사 장치, 특히 어떠한 다른 주사 병 또는 레디메이드 시린지에 대한 중간(intermediate) 용량도 상업적으로 입수가능하지 않다. 이 유형의 구조를 가지는 펜 주사기는 당업계에, 특히 인슐린 주사기 분야에서 잘 알려져 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명의 펜 주사기는 적용 당 단일 용량이 5 내지 40 mg 메토트렉세이트로 조정될 수 있도록 설계된다. 특히, 본 발명의 펜 주사기는 적용 당 5.0, 7.5, 10.0, 12.5, 15.0, 17.5, 20.0, 22.5, 25.0, 27.5, 30.0, 32.5, 35.0, 37.5 또는 40.0 mg의 단일 용량이 투여될 수 있도록 조정될 수 있다.
본 발명은 이하의 실시예에서 보다 상세하게 설명되고 이는 본 발명을 임의의 방식으로 제한하고자 의도하는 것이 아니다.
실시예 1:
이하에 설명된 메토트렉세이트 용액 (농도: 50 mg/ml)을 이하의 성분으로 조제하였다.
메토트렉세이트: 1,500 g
염화나트륨: 120 g
수산화나트륨: 300 g
주사 목적용 물: 28,764 g
총: 30,684 g = 30 리터
용액(실시예 1)의 조제를 위해, 주사 목적을 위해 요구되는 물(20-25℃)의 약 60%를 용액 용기(vessel) 내에 준비하였다. 교반기의 스위치를 켜고 상기에 열거된 염화나트륨의 양을 첨가한 후 완전히 용해시켰다. 상기 용기 및 용액에 질소를 붓고, 이는 남은 용해된 산소를 본질적으로 치환하였다. 상기에 열거된 메토트렉세이트의 양은 교반기가 작동되는 동안 상기 용액 내에 부유시켰다. 상기 용액의 pH값은 (NaOH 및 주사 목적용 물로 조제된) 1% 수산화나트륨 용액을 사용하여 8.5 내지 8.9의 값으로 조정하였다. 상기 용액의 온도는 20 내지 30℃이다. 맑은 용액을 수득하였으며 그의 pH는 8.5 내지 8.9에서 안정하다. 최종 부피는 남은 양의 주사 목적용 물을 첨가함으로써 수득되었다.
청정실 조건 (클래스 A) 하에서 보호 가스(질소)를 사용하는, 0.22 ㎛ 멸균 필터를 통한 멸균 여과에 의해 상기 용액을 제공된 유리 유형 1의 멸균 유리 용기(receptacle)(카플 또는 레디메이드 시린지) 내에 채웠다.
실시예 2:
이하에 설명된 메토트렉세이트 용액 (농도: 50 mg/ml)을 이하의 성분으로 조제하였다.
메토트렉세이트 이나트륨: 1,645 g
염화나트륨: 120 g
주사 목적용 물: 첨가 30,684 g
총: 30,684 g = 30 리터
용액(실시예 2)의 조제를 위해, 주사 목적을 위해 요구되는 물(20-25℃)의 약 60%를 용액 용기(vessel) 내에 준비하였다. 교반기의 스위치를 켜고 상기에 열거된 염화나트륨의 양을 첨가한 후 완전히 용해시켰다. 상기 용기 및 용액에 질소를 붓고, 이는 남은 용해된 산소를 본질적으로 치환하였다. 상기에 열거된 메토트렉세이트의 양은 교반기가 작동되는 동안 상기 용액 내에 용해시켰다. 상기 용액의 온도는 20 내지 30℃이다. 상기 용액은 맑았으며 또한 pH값은 8.5 내지 8.9에서 안정하였다. 최종 부피는 남은 양의 주사 목적용 물을 첨가함으로써 수득되었다.
청정실 조건 (클래스 A) 하에서 보호 가스(질소)를 사용하는, 0.22 ㎛ 멸균 필터를 통한 멸균 여과에 의해 상기 용액을 제공된 유리 유형 1의 멸균 유리 용기(receptacle)(카플 또는 레디메이드 시린지) 내에 채웠다.

Claims (35)

  1. 염증성 자가면역 질환의 치료를 위한 비경구적으로 투여되는 약제의 생산을 위한 메토트렉세이트(methotrexate)의 용도로서, 여기서 상기 메토트렉세이트는 약제학적으로 허용가능한 용매 내에 25 mg/ml을 초과하는 농도로 존재하는, 용도.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 메토트렉세이트는 25 mg/ml를 초과하는 농도 내지 150 mg/ml의 농도로 존재하는, 용도.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 메토트렉세이트는 약 50 mg/ml의 농도로 존재하는, 용도.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 용매는 물, 주사 목적용 물, 등장화 첨가제(isotonization additive)를 포함하는 물 및 염화나트륨 용액으로부터 선택되는 것인, 특히 등장(isotonic) 염화나트륨 용액인, 용도.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염증성 자가면역 질환은 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 청소년성 관절염(juvenile arthritides), 혈관염(vasculitides), 아교질증(collagenoses), 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염(colitis ulcerosa), 기관지 천식(bronchial asthma), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 다발경화증(multiple sclerosis), 베크테레브병(Bechterew's disease), 관절 관절증(joint arthroses), 또는 건선(psoriasis)으로부터 선택되는, 용도.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 염증성 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 특히 청소년성 류마티스 관절염인, 용도.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 피하 투여에 적합한 형태로 존재하는, 용도.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 약제는 환자 자가-투여에 적합한 형태로 존재하는, 용도.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 단일 적용(single application)을 위한 주사 장치에 함유되는, 용도.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 주사 장치는 5 내지 40 mg 용량의 메토트렉세이트, 특히 5.0, 7.5, 10.0, 12.5, 15.0, 17.5, 20.0, 22.5, 25.0, 27.5, 30.0, 32.5, 35.0, 37.5 또는 40.0 mg 용량의 메토트렉세이트를 함유하는, 용도.
  11. 청구항 9 또는 청구항 10에 있어서, 상기 주사 장치는 레디메이드 시린지(ready-made syringe)인, 용도.
  12. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 보관 용기 내에 들어있는, 용도.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 약제는 보존제를 추가로 포함하는, 용도.
  14. 청구항 12 또는 청구항 13에 있어서, 상기 보관 용기는 5 내지 5,000 mg의 총 용량(total dosage amount)을 함유하는, 용도.
  15. 청구항 12 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보관 용기는 주사 병(injection bottle), 바이알(vial), 백(bag), 유리 앰풀(glass ampoule), 또는 카플(carpule)인, 용도.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 보관 용기는 카플이고 또한 여기서 상기 카플은 주사 장치, 특히 펜 주사기에 의해 상기 약제를 투여하기에 적합한, 용도.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 카플 및 상기 펜 주사기는 단일 용량의 다중 적용 이 투여될 수 있도록 제공되는, 용도.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 적용 당 단일 용량은 각각 5 내지 40 mg의 메토트렉세이트, 특히 각각 5.0, 7.5, 10.0, 12.5, 15.0, 17.5, 20.0, 22.5, 25.0, 27.5, 30.0, 32.5, 35.0, 37.5 또는 40.0 mg의 메토트렉세이트로 조정될 수 있는, 용도.
  19. 약제학적으로 허용가능한 용매 내에 25 mg/ml를 초과하는 농도를 갖는 메토트렉세이트의 약제학적 용액 제형을 포함하는 레디메이드 시린지.
  20. 청구항 19에 있어서, 상기 메토트렉세이트는 25 mg/ml를 초과하는 농도 내지 150 mg/ml의 농도로 존재하는, 레디메이드 시린지.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 메토트렉세이트는 약 50 mg/ml의 농도로 존재하는, 레디메이드 시린지.
  22. 청구항 19 내지 청구항 21 중 어느 한 항에 있어서, 5 내지 40 mg 용량의 메토트렉세이트, 특히 5.0, 7.5, 10.0, 12.5, 15.0, 17.5, 20.0, 22.5, 25.0, 27.5, 30.0, 32.5, 35.0, 37.5 또는 40.0 mg 용량의 메토트렉세이트를 함유하는, 레디메이드 시린지.
  23. 청구항 19 내지 청구항 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 용매는 물, 주사 목적용 물, 등장화 첨가제를 포함하는 물 및 염화나트륨 용액으로부터 선택되는 것인, 특히 등장 염화나트륨 용액인, 레디메이드 시린지.
  24. 피하 투여를 위한 청구항 19 내지 청구항 23 중 어느 한 항의 레디메이드 시린지.
  25. 청구항 24에 있어서, 상기 레디메이드 시린지는, 환자가 제한된 소근육 운동(fine motor skill)에 의해 자가-투여할 수 있도록 구성된, 레디메이드 시린지.
  26. 약제학적으로 허용가능한 용매 내에 25 mg/ml를 초과하는 농도를 갖는 메토트렉세이트의 약제학적 용액 제형을 포함하는 카플.
  27. 청구항 26에 있어서, 상기 메토트렉세이트는 25 mg/ml를 초과하는 농도 내지 150 mg/ml의 농도로 존재하는, 카플.
  28. 청구항 27에 있어서, 상기 메토트렉세이트는 약 50 mg/ml의 농도로 존재하는, 카플.
  29. 청구항 26 내지 청구항 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 용액 제 형은 보존제를 추가로 포함하는, 카플.
  30. 청구항 26 내지 청구항 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카플은 총 용량 5 내지 5,000 mg, 특히 7.5 내지 300 mg의 메토트렉세이트를 함유하는, 카플.
  31. 청구항 26 내지 청구항 30 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 용매는 물, 주사 목적용 물, 등장화 첨가제를 포함하는 물 및 염화나트륨 용액으로부터 선택되는 것인, 특히 등장 염화나트륨 용액인, 카플.
  32. 청구항 26 내지 청구항 31 중 어느 한 항의 카플을 포함하는 펜 주사기.
  33. 청구항 32에 있어서, 피하 투여를 위한, 펜 주사기.
  34. 청구항 32 또는 청구항 33에 있어서, 상기 카플 및 펜 주사기는 단일 용량의 다중 적용이 투여될 수 있도록 제공되는, 펜 주사기.
  35. 청구항 34에 있어서, 상기 적용 당 단일 용량은 각각 5 내지 40 mg의 메토트렉세이트, 특히 각각 5.0, 7.5, 10.0, 12.5, 15.0, 17.5, 20.0, 22.5, 25.0, 27.5, 30.0, 32.5, 35.0, 37.5 또는 40.0 mg의 메토트렉세이트로 조정될 수 있는, 펜 주사기.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018208125A1 (ko) 2017-05-11 2018-11-15 (주)케어젠 메토트렉세이트와 펩타이드의 결합체

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2314182T3 (es) 2002-02-11 2009-03-16 Antares Pharma, Inc. Inyector intradermico.
EP1850892B2 (en) 2005-01-24 2023-04-19 Antares Pharma, Inc. Prefilled needle assisted syringe jet injector
WO2007131025A1 (en) 2006-05-03 2007-11-15 Antares Pharma, Inc. Injector with adjustable dosing
WO2007131013A1 (en) 2006-05-03 2007-11-15 Antares Pharma, Inc. Two-stage reconstituting injector
DE102006033837A1 (de) 2006-07-21 2008-01-31 Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate m.b.H Konzentrierte Methotrexat-Lösungen
AU2007323541B2 (en) * 2006-11-21 2012-01-19 Kalobios Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating chronic inflammatory diseases using a GM-CSF antagonist
JP5731829B2 (ja) 2008-03-10 2015-06-10 アンタレス・ファーマ・インコーポレーテッド 注射器安全装置
AU2009279719B2 (en) 2008-08-05 2015-07-23 Antares Pharma, Inc. Multiple dosage injector
JP5732039B2 (ja) * 2009-03-20 2015-06-10 アンタレス・ファーマ・インコーポレーテッド 危険有害性薬剤の注入システム
US9770414B2 (en) 2010-05-13 2017-09-26 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Sustained release formulation of methotrexate as a disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) and an anti-cancer agent
US8496619B2 (en) 2011-07-15 2013-07-30 Antares Pharma, Inc. Injection device with cammed ram assembly
US9220660B2 (en) 2011-07-15 2015-12-29 Antares Pharma, Inc. Liquid-transfer adapter beveled spike
GB201200192D0 (en) * 2012-01-06 2012-02-22 Rosemont Pharmaceuticals Ltd Methotrexate composition
DK2822618T3 (da) 2012-03-06 2024-01-22 Antares Pharma Inc Forfyldt nål med brudkraftfunktion
EP4186545A1 (en) 2012-04-06 2023-05-31 Antares Pharma, Inc. Needle assisted jet injection administration of testosterone compositions
US9364610B2 (en) 2012-05-07 2016-06-14 Antares Pharma, Inc. Injection device with cammed ram assembly
CN104936639A (zh) * 2013-01-29 2015-09-23 赛诺菲-安万特德国有限公司 电子模块和药物输送装置
EP4349383A2 (en) 2013-02-11 2024-04-10 Antares Pharma, Inc. Needle assisted jet injection device having reduced trigger force
JP6030803B2 (ja) 2013-03-11 2016-11-24 アンタレス・ファーマ・インコーポレーテッド ピニオンシステムを有する用量注射器
WO2014165136A1 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Antares Pharma, Inc. Constant volume prefilled syringes and kits thereof
WO2015147018A1 (ja) * 2014-03-28 2015-10-01 テルモ株式会社 炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤
US20150297600A1 (en) * 2014-04-16 2015-10-22 Antares Pharma, Inc. Method Of Achieving Increased Systemic Availability of Methotrexate
WO2015183213A1 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Onko İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A. Ş. Pharmaceutical dosage forms containing n-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyl)methyl] methylamino] benzoyl]-l- glutamic acid and n-[4-[[(2-amino-3,4- dihydro -4-oxo-6- pteridinyl) methyl] methyl amino] benzoyl]-l-glutamic acid
JP2017066073A (ja) * 2015-09-29 2017-04-06 テルモ株式会社 炎症性自己免疫疾患治療用の注射用水性製剤およびその保存方法
WO2020044114A2 (en) * 2018-08-29 2020-03-05 Ftf Pharma Private Limited Methotrexate pharmaceutical composition

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4357971A (en) * 1980-09-19 1982-11-09 Cyberon Corporation Syringe gauging, loading and injection apparatus
US5279586A (en) * 1992-02-04 1994-01-18 Becton, Dickinson And Company Reusable medication delivery pen
JPH08505543A (ja) * 1992-11-19 1996-06-18 テブロ ソシエテ アノニム 予充填注射器用の使い捨て自動注射装置
US5593671A (en) 1994-07-01 1997-01-14 American Cyanamid Company Method of attenuating lung capillary leak in a mammal
US5542934A (en) * 1995-06-02 1996-08-06 Silver; Richard M. Multiple carpule hypodermic syringe
US6544504B1 (en) 1999-07-28 2003-04-08 Schering Corporation Combined use of interleukin 10 and methotrexate for immuno-modulatory therapy
JP2004536786A (ja) * 2001-03-02 2004-12-09 メディミューン，インコーポレイテッド インテグリンαｖβ３拮抗薬を他の予防薬もしくは治療薬と組み合わせて投与することによる炎症性疾患または自己免疫疾患の予防または治療方法
US20040176381A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-09 Walsh Michael J. Methotrexate compliance packaging
US20050153969A1 (en) * 2004-01-13 2005-07-14 Iomed, Inc. Methods for treating neoplastic, angiogenic, fibroblastic, and/or immunosuppressive ocular irregularities via administration of methotrexate based medicaments, and ocular iontophoretic devices for delivering methotrexate based medicament
DE102006033837A1 (de) * 2006-07-21 2008-01-31 Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate m.b.H Konzentrierte Methotrexat-Lösungen

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018208125A1 (ko) 2017-05-11 2018-11-15 (주)케어젠 메토트렉세이트와 펩타이드의 결합체
KR20180124412A (ko) 2017-05-11 2018-11-21 (주)케어젠 메토트렉세이트와 펩타이드의 결합체
US11253604B2 (en) 2017-05-11 2022-02-22 Caregen Co., Ltd. Conjugate of methotrexate and peptide

Also Published As

Publication number Publication date
US10610531B2 (en) 2020-04-07
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