PT1968983E

PT1968983E - Processo para a preparação de um solvato misto de olanzapina

Info

Publication number: PT1968983E
Application number: PT06841525T
Authority: PT
Inventors: Pere Dalmases Barjoan; Reyes Herbera Espinal
Original assignee: Inke Sa
Priority date: 2006-01-05
Filing date: 2006-12-20
Publication date: 2011-03-01
Also published as: US8129522B2; ATE489390T1; ES2356135T3; WO2007077134A1; US20090318683A1; PL1968983T3; KR20080107359A; EP1968983A1; EP1968983B1; JP2009522319A; DE602006018527D1

Description

DESCRIÇÃO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM SOLVATO MISTO DE

OLANZAPINA A presente invenção tem por objecto um processo melhorado para a preparação de um solvato misto de olanzapina.

Em particular, a presente invenção tem por objecto um processo melhorado para a preparação do referido solvato misto de olanzapina/água/tetra-hidrofurano numa proporção de 1:1:1/2. A olanzapina é uma tienobenzodiazepina de fórmula (I):

que actua como um antagonista nos receptores de dopamina Dl, D2, D3, D4 e D5; de serotonina 5-HT2 e 5HT3; alfa-1-adrenérgicos, colinérgicos e histaminérgicos Hl. A olanzapina foi descrita pela primeira vez na patente EP0454436B1, em que a referida tienobenzodiazepina foi preparada a partir de 4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepina e N-metilpiperazina em DMSO/tolueno, seguida do isolamento da olanzapina por adição de água e cristalização em acetonitrilo. 1 A patente europeia EP0733635A1 descreve duas formas polimórficas de olanzapina: forma I (meta-estável) e forma II (estável), tendo sido a forma I obtida na primeira patente, EP0454436B1. 0 carácter meta-estável da forma I está relacionado com uma alteração da cor em certas condições ambientais de armazenagem.

As patentes europeia EP0733634A1, norte-americana US5703232 e europeia EP0831098A2 reivindicam a preparação de espécies hidratadas e de solvatos de álcoois de olanzapina e a sua utilização para a preparação da forma II (estável) de olanzapina, embora na patente norte-americana US5703232 a forma estável seja chamada de forma I (enquanto nos outros documentos as formas estáveis são referidas como forma II). A patente norte-americana US5637584 reivindica o solvato de diclorometano de olanzapina e um processo para a sua preparação.

Finalmente, as patentes WO0218390A1, WO03097650A1, WO03055438A2, WO03101997 e WO2004006933A2 reivindicam a preparação da forma I de olanzapina. Na patente WO0218390A1 a forma I de olanzapina é preparada a partir do di-hidrato I, a partir do mono-hidrato I ou a partir da forma II, por cristalização em diclorometano. Na patente WO03097650A1, a forma I prepara-se por extracção e subsequente purificação com diclorometano de olanzapina, preparado por condensação de 4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina e N-metilpiperazina. A referida patente reivindica um solvato misto de diclorometano/água e um solvato misto de DMSO/água. Na patente WO03055438A2, a forma I prepara-se 2 por cristalizações sucessivas e descoloração em álcoois Cl-C4. Na patente WO03101997, a forma I prepara-se por precipitação numa mistura de dissolvente orgânico num meio básio, tal como, tolueno e soda metanólica, semeada com a própria forma I. Na patente WO2004006933A2, prepara-se a forma I por cristalização de uma mistura de dissolventes que contêm IPA. Nalgumas das patentes anteriores, a forma I obtida está descrita como estável às alterações de cor.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção tem por objecto providenciar um processo alternativo e melhorado para a preparação de solvato misto de olanzapina/água/tetra-hidrofurano numa proporção de 1:1:1/2 (I):

Em consequência, um primeiro aspecto da presente invenção tem por objecto as melhorias no objecto da patente n°. 200401850 (WO2006013435), para "Solvato misto de olanzapina, processo para a sua preparação e processo para a preparação da forma I de olanzapina a partir do solvato", caracterizadas pelo facto de se providenciar um novo processo para a preparação do referido solvato misto, que consiste essencialmente na metilação de N-desmetil- 3 olanzapina com sulfato de dimetilo, utilizando tetra-hidrofurano e água como dissolventes.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Para uma melhor compreensão das melhorias no objecto da presente invenção, segue-se um breve resumo do objecto da patente n°. 200401850. O objecto da patente consiste em providenciar um solvato misto de olanzapina/água/tetra-hidrofurano numa proporção de 1:1:1/2 de fórmula (I): /

que é identificado pelo difractograma do seu pó com raio X. O quadro 1, a seguir, mostra os picos observados num difractograma de raio X utilizando um difractómetro automático X'Pert da PHILIPS para pó cristalino, equipado com um tubo de Cu e um monocromador de grafite secundário (comprimento de onda de KaCu, 1,5419 Ã). O difractograma de raio X do solvato é caracterizado pela posição (°2Θ), o espaço interplanos d e as intensidades relativas I/I0. O referido modelo de difracção revela os picos caracteristicos do referido solvato misto que se seguem. 4

Quadro 1 Posição (°2Θ) d (m~iU) I /1 o 8, 83 10,010 100 9, 05 9, 777 5 12,87 6,879 7 13, 87 6,383 16 14,19 6,243 7 14,43 6,140 7 14, 97 5, 920 4 18,12 4,896 61 18,50 4,795 18 18, 77 4,727 21 19, 43 4,570 53 19, 62 4,525 14 19, 88 4,467 20 20,20 4,396 13 20,46 4,341 13 21,33 4,166 9 22,58 3, 938 12 22, 98 3,870 35 23, 31 3, 817 48 24,23 3, 674 19 24,79 3, 592 35 25, 89 3, 441 7 26, 61 3, 350 5 27,17 3,282 4 27,29 3,268 4 27,79 3,211 10 27, 94 3,194 7 28,46 3,136 4 30,11 2,968 9 30, 95 2,890 8 32,38 2,765 4 5

Quadro 1 Posição (°2Θ) d (m“lu) I/Io 33,31 2,689 7 33,59 2,668 5 37,75 2,383 4 39,35 2,290 5 A patente ES200401850 também tem por objecto um processo para a preparação do referido solvato misto de olanzapina/água/tetra-hidrofurano na proporção de 1:1:1/2, que inclui a solvatação de uma olanzapina anidra, impura, com uma mistura de tetra-hidrofurano/água numa proporção entre 1:10 e 10:1, v/v, a uma temperatura entre 20 e 80 °C.

Outro processo alternativo, que está descrito na patente ES200401850, para a preparação do referido solvato misto inicia-se pela condensação de cloridrato de 4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepina (II) com N-metil-piperazina (III):

seguida da destilação da N-metilpiperazina remanescente e, finalmente, o tratamento do produto impuro resultante com uma mistura de tetra-hidrofurano/água numa proporção entre 1:10 e 10:1, v/v, precipitação do solvato misto de olanzapina/ água/tetra-hidrofurano numa proporção de 1:1:1/2. 6 A patente ES200401850 também tem por objecto a preparação de olanzapina na forma I a partir do solvato misto de olanzapina/água/tetra-hidrofurano numa proporção de 1:1:1/2. 0 referido processo compreende a secagem do solvato in vacuo a uma pressão que varia entre 1 e 40 mmHg, a uma temperatura controlada entre 10 e 50 °C. A presente invenção tem por objecto um processo alternativo para a preparação do solvato misto de olanzapina /água/tetra-hidrofurano numa proporção de 1:1:1/2, em que as referidas melhorias são caracterizadas pelo facto de se realizarem as seguintes etapas: a) Condensação do composto de fórmula (lia) com piperazina de fórmula (Illa), na presença de pelo menos um dissolvente aprótico, seguida de purificação por cristalização em tolueno anidro:

b) Metilação da N-desmetilolanzapina de fórmula (IV) com sulfato de dimetilo, na presença de tetra-hidrofurano e água como dissolventes: 7 (CH3)2S04

η c) Obtendo-se directamente do solvato misto de

olanzapina/água/THF d) Secagem e obtenção da forma I de olanzapina. 0 produto (IV), N-desmetilolanzapina, é conhecido e, por isso, a sua preparação está dentro da competência de um especialista na matéria.

Na presente invenção, a N-desmetilolanzapina é purificada por cristalização e depois, numa segunda etapa, submetida a uma reacção de metilação com sulfato de dimetilo e depois obtém-se olanzapina em solução de THF. Por meio de adição de água forma-se o solvato misto de olanzapina/ água/THF e depois isola-se.

As melhorias neste processo baseiam-se no facto da utilização de N-desmetilolanzapina como produto intermédio permitir que este composto seja purificado por cristalização em tolueno anidro, de modo a melhorar o perfil de impurezas presentes no solvato misto de alanzapina/água/THF, que por sua vez, permite obter olanzapina na forma I, com elevada pureza.

Com vantagem, a reacção da etapa a) realiza-se com piperazina, na presença de dissolventes apróticos, tais como, N-metilpirrolidona (NMP) e/ou tolueno ou as suas misturas, a uma temperatura entre 50 °C e 150 °C, preferencialmente, entre 120 e 135 °C. O produto obtido é purificado por cristalização em tolueno anidro. Na etapa b), realiza-se a reacção na presença de uma ou mais bases inorgânicas como hidróxidos e carbonatos de metais alcalinos, utilizando como dissolvente uma mistura de THF e água. A reacção tem lugar por adição de um agente de metilação, preferencialmente, sulfato de metilo, a uma temperatura entre 0 °C e 30 °C, preferencialmente, entre 5 °C e 15 °C, em atmosfera inerte. Uma vez completa, a mistura reaccional é submetida a um tratamento com água e ácido clorídrico diluído obtendo-se uma solução de olanzapina em tetra-hidrofurano.

Prepara-se o solvato misto de olanzapina/água/THF por meio da adição de água à referida solução.

As etapas de conversão do solvato misto, na forma I de olanzapina, por meio da secagem, já fazem parte do conteúdo da patente n°. 200401850. A seguir dá-se um enquadramento da presente invenção, que, a título de exemplo não restritivo, descreve a preparação do solvato misto de olanzapina/THF/água. EXEMPLO Exemplo 1 A uma solução pré-arrefecida para 10 °C, de 0,125 kg (3,125 moles) de hidróxido de sódio e 0,261 kg (1,891 9 moles) de carbonato de potássio, em 1,66 L de água, adicionou-se 8 L de tetra-hidrofurano e 1,0 kg (3,160 moles) de 2-metil-4-(1-piperazinil)-10H-tieno[2,3—b][1,5]-benzodiazepina (N-des-metilolanzapina purificada por cristalização em tolueno anidro). À suspensão resultante, adicionou-se 0,484 kg de sulfato de dimetilo dissolvido em 0,83 L de tetra-hidrofurano, a 10 °C e em atmosfera de azoto, durante um período de 2-3 horas. Uma vez terminada a adição, continuou-se a agitação, a 10 °C, durante 5 horas e depois aqueceu-se a solução até 30 °C, com agitação contínua, durante 30 min. Depois, adicionou-se 0,666 L de água e 0,075 L de ácido clorídrico aquoso a 35 % e aqueceu-se a suspensão, a 50 °C, através de uma dissolução total, obtendo-se uma mistura em duas fases. Decantou-se a fase aquosa e filtrou-se a fase orgânica superior a 45-50 °C. Destilou-se 4,6 L de tetra-hidrofurano in vacuo e adicionou-se 4,3 L de água e completou-se a destilação do tetra-hidrofurano. Adicionou-se 1,85 L de tetra-hidrofurano e aqueceu-se à temperatura de refluxo. Arrefeceu-se para 5 °C e filtrou-se o sólido resultante e lavou-se duas vezes com 1 L de água.

Secou-se o sólido obtido num forno de ar, a 40 °C, até a um peso constante, obtendo-se 0,85 kg (73 %) do solvato misto de olanzapina/água/tetra-hidrofurano numa proporção de 1:1:1/2.

Se desejado, purifica-se o solvato obtido por dissolução, à temperatura de refluxo, em 3,4 L de THF seguido da adição de 0,85 L de água. Após arrefecimento para 20-25 °C, durante uma hora e, depois, a 0 °C, durante mais uma hora, filtrou-se o sólido e secou-se num forno de ar a 42 °C, até a um peso constante, para se obter 750 g do solvato misto de olanzapina/água/tetra-hidrofurano numa 10 proporção de 1:1:1/2, com menos do que 0,2 % de impurezas em relação ao total, com uma avaliação por CLAR.

Lisboa,21 de Fevereiro de 2011. 11

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um solvato misto de olanzapina/água/tetra-hidrofurano numa proporção de 1:1:1/2, de fórmula (I):

H20-1/2THF caracterizado pelo facto de incluir a realização das etapas seguintes: a) Condensação do composto de fórmula (lia) com piperazina de fórmula (Illa), na presença de pelo menos um dissolvente aprótico, seguida de purificação por cristalização em tolueno anidro:

b) Metilação da N-desmetilolanzapina de fórmula (IV) com sulfato de dimetilo, na presença de tetra-hidrofurano e água como dissolventes e depois 1 obtendo-se directamente o solvato misto de olanzapina/água/THF de fórmula (I) :

- H?0 ' th THF
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a reacção da etapa a) ser realizada com piperazina, na presença de N-metilpirrolidona (NMP) e/ou tolueno ou as suas misturas.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a referida reacção da etapa a) ser realizada a uma temperatura entre 50 e 150 °C.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a referida reacção da etapa a) ser realizada a uma temperatura entre 120 e 135 °C.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a referida reacção da etapa b) ser realizada na presença de, pelo menos uma base orgânica seleccionada entre um hidróxido ou um carbonato de um metal alcalino, na presença de uma mistura de THF e água como dissolvente.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a referida reacção da etapa b) ser 2 realizada a uma temperatura entre 0 e 30 °C, em atmosfera inerte. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a referida reacção da etapa b) ser realizada a uma temperatura entre 5 e 15 °C. Lisboa, 21 de Fevereiro de 2011.