ES2356135T3 - Procedimiento para la obtención de solvato mixto de olanzapina. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la obtención de un solvato mixto de olanzapina/agua/tetrahidrofurano en una proporción 1:1:1/2 de fórmula (I): **(Ver fórmula)** caracterizado por el hecho de que comprende llevar a cabo las siguientes etapas: a) Condensación del compuesto de fórmula (IIa) con piperacina de fórmula (IIIa) en presencia de por lo menos un disolvente aprótico, seguido de purificación por cristalización en tolueno anhidro: **(Ver fórmula)** b) Metilación de la N-desmetilolanzapina de fórmula (IV) con sulfato de dimetilo en presencia de tetrahidrofurano y agua como disolventes y, a continuación, la obtención directa del solvato mixto de Olanzapina/agua/THF de fórmula I: **(Ver fórmula)**
Description
Procedimiento para la obtención de solvato mixto
de olanzapina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento mejorado para la obtención de Solvato mixto de
olanzapina.
En particular, la presente invención se refiere
a un procedimiento mejorado para la obtención de dicho solvato
mixto de olanzapina/agua/tetrahidrofurano en una proporción
1:1:1/2.
La olanzapina es una tienobenzodiazepina de
fórmula (I):
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que actúa como antagonista sobre
receptores de la dopamina D1, D2, D3, D4 y D5; de la serotonina
5-HT2 y 5HT3;
alfa-1-adrenérgicos, colinérgicos e
histaminérgicos
H1.
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La olanzapina se describe, por primera vez, en
la patente EP0454436B1, en donde dicha tienobenzodiazepina se
obtiene a partir de
4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina
y N-metilpiperazina en DMSO/tolueno y aislando, a
continuación, la olanzapina mediante adición de agua y
cristalización con acetonitrilo.
En la patente EP0733635A1 se describen dos
formas polimórficas de la olanzapina: la Forma I (metaestable) y la
Forma II (estable), siendo la Forma I la obtenida en la primera
patente EP0454436B1.
El carácter metaestable de la Forma I se refiere
a una variación en el color en condiciones ambientales de
almacenamiento.
Las patentes EP0733634A1, US5703232 y
EP0831098A2 reivindican la obtención de especies hidratadas y de
solvatos de alcoholes de la olanzapina y su uso para la obtención de
la Forma II (estable) de la olanzapina, si bien en la patente US
5703232 se llama Forma I a la forma estable (cuando, en los demás
documentos se refieren a la Forma estable como Forma II).
En la patente US5637584 se reivindica el solvato
de diclorometano de la olanzapina y un procedimiento para su
obtención.
Finalmente en las patentes WO0218390A1,
WO03097650A1, WO03055438A2, WO03101997 y
WO2004006933A2 se reivindica la obtención de olanzapina Forma I. En la patente WO0218390A1 se obtiene la Forma I de la olanzapina a partir del dihidrato I, del monohidrato I o a partir de la Forma II, por cristalización en diclorometano. En la patente WO03097650A1 se obtiene la Forma I por extracción y posterior purificación con diclorometano de la olanzapina obtenida mediante condensación del 4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina y N-metilpiperazina. En dicha patente se reivindica un solvato mixto de diclorometano/agua y un solvato mixto de DMSO/agua. En la patente WO03055438A2 se obtiene la Forma I por sucesivas cristalizaciones y decoloraciones en alcoholes C1-C4. En la patente WO03101997 se obtiene la Forma I por precipitación en una mezcla de un disolvente orgánico en medio básico como tolueno y sosa metanólica sembrando con la propia Forma I. En la patente WO2004006933A2 se obtiene la Forma I por cristalización de una mezcla de disolventes que contienen IPA. En algunas de las anteriores patentes, se describe la Forma I obtenida como estable frente a cambios de
color.
WO2004006933A2 se reivindica la obtención de olanzapina Forma I. En la patente WO0218390A1 se obtiene la Forma I de la olanzapina a partir del dihidrato I, del monohidrato I o a partir de la Forma II, por cristalización en diclorometano. En la patente WO03097650A1 se obtiene la Forma I por extracción y posterior purificación con diclorometano de la olanzapina obtenida mediante condensación del 4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina y N-metilpiperazina. En dicha patente se reivindica un solvato mixto de diclorometano/agua y un solvato mixto de DMSO/agua. En la patente WO03055438A2 se obtiene la Forma I por sucesivas cristalizaciones y decoloraciones en alcoholes C1-C4. En la patente WO03101997 se obtiene la Forma I por precipitación en una mezcla de un disolvente orgánico en medio básico como tolueno y sosa metanólica sembrando con la propia Forma I. En la patente WO2004006933A2 se obtiene la Forma I por cristalización de una mezcla de disolventes que contienen IPA. En algunas de las anteriores patentes, se describe la Forma I obtenida como estable frente a cambios de
color.
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El objeto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento alternativo y mejorado para la
obtención del solvato mixto de olanzapina/agua/tetrahidrofurano en
una proporción 1:1:1/2 (I):
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En consecuencia, un primer aspecto de la
presente invención se refiere a mejoras en el objeto de la patente
núm. 200401850 (WO2006013435), por "Solvato mixto de olanzapina,
procedimiento para su obtención y procedimiento para la obtención
de la forma I de olanzapina a partir del mismo", caracterizadas
por el hecho de que se proporciona un nuevo procedimiento para la
obtención de dicho solvato mixto que consiste, esencialmente, en la
metilación de la N-desmetilolanzapina con sulfato de
dimetilo, utilizando tetrahidrofurano y agua como disolventes.
Para mayor comprensión de las mejoras del objeto
de la presente invención, se incluye a continuación un breve
resumen del objeto de la patente núm. 200401850.
La patente tiene por objeto proporcionar un
solvato mixto de olanzapina/agua/tetrahidrofurano en una proporción
1:1:1/2 de fórmula (I):
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que se identifica por su
difractograma de Rayos X en polvo. En la Tabla 1 de más adelante se
muestran los picos observados en un difractograma de Rayos X
utilizando un difractómetro automático para polvo cristalino X'Pert
de PHILIPS provisto de un tubo de Cu y un monocromador secundario de
grafito (longitud de onda K. Cu, 1,5419
\ring{A}).
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El difractograma de Rayos X del solvato se
caracteriza por la posición (º2), las distancias interplanares d y
las intensidades relativas I/I_{0}. Dicho difractograma revela
como picos característicos de dicho solvato mixto.
La patente ES200401850 también se refiere a un
procedimiento para la obtención de dicho solvato mixto de
olanzapina/agua/tetrahidrofurano en la proporción 1:1:1/2, que
comprende solvatar una olanzapina cruda anhidra con una mezcla de
tetrahidrofurano/agua en una proporción comprendida entre 1:10 y
10:1 v/v, a una temperatura comprendida entre 20 y 80ºC.
\newpage
Otro procedimiento alternativo que se describe
en la patente ES200401850 para obtener dicho solvato mixto es
partiendo de la condensación del clorhidrato de la
4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina
(II) con un exceso de N-metilpiperacina (III)
seguido de la destilación de la
N-metilpiperacina sobrante y, finalmente, el crudo
resultante se trata con una mezcla de tetrahidrofurano/agua en una
proporción comprendida entre 1:10 y 10:1 v/v, precipitando el
solvato mixto de olanzapina/agua/tetrahidrofurano en la proporción
1:1:1/2.
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La patente ES200401850 también se refiere a la
preparación de la olanzapina Forma I a partir del solvato mixto de
olanzapina/agua/tetrahidrofurano en la proporción 1:1:1/2. Dicho
procedimiento comprende el secado del solvato al vacío a una
presión que oscila entre 1 y 40 mmHg a una temperatura controlada
entre 10 y 50ºC.
La presente invención se refiere a un
procedimiento alternativo para la obtención del solvato mixto de
olanzapina/agua/tetrahidrofurano en la proporción 1:1:1/2, que se
caracteriza por el hecho de que se llevan a cabo las siguientes
etapas:
a) Condensación del compuesto de fórmula (IIa)
con piperacina de fórmula (IIIa) en presencia de por lo menos un
disolvente aprótico, seguido de purificación por cristalización en
tolueno anhidro:
b) Metilación de la
N-desmetilolanzapina de fórmula (IV) con sulfato de
dimetilo en presencia de tetrahidrofurano y agua como
disolventes:
b) Obtención directa del solvato
mixto de
Olanzapina/agua/THF
c) Secado y obtención de la forma I de
Olanzapina.
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El producto (IV),
N-desmetilolanzapina, es conocido y, por lo tanto,
su obtención está al alcance de un conocedor en la materia.
En la presente invención la
N-desmetilolanzapina se purifica por cristalización
para en una segunda etapa someterla a una reacción de metilación
con sulfato de dimetilo y así obtener olanzapina en solución de
THF. Mediante la adición de agua se forma el solvato mixto de
olanzapina/agua/THF que, posteriormente, es aislado.
Las mejoras en el presente procedimiento se
basan en el hecho de que la utilización de la
N-desmetilolanzapina como producto intermedio
permite la purificación de este compuesto por cristalización en
tolueno anhidro de forma que se mejora el perfil de impurezas
presentes en el solvato mixto de olanzapina/agua/THF lo que a su
vez permite la obtención de una olanzapina Forma I de elevada
pureza.
Ventajosamente, la reacción de la etapa a) se
lleva a cabo con piperacina en presencia de disolventes apróticos
como N-metilpirrolidona (NMP) y/o tolueno o mezclas
de ellos, a una temperatura entre 50ºC y 150ºC, preferiblemente
entre 120 y 135ºC. El producto obtenido se purifica por
cristalización en tolueno anhidro. En la etapa b) la reacción se
realiza en presencia de una o más bases inorgánicas como hidróxidos
y carbonatos de metales alcalinos, utilizando como disolvente una
mezcla de THF y agua. La reacción tiene lugar por adición de un
agente metilante, preferiblemente sulfato de metilo, a una
temperatura entre 0ºC y 30ºC, preferiblemente entre 5ºC y 15ºC,
bajo atmósfera inerte. Una vez finalizada la reacción se realiza un
work-up con agua y ácido clorhídrico diluído
llegándose a una solución de olanzapina en tetrahidrofurano.
La obtención del solvato mixto de
olanzapina/agua/THF se realiza mediante adición de agua sobre dicha
solución.
Las etapas de transformación del solvato mixto
en olanzapina forma I mediante secado forman parte ya del contenido
de la patente núm. 200401850.
A continuación, se incluye una realización de la
presente invención que, a título de ejemplo no limitativo, describe
la obtención del solvato mixto de olanzapina/THF/agua.
Ejemplo
A una disolución preenfriada a 10ºC de 0,125 Kg
(3,125 moles) de hidróxido sódico y 0,261 Kg (1,891 moles) de
carbonato potásico en 1,66 L de agua se añaden 8 L de
tetrahidrofurano y 1,0 Kg (3,160 moles) de
2-metil-4-(1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina
(N-desmetilolanzapina purificada por cristalización
en tolueno anhidro). A la suspensión resultante se adicionan a 10ºC
y bajo atmósfera de nitrógeno 0,484 Kg de sulfato de dimetilo
disueltos en 0.83 L de tetrahidrofurano a lo largo de
2-3 horas. Acabada la adición se mantiene la
agitación a 10ºC durante 5 horas y seguidamente se calienta a 30ºC y
se mantiene la agitación durante 30 min. Se añaden 0,666 L de agua
y 0,075 L de ácido clorhídrico acuoso del 35% y se calienta la
suspensión a 50ºC hasta disolución total, obteniéndose una mezcla
bifásica. Se decanta la fase acuosa inferior y se filtra la fase
orgánica superior a 45-50ºC. Se destilan 4,6 L de
tetrahidrofurano a vacío, se añaden 4,3 L de agua a se completa la
destilación del tetrahidrofurano. Se añaden 1,85 L de
tetrahidrofurano y se calienta a reflujo. Se enfría a 5ºC y se
filtra el sólido resultante, que se lava dos veces con 1 L de
agua.
El sólido obtenido se seca en la estufa de aire
a 40ºC hasta peso constante, obteniéndose 0,85 Kg (73%) del solvato
mixto de olanzapina/agua/tetrahidrofurano en la proporción
1:1:1/2.
Si se desea el solvato obtenido se purifica por
disolución a reflujo en 3,4 L de THF seguido de adición de 0,85 L
agua. Después de enfriar a 20-25ºC durante una hora
y, a continuación, a 0ºC durante una hora más, se filtra el sólido
y se seca en una estufa de aire a 42ºC hasta peso constante
obteniendo 750 g de solvato mixto de
olanzapina/agua/tetrahidrofurano en la proporción 1:1:1/2 con menos
de un 0,2% de impurezas totales por HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no
forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto
el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u
omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad al
respecto.
- \bullet EP 0454436 B1 [0004] [0005]
- \bullet WO 03097650A1 [0009]
- \bullet EP 0733635 A1 [0005]
- \bullet WO 03055438 A2 [0009]
- \bullet EP 0733634 A1 [0007]
- \bullet WO 03101997 A [0009]
- \bullet US 5703232 A [0007]
- \bullet WO 2004006933 A2 [0009]
- \bullet EP 0831098 A2 [0007]
- \bullet WO 200401850 A [0011] [0012]
- \bullet US 5637584 A [0008]
- {}\hskip0.2cm [0024]
- \bullet WO 0218390 A1 [0009]
- \bullet WO 2006013435 A [0011]
- \quad
- \bullet ES 200401850 [0015] [0016] [0017]
Claims (7)
1. Procedimiento para la obtención de un solvato
mixto de olanzapina/agua/tetrahidrofurano en una proporción 1:1:1/2
de fórmula (I):
caracterizado por el hecho de que
comprende llevar a cabo las siguientes etapas:
- a)
- Condensación del compuesto de fórmula (IIa) con piperacina de fórmula (IIIa) en presencia de por lo menos un disolvente aprótico, seguido de purificación por cristalización en tolueno anhidro:
- b)
- Metilación de la N-desmetilolanzapina de fórmula (IV) con sulfato de dimetilo en presencia de tetrahidrofurano y agua como disolventes y, a continuación, la obtención directa del solvato mixto de Olanzapina/agua/THF de fórmula I:
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que la reacción de la etapa a)
se lleva a cabo con piperacina en presencia de
N-metilpirrolidona (NMP) y/o tolueno o mezclas de
los mismos.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que dicha reacción de la etapa
a) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 50 y
150ºC.
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado por el hecho de que dicha reacción de la etapa
a) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 120 y
135ºC.
5. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que dicha reacción de la etapa
b) se lleva a cabo en presencia de por lo menos una base inorgánica
seleccionada entre un hidróxido o un carbonato de un metal
alcalino, en presencia de una mezcla de THF y agua como
disolvente.
6. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que dicha reacción de la etapa
b) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0 y 30ºC, en
atmósfera inerte.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado por el hecho de que dicha reacción de la etapa
b) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 5 y
15ºC.
Applications Claiming Priority (2)
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