KR20090008205A - ２-메틸-４-(４-메틸-１-피페라지닐)-１０Ｈ-티에노[２,３-ｂ][１,５]벤조디아제핀의 순수하고 안정적인 형태를 생성하는 방법 - Google Patents

Abstract

본원에는 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀의 순수하고, 열적으로 색 안정적인 결정성 형태 Ⅰ을 생성하는 개선된 방법 및 이의 생성물이 기재되어 있다. 이러한 방법은 2-(2-아미노아닐리노)-5-메틸티오펜-3-카르보니트릴을 N-메틸 피페라진과 함께 N-메틸피페라진 산 염과 반응시켜, 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀을 생성시키는 것을 포함한다. 본원에는 또한 용매의 혼합물 중에서 미정제 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀을 결정화시킴으로써 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀의 다형성 형태 Ⅰ을 수득하는 방법이 기재되어 있다. 추가로, 본 발명은 또한 올란자핀의 신규한 다형태인 이수화물 형태 Ji 및 이의 제법, 및 1-3%의 수분 함량을 지니는 올란자핀의 신규한 수화물 형태 J₂ 및 이의 제법을 제공한다.

Description

２-메틸-４-(４-메틸-１-피페라지닐)-１０Ｈ-티에노[２,３-ｂ][１,５]벤조디아제핀의 순수하고 안정적인 형태를 생성하는 방법 {PROCESS FOR PRODUCING PURE AND STABLE FORM OF 2-METHYL-4-(4-METHYL-1-PIPERAZINYL)-10H-THIENO[2,3-b][1,5]BENZODIAZEPINE}

본 발명은 일반적으로 비정형 신경이완제 또는 항정신병제를 생성하는 개선된 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀(올란자핀)의 열적으로 색 안정적이고 순수한 형태를 생성하는 개선되고, 간결하고, 산업적으로 실행가능한 방법 및 이의 생성물을 제공한다. 추가로, 본 발명은 또한 올란자핀의 신규한 수화물 및 이수화물 형태를 제공한다.

올란자핀은 비-아드레날린성 알파-수용체, D-1 및 D-2 수용체 및 5 HT-2 수용체 부위에서 길항 활성을 지닌다. 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀(올란자핀)은 보다 나은 것으로 보고된 이완제 및 항불안제 또는 항구토제 특성과 같은 효능을 지니며, 통상적인 신경이완제와는 달리 부작용이 거의 없는 비정형 신경이완제이다. 이는 정신분열병 및 경증의 불안 상태로 고통받는 정신병 환자의 치료에 유용하다.

미국 특허 번호 제5,229,382호 및 이의 일부계속출원인 현재 미국 특허 번호 제6,008,216호(Chakrabarti, et al.)에는 다양한 중간체에 의한 올란자핀의 제조 방법이 기재되어 있다. 공지된 방법중 하나는 염화수소의 수성-알코올성 용액 중에서의 2-(2-니트로아닐리노)-5-메틸티오펜-3-카르보니트릴과 염화제1주석 (SnCl₂)의 환원 및 고리화 반응 후에, 이에 따라 형성된 4-아미노-2-메틸-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀[3]을 약 20시간 동안 바람직하게는 100℃ 내지 150℃의 온도에서 유기 용매 또는 용매 혼합물, 예를들어 아니솔, 톨루엔, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 중에서 N-메틸피페라진과 반응시키고, 반응이 완료된 후 알코올 및 과량의 물을 첨가하여 고형 생성물을 수득하는 것으로 구성된다. 미정제 생성물은 분리되고, 수거된다. 이후, 미정제 올란자핀은 아세토니트릴 중에서 결정화되고, 이후의 특허에서 형태 Ⅰ으로 명명되는 결정성 형태를 생성시킨다. 이에 따라 형성된 형태 Ⅰ은 준안정적이며, 이의 색이 영속적으로 변하므로, 시판하기에는 불안정적이라고 보고되어 있다.

이후의 특허 및 간행물에 기술된 바와 같이 올란자핀은 수화물 및 용매화물을 포함하는 수많은 다형태를 지닌다. 미국 특허 번호 제5,736,541호에는 올란자핀의 형태-Ⅱ가 청구되어 있고, 미국 특허 번호 제5,229,382호에 기술된 방법에 따라 수득된 생성물이 올란자핀 형태 Ⅰ이다. 미국 특허 번호 제5,703,232호 및 유럽 특허 번호 EP 0 733 634 B1호에는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 중의 올란자핀의 용매화물이 기재되어 있다. 미국 특허 번호 제6,020,487호 및 유럽 특허 번 호 EP 0 831 098 B1호에는 무수성 올란자핀의 제조에 사용될 수 있는 이수화물 B, 이수화물 D 및 이수화물 E로부터 선택된, 올란자핀의 이수화물 형태가 기재되어 있다.

PCT 출원 번호 WO 02/18390호 및 WO 03/097650호에는 올란자핀의 다형성 형태 Ⅰ의 제조 방법이 기재되어 있다. PCT 출원 번호 WO 02/18390호는 올란자핀의 수화물의 제조 방법에 관한 것이다. PCT 출원 번호 WO 03/097650호는 올란자핀의 신규한 혼합 용매화물에 관한 것이다. 이들 출원에서, 올란자핀의 다형성 형태 Ⅰ은 올란자핀의 수화물 및 용매화물 각각의 전환에 의해 제조된다.

대부분의 종래 방법에서, 기술적 등급의 올란자핀은 알코올을 지닌 용매화물의 형태로 분리된다. 기술적 등급의 올란자핀의 결정화에 사용된 용매에 따라, 다양한 다형성 형태가 다양한 종래 방법에 의해 수득된다.

기타 종래 특허 및 간행물에는 다양한 다형성 형태의 제조를 위한 다양한 조건 및 용매가 기재되어 있다. 다형성는 고형 형태의 화합물을 수득하는 조건을 조절함으로써 좌우될 수 있다. 이들 다형성 형태는 주로 IR 및 X-선 회절 데이터를 기초로 하여 구별된다.

올란자핀 형태 Ⅰ을 제조하기 위한 종래 방법은, 예를들어 미국 특허 번호 제5,229,382호에 기재된 방법에서 색 변화와 같은 다수의 결점을 지닐 수 있다. WO 96/38151호에 기재된 추가의 재결정화 방법은 또한 시간 소모적이다. 다수의 종래 제조 방법에서는 다형성 형태의 혼합물 또는 불순물 또는 용매화물이 올란자핀과 함께 수득된다. 현재는 미국 특허 번호 제6,906,062호인 미국 출원 번호 제 2003/0125322호에는 실온에서 안정적인 형태로서 형태 Ⅰ이 보고되어 있으며, 이는 단지 알코올성 용매로부터 제조된다.

본 발명은 언급된 종래 방법의 결점을 극복하는 개선된 방법을 제공한다. 본 발명의 주 목적은 올란자핀의 신규한 개선된 형태 및 이의 제법을 제공하는 것이다.

발명의 개요

본 발명의 주요 양태는 열적 색 안정성을 지니는, 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀(올란자핀)의 순수한 형태를 생성하는 개선되고, 환경 친화적이고, 산업적으로 실행가능하고, 간결한 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가 양태는 올란자핀의 신규한 수화물 및 이수화물, 및 이를 생성하기 위한 방법을 제공하는 것이다.

하기의 구체예는 최적의 실시 방법에 따른 본 발명의 다양한 양태를 추가로 기재하나, 본 발명은 이후 기재되는 특정 구체예로 한정되는 것은 아니다.

한 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명은 90-138℃, 바람직하게는 110-125℃의 온도에서 임의의 용매를 사용함이 없이 단일 단계의 반응으로, 2-(2-아미노아닐리노)-5-메틸티오펜-3-카르보니트릴을 N-메틸 피페라진과 함께 N-메틸 피페라진 산 염과 반응시킴으로써, 올란자핀의 순수한 형태를 생성하는 개선되고 환경 친화적인 방법을 제공하며, 여기서 2-(2-아미노아닐리노)-5-메틸티오펜-3-카르보니트릴과 N-메틸 피페라진의 비는 1:4 (w/v) 이상이다.

또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 용매의 존재하에서 2-(2-아미노아닐리노)-5-메틸티오펜-3-카르보니트릴을 N-메틸 피페라진과 함께 N-메틸 피페라진 산 염과 반응시킴으로써, 올란자핀의 순수한 형태를 생성하는 개선되고, 산업적으로 실행가능한, 간결한 방법을 제공한다. 용매는 톨루엔, 디메틸술폭시드, n-부탄올, 메틸 에틸 케톤, 디메틸 포름아미드, 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.

또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명은 임의의 용매의 사용 없이 90 내지 138℃에서 4-아미노-2-메틸-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀 또는 이의 염산염을 N-메틸 피페라진과 축합시킴으로써, 올란자핀을 생성하는 개선된 방법을 제공하고, 여기서 4-아미노-2-메틸-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀과 N-메틸 피페라진의 비는 1:4 (w/v) 이상이다. 놀랍게도, 용매의 부재가 반응 시간을 종래 보고된 20시간에 비해 2-3시간으로 감소시키는 것으로 밝혀졌다.

또 다른 바람직한 구체예에 따르면, N-메틸피페라진 산 염은 반응 덩어리 내의 원 위치(in situ)에서 제조되거나, 별개로 제조되어 반응 덩어리에 첨가된다.

또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 상기 언급된 방법에 따라 미정제 올란자핀을 생성시키고, 두개 이상의 용매의 혼합물에서 이를 결정화시킴으로써, 올란자핀의 다형성 형태 Ⅰ을 수득하는 개선된 방법을 제공하고, 여기서 용매는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디이소프로필에테르, 시클로헥산, 헥산, t-부틸 메틸 에테르 및 프로피오니트릴을 포함하는 군으로부터 선택된다.

또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 상기 언급된 방법에 따라 미정제 올란자핀을 생성시키고, 디클로로메탄과 디이소프로필에테르 또는 시클로헥산의 혼합물에서 이를 결정화시킴으로써, 올란자핀의 다형성 형태 Ⅰ을 수득하는 개선된 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 상기 언급된 방법에 따라 미정제 올란자핀을 생성시키고, 디클로로메탄과 아세토니트릴의 혼합물에서 이를 결정화시킴으로써, 올란자핀의 다형성 형태 Ⅰ을 수득하는 개선된 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에 따르면, 형태 Ⅰ은 상기 언급된 방법에 따라 제조되고 상기 기재된 두개 이상의 용매의 혼합물에서 결정화되는, 기타 다형성 형태와는 상이한 미정제 올란자핀으로부터 생성되고, 이는 40℃의 온도 및 75% 상대 습도에서 저장시 안정적인 색을 지니는 것을 추가의 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 올란자핀의 신규한 이수화물 형태 J₁ 및 이를 제조하는 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 올란자핀의 이수화물 형태 J₁을 이용하여, 올란자핀의 상기 안정적인 형태 Ⅰ을 제조하는 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 수화물 올란자핀 형태 J₂, 및 조절된 습도 조건에 형태 Ⅰ을 노출시킴으로써 수화물 올란자핀 형태 J₂를 제조하는 방법이 제공된다.

본 발명의 추가 목적과 함께 이에 기여하는 추가의 특징 및 이로부터 발생하 는 이점은 하기에 수반되는 도면에 나타낸 본 발명의 바람직한 구체예의 기술로부터 명백해질 것이다.

도 1은 올란자핀의 형태 Ⅰ에 해당하는 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.

도 2는 수화물 올란자핀 형태 J₂에 해당하는 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.

도 3은 수화물 올란자핀 형태 J₂의 열중량분석 써모그램(thermogram)을 도시한다.

도 4는 수화물 올란자핀 형태 J₂의 시차주사열계량법 써모그램을 도시한다.

도 5는 올란자핀의 이수화물 형태 J₁에 해당하는 x-선 분말 회절 패턴을 도시한다.

도 6은 올란자핀 형태 J₁의 시차주사열계량법 써모그램을 도시한다.

발명의 상세한 설명

본 명세서는 본 발명으로 간주되는, 특별하게 나타내어 청구하고 별개로 청구되는 청구항으로 결론내려지지만, 하기의 본 발명의 상세한 설명 및 포함된 도면의 연구를 통해 본 발명이 보다 용이하게 이해될 수 있을 것으로 예상된다.

본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 개선된 방법에 의해, 통상적으로 올란자핀으로 공지된 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b]1,5-벤조디아제핀[1]의 순수하고 열적으로 색 안정적인 형태가 제공된다.

본 발명에 기재된 방법은 추가의 용매를 사용하지 않고 수행되며, 이는 순수한 올란자핀의 대규모 제조에 보다 적합한, 덜 성가신 작업을 초래한다. 추가로, 용매의 부재는 원료 물질과 관련하여 비용을 절감시키는데, 이는 용매의 회수가 필요치 않아 부대 비용이 절감되기 때문이다. 상기 방법은 용매의 증기가 대기에 퍼지지 않으므로 환경 친화적이다.

N-메틸피페라진 산 염은 원 위치(in situ)에서 제조될 수 있거나, 별개로 제조된 후 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. N-메틸피페라진 산 염은 통상적인 방식으로 N-메틸피페라진과 산의 반응에 의해 제조된다. N-메틸피페라진 산 염을 제조하기 위해 사용되는 산은 유기산 또는 무기산으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 유기산은 포름산, 치환되거나 비치환된 아세트산, 예를들어 아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 알킬, 아릴 또는 아르알킬 술폰산, 예를들어 메탄 술폰산, p-톨루엔 술폰산, 치환되거나 비치환된 벤조산 등일 수 있다. 바람직한 무기산은 인산, 히드로 할라이드산, 예를들어 염산, 황산, 과염소산 및 루이스산, 예를들어 알루미늄 클로라이드이다.

용매는 상기 반응에서 어떠한 역할도 하지 않고, 임의의 용매의 부재하에서 반응이 진행되나, 대안적으로 상기 반응은 용매의 존재하에서 수행될 수 있다. 용매는 톨루엔, 디메틸술폭시드, n-부탄올, 메틸 에틸 케톤, 디메틸 포름아미드, 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.

반응의 완료 후, 수혼화성 및 수불혼화성 용매가 첨가된 후, 물이 첨가된다. 수혼화성 용매의 경우, 물의 첨가가 미정제 올란자핀을 직접 생성시키는 반면, 수 불혼화성 용매의 경우, 용매가 제거되어 미정제 올란자핀이 수득된다. 이러한 미정제 올란자핀은 주위 온도에서 건조되고, 다양한 용매 또는 용매 시스템에서 결정화되어, 요망되는 올란자핀의 다양한 결정화 형태가 수득된다. 작업에 사용되는 용매는 염소처리된 용매, 아미드 용매, 케톤 용매, 에테르 용매, 에스테르 용매, 등으로부터 선택될 수 있다. 예를들어, 비제한적인 예로 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄이 있다.

본 발명에 따르면, 올란자핀의 안정적인 형태 Ⅰ은 두개 이상의 용매의 혼합물에 미정제 올란자핀을 용해시키고, 반응 혼합물을 농축시키고, 반응 혼합물을 증류시키고, 용매를 30-50 부피%까지 제거하고, 생성된 반응 혼합물을 0-20℃, 바람직하게는 0-5℃의 온도 범위로 냉각시키고, 고형물을 결정화시키고, 물질을 여과시키고, 진공하에서 바람직하게는 45-50℃의 온도 범위에서 건조시켜, 올란자핀의 결정화 형태 Ⅰ을 수득함으로써 제조된다.

수득된 결정화 형태 Ⅰ은 매우 순수(>99.6%)하고, 40℃의 고온에서 저장시 색 안정적이다.

상기 언급된 방법에 사용된 용매는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디이소프로필에테르, 시클로헥산, 헥산, t-부틸 메틸 에테르 및 프로피오니트릴을 포함하는 군으로부터 선택된다. 용매 혼합물 중의 두개의 용매의 비는 바람직하게는 1:1이다.

안정적인 결정성 올란자핀 형태 Ⅰ은 이의 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성 규명된다. 따라서, 올란자핀 형태의 X-선 분말 회절 패턴이 Cu 방사선을 이용한 패널리티컬 엑스퍼트 프로(PANalytical X'Pert Pro) 회절분석기에서 측정되고, 2θ, d-간격 및 상대 강도로 표현된다.

올란자핀의 형태 Ⅰ의 X-선 분말 회절 패턴은 도 1에 제공되며, 8.9, 10.3, 10.7, 12.8, 14.2, 17.8, 18.3, 18.8, 19.2, 19.5, 20.7, 21.0, 21.6, 23.2, 24.1, 25.4, 28.6 ± 0.2 °2θ에서의 피크를 특징으로 한다. 형태 Ⅰ은 고온(40℃)을 포함하는 모든 온도 및 고습 또는 스트레스 조건에서 안정적인 색을 지닌다. 안정적인 형태 Ⅰ은 또한 올란자핀이 상기 기술된 것과 동일한 조건을 이용하여 반응 혼합물로부터 직접 결정화되는 경우에 생성된다.

미정제 올란자핀은 종래 방법에 의해 제조되거나, 90-140℃의 온도에서 임의의 용매의 부재하에서 2-(2-아미노아닐리노)-5-메틸티오펜-3-카르보니트릴을 N-메틸 산 피페라진과 함께 N-메틸피페라진 염과 축합시킴으로써 제조된다.

표 1은 6개월 이하의 스트레스 조건(40℃)에서의 올란자핀 형태 Ⅰ의 안정성을 나타내며, 여기서 HPLC 순도, 전체 불순물 및 색이 제공된다 (430nm에서의 UV 흡광도). 데이터는 올란자핀이 스트레스 조건하의 3개월 동안 높은 안정성을 지니는 것을 명백하게 나타낸다.

표 1

올란자핀의 색은 하기 방법으로 결정된다:

올란자핀 50 mg을 50 ml의 메탄올중 0.1N HCl에 용해시키고, 이를 희석시켜, 100 μgm/ml, 200 μgm/ml, 및 500 μgm/ml의 올란자핀 용액을 제조한다. UV 가시광선 분광분석기인 퍼킨 엘머 람다-35(Perkin Elmer Lambda-35)을 이용하여, 블랭크(blank)로서 메탄올중 0.1N HCl을 이용하여 430 nm에서 흡광도를 관찰한다. 흡광도와 농도 사이의 교정 곡선을 작도한다.

색의 % = 교정 곡선으로부터의 색의 양 x 100 / 수득된 샘플의 중량.

표 1은 생성된 형태 Ⅰ이 스트레스 조건에서 매우 안정적임을 나타낸다. 따라서, 이는 제형에 사용하기에 매우 적합하다.

본 발명의 따른 올란자핀 이수화물 형태 J₁의 신규한 다형태는 올란자핀을 물과 에틸 아세테이트의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 교반하고, 반응 혼합물을 바람직하게는 75-80℃의 온도 범위로 점차 가열하여, 투명한 용액을 수득하고, 용액을 0.5 내지 2.0 시간의 범위, 바람직하게는 15-30분의 범위의 기간 동 안 바람직하게는 75-80℃의 온도 범위에서 교반하고, 용액을 0.5 내지 2시간의 범위의 기간 동안 0-30℃, 바람직하게는 0-5℃의 온도 범위로 냉각시키고, 물질을 여과시키고, 흡출 건조시켜, 신규한 다형성 형태 J₁을 수득하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다.

올란자핀의 형태 J₁은 X-선 분말 회절 패턴 및 시차주사열계량법에 의해 특성규명된다. DSC 써모그램은 60 ml/분의 질소 흐름 속도와 함께 10℃/분에서 25℃ 내지 350℃에서 평형화된 DSCQ100에서 기록된다.

참조 X-선 분말 회절 및 DSC 써모그램 분석은 본원에 도 5 및 6으로 첨부된다. XRD는 약 8.9, 18.4 ± 0.2 °2θ 및 약 16.2, 20.3, 21.1, 22.2, 22.6, 23.0, 23.5, 24.1, 24.3 ± 0.2 °2θ에서 특징적인 피크를 지닌다. 신규한 다형성 형태 J₁은 칼 피셔(Karl Fisher) 분석에 따라 약 10.5%의 수분 함량 및 약 0.7%의 에틸 아세테이트를 함유한다.

추가로, 수득된 신규한 다형성 형태 J₁은 올란자핀의 상기 형태 Ⅰ을 제조하기 위해 사용되고, 상기 방법은 실온에서 신규한 다형성 형태 J₁과 시클로헥산/디클로로메탄을 접촉시키고, 반응 혼합물을 환류시키고, 공비 증류에 의해 물질로부터 물을 제거하고, 물질을 여과시키고, 고형 덩어리를 분리하고, 이러한 고형 덩어리를 디클로로메탄에 용해시키고, 냉각시키고, 생성된 혼합물을 0.5 내지 2시간의 범위의 기간 동안 0-5℃의 온도 범위에서 교반시키고, 혼합물을 여과하고, 고형 덩어 리를 30-35℃의 온도 범위에서 진공하에서 흡출 건조/건조시켜 안정적인 형태 Ⅰ을 수득하는 것을 포함하며, 이러한 안정적인 형태 Ⅰ은 40℃의 고온 및 75%의 상대 습도에서 저장시 안정적인 색을 지님을 추가의 특징으로 한다.

본 발명에 따라 기재된 신규한 수화물 올란자핀 형태 J₂는 올란자핀 형태 Ⅰ을 개방 플라스크에서 노출시키고, 이러한 물질을 24시간 이상 동안 습윤 조건에 추가로 노출시키고, 습윤 조건을 조절하고, 상기 물질에 의해 물을 흡수시켜, 올란자핀의 신규한 수화물 형태 J₂를 생성시키고, 수화물 올란자핀 형태 J₂를 진공하에서 45-55℃에서 건조시켜, XRD, DSC 및 TGA에 의해 확인되는 올란자핀 형태 Ⅰ을 수득하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다.

올란자핀의 수화물 형태 J₂는 X-선 분말 회절 패턴(PXRD), 열중량분석(TGA) 및 시차주사열계량법(DSC)에 의해 특성규명된다. 참조 X-선 분말 회절패턴, 열중량분석 및 시차주사열계량법 써모그램은 본원에 도 2, 3 및 4로 첨부된다.

XRD는 약 8.79, 8.9, 10.7, 12.8, 18.3, 18.5, 18.7, 19.1, 19.5, 20.7, 20.9, 21.6, 21.7, 23.5, 23.6, 24.0, 25.3 ± 0.2 °2θ에서 특징적인 피크를 지닌다. 기타 특징적인 피크는 16.1, 22.5 ± 0.2 °2θ이다. TGA 써모그램은 60 ml/분의 질소 흐름 속도와 함께 10℃/분 내지 200℃의 램프(ramp)를 지닌 TGA Q 50에서 기록된다. 수화물 올란자핀 형태 J₂의 수화 수준은 TGA에 의해 약 100℃에서 1.108%의 중량 손실로 나타난다. DSC 써모그램은 60 ml/분의 질소 흐름 속도와 함께 램프 10℃/분에서 25℃ 내지 280℃에서 평형화된 DSCQ100에서 기록된다. 수화 물 올란자핀 형태 J₂의 통상적인 DSC 스캔은 주로 물로 인해 약 60° 내지 80°에서 흡열 피크, 및 182.9℃에서의 작은 흡열 피크와 함께 약 196.4℃에서의 후속 흡열 피크를 나타낸다. 이러한 수화물 형태의 수분 함량은 칼 피셔 기술로 측정시, 약 1.2-3.0%이다.

본 발명 및 이의 바람직한 특징 및 구체예의 추가의 이해를 촉진하기 위해, 하기 실시예가 제공된다. 그러나, 이러한 실시예는 예시적인 것으로, 본 발명을 제한하는 것이 아님이 이해될 것이다.

실시예 1

2-아미노-5-메틸티오펜-3-카르보니트릴의 제조

황(46 g), 프로피온알데히드(100 g) 및 디메틸포름아미드(200 ml)의 혼합물을 질소하에 배치시켰다. 트리에틸아민(113.0 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 0-5℃로 냉각시켰다. 디메틸포름아미드(200 ml) 중의 말로니트릴(95 g)의 용액을 추가로 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 얼음물(2400 ml)에 부었다. 이에따라 수득된 고형물을 여과에 의해 분리하고, 냉각수로 세척하고, 생성물을 대기 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(140 g).

실시예 2

2-(2-니트로아닐리노)-5-메틸티오펜-3-카르보니트릴의 제조

아세토니트릴(150 ml) 중의 수산화칼륨(101 g)을 질소하에서 배치시키고, 0-5℃로 냉각시켰다. 아세토니트릴(550 ml) 중의 2-아미노-5-메틸티오펜-3-카르보니트릴(100 g) 및 오르토-플루오로니트로벤젠(122 g)의 용액을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 냉각수를 반응 혼합물에 첨가하였다. 고형물을 분리시켰다. 이에따라 수득된 고형물을 여과시키고, 대기 건조시켰다. 고형물을 물-메탄올 혼합물로부터 결정화시키고, 결정화된 고형물을 40-45℃에서 진공하에서 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다(140 g).

실시예 3

2-(2-아미노아닐리노)-5-메틸티오펜-3-카르보니트릴의 제조

2-(2-니트로아닐리노)-5-메틸티오펜-3-카르보니트릴(100 g)을 에틸 아세테이트(1000 ml)에 배치시켰다. 이후, 반응 혼합물을 50-55℃ 및 10-12 Kg 압력에서 5% Pd/C(15 g)에 의해 수소처리하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 에틸 아세테이트를 증류시켜, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 4

2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노-[2,3-b][1,5]벤조디아제핀(올란자핀)의 제조

2-(2-아미노아닐리노)-5-메틸티오펜-3-카르보니트릴(2 g)을 N-메틸-피페라진(12 ml)에 현탁시키고, 4.5 g의 N-메틸 피페라진 히드로클로라이드를 첨가하였다. 반응이 완료될때까지 반응 혼합물을 120℃에서 가열하였다. 반응 덩어리를 70-75℃로 냉각시키고, 아세톤 및 활성탄을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 물을 45-50℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고형물을 여과하고, 아세톤-물 혼합물로 세척하였다.

실시예 5

2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노-[2,3-b][1,5]벤조디아제핀의 제조

2-(2-아미노아닐리노)-5-메틸티오펜-3-카르보니트릴(10 g)을 N-메틸-피페라진(60 ml) 및 N-메틸-피페라진 히드로클로라이드(24 gm) 중에 배치시켰다. 반응이 완료될때까지 용액을 120℃에서 가열하였다. 반응 덩어리를 냉각시키고, 디클로로메탄(100 ml) 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 층을 분리시켰다. 디클로로메탄(50 ml)을 증발시키고, 시클로헥산을 첨가하여, 투명한 용액을 수득하였다. 용액을 냉각시켜, 고형물을 분리시키고, 이를 여과하고, 진공하에서 건조시켜, 올란자핀 형태 Ⅰ을 수득하였다(순도>99.6%).

실시예 6

다형성 형태 Ⅰ의 제조

미정제 올란자핀을 디클로로메탄(5 배) 및 디이소프로필에테르 또는 시클로헥산(5 배)의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 냉각시켜 고형물을 생성시켰다. 수득된 결정화된 고형물을 여과하고, 45-50℃에서 진공하에서 건조시켜, 형태 Ⅰ을 생성시켰다(순도>99.6%).

실시예 7

2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노-[2,3-b][1,5]벤조디아제핀의 수 화물 형태 J ₂ 의 제조

형태 Ⅰ(5 g)을 개방 플라스크에 배치시킨 후, 24시간 이상 동안 습기에 노출시켰다. 수화물 올란자핀 형태 J₂를 1.3%의 수분 함량으로 수거하였다. 수행된 PXRD, TGA 및 DSC를 도 2, 3 및 4에 제시하였다.

실시예 8

수화물 형태 J ₂ 로부터의 올란자핀 형태 Ⅰ의 제조

45-50℃의 진공하의 오븐에서 수화물 형태 J₂(5 g)를 건조시켜, 형태 Ⅰ을 생성시켰다. XRD, DSC 및 TGA를 형태 Ⅰ과 매치시켰다.

실시예 9

2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노-[2,3-b][1,5]벤조디아제핀의 이수화물 올란자핀 형태 J ₁ 의 제조

올란자핀(10 g)을 100 ml의 에틸 아세테이트(m/c-3.8%) 중에 배치시키고, 실온에서 교반하였다. 플라스크의 함유물을 점차 75-80℃로 가열하여, 투명한 용액을 수득한 후, 75-80℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0-5℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 0-4℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고형 생성물을 여과하고, 흡출 건조시켜, 10.5%의 수분 함량을 지니는 신규한 다형성 형태 J₁을 생성시켰다. 형태 J₁의 에틸 아세테이트의 백분율은 약 0.7%였다.

실시예 10

형태 J ₁ 으로부터의 안정한 형태 Ⅰ의 제조

신규한 형태 J₁(10 g)을 실온에서 100 ml의 시클로헥산 중에 배치시켰다. 플라스크의 함유물을 점차 환류 온도로 가열하였다. 공비 증류에 의해 물질로부터 물을 제거하였다. 수득된 잔여 덩어리를 45-50℃에서 디클로로메탄(50 ml) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0-5℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 고형 생성물을 여과하고, 흡출 건조시켜, 형태 Ⅰ을 생성시켰다.

실시예 11

형태 J ₁ 으로부터의 안정한 형태 Ⅰ의 제조

신규한 형태 J₁(10 g)을 250 ml 둥근 바닥 플라스크 내의 디클로로메탄(150 ml) 중에 배치시켰다. 공비 증류에 의해 물질로부터 물을 제거하여, 잔여물을 생성시켰다. 디클로로메탄(50 ml)을 첨가하였다. 플라스크를 0-5℃로 냉각시키고, 동일 온도에서 1시간 동안 잔여물을 교반하였다. 고형물을 분리하였다. 고형 생성물을 여과하고, 30℃에서 진공하에서 건조하여, 형태 Ⅰ을 생성시켰다.

본 발명은 특정한 바람직한 구체예를 참조로 하여 상세하게 기술되었으나, 본 발명은 이러한 세세한 구체예로 제한되지 않음이 인지되어야 한다. 오히려, 본 발명을 실시하기 위한 현재의 최적의 방식을 기재하는 본 발명의 기재에 비추어, 본 발명의 범위 및 사상을 벗어남이 없이 다양한 변형 및 변화가 이루어질 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.

Claims (20)

1. 고온에서 저장시 색 안정성을 지니는 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀의 결정성 형태 Ⅰ.
2. 제 1항에 있어서, 스트레스 조건하에서 저장하거나 40℃에서 저장시 색 안정성을 지니는 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀의 결정성 형태 Ⅰ.
3. 제 1항에 있어서, 스트레스 조건하에서 저장하거나 높은 습도 조건에서 저장시 색 안정성을 지니는 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀의 결정성 형태 Ⅰ.
4. 제 1항에 있어서, 상기 형태 Ⅰ이 디클로로메탄-시클로헥산 또는 디이소프로필 에테르 혼합물을 이용하여 미정제 올란자핀을 결정화시키는 것을 포함하는 방법에 따라 생성된 것인 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀의 결정성 형태 Ⅰ.
5. 제 1항에 있어서, 상기 형태 Ⅰ이 2-(2-아미노아닐리노)-5-메틸티오펜-3-카르보니트릴을 N-메틸 피페라진과 함께 N-메틸 피페라진 산 염과 반응시킴으로써 미 정제 올란자핀을 제조하고, 수득된 생성물을 디클로로메탄-시클로헥산 또는 디이소프로필 에테르 혼합물에 용해시킴으로써 결정화시키는 것을 포함하는 방법에 따라 생성된 것인 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀의 결정성 형태 Ⅰ.
6. 제 1항에 있어서, 상기 형태 Ⅰ이 8.9, 10.3, 10.7, 12.8, 14.2, 17.8, 18.3, 18.8, 19.2, 19.5, 20.7, 21.0, 21.6, 23.2, 24.1, 25.4, 및 28.6 ± 0.2°2θ에서 특징적 피크를 지니는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀의 결정성 형태 Ⅰ.
7. 1-3%의 수분 함량을 지니는 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀의 수화물 형태 J₂.
8. 제 7항에 있어서, 상기 형태 J₂가 16.1 및 21.5 d + 0.2°2θ 값에서 특징적 피크를 지니는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀의 수화물 형태 J₂.
9. 제 8항에 있어서, 상기 수화물 형태 J₂가 본질적으로 도 2에 도시된 것과 같은 분말 X-선 회절 패턴을 지니는 것인 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에 노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀의 수화물 형태 J₂.
10. 제 7항에 있어서, 상기 형태 J₂가 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀 형태 Ⅰ을 개방 플라스크에서 노출시키고; 이러한 물질을 24시간 이상 동안 습윤 조건에 노출시키고; 생성된 수화물 형태 J₂를 수거하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된 것인 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀의 수화물 형태 J₂.
11. 45-55℃의 온도에서 진공하에서 제 10항에 따라 생성된 수화물 형태 J₂를 건조시키는 것을 포함하여, 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀의 결정성 형태 Ⅰ을 제조하는 방법.
12. 10-11%의 수분 함량을 지니는 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀의 이수화물 형태 J₁.
13. 제 12항에 있어서, 상기 형태 J₁이 약 8.9 및 18.4 + 0.2°2θ에서 특징적인 피크를 지니는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀의 이수화물 형태 J₁.
14. 제 12항에 있어서, 상기 형태 J₁이 약 16.2, 20.3, 21.1, 22.2, 22.6, 23.0, 23.5, 24.1, 및 24.3 ± 0.2°2θ에서 특징적인 피크를 지니는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀의 이수화물 형태 J₁.
15. 제 14항에 있어서, 상기 이수화된 형태 J₁이 본질적으로 도 5에 도시된 것과 같은 분말 X-선 회절 패턴을 지니는 것인 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀의 이수화물 형태 J₁.
16. 가열에 의해 올란자핀을 에틸 아세테이트에 용해시키는 단계;

    물을 첨가하고 용액을 냉각시키는 단계; 및

    고형물로서 올란자핀 이수화물 형태 J₁을 여과시키는 단계를 포함하여, 제 12항에 따른 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀의 이수화물 형태 J₁을 제조하는 방법.
17. 수 불혼화성 용매중에서 제 12항에 따른 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀의 이수화물 형태 J₁을 접촉시키는 단계;

    물을 공비적으로 제거하는 단계;

    임의로, 용매의 일부를 제거하고, 용매를 냉각시키는 단계; 및

    형태 Ⅰ로서 고형물 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀을 수거하는 단계를 포함하여, 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀의 결정성 형태 Ⅰ을 제조하는 방법.
18. 제 17항에 있어서, 수 불혼화성 용매가 염소처리된 용매 또는 탄화수소인 방법.
19. 제 18항에 있어서, 염소처리된 용매가 디클로로메탄 및 클로로포름으로부터 선택된 것인 방법.
20. 제 18항에 있어서, 탄화수소가 시클로헥산인 방법.

Images