PT1965775E - Preparação oral com libertação controlada - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "PREPARAÇÃO ORAL COM LIBERTAÇÃO CONTROLADA"

Domínio da invenção A presente invenção refere-se a novos granulados farmacêuticos, a formas de administração multiparticuladas à base de tais granulados, a processos para a preparação de granulados, bem como a processos para a preparação de formas de administração utilizando-se os granulados. Os granulados e as formas de administração multiparticuladas à base dos granulados distinguem-se, em particular, por uma libertação controlada da substância activa. Os granulados contêm um sal de metoprolol tal como, por exemplo, succinato de metoprolol como substância activa.

Antecedentes da invenção

Na administração oral de produtos farmacêuticos, a substância activa é libertada no tracto gastrointestinal e uma fracção da substância activa é absorvida. Através do controlo da libertação da substância activa é possível influenciar a magnitude da absorção e a duração de acção. Correspondentemente, foram feitas várias propostas para controlar a libertação da substância activa através de uma formulação galénica adequada da substância activa. 1

Uma abordagem consiste em dotar as formas de administração de revestimentos em que a libertação da substância activa possa ser influenciada em função da solubilidade ou permeabilidade dos revestimentos. Tais revestimentos podem ser aplicados, por exemplo, sobre comprimidos ou cápsulas. Neste caso, é contudo desvantajoso o facto de um revestimento defeituoso ou danificado poder levar a que a libertação da dose total de substância activa não seja controlada do modo desejado. A alternativa são formas de administração multiparticuladas nas quais a quantidade total da substância activa está distribuída por um maior número de unidades menores, tais como os granulados. Se os granulados individuais forem dotados de revestimentos, então, no caso de um revestimento defeituoso num granulado, apenas uma fracção correspondentemente reduzida da dose total de substância activa é sujeita a uma libertação que não é a desejada.

Uma vantagem adicional de tais formas de administração à base de granulados consiste no facto de os granulados suficientemente pequenos, após a ingestão, passarem de forma relativamente rápida do estômago para o intestino. Os comprimidos, pelo contrário, a não ser que se desintegrem, podem permanecer também durante um longo período de tempo no estômago, em que este período de tempo é, além disso, bastante variável.

Apesar das vantagens conhecidas dos granulados ou das formas de administração multiparticuladas, é contudo difícil regular um comportamento de libertação desejado. Isto prende-se com o facto de ser difícil, segundo o estado da técnica, preparar granulados uniformemente revestidos. Os núcleos dos granulados que se 2 pretende revestir apresentam já uma qualidade insuficiente. Os granulados, em particular, que são preparados por extrusão não são frequentemente uniformes na sua forma e têm, além disso, uma superfície rugosa e irregular o que dificulta o subsequente revestimento com película e conduz a que seja praticamente impossível obter películas de boa qualidade.

As películas ou revestimentos a que se recorre para o controlo da libertação podem apresentar várias composições. Foram assim feitas propostas para controlar a libertação em função do valor de pH, do tempo ou de enzimas bacterianas que estão presentes no intestino.

Nos sistemas controlados por pH, o problema consiste contudo no facto de a libertação da substância activa ser alterada pela ingestão de alimentos que influencie o valor de pH no tracto gastrointestinal. Além disso, existem diferenças consideráveis entre pessoas diferentes relativamente aos valores de pH no tracto gastrointestinal. Foi também relatada uma variabilidade nas formas de administração com libertação controlada que é controlada enzimaticamente.

As formas de administração com libertação controlada conhecidas não são assim completamente satisfatórias. Além disso, existe o problema de não ser possível ajustar os perfis de libertação desejados (especificados). A preparação de formas de administração com libertação controlada é ainda frequentemente difícil. Existe assim uma necessidade de novas formas de administração com libertação controlada, bem como também de novos processos para a preparação de formas de administração com libertação controlada. 3

As realizações anteriores são também válidas, em particular, para formas de administração que contêm um sal de metoprolol, por exemplo, succinato de metoprolol. 0 metoprolol e os seus sais são bloqueadores beta cardiosselectivos. Estes são empregues no tratamento da hipertensão, bem como de uma série de distúrbios cardiovasculares. Em doenças deste género, é particularmente desejável um nivel constante da substância activa no sangue. Para além disso, é vantajoso quando estão disponíveis preparações que são adequadas para o doseamento diário único. Neste contexto foram desenvolvidas várias formas de administração. Estas incluem comprimidos nos quais o metoprolol está incorporado numa matriz insolúvel. Numa outra preparação, os revestimentos estão aplicados sobre núcleos insolúveis de dióxido de silício. As formas de administração mencionadas não são contudo completamente satisfatórias relativamente à aplicação e/ou à preparação.

Objectivos e breve apresentação da invenção

Um objectivo da presente invenção consiste em disponibilizar um granulado farmacêutico no qual a libertação da substância activa pode ser controlada de forma independente do valor de pH e de forma independente da acção de enzimas, em que como substância activa está contido metoprolol na forma de um sal, por exemplo succinato de metoprolol.

Um objectivo adicional consiste em disponibilizar um granulado farmacêutico no qual a libertação da substância activa segue um perfil com uma fase lag. Além disso, um objectivo 4 consiste em disponibilizar um granulado no qual a libertação da substância activa, após uma fase lag, se efectua a uma taxa estabelecida. De acordo com a invenção, pretende-se disponibilizar, para além disso, produtos de granulados ou conjuntos de granulados que compreendem uma multiplicidade de granulados individuais que satisfazem respectivamente as exigências indicadas. Para finalizar, de acordo com a invenção, pretende-se disponibilizar processos para a preparação de granulados, produtos de granulados e outras formas de administração. Todos os granulados, produtos de granulados e formas de administração mencionadas têm em comum o facto de conterem metoprolol na forma de um sal, por exemplo succinato de metoprolol, como substância activa.

De acordo com a invenção, verificou-se agora que é possível disponibilizar preparações nas quais a libertação de substância activa se efectua de forma independente do pH e de forma independente de enzimas, quando são utilizados granulados que apresentam um núcleo esférico, que contém a substância activa, com superfície lisa e um revestimento sobre o núcleo, estando contido, como substância activa, metoprolol na forma de um sal, por exemplo, succinato de metoprolol. É possível disponibilizar, em particular, preparações com um perfil de libertação da substância activa praticamente linear. As formulações são adequadas idealmente para a administração diária única. 5

Breve descrição das figuras A invenção é explicada com maior detalhe em seguida fazendo-se referência às figuras. A Fig. 1 mostra a influência da espessura do revestimento que controla a libertação sobre a libertação da substância activa em granulados que contêm a substância activa succinato de metoprolol, sendo o revestimento constituído por acetato de polivinilo e, em relação ao peso do acetato de polivinilo, 10% em peso de citrato de trietilo e 10% em peso de talco. Está marcada a libertação acumulada (%) em função do tempo (minutos). Como medida para a espessura do revestimento é indicada, para cada lote individual, a quantidade percentual de material de revestimento (acetato de polivinilo, citrato de trietilo e talco na composição indicada anteriormente), em relação ao peso dos núcleos dos granulados que contêm substância activa. A Fig. 2 mostra a libertação da substância activa a partir de comprimidos revestidos com película com a dimensão de 16,5 mm x 9 mm e um peso de 6 9 2, 0 mg, que contêm 190 mg de succinato de metoprolol. Os comprimidos foram preparados utilizando-se respectivamente granulados que apresentam um núcleo do granulado com a substância activa succinato de metoprolol. Sobre o núcleo do granulado estavam aplicados, num caso, 50% em peso de um revestimento constituído por, em relação ao peso dos núcleos dos granulados, acetato de polivinilo, citrato de trietilo (10% em peso, em relação ao peso do acetato de polivinilo) e talco (10% em peso, em relação ao peso do acetato de polivinilo) e, no outro caso, 60% em peso do mesmo revestimento. Sobre isto estava respectivamente aplicado um 6 revestimento protector de hidroxipropilmetilcelulose e dióxido de silício coloidal. Está representada a libertação acumulada (%) marcada em função do tempo. As curvas mostram, entre outros, o modo como a quantidade de revestimento, que estava aplicado sobre os núcleos dos granulados, influencia a libertação. A Fig. 3 mostra a libertação da substância activa a partir de comprimidos com um diâmetro de 6 mm, um peso do núcleo do comprimido de aproximadamente 84 mg, que contêm 23, 75 mg de succinato de metoprolol. Os comprimidos foram preparados utilizando-se respectivamente granulados que apresentam um núcleo do granulado com a substância activa succinato de metoprolol. Sobre núcleo do granulado estavam aplicados 50% em peso de um revestimento constituído por, em relação ao peso dos núcleos dos granulados, acetato de polivinilo, citrato de trietilo (10% em peso, em relação ao peso do acetato de polivinilo) e talco (10% em peso, em relação ao peso do acetato de polivinilo), bem como um revestimento protector de hidroxipropilmetilcelulose e dióxido de silício coloidal. Está representada a libertação acumulada (%) marcada em função do tempo. A Fig. 4 mostra uma micrografia electrónica de varrimento (ampliada 50 vezes) de um granulado de extrusão com forma irregular e superfície rugosa. A Fig. 5 mostra uma micrografia electrónica (ampliada 25 vezes) de granulados da designação de lote SFD E 0724, que não satisfazem os critérios, de acordo com a invenção, para um núcleo do granulado com superfície lisa. 7 A Fig. 6 ilustra os dados obtidos por varrimento com um perfilómetro laser que caracterizam a superfície de um granulado com a designação de lote SFD E 0724. Neste caso, a Fig. 6A é uma representação gráfica dos resultados da medição na forma de gráfico de superfície. A Fig. 6B mostra os resultados da medição como diagrama em curvas de nível. A Fig. 6C mostra um gráfico de superfície com base num conjunto reduzido de dados. A Fig. 6D mostra o diagrama em curvas de nível correspondente. A Fig. 6E mostra as diferenças entre os pontos de medição do conjunto reduzido de dados e a superfície ideal determinada segundo o método dos mínimos quadrados. A Fig. 7 ilustra os dados obtidos por varrimento com um perfilómetro laser que caracterizam a superfície de um granulado adicional com a designação de lote SFD E 0724. Neste caso, a Fig. 7A é uma representação gráfica dos resultados da medição na forma de gráfico de superfície. A Fig. 7B mostra os resultados da medição como diagrama em curvas de nível. A Fig. 7C mostra um gráfico de superfície com base num conjunto reduzido de dados. A Fig. 7D mostra o diagrama em curvas de nível correspondente. A Fig. 7E mostra as diferenças entre os pontos de medição do conjunto reduzido de dados e a superfície ideal determinada segundo o método dos mínimos quadrados. A Fig. 8 mostra uma micrografia electrónica (ampliada 25 vezes) de granulados com a designação de lote SFD E 0718, que não satisfazem os critérios, de acordo com a invenção, para um núcleo do granulado com superfície lisa. A Fig. 9 ilustra os dados obtidos por varrimento com um perfilómetro laser que caracterizam a superfície de um granulado com a designação de lote SFD E 0718. Neste caso, a Fig. 9A é uma representação gráfica dos resultados da medição na forma de gráfico de superfície. A Fig. 9B mostra os resultados da medição como diagrama em curvas de nivel. A Fig. 9C mostra um gráfico de superfície baseado num conjunto reduzido de dados. A Fig. 9D mostra o diagrama em curvas de nível correspondente. A Fig. 9E mostra as diferenças entre os pontos de medição do conjunto reduzido de dados e a superfície ideal determinada segundo o método dos mínimos guadrados. A Fig. 10 ilustra os dados obtidos por varrimento com um perfilómetro laser gue caracterizam a superfície de um granulado adicional com a designação de lote SFD E 0718. Neste caso, a Fig. 10A é uma representação gráfica dos resultados da medição na forma de gráfico de superfície. A Fig. 10B mostra os resultados da medição como diagrama em curvas de nível. A Fig. 10C mostra um gráfico de superfície baseado num conjunto reduzido de dados. A Fig. 10D mostra o diagrama em curvas de nível correspondente. A Fig. 10E mostra as diferenças entre os pontos de medição do conjunto reduzido de dados e a superfície ideal determinada segundo o método dos mínimos quadrados. A Fig. 11 mostra uma micrografia electrónica (ampliada 25 vezes) de granulados com a designação de lote SFD E 0572, que não satisfazem os critérios, de acordo com a invenção, para um núcleo do granulado com superfície lisa. A Fig. 12 ilustra os dados obtidos por varrimento com um perfilómetro laser que caracterizam a superfície de um granulado com a designação de lote SFD E 0572. Neste caso, a Fig. 12A é uma representação gráfica dos resultados da medição na forma de 9 gráfico de superfície. A Fig. 12B mostra os resultados da medição como diagrama em curvas de nível. A Fig. 12C mostra um gráfico de superfície baseado num conjunto reduzido de dados. A Fig. 12D mostra o diagrama em curvas de nível correspondente. A Fig. 12E mostra as diferenças entre os pontos de medição do conjunto reduzido de dados e a superfície ideal determinada segundo o método dos mínimos quadrados. A Fig. 13 mostra uma micrografia electrónica (ampliada 25 vezes) de granulados com a designação de lote SFD E 0614, que não satisfazem os critérios, de acordo com a invenção, para um núcleo do granulado com superfície lisa. A Fig. 14 ilustra os dados obtidos por varrimento com um perfilómetro laser que caracterizam a superfície de um granulado com a designação de lote SFD E 0614. Neste caso, a Fig. 14A é uma representação gráfica dos resultados da medição na forma de gráfico de superfície. A Fig. 14B mostra os resultados da medição como diagrama em curvas de nível. A Fig. 14C mostra um gráfico de superfície baseado num conjunto reduzido de dados. A Fig. 14D mostra o diagrama em curvas de nível correspondente. A Fig. 14E mostra as diferenças entre os pontos de medição do conjunto reduzido de dados e a superfície ideal determinada segundo o método dos mínimos quadrados.

A Fig. 15 ilustra os dados obtidos por varrimento com um perfilómetro laser que caracterizam a superfície de um granulado adicional com a designação de lote SFD E 0614. Neste caso, a Fig. 15A é uma representação gráfica dos resultados da medição na forma de gráfico de superfície. A Fig. 15B mostra os resultados da medição na forma de diagrama em curvas de nível. A 10

Fig. 15C mostra um gráfico de superfície baseado num conjunto reduzido de dados. A Fig. 15D mostra o diagrama em curvas de nível correspondente. A Fig. 15E mostra as diferenças entre os pontos de medição do conjunto reduzido de dados e a superfície ideal determinada segundo o método dos mínimos quadrados. A Fig. 16 mostra a influência da espessura do revestimento que controla a invenção sobre a libertação da substância activa em granulados que contêm a substância activa succinato de metoprolol. Está marcada a libertação acumulada (%) em função do tempo (minutos). Como medida para a espessura do revestimento, indica-se, para cada lote individual, a quantidade percentual de material de revestimento (acetato de polivinilo, citrato de trietilo e talco), em relação ao peso dos núcleos dos granulados que contêm substância activa. A Fig. 17 mostra a libertação da substância activa a partir de comprimidos que contêm 190 mg de succinato de metoprolol. Os comprimidos foram preparados utilizando-se, respectivamente, granulados que apresentam um núcleo de granulado com a substância activa succinato de metoprolol. Sobre o núcleo do granulado estavam aplicados, num caso, 45% em peso, 50% em peso ou 60% em peso, em relação ao peso dos núcleos dos granulados, de um revestimento constituído por de acetato de polivinilo, citrato de trietilo e talco. Sobre isto estava aplicado, em cada caso, um revestimento protector de hidroxipropilmetilcelulose e dióxido de silício coloidal. Está representada a libertação acumulada (%) marcada em função do tempo. As curvas mostram, entre outros, a forma como a quantidade de revestimento, que estava aplicada sobre os núcleos dos granulados, influencia a libertação. 11

Em seguida explicam-se alguns termos técnicos que sao utilizados na descrição e nas reivindicações. A expressão "núcleo" de um granulado farmacêutico deve ser aqui entendida como abrangendo a totalidade da parte interior do granulado sob um revestimento que controla a libertação da substância activa independente do pH. Exemplos compreendem núcleos de partida revestidos com uma camada de substância activa, podendo a camada de substância conter, a par da substância activa, ainda uma ou várias substâncias auxiliares, bem como núcleos do tipo mencionado anteriormente que apresentam adicionalmente um ou vários revestimentos sob o revestimento que controla a libertação, por exemplo revestimentos protectores ou camadas de separação constituídas por substâncias auxiliares hidrossolúveis, tal como agentes filmogénicos hidrossolúveis.

Como substâncias activas considera-se, de acordo com a invenção, sais de metoprolol que podem ser administrados por via oral. 0 sal cloridrato de metoprolol é conhecido, por exemplo, do documento DE 2106209 B2. O succinato é conhecido do documento EP 0293347 AI. Um sal adicional conhecido é o tartarato de metoprolol. É preferido, de acordo com a invenção, o succinato de metoprolol. O núcleo de um granulado farmacêutico apresenta tipicamente um diâmetro na gama entre 0,2 e 2 mm, em particular entre 0,3 e 1,6 mm (por exemplo entre 0,4 e 1,6 mm) e, muito em particular, entre 0,3 e 1,4 mm (por exemplo entre 0,4 e 1,4 mm). 12

Um granulado ou um núcleo é designado de esférico quando a razão comprimento-largura (isto é a razão do comprimento (medição maior) do granulado ou do núcleo, dividida pela largura (medição menor), estabelecida num ângulo de 90° em relação ao comprimento) perfaz menos de, aproximadamente, 1,4. A razão comprimento-largura de uma partícula esférica é, de um modo preferido, inferior a aproximadamente 1,3, de um modo mais preferido, inferior a aproximadamente 1,2, de um modo ainda mais preferido, inferior a aproximadamente 1,1 e, em particular, inferior a aproximadamente 1,05.

De acordo com a invenção, o núcleo esférico, que contém substância activa, do granulado farmacêutico e tipicamente também o próprio granulado têm uma superfície lisa. Isto significa que a rugosidade da superfície não ultrapassa um determinado limite. A rugosidade descreve, por sua vez, o desvio entre uma superfície real e uma superfície ideal lisa.

De acordo com a invenção, verificou-se ser conveniente, neste caso, submeter uma secção apropriada da superfície do núcleo do granulado, ou do granulado, a um varrimento e isto, em particular com métodos ópticos. A partir dos resultados de uma tal varrimento, é possível obter então um valor numérico para a rugosidade. Dito de forma mais precisa, analisa-se o perfil superficial para uma secção da superfície do núcleo do granulado ou do granulado. A secção deverá ser, se possível, seleccionada de modo a que esta seja representativa da superfície da partícula. É então feita a medição numa secção da superfície que corresponde a 5 até 50%, em particular a 5 até 25%, em especial 5 até 15% da superfície total do granulado. Para esta secção da superfície, estabelecem-se pontos de medição que correspondem a 13 um varrimento. Os pontos do varrimento estão distanciados entre si, tipicamente, entre 2,5 e 50 pm, em particular entre 12,5 e 50 pm. O número de pontos de medição situa-se tipicamente na gama entre 50 e 5000.

Os dados obtidos são em seguida comparados com uma superfície ideal. Para o efeito assume-se que é possível representar a região da superfície sujeita a medição por uma secção de uma superfície esférica. Esta superfície esférica idealizada pode ser determinada matematicamente calculando a secção de uma superfície esférica que está adaptada, de forma optimizada, à topografia determinada experimentalmente. A função que é minimizada a distância quadrática média dos pontos do perfil medidos em relação à superfície esférica. Os parâmetros livres são, neste caso, as coordenadas do centro da esfera (xos, yos, zOs) , bem como o raio da esfera R. A rugosidade pode ser depois, por fim, determinada através das distâncias di dos pontos do perfil medidos na superfície esférica ideal. Para o efeito determina-se um valor quadrático médio

No presente pedido, Sd é designado de "rugosidade média". A rugosidade média, para um núcleo do granulado liso ou um granulado liso, perfaz tipicamente menos de 10 pm e, de um modo preferido, menos de 7,5 pm. A rugosidade média relativa, isto é, a rugosidade dividida pelo raio da esfera R, perfaz, de um modo preferido, menos de 2%, em particular, menos de 1,5% e, de um modo muito particularmente preferido, menos de 1,2%. 14

Com base nas medições descritas anteriormente, é também possível descrever, por parâmetros adicionais, a natureza lisa da superfície de um núcleo que contêm substância activa. Um parâmetro é o desvio máximo, isto é, a distância máxima absoluta entre um ponto do perfil e a superfície lisa ideal. Este valor perfaz, de um modo preferido, não mais de 40 pm, em particular, não mais de 30 pm, de um modo ainda mais preferido, não mais de 25 pm e, de um modo muito particularmente preferido, não mais de 2 0 pm.

Para um granulado esférico é também possível indicar um desvio relativo máximo. Deve-se entender por isto, o desvio absoluto máximo, dividido pelo raio da esfera determinado no âmbito da optimização. O desvio relativo máximo perfaz, de um modo preferido, não mais de 5%, em particular, não mais de 3%.

Descreve-se mais tarde um processo preferido para a determinação da rugosidade de um granulado.

Uma libertação da substância activa independente do pH significa que a libertação da substância activa não varia significativamente quando os granulados de acordo com a invenção são expostos a meios com valores de pH, tal como os que se encontram em vários segmentos do tracto gastrointestinal. Estes valores de pH situam-se na gama entre 1,0 e 8,0.

Na USP (farmacopeia americana) e na PH. EUR estão definidos métodos para a determinação da libertação da substância activa. Faz-se aqui referência a estes métodos. Utiliza-se, em particular, um equipamento de pás. A velocidade de agitação perfaz 50 rotações por minuto. A temperatura do meio de teste 15 perfaz 37 °C. Utiliza-se um tampão fosfato com um valor de pH de 6,8 como meio de teste.

De acordo com um aspecto da invenção, a libertação da substância activa efectua-se com um perfil determinado. 0 perfil apresenta uma fase lag, libertando-se uma fracção de 5% em peso, ou menos, da substância activa durante a fase lag. A fase lag dura entre 60 e 840 minutos, de um modo preferido, entre 60 minutos e 540 minutos.

De acordo com um aspecto da invenção, após uma fase lag, são libertados, ao longo de 1140 minutos, pelo menos, 80% em peso da substância activa ainda remanescente. De acordo com um aspecto adicional da invenção, a libertação da substância activa perfaz, após uma fase lag, entre 3 e 25% em peso por hora, de um modo preferido, entre 3 e 15% em peso por hora e, em particular, entre 3 e 10,0% em peso por hora.

Formas de realização preferidas - granulados

Os granulados farmacêuticos de acordo com a invenção apresentam um núcleo que contém um sal de metoprolol. São preferidos os sais com elevada hidrossolubilidade. É particularmente preferido o succinato de metoprolol. O núcleo contém, além disso, tipicamente, um ou vários aglutinantes. São preferidos aglutinantes hidrossolúveis. Estes incluem carboximetilcelulose de cálcio, polímeros à base de ácido acrílico (carbopol), gelatina, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, 16 polietilenoglicol (macrogol), metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, carboximetilamido de sódio, polímeros em bloco de polioxipropileno-polioxietileno (poloxâmero), álcool polivinílico, polivinilpirrolidona (povidona) e amido. Os aglutinantes preferidos compreendem gelatina, carboximetilcelulose de sódio e polivinilpirrolidona (povidona). É muito particularmente preferida a polivinilpirrolidona. A polivinilpirrolidona (povidona) pode ser obtida comercialmente na forma adequada, por exemplo na forma de Kollidon 30. O núcleo pode conter, além disso, veículos ou cargas. São adequados, por exemplo, hidratos de carbono. Como exemplos pode-se mencionar hidratos de carbono hidrossolúveis, tais como dextrano, dextrina, dextrose (glucose), frutose, lactose, maltodextrina, manitol, sacarose, sorbitol e xilitol. A celulose microcristalina é um outro exemplo para um veículo ou carga. O núcleo pode conter componentes opcionais adicionais. Podem estar adicionalmente contidos tanto substâncias auxiliares hidrossolúveis, como também não hidrossolúveis. Estes incluem conservantes, estabilizadores físicos e estabilizadores químicos, tal como componentes ácidos, básicos ou tampão. Podem estar contidos, além disso, agentes molhantes e solubilizantes. Os núcleos podem conter ainda substâncias osmoticamente activas. Isto é preferido, em particular, em substâncias activas que são apenas pouco hidrossolúveis. Neste caso, uma substância osmoticamente activa pode servir como agente de arraste. Os componentes opcionais incluem também agentes anticolagem. 17 0 núcleo é constituído por um núcleo de partida isento de substância activa e uma camada sobreposta que contêm substância activa, em que o núcleo de partida contém um ou vários hidratos de carbono e é seleccionado, em particular, entre esferas de açúcar e esferas de celulose microcristalina. 0 núcleo de partida pode ser hidrossolúvel ou conter componentes hidrossolúveis. De acordo com uma forma de realização preferida, o núcleo de partida é constituído por celulose microcristalina. Os núcleos compostos pelo núcleo de partida e a camada que contém substância activa apresentam, de um modo preferido, uma camada que contém substância activa que contém 50% em peso ou mais, em especial, 60% em peso ou mais e, em particular, 70% em peso, de substância activa. 0 núcleo do granulado pode estar revestido com uma camada protectora. São materiais preferidos os polímeros hidrossolúveis, em particular a hidroxipropilmetilcelulose.

De acordo com a invenção, os núcleos dos granulados que são dotados de um revestimento que controla a libertação da substância activa devem ser o mais redondo e o mais liso possível. De modo a se poder testar a qualidade dos núcleos dos granulados, ou dos granulados, estabelece-se, por conseguinte, um limite superior para a rugosidade. Para determinar a rugosidade de um granulado regista-se o perfil superficial de uma secção adequadamente seleccionada, de um modo preferido, com métodos ópticos sem contacto, utilizando-se, por exemplo, um perfilómetro laser com autofocagem, tal como o perfilómetro laser UBM, cujo modo de funcionamento pode ser descrito como se segue: 18

Um raio laser é projectado por via de um sistema óptico sobre a superfície da estrutura a medir (secção da superfície de um núcleo do granulado ou granulado). A cabeça sensor é constituída por um sistema de lentes e dois fotodetectores dispostos simetricamente em relação ao seu eixo óptico. Ao nível do ponto de focagem do sistema de lentes está montado um diafragma que recorta a imagem do raio laser de um lado. Se a amostra se encontrar na focagem do sensor, então o raio laser reflectido na amostra é focado na região do diafragma e não é recortado. Neste caso, ambos os detectores medem a mesma intensidade. Se a amostra se encontrar fora da região de focagem, então não se produz uma imagem nítida do raio laser. Pelo contrário, na região do diafragma encontra-se uma distribuição de intensidade mais ampla que é recortada por este. Como consequência, os detectores medem diferentes intensidades. Para a medição da diferença de alturas Ah, a cabeça sensor é movida verticalmente o tempo necessário até que a amostra se encontre novamente na focagem e ambos os detectores meçam a mesma intensidade. 0 deslocamento vertical do sensor, que se efectua por via de elementos de posicionamento magnéticos, reproduz então a diferença de alturas. Enquanto a cabeça sensor mede continuamente a altura da amostra, esta é deslocada sob a cabeça sensor por via de mesas x-y motorizadas. A resolução lateral do perfilómetro situa-se, neste caso, em 0,5 ym, que é determinada essencialmente pelo diâmetro do raio. A precisão vertical é indicada pelo fabricante como sendo de 100 nm.

A secção da superfície a medir é estabelecida de modo a que sejam detectadas as estruturas de perfil típicas. Num granulado esférico com um raio entre 400 e 600 ym, por exemplo, pode ser varrida uma região da superfície de 600 ym x 600 ym. O 19 varrimento efectua-se em treze linhas de varrimento paralelas, em distâncias de 50 pm. Nas linhas de varrimento individuais a varrimento efectua-se em intervalos de 2,5 pm, o que conduz a um número total de 241 pontos por linha de varrimento. A avaliação matemática dos dados está tipicamente associada a uma redução de dados. Durante o começo do varrimento em linhas, o instrumento óptico tem de alcançar, em primeiro lugar, uma focagem sobre a superfície. Por esta razão as primeiras medições estão acometidas de incertezas. Por conseguinte, excluem-se da análise, os primeiros quinze pontos de medição de cado varrimento em linhas. Dado que, por vezes, não é alcançada qualquer convergência do processo de focagem nos primeiros varrimentos em linhas, o que pode ter origem no facto de o ponto de partida ou o ponto final do varrimento em linhas se situarem fora do perímetro da partícula esférica, tais varrimentos em linha são excluídos da análise. Por vezes ocorrem problemas de focagem semelhantes nos últimos varrimentos em linhas, que são então igualmente excluídas da análise.

Os dados do varrimento em linhas são diluídos num factor de 5, o que conduz a uma redução dos 241 - 15 pontos de medição, por linha, para, tipicamente, 45 pontos de medição, por linha. Mostrou-se, por via experimental, que isto não conduz a qualquer perda significativa da estrutura do perfil superficial, dado que as estruturas de perfil típicas se estendem ao longo de 50 até 100 pm.

Tal como já indicado, ajusta-se depois, segundo o método dos mínimos quadrados, um segmento de uma superfície esférica ideal ao conjunto reduzido de pontos de dados. Recorre-se aos desvios 20 da superfície ideal como medida para a rugosidade. Para tal pode definir-se uma rugosidade média sd.

Este parâmetro de textura corresponde à definição habitual da rugosidade quadrática média RrmS, amplamente difundida, a que se recorre para superfícies planas texturadas. Adicionalmente define-se ainda uma rugosidade quadrática média relativa, que pode ser calculada a partir da rugosidade média sd, definida anteriormente, e do raio da esfera R, de acordo com sd/R. A rugosidade quadrática média relativa, no presente pedido, é também indicada em percentagem (sd/R x 100%).

Os núcleos dos granulados com superfície lisa, tal como estes foram descritos anteriormente, estão providos, de acordo com a invenção, de um revestimento que controla a libertação da substância activa de forma independente do pH.

Os revestimentos para a libertação da substância activa independente do pH contêm acetato de polivinilo. Quando se utiliza este agente filmogénico, a libertação da substância activa a partir dos granulados pode ser modificada pela espessura da camada da película aplicada e pela selecção de substâncias auxiliares adequadas adicionais (em particular agentes para a formação de poros).

Correspondentemente, o revestimento para o controlo da libertação da substância activa independente do pH pode conter agentes formadores de poros, em particular polímeros hidrossolúveis ou outros compostos hidrossolúveis. 21 0 revestimento para o controlo da libertação da substância activa independente do pH também pode conter plastificantes. Estes incluem citrato de acetiltributilo, triacetina, monoglicérido acetilado, óleo de colza, azeite, óleo de sésamo, citrato de acetiltrietilo, glicerina sorbitol, oxalato de dietilo, malato de dietilo, fumarato de dietilo, succinato de dibutilo, malonato de dietilo, ftalato de dioctilo, sebacato de dibutilo, citrato de dietilo, citrato de tributilo, glicerol, tributirato, polietilenoglicol, propilenoglicol e misturas destes.

Também pode estar contido um agente de separação no revestimento. 0 talco é um exemplo para tal.

Um granulado de acordo com a invenção compreende um núcleo compreendendo a substância activa e um revestimento aplicado sobre este, para o controlo da libertação, em que o núcleo está dotado do revestimento que controla a libertação numa quantidade de 40-60% em peso, em relação ao peso do núcleo. De acordo com uma forma de realização adicional, a quantidade do revestimento perfaz 45-65% em peso.

Os granulados de acordo com a invenção podem apresentar também um revestimento protector exterior. São materiais preferidos para o efeito os polímeros hidrossolúveis, em particular hidroxipropilmetilcelulose.

Utilizando-se os granulados de acordo com a invenção, é possível disponibilizar formas de administração multiparticuladas. Os granulados podem ser, por exemplo, 22 introduzidos em cápsulas. É contudo também possível preparar comprimidos a partir dos granulados.

Formas de realização preferidas - Processos de preparação

De acordo com a invenção disponibilizam-se também processos de preparação. Estes incluem processos para a preparação de núcleos de granulados, bem como processos para o revestimento de núcleos de granulados, não estando a invenção contudo restringida a um determinado modo de preparação.

Um processo para a preparação de núcleos de granulados compreende a preparação de núcleos de partida e a subsequente aplicação de uma camada de substância activa (Layering). A substância activa (o sal de metoprolol, de um modo preferido succinato de metoprolol) é, neste caso, aplicada, eventualmente em conjunto com ingredientes adicionais, sobre os núcleos. Isto pode ser efectuado numa unidade de leito fluidizado em que se fornece um material pulverulento e um líquido, que permite uma ligação dos componentes em pó aos núcleos. 0 pó pode ser a substância activa (o sal de metoprolol, de um modo preferido, succinato de metoprolol) ou uma mistura da substância activa e uma ou várias substâncias auxiliares. 0 líquido pode ser água ou um solvente orgânico; o líquido também pode ser uma solução ou uma dispersão. É preferido, além disso, um processo para a preparação de núcleos de granulados, que contêm substância activa, no qual os núcleos de partida são revestidos, por exemplo num aparelho de leito fluidizado, com uma solução ou dispersão que contém a 23 substância activa (o sal de metoprolol, de um modo preferido succinato de metoprolol) e eventualmente uma ou várias substâncias auxiliares. A preparação de núcleos dos granulados, por aplicação de uma camada de substância activa sobre núcleos de partida descrita anteriormente, efectua-se, de um modo preferido, num aparelho de leito fluidizado com uma inserção de Wurster (segundo o processo de Wurster).

Um processo adicional para a preparação de núcleos dos granulados compreende, num primeiro passo, a preparação de um pó de material de partida. 0 pó de material de partida compreende um veiculo. 0 pó de material de partida é submetido, de um modo preferido, a um tratamento, por exemplo, num misturador de corte, de modo a destruir agregados. 0 pó de material de partida também pode ser uma mistura de um veiculo e um ou vários ingredientes adicionais dos núcleos dos granulados que se pretende preparar, por exemplo aglutinantes. Neste caso, a preparação do pó de material de partida inclui tipicamente a mistura dos componentes.

De um modo preferido, utiliza-se um pó de material de partida cuja granulometria é limitada. 0 pó de material de partida compreende, em particular, um veiculo cuja granulometria é limitada. É preferida, além disso, uma distribuição granulométrica estreita para o pó de material de partida e, em particular, para o veiculo.

Por exemplo, na preparação de núcleos dos granulados com uma dimensão entre 300 e 500 pm, provou-se ser vantajoso utilizar um 24 pó de material de partida, em particular um veiculo, no qual o resíduo da peneiração, para uma largura de malha de 160 pm, perfaz menos de 10% em peso e em particular menos de 5% em peso. São preferidos, além disso, pós de material de partida, em particular pós de um veículo, nos quais o resíduo da peneiração, para uma largura de malha de 40 pm, se situa na gama entre 50 e 80% em peso. De um modo particularmente preferido, o resíduo da peneiração, para uma largura de malha de 160 pm, situa-se na gama entre 1 e 5% em peso e, para uma largura de malha de 40 pm, na gama entre 50 e 70% em peso. O pó de material de partida pode ser humedecido antes da etapa de peletização. Para o efeito, este é misturado com um diluente farmaceuticamente aceitável. Este pode ser, neste caso, o mesmo diluente que o empregue na fase de peletização seguinte, ou um diluente com outra composição. O diluente pode ser um líquido orgânico. Este é, de um modo preferido, água ou uma solução ou dispersão aquosa. Podem estar presentes, como componentes no líquido, um aglutinante e/ou a substância activa (o sal de metoprolol, de um modo preferido succinato de metoprolol) e/ou ingredientes adicionais do núcleo. A quantidade do diluente farmaceuticamente aceitável é quantificada, de um modo preferido, de modo a alcançar-se um pó de material de partida molhado, em que a quantidade de líquido adicionada se situa abaixo da quantidade necessária para a formação de estruturas granulares. De um modo preferido, assegura-se um humedecimento uniforme do pó de material de partida. Isto pode efectuar-se utilizando-se um misturador adequado, tal como um misturador de corte. 25

Se se empregarem vários componentes pulverulentos, a mistura e o humedecimento prévio podem efectuar-se num passo, por exemplo, num misturador de alta velocidade.

No passo de peletização, moldam-se granulados a partir do material de partida eventualmente previamente humedecido, sob adição de um diluente liquido farmaceuticamente aceitável. Quanto à natureza do diluente, são válidos os mesmos critérios como para o diluente utilizado para o humedecimento prévio. 0 diluente pode conter a substância activa (o sal de metoprolol, de um modo preferido succinato de metoprolol).

Quando a execução do processo garante uma mistura homogénea, é também possível fornecer componentes pulverulentos, por exemplo, substância activa pulverulenta, durante a peletização. Dado que os granulados de acordo com a invenção contêm a substância activa (o sal de metoprolol, de um modo preferido succinato de metoprolol), esta tem de estar contida no pó de material de partida ou ser fornecida durante a peletização como componente do diluente ou na forma de pó. São também possíveis combinações destas medidas.

De acordo com uma forma de realização preferida, o processo compreende as seguintes etapas: (a) preparação de um pó de material de partida, que compreende um veículo; 26 (b) introdução do pó de material de partida, que está opcionalmente molhado com um diluente líquido farmaceuticamente adequado, num equipamento que apresenta: uma câmara rotativa com uma parede cilíndrica que se estende axialmente, um dispositivo para conduzir ar através da câmara rotativa a partir do fundo, um dispositivo de pulverização para o fornecimento de líquido para dentro da câmara, uma ou vários admissões para a introdução da mistura de pó, um rotor, que gira em torno de um eixo vertical do rotor, em que o rotor está disposto na câmara rotativa, uma superfície central horizontal e, que apresenta, pelo menos, no terço exterior do rotor, a forma de uma superfície de cobertura cónica com uma inclinação orientada para fora e para cima entre 10° e 80°, em que a superfície de cobertura cónica apresenta um canto superior circular, que se situa num plano perpendicular ao eixo do rotor, uma multiplicidade de pás condutoras com respectivamente uma extremidade exterior que está fixada de forma estática à parede esférica da câmara rotativa acima do plano que se forma pelo canto superior da superfície de cobertura cónica do rotor, e 27 uma extremidade interior que se estende para dentro da câmara rotativa e está disposta tangencialmente à parede cilíndrica da câmara rotativa e que, na secção transversal relativa ao eixo do rotor, apresenta essencialmente a forma de um arco circular ou de uma espiral, (c) rotação do rotor, de modo que o produto, que é conduzido circularmente por energia cinética durante um período de tempo suficiente, se movimente a partir do rotor para a superfície interna das pás condutoras, antes de voltar a cair sobre o rotor, enquanto é fornecido opcionalmente ar e/ou é pulverizado um líquido farmaceuticamente aceitável para dentro da câmara rotativa, de modo a que se formem granulados sólidos com um diâmetro desejado.

No documento DE 19750042 AI está descrito um equipamento para a realização do primeiro processo para a preparação de núcleos dos granulados.

Durante a formação do granulado, é fornecido um diluente farmaceuticamente aceitável, tal como foi descrito anteriormente. A quantidade é, em particular, seleccionada em função dos componentes do material de partida, da dimensão desejada para o granulado, bem como de outros parâmetros operacionais, por exemplo, da quantidade de ar fornecido.

Os núcleos dos granulados por fim obtidos são secos. 28

De um modo preferido, verifica-se se os núcleos dos granulados preparados satisfazem as exigências da invenção. Em particular, verifica-se a presença de um produto de núcleos de granulados de acordo com a invenção. Isto significa que, de um modo preferido, os granulados do produto de núcleos de granulado obtidos, que consiste num colectivo ou uma multiplicidade de núcleos de granulado, são predominantemente esféricos e apresentam uma superfície lisa. De um modo preferido, pelo menos, 90% dos núcleos de granulados de um produto de núcleos de granulados satisfazem as exigências de acordo com a invenção relativamente à configuração esférica e à superfície lisa.

Os granulados obtidos podem ser utilizados como produto de granulados que compreende uma multiplicidade de granulados. Um produto de granulados compreende um colectivo de granulados, tipicamente 50 ou mais, de um modo preferido 100 ou mais granulados. Um produto de granulados, de acordo com a invenção, compreende predominantemente granulados que satisfazem os critérios, de acordo com a invenção. De um modo preferido, pelo menos, 90%, em particular, pelo menos, 95% e, de um modo muito particularmente preferido, pelo menos, 98% dos granulados apresentam uma razão comprimento-largura de inferior a aproximadamente 1,4, de um modo preferido, inferior a aproximadamente 1,3, de um modo mais preferido, inferior a aproximadamente 1,2, de um modo ainda mais preferido, inferior a aproximadamente 1,1 e, em particular, inferior a aproximadamente 1,05. Os granulados que apresentam a razão comprimento-largura preferida apresentam também, de um modo preferido, as exigências adicionais que se colocam aos granulados de acordo com a invenção, em especial também as exigências que estão consagradas nas reivindicações e na descrição. 29

Os núcleos dos granulados obtidos segundo um dos processos anteriores podem ser eventualmente dotados de um ou vários revestimentos segundo processos em si conhecidos. Estes incluem revestimentos de agentes filmogénicos hidrossolúveis.

Os núcleos dos granulados - com ou sem revestimento, tal como um revestimento de um agente filmogénico hidrossolúvel -são revestidos com um polimero para a libertação da substância activa independente do pH.

De acordo com a invenção, é possível, além disso, preparar comprimidos prensando granulados farmacêuticos, eventualmente em conjunto com substâncias auxiliares. Neste caso, de acordo com a invenção, é possível obter comprimidos em que a curva de libertação da substância activa está desviada de uma forma aproximadamente paralela quando comparada com a curva de libertação a partir dos granulados. Por outras palavras, a fase lag que ocorre na libertação a partir dos comprimidos, face à fase lag que tem lugar na libertação a partir dos granulados, está encurtada, enquanto a inclinação da curva de libertação se mantém, no essencial, inalterada. 0 comportamento de libertação pode ser quantificado tal como já foi descrito anteriormente.

Os comprimidos podem ser preparados, por exemplo, com uma força de prensagem entre 2 e 30 kN. É possível alcançar comprimidos com uma dureza entre 20 N e acima de 200 N.

Os exemplos de preparação, exemplos e exemplos de teste seguintes explicam a invenção. Como substância activa é empregue, neste caso, o succinato de metoprolol. 30

Exemplo de preparação 1 0 exemplo refere-se à preparação de grânulos contando succinato de metoprolol.

Para a preparação de núcleos de granulados com a substância activa succinato de metoprolol são utilizados os seguintes materiais de partida:

Núcleos de partida: Sugar Spheres NF 300 g 45 g 1200 g 2757 g (Pharm-(a)-spheres, 212-300 pm)

Dióxido de silício coloidal (Syloid 244 FP) Succinato de metoprolol Água desmineralizada

Aquece-se uma fracção da água desmineralizada (2457 g) até aproximadamente 60 °C. Dissolve-se o succinato de metoprolol na água aquecida. Suspende-se o dióxido de silício (Syloid 244 FP) numa fracção adicional da água desmineralizada (300 g) durante dez minutos com um homogeneizador. Subsequentemente verte-se a dispersão de dióxido de silício na solução de substância activa. Mantém-se a mistura resultante (dispersão de revestimento) em agitação a uma temperatura de aproximadamente 50 °C.

Para se efectuar o revestimento, coloca-se os núcleos de partida num dispositivo de revestimento de leito fluidizado (Glatt GPCG I). Subsequentemente pulveriza-se a dispersão de revestimento com uma taxa de pulverização de 6 g/min no início. Eleva-se subsequentemente a taxa de pulverização aos 8 até 31 10 g/min. A temperatura de entrada de ar perfaz cerca de 55 °C durante o revestimento.

Depois da pulverização da dispersão de revestimento, seca-se os núcleos obtidos, no equipamento, durante dez minutos a uma temperatura de entrada de ar de aproximadamente 60 °C. Subsequentemente, retira-se os núcleos e deixa-se secar posteriormente durante a noite a 45 °C.

Do modo descrito anteriormente é possível obter núcleos de succinato de metoprolol com um teor em substância activa de 77,67% em peso.

Os núcleos que contêm substância activa obtidos podem ser dotados de um revestimento que controla a libertação da substância activa de forma independente do pH. O acetato de polivinilo é um material de revestimento adequado. A mistura do exemplo parte dos seguintes materiais de partida: 300.00 g 416,7 g (teor em substância sólida: 125,0 g) 12.5 g 12.5 g 420.00 g Núcleos de succinato de metoprolol (tal como descrito anteriormente) Dispersão de acetato de polivinilo (Kollicoat SR 30 D)

Citrato de trietilo Talco Água desmineralizada

Para a preparação da dispersão de revestimento, dispersam-se, durante dez minutos, o citrato de trietilo e o talco na água desmineralizada utilizando-se um homogeneizador. 32

Passa-se a dispersão de acetato de polivinilo por uma peneira adequada para separar possíveis agregados e mistura-se lentamente, em agitação, com a dispersão de substância auxiliar anteriormente obtida. Agita-se a dispersão de revestimento obtida durante uma hora antes de se dar início à peliculização dos núcleos. A aplicação do revestimento efectua-se num dispositivo de revestimento em leito fluidizado (Glatt GPCG I). Aquece-se os núcleos que contêm substância activa até aproximadamente 30 °C. Subsequentemente pulveriza-se a dispersão de revestimento com uma taxa de pulverização de aproximadamente 7 até 8 g/min. A temperatura de entrada de ar perfaz, neste caso, aproximadamente 35 °C.

Sob condições idênticas às anteriores, aplica-se subsequentemente mais um revestimento protector.

Neste caso, utiliza-se as seguintes substâncias auxiliares, nas seguintes quantidades: 0,55 g 3,49 g 70,00 g

Hidroxipropilmetilcelulose (Methocel E5) Dióxido de silício coloidal (Syloid 244FP) Água desmineralizada

Dissolve-se a hidroxipropilmetilcelulose em água e adiciona-se subsequentemente, em agitação, o dióxido de silício, em porções. Após a aplicação desta dispersão sobre os granulados revestidos, retira-se os granulados do equipamento de leito fluidizado. Os granulados podem ser ainda posteriormente secos num forno ventilado. 33

Exemplo de preparação 2 de granulados contendo 0 exemplo refere-se a succinato de metoprolol, granulados a comprimidos. Os peso de um revestimento comprimidos são preparados diferentes (23,75; 47,5; metoprolol). As formulações tabela. preparação bem como ao processamento dos granulados estão dotados de 50% em que controla a libertação. Os em quatro intensidades de dose 95 e 190 mg de succinato de estão reproduzidas na seguinte

Etapa Componente Intensidade de dose (mg) 23, 75 47,5 95 190 Aplicação de substância activa sobre núcleos de partida (Layeríng) Succinato de metoprolol 23,8 47, 5 95,0 190,0 Dióxido de silício coloidal (Syloid 244 FP) 0,9 1,8 3,6 7, 1 Sugar Spheres NF (Pharm-(a)-spheres, 212—300 pm) 5,9 11,9 23,8 47, 5 Revestimento para a libertação controlada Dispersão de acetato de polivinilo (Kollicoat SR 30 D), teor em substância sólida 12, 7 25,5 51, 0 101, 9 Talco 1,3 2,5 5,1 10,2 Citrato de trietilo 1,3 2,5 5,1 10,2 Revestimento protector Hidroxipropilmetilcelulose (Methocel E5) 0,1 0,1 0,2 0,5 Dióxido de silício coloidal (Syloid 244 FP) 0,4 0, 8 1,6 3,2 Mistura Celulose microcristalina (Avicel PH 200) 4,2 8,5 16,9 33,8 Celulose microcristalina (Avicel PH 101) 31,0 62,0 124, 1 248, 1 Croscarmelose sódio (Nymzel ZSX) 2,5 5,1 10, 1 20,2 Mistura final Estearato de magnésio 0,2 0,3 0, 7 1,3 34 (continuação)

Intensic ade de dc >se (mg) Peliculização Revestimento hidrossolúvel (HPMC 2910, 3cP, 30%; HPMC 2910, 6cP, 30%; dióxido de titânio, 20%, talco, 10%, Macrogol 400, 5%; Macrogol 6000, 5%) (Opadry 05B28447) 4,5 9,0 13,5 18, 0 Peso total do comprimido revestido por película 88, 8 177,5 350,5 692,0 A preparação de núcleos dos granulados com a substância activa succinato de metoprolol efectua-se de modo idêntico ao exemplo de preparação 1.

Os núcleos dos granulados que contêm substância activa são dotados de um revestimento para a libertação controlada. Subsequentemente é aplicado um revestimento protector sobre os granulados. Os granulados obtidos são utilizados subsequentemente para preparar comprimidos. A fase de compressão contém as substâncias auxiliares indicadas na tabela anterior. Os granulados dotados do revestimento que controla a libertação da substância activa e do revestimento protector são misturados, em dois passos, com as substâncias auxiliares mencionadas e prensados a comprimidos.

Por fim, os comprimidos são ainda dotados de um revestimento hidrossolúvel.

Exemplo de preparação 3

De modo análogo ao exemplo de preparação 2 preparam-se comprimidos à base de granulados, que estão dotados de 60% em 35 peso de um revestimento que controla a libertação. Os pormenores relativos às formulações estão reproduzidos na tabela seguinte.

Etapa Componente Intensida de dose (mg) 23,75 47,5 95 190 Aplicação de substância activa sobre núcleos de partida (Layering) Succinato de metoprolol 23,8 47, 5 95,0 190,0 Dióxido de silício coloidal (Syloid 244 FP) 0,9 1,8 3,6 7,1 Sugar Spheres NF (Pharm-(a)-spheres, 212-300 pm) 5, 9 11,9 23,8 47,5 Revestimento para a libertação controlada Dispersão de acetato de polivinilo (Kollicoat SR 30 D), teor em substância sólida 15,3 30,6 61,2 122,3 Talco 1,5 3,1 6,1 12,2 Citrato de trietilo 1,5 3,1 6,1 12,2 Revestimento protector Hidroxipropilmetilcelulose (Methocel E5) 0, 1 0,1 0,3 0,6 Dióxido de silício coloidal (Syloid 244 FP) 0,4 0,8 1,6 3,2 Mistura Celulose microcristalina (Avicel PH 200) 1,2 2,3 4,6 9,2 Celulose microcristalina (Avicel PH 101) 31,0 62,0 124,1 248, 1 Croscarmelose sódio (Nymzel ZSX) 2,5 5, 1 10,1 20,2 Mistura final Estearato de magnésio 0,2 0,3 0, 7 1,3 Peliculização Revestimento hidrossolúvel (HPMC 2910, 3cP, 30%; HPMC 2910, 6cP, 30%; dióxido de titânio, 20%, talco, 10%, Macrogol 400, 5%; Macrogol 6000, 5%) (Opadry 05B28447) 4, 5 9,0 13,5 18,0 Peso total do comprimido revestido por película 88,8 177, 5 350,5 692,0

Exemplo de preparação 4

Prepara-se granulados com 45% em peso, 50% em peso e 60% em peso de um revestimento para a libertação controlada. A preparação efectua-se analogamente aos exemplos de preparação anteriores. As formulações estão indicadas na tabela seguinte. 36 45% de revestimento (lote: 0425/2006) 50% de revestimento (lote: 0357/2006) 60% de revestimento (lote: 0348/2006) Componente Massa (mg) Massa (mg) Massa (mg) Succinato de metoprolol 190,00 190,00 190 Dióxido de silício coloidal (Syloid 244 FP) 7, 13 7, 13 7, 13 Sugar Spheres NF (Pharm-(a)-spheres, 212-300 μπι) 47, 50 47, 50 47, 50 Granulados com camada de substância activa, total 244, 63 244,63 244,63 Revestimento para a libertação controlada Granulados com camada de substância activa 244,63 244,63 244, 63 Dispersão de acetato de polivinilo (Kollicoat SR 30 D), teor em substância sólida 91, 74 101,93 122,32 Talco 9,17 10,19 12,23 Citrato de trietilo 9,17 10,19 12,23 Granulados com revestimento para a libertação controlada, total 354, 71 366,94 391,41 Revestimento protector (1%) Granulados com revestimento para a libertação controlada 354,71 366,94 391,41 Hidroxipropilmetilcelulose (Methocel E5) 0,46 0,48 0,51 Dióxido de silício coloidal (Syloid 244 FP) 3,09 3,20 3,41 Granulados com revestimento protector, total 358,26 370,62 395,33

Exemplo de preparação 5

Preparam-se comprimidos utilizando-se granulados revestidos, tal como estes são obtidos no exemplo de preparação 4. A preparação efectua-se analogamente aos exemplos de preparação anteriores. As formulações estão indicadas nas tabelas seguintes. (continuação)

Intensidade: 23,75 mg Intensidade: 47,5 mg Intensidade: 95 mg Intensidade: 190 mg Comprimidos à base de granulados com 45% de revestimento para a libertação controlada Dimensão do lote Quantidade Unidade da dose Unidade da dose Unidade da dose Unidade da dose (kg) (%) (mg) (mg) (mg) (mg) Granulados revestidos (45%) 2,392 53,15 44, 78 89,56 179,13 358,25 Celulose mi crocristalina (Avicel PH 200) 0,308 6,85 5, 77 11,54 23,07 46,15 Celulose mi crocristalina (Avicel PH 101) 1,656 36,80 31,00 62,01 124,02 248,03 Croscarmelose-sódio (Nymcel ZSX) 0,135 3,00 2,53 5,06 10,11 20,22 Estearato de magnésio 0,009 0,20 0,17 0,34 0,67 1,35 Total 4,500 100,00 84,25 168,50 337,00 674,00 Intensidade: 23,75 mg Intensidade: 47,5 mg Intensidade: 95 mg Intensidade: 190 mg Comprimidos à base de granulados com 50% de revestimento para a libertação controlada Dimensão do lote Quantidade Unidade da dose Unidade da dose Unidade da dose Unidade da dose (kg) (%> (mg) (mg) (mg) (mg) Granulados revestidos (50%) 2, 475 55, 00 46,34 92,68 185,35 370, 70 Celulose microcristalina (Avicel PH 200) 0,225 5, 00 4,21 8, 43 16, 85 33, 70 Celulose microcristalina (Avicel PH 101) 1,656 36, 80 31, 00 62, 01 124,02 248,03 38 (continuação)

Croscarmelose— sódio (Nymcel ZSX) 0,135 3,00 2,53 5,06 10, 11 20,22 Estearato de magnésio 0,009 0,20 0,17 0,34 0,67 1,35 Total 4,500 100,00 84,25 168,50 337,00 674,00 Comprimidos à base de granulados com 60% de revestimento para a libertação controlada Dimensão do lote Quantidade Unidade da dose Unidade da dose Unidade da dose Unidade da dose (kg) (%) (mg) (mg) (mg) (mg) Granulados revestidos (60%) 2,639 58,65 49,42 98,83 197,67 395,33 Celulose mi crocristalina (Avicel PH 200) 0,061 1,35 1,14 2,28 4, 55 9, 10 Celulose microcristalina (Avicel PH 101) 1,656 36, 80 31, 00 62,00 124,00 248,00 Croscarmelose-sódio (Nymcel ZSX) 0, 135 3, 00 2,53 5,05 10,10 20,20 Estearato de magnésio 0,009 0,20 0,18 0,35 0, 70 1,40 Total 4,500 100,00 84,25 168,50 337,00 674,00

Todos os comprimidos podem ser adicionalmente revestidos com a película exposta no exemplo de preparação 3.

Exemplo 1 0 exemplo refere-se ao estudo do comportamento de libertação de produtos de acordo com a invenção. Evidencia-se, em particular, que o perfil de libertação pode ser ajustado 39 dotando os núcleos dos granulados, de acordo com a invenção, de revestimentos que controlam a libertação, em que se varia a quantidade dos revestimentos. A libertação foi determinada em cada caso com um equipamento de pás (USP/PH. EUR.) a uma velocidade de agitação de 50 rotações por minuto, em tampão fosfato de pH 6,8 como meio de teste, a uma temperatura de 37 °C.

Em primeiro lugar preparou-se os granulados com a substância activa succinato de metoprolol, tal como descrito anteriormente. Variou-se a espessura do revestimento, empregando-se várias quantidades de dispersão de revestimento com acetato de polivinilo, bem como 10% em peso de talco e 10% em peso de citrato de trietilo relativamente à quantidade de substância sólida de acetato de polivinilo, respectivamente. Estas quantidades perfizeram, nas experiências individuais, 50 ou 60% em peso relativamente aos núcleos dos granulados que contêm substância activa. Além disso, dotou-se os granulados de um revestimento de hidroxipropilmetilcelulose e dióxido de silício coloidal.

Submeteram-se depois amostras dos lotes individuais respectivamente a testes de libertação. A Fig. 1 mostra os resultados.

Exemplo 2 O exemplo refere-se ao estudo do comportamento de libertação de produtos de acordo com a invenção. O exemplo 40 evidencia, em particular, a influência da compressão sobre o comportamento de libertação.

Em primeiro lugar preparou-se granulados com a substância activa succinato de metoprolol, tal como descrito anteriormente. A Fig. 1 mostra o comportamento de libertação destes granulados. A partir dos granulados, preparou-se, além disso, comprimidos tal como explicado nos exemplos de preparação 2 e 3. Estudou-se o comportamento de libertação dos comprimidos tal como descrito no exemplo 1 e representado na Fig. 2.

Exemplo 3

Estudou-se o comportamento de libertação de comprimidos com uma intensidade de dose de 23,75 mg, cuja preparação foi explicada no exemplo de preparação 2. Aplicou-se o processo descrito no exemplo 1. A Fig. 3 mostra os resultados.

Exemplo 4

Estudou-se o comportamento de libertação de granulados com uma intensidade de dose de 190 mg, cuja preparação foi explicada no exemplo de preparação 4. Aplicou-se o processo descrito no exemplo 1. A Fig. 16 mostra os resultados. 41

Exemplo 5

Estudou-se o comportamento de libertação de comprimidos com uma intensidade de dose de 190 mg, cuja preparação foi explicada no exemplo de preparação 5. Aplicou-se o processo descrito no exemplo 1. A Fig. 17 mostra os resultados. Os comprimidos de acordo com o lote 0463/2006 são comprimidos com a intensidade de 190 mg, à base de granulados com 45% em peso de revestimento para a libertação controlada. Os comprimidos de acordo com o lote 0377/2006 são comprimidos com a intensidade de 190 mg, à base de granulados com 50% em peso de revestimento para a libertação controlada. Os comprimidos de acordo com o lote 0498/2006 são comprimidos com a intensidade de 190 mg, à base de granulados com 60% em peso de revestimento para a libertação controlada.

Exemplos de testes

Os exemplos seguintes referem-se ao estudo de núcleos dos granulados para a determinação da rugosidade da superfície. Estes servem para ilustrar os métodos aplicados em cada caso.

Exemplo de teste 1

Estudou-se granulados com a designação de lote SFD E 0724. A Fig. 5 mostra uma micrografia electrónica de granulados deste género. Efectuou-se um varrimento a uma secção da superfície de um granulado deste lote com um perfilómetro laser, tal como descrito anteriormente. A Fig. 6A mostra uma representação 42 gráfica dos resultados da medição na forma de um gráfico de superfície e a Fig. 6B na forma de um diagrama em curvas de nível. Para o cálculo da rugosidade utilizou-se um conjunto reduzido de dados, tal como descrito anteriormente. A Fig. 6C mostra um gráfico de superfície com base no conjunto reduzido de dados, a Fig. 6D o diagrama em curvas de nível correspondente.

Segundo o método dos mínimos quadrados, determinou-se uma esfera que reproduz, de forma optimizada, os pontos de medição do conjunto reduzido. Determinou-se as coordenadas do centro desta esfera como sendo de 385 pm; 324 pm e -293 pm. 0 raio R optimizado perfez 516 pm. A Fig. 6E a mostra a distribuição dos dados após o ajust. 0 eixo horizontal nesta figura designa os pontos de dados medidos. 0 eixo vertical designa a distância entre os pontos do perfil medidos e a superfície da esfera ideal com as coordenadas do centro e do raio, tal como estas foram indicadas anteriormente. Os pontos de dados estão uniformemente distribuídos acima e abaixo do eixo horizontal. A análise estatística dos dados mostra que a rugosidade média od tem o valor de 13,6 pm e que a rugosidade média relativa od/R tem o valor de 2,64%. A rugosidade absoluta apresenta um valor maior a 50 pm. O núcleo do granulado estudado não satisfaz assim os critérios, de acordo com a invenção, para um núcleo de granulado com superfície lisa.

Exemplo de teste 2

De modo idêntico ao descrito anteriormente, estudou-se um granulado adicional do mesmo lote, já mencionado no exemplo de 43 teste 1. A Fig. 7A mostra uma representação gráfica dos resultados da medição na forma de um gráfico de superfície e a Fig. 7B na forma de um diagrama em curvas de nível. 0 conjunto reduzido de dados gue foi utilizado para o cálculo da rugosidade, é a base do gráfico de superfície mostrado na

Fig. 7C, bem como do diagrama em curvas de nível mostrado na

Fig. 7D.

Segundo o método dos mínimos guadrados, determinou-se uma esfera que reproduz, de forma optimizada, os pontos de medição do conjunto reduzido. Determinou-se as coordenadas do centro desta esfera como sendo de 434 pm; 336 pm e -841 pm. 0 raio R optimizado perfez 983 pm. A Fig. 7E mostra a distribuição dos dados após o ajuste. A análise estatística dos dados mostra que a rugosidade média Od tem o valor de 15,9 pm e que a rugosidade média relativa od/R tem o valor de 1,62%. A rugosidade absoluta apresenta um valor maior a 50 pm. O núcleo do granulado estudado não satisfaz assim os critérios, de acordo com a invenção, para um núcleo de granulado com superfície lisa.

Exemplo de teste 3

Estudou-se granulados com a designação de lote SFD E 0718. A Fig. 8 mostra uma micrografia electrónica de granulados deste género. Efectuou-se um varrimento a uma secção da superfície de um granulado deste lote com um perfilómetro laser, tal como descrito anteriormente. A Fig. 9A mostra uma representação gráfica dos resultados da medição na forma de um gráfico de superfície e a Fig. 9B na forma de um diagrama em curvas de nível. Para o cálculo da rugosidade utilizou-se um conjunto 44

reduzido de dados, tal como descrito anteriormente. A Fig. 9C mostra um gráfico de superfície com base no conjunto reduzido de dados e a Fig. 9D representa o diagrama em curvas de nível correspondente.

Segundo o método dos mínimos quadrados, determinou-se uma esfera que reproduz de forma optimizada os pontos de medição do conjunto reduzido. Determinou-se as coordenadas do centro desta

esfera como sendo de 391 pm; 337 pm e -680 pm. O raio R optimizado perfez 713 pm. A Fig. 9E mostra a distribuição dos dados, após o ajuste. A análise estatística dos dados revela que a rugosidade média od tem o valor de 10,7 pm e que a rugosidade média relativa od/R tem o valor de 1,5%. A rugosidade absoluta apresenta um valor de aproximadamente 50 pm. O núcleo do granulado estudado não satisfaz assim os critérios, de acordo com a invenção, para um núcleo de granulado com superfície lisa.

Exemplo de teste 4

De modo idêntico ao descrito anteriormente, estudou-se um granulado adicional do mesmo lote, já mencionado no exemplo de teste 3. A Fig. 10A mostra uma representação gráfica dos resultados da medição na forma de um gráfico de superfície e a Fig. 10B na forma de um diagrama em curvas de nível. O conjunto reduzido de dados, que foi utilizado para o cálculo da rugosidade, é a base do gráfico de superfície mostrado na Fig. 10C, bem como do diagrama em curvas de nível mostrado na Fig. 1OD. 45

Segundo o método dos mínimos quadrados, determinou-se uma esfera que reproduz de forma optimizada os pontos de medição do conjunto reduzido. Determinou-se as coordenadas do centro desta esfera como sendo de 309 pm; 297 pm e -656 pm. O raio R optimizado perfez 804 pm. A Fig. 10E mostra a distribuição dos dados após o ajuste. A análise estatística dos dados mostra que a rugosidade média od tem o valor de 14,31 pm e que a rugosidade média relativa od/R tem o valor de 1,78%. A rugosidade absoluta apresenta um valor de 45 pm. O núcleo do granulado estudado não satisfaz assim os critérios, de acordo com a invenção, do núcleo do granulado com superfície lisa.

Exemplo de teste 5

Estudou-se granulados com a designação de lote SFD E 0572. A Fig. 11 mostra uma micrografia electrónica de granulados deste género. Efectuou-se um varrimento a uma secção da superfície de um granulado deste lote com um perfilómetro laser, tal como descrito anteriormente. A Fig. 12A mostra uma representação gráfica dos resultados da medição na forma de um gráfico de superfície e a Fig. 12B na forma de um diagrama em curvas de nível. Para o cálculo da rugosidade utilizou-se um conjunto reduzido de dados, tal como descrito anteriormente. A Fig. 12C mostra um gráfico de superfície com base no conjunto reduzido de dados e a Fig. 12D representa o diagrama em curvas de nível correspondente.

Segundo o método dos mínimos quadrados, determinou-se uma esfera que reproduz, de forma optimizada, os pontos de medição do conjunto reduzido. Determinou-se as coordenadas do centro 46 desta esfera como sendo de 349 μιη; 315 ym e -369 ym. 0 raio R optimizado perfez 595 ym. A Fig. 12E mostra a distribuição dos dados após o ajuste. A análise estatística dos dados revela que a rugosidade média od tem o valor de 5,5 ym e que a rugosidade média relativa od/R tem o valor de 0,92%. A rugosidade absoluta apresenta um valor de 17 ym. O núcleo do granulado estudado satisfaz assim os critérios, de acordo com a invenção, para um núcleo do granulado com superfície lisa.

Exemplo de teste 6

Estudou-se granulados com a designação de lote SFD E 0614. A Fig. 13 mostra uma micrografia electrónica de granulados deste género. Efectuou-se um varrimento a uma secção da superfície de um granulado deste lote com um perfilómetro laser, tal como descrito anteriormente. A Fig. 14A mostra uma representação gráfica dos resultados da medição na forma de um gráfico de superfície e a Fig. 14B na forma de um diagrama em curvas de nível. Para o cálculo da rugosidade utilizou-se um conjunto

reduzido de dados, tal como descrito anteriormente. A Fig. 14C mostra um gráfico de superfície com base no conjunto reduzido de dados e a Fig. 14D representa o diagrama em curvas de nível correspondente.

Segundo o método dos mínimos quadrados, determinou-se uma esfera que reproduz de forma optimizada os pontos de medição do conjunto reduzido. Determinou-se as coordenadas do centro desta esfera como sendo de 293 ym; 919 ym e -358 ym. O raio R optimizado perfez 677 ym. A Fig. 14E mostra a distribuição dos dados após o ajuste. A análise estatística dos dados revela que a rugosidade média od tem o valor de 7,1 ym e que a rugosidade média relativa od/R tem o valor de 1,06%. A rugosidade absoluta apresenta um valor de 19 ym. O núcleo do granulado estudado satisfaz assim os critérios, de acordo com a invenção, para um núcleo do granulado com superfície lisa.

Exemplo de teste 7

De modo idêntico ao como descrito anteriormente, estudou-se um granulado adicional do mesmo lote, já mencionado no exemplo de teste 6. A Fig. 15A mostra uma representação gráfica dos resultados da medição na forma de um gráfico de superfície e a Fig. 15B na forma de um diagrama em curvas de nível. O conjunto reduzido de dados que foi utilizado para o cálculo da rugosidade é a base do gráfico de superfície mostrado na Fig. 15C, bem como do diagrama em curvas de nível mostrado na Fig. 15D.

Segundo o método dos mínimos quadrados, determinou-se uma esfera que reproduz de forma optimizada os pontos de medição do conjunto reduzido. Determinou-se as coordenadas do centro desta esfera como sendo de 272 ym; 200 ym e -491 ym. O raio R optimizado perfez 652 ym. A Fig. 15E mostra a distribuição dos dados após o ajuste. A análise estatística dos dados mostra que a rugosidade média od tem o valor de 8,2 ym e que a rugosidade média relativa od/R tem o valor de 1,26%. A rugosidade absoluta apresenta um valor de 30 ym. O núcleo do granulado estudado satisfaz assim os critérios, de acordo com a invenção, para um núcleo do granulado com superfície lisa.

Lisboa, 10 de Agosto de 2010 48

Claims (20)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Granulado farmacêutico, compreendendo um núcleo esférico, que contêm substância activa, com superfície lisa e um revestimento, sobre o núcleo, numa quantidade de 40-60% em peso, em relação ao peso do núcleo, que controla a libertação da substância activa de forma independente do pH, em que o núcleo é constituído por um núcleo de partida desprovido de substância activa e uma camada, localizada sobre este, que contêm substância activa, em que o núcleo de partida contém um ou vários hidratos de carbono, em que, como substância activa, está contido um sal de metoprolol, em particular succinato de metoprolol, e em que o revestimento contém acetato de polivinilo.
2. 2. Granulado de acordo com a reivindicação 1, em que o núcleo apresenta uma razão comprimento-largura inferior a aproximadamente 1,4, de um modo preferido, inferior a aproximadamente 1,3, de um modo mais preferido, inferior a aproximadamente 1,2, de um modo ainda mais preferido, inferior a aproximadamente 1,1 e, em particular, inferior a 1,05. 1
3. 3. Granulado de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o núcleo apresenta um diâmetro na gama entre 0,2 e 2 mm, em particular entre 0,3 e 1,6 mm e, de um modo muito particular, entre 0,3 e 1,4 mm.
4. 4. Granulado de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o núcleo apresenta uma rugosidade média inferior a 10 pm e, de um modo preferido, inferior a 7,5 pm.
5. 5. Granulado de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o núcleo apresenta uma rugosidade média relativa inferior a 2%. das reivindicações adicionalmente um contém um agente modo preferido,
6. 6. Granulado de acordo com qualquer uma anteriores, em que está previsto revestimento protector externo que filmogénico hidrossolúvel, de um hidroxipropilmetilcelulose.
7. 7. Granulado de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que entre o núcleo que contêm substância activa e o revestimento que controla a libertação da substância activa está prevista uma camada intermédia que contém um agente filmogénico hidrossolúvel, de um modo preferido, hidroxipropilmetilcelulose.
8. 8. Granulado de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o núcleo é seleccionado entre esferas de açúcar e esferas de celulose microcristalina. 2
9. 9. Granulado de acordo com a reivindicação 8, em que a camada que contém substância activa contém 50% ou mais, de um modo preferido, 60% ou mais, de substância activa.
10. 10. Granulado de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a libertação da substância activa segue um perfil com uma fase lag de 60 minutos até 840 minutos, de um modo preferido, de 60 minutos até 540 minutos, em que durante a fase lag é libertada uma fracção de 5% em peso, ou menos, da substância activa.
11. 11. Granulado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 10, em que, após uma fase lag, são libertados, ao longo de 1140 minutos, pelo menos, 80% em peso da substância activa ainda remanescente.
12. 12. Granulado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 10, em que a substância activa é libertada, a partir do granulado, com um perfil tal que, após uma fase lag, a libertação da substância activa perfaz, entre 3 e 25% em peso por hora, de um modo preferido entre 3 e 15% em peso por hora, em particular entre 3 e 10% em peso por hora.
13. 13. Conjunto de granulados em que, pelo menos, 90% correspondem à definição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores.
14. 14. Conjunto de acordo com a reivindicação 13, em que os granulados apresentam uma distribuição granulométrica tal, que 90% dos granulados têm um diâmetro que não se desvia do diâmetro médio em mais de metade do diâmetro médio. 3
15. 15. Conjunto de núcleos, em que, pelo menos, 90% satisfazem as exigências colocadas aos núcleos de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 até 5.
16. 16. Processo para a preparação de um granulado de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores 1 até 12, em que o processo compreende as seguintes etapas: (a) preparação de um núcleo de granulado que contêm substância activa com uma razão comprimento-largura inferior a aproximadamente 1,4 e uma rugosidade média inferior a 10 pm e/ou uma rugosidade média relativa inferior a 2%; (b) pulverização de uma solução ou dispersão aquosa que contém um agente filmogénico que controla a libertação de substância activa de forma independente do pH.
17. 17. Processo para a preparação de um comprimido que compreende as seguintes etapas: (a) mistura de granulados de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 12 com um ou vários componentes seleccionados de cargas, aglutinantes, desintegrantes, fluidificantes e antiaderentes, formando-se uma mistura; e (b) prensagem da mistura formando-se um comprimido.
18. 18. Processo de acordo com a reivindicação 17, em que durante a etapa da prensagem é destruída uma fracção dos granulados 4 de modo que a libertação da substância activa, a partir do comprimido, não revela uma fase lag pronunciada.
19. 19. Comprimido, preparável segundo um processo de acordo com as reivindicações 17 ou 18.
20. 20. Comprimido de acordo com a reivindicação 19, que assegura uma libertação da substância activa constante ao longo de 24 horas. Lisboa, 10 de Agosto de 2010 5 Libertação acumulada (%) Libertação acumulada (%) 1/25

    0 120 240 360 480 600 720 840 960 1080 1200 1320 1440 Tempo (min) --Lote 0086/2005, granulados com 50% em peso de revestimento para a libertação controlada "•“"Lote 0348/2005, granulados com 60% em peso de revestimento para a libertação controlada Fig. 1

    --Lote 0497/2005, comprimidos de 190 mg com granulados revestidos (50% em peso de revestimento) -•-Lote 0498/2005, comprimidos de 190 mg com granulados revestidos (60% em peso de revestimento) Fig. 2 2/25

    Tempo (min) Lote 0240/2005, comprimidos de 23,75 mg com granulados revestidos (50% em peso de revestimento para a libertação controlada) Fig.3 3/25

    Fig. 4

    Fig. 5 4/25

    Fig. 6A

    Fig. 6B 5/25

    Fig. 6C

    Fig. 6D 6/25

    Fig. 6E 7/25

    Fig. 7A

    Fig. 7B 8/25

    Fig. 7C

    Fig. 7D 9/25

    Fig. 7E

    Fig. 8 10/25

    Fig. 9A

    Fig. 9B 11/25

    Fig. 9C

    Fig. 9D 12/25 * ι 20 » V * i.» \ . > % · * · * .·. * ** . í, : «* ι % » ».*·♦.«, * i ✓ *; • 'yVôqV ^^Íy*fiji^tr'Xk(&í ç. ^ooí. , ▼ I í ♦ 20 - ♦ Fig. 9E 40 13/25

    Fig. 10A

    Fig. 10B 14/25

    Fig. 10C

    Fig. 10D 15/25

    Fig. 10E

    Fig. 11 16/25

    Fig. 12B 17/25

    Fig. 12C

    Fig. 12D 18/25

    Fig. 13 19/25

    Fig. 14A

    Fig. 14B 20/25

    Fig. 14D 21/25

    Fig. 14E 22/25

    Fig. 15A

    Fig. 15B 23/25

    Fig. 15D 24/25

    Ο 120 240 360 460 600 720 840 960 1080 1200 1320 1440 Tempo (min) “Q” Lote 0425/2006, granulados (45%) -Θ- Lote 0357/2006, granulados (50%) -àr- Lote 0348/2005, granulados (60%) Fig. 16 25/25 Libertação acumulada (%)

    -Θ- Lote 0377/2006, comprimido (50%) Lote 0463/2006, comprimido (45%) Lote 0498/2006, comprimido (60%) Fig. 17