ES2347355T3 - Preparado oral con liberacion controlada. - Google Patents
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Abstract
Pella farmacéutica que comprende un núcleo esférico que contiene principio activo con superficie lisa y un recubrimiento sobre el núcleo en una cantidad del 40-60% en peso, referido al peso del núcleo, que controla independientemente del pH la liberación del principio activo, en la que el núcleo está formado por un núcleo iniciador libre de principio activo y una capa que contiene principio activo que se encuentra encima, en la que el núcleo iniciador contiene uno o varios hidratos de carbono, en la que como principio activo está contenido una sal de metoprolol, especialmente succinato de metoprolol, y en la que el recubrimiento contiene poli(acetato de vinilo).
Description
Preparado oral con liberación controlada.
La presente invención se refiere a nuevas pellas
farmacéuticas, formas de administración multiparticuladas basadas
en tales pellas, procedimientos para la preparación de pellas, así
como procedimientos para la preparación de formas de administración
usando pellas. Las pellas y las formas de administración
multiparticuladas basadas en pellas destacan especialmente por una
liberación controlada del principio activo. Como principio activo,
las pellas contienen una sal de metoprolol como, por ejemplo,
succinato de metoprolol.
En la administración por vía oral de fármacos,
el principio activo se libera en el tracto gastrointestinal y una
proporción del principio activo se resorbe. Mediante el control de
la liberación del principio activo pueden influirse el grado de
resorción y la duración de la acción. Correspondientemente se han
hecho distintas propuestas para controlar la liberación del
principio activo mediante la formulación galénica adecuada del
principio activo.
Una solución consiste en proveer formas de
administración de recubrimientos, pudiendo influirse en la
liberación del principio activo en función de la solubilidad o
permeabilidad de los recubrimientos. Los recubrimientos de este
tipo pueden aplicarse, por ejemplo, sobre comprimidos o cápsulas.
Sin embargo, en este caso una desventaja consiste en que un
recubrimiento defectuoso o dañado puede conducir a que la liberación
de la dosis completa de principio activo no se controle de la forma
deseada.
Como alternativas se ofrecen formas de
administración multiparticuladas en las que la cantidad total del
principio activo está distribuida en un número mayor de unidades
más pequeñas, como pellas. Si las pellas individuales se proveen de
recubrimientos, entonces en el caso de un recubrimiento defectuoso
en una pella sólo una proporción correspondientemente baja de la
dosis completa de principio activo no está sujeta a la liberación
deseada.
Otra ventaja de las formas de administración de
este tipo basadas en pellas consiste en que, después de la
ingestión, pellas suficientemente pequeñas pasan relativamente
rápido del estómago al intestino. Por el contrario, los comprimidos
también pueden permanecer, siempre y cuando no se descompongan,
durante un tiempo más largo en el estómago, siendo el tiempo además
considerablemente variable.
A pesar de las ventajas conocidas de pellas o
formas de administración multiparticuladas, sin embargo es difícil
ajustar un comportamiento de liberación deseado. Esto está
relacionado con que según el estado de la técnica es difícil
proporcionar pellas homogéneamente recubiertas. Ya los núcleos de
las pellas que deberán recubrirse presentan una calidad
insuficiente. Especialmente pellas que se preparan mediante
extrusión son frecuentemente no homogéneas en su forma y además
tienen una superficie áspera y desigual, lo que dificulta el
posterior recubrimiento con película y además conduce a que apenas
puedan obtenerse películas de buena calidad.
Las películas o recubrimientos a las que se
recurre para controlar la liberación pueden presentar distintas
composiciones. Por tanto, se han hecho propuestas para controlar la
liberación en función del valor de pH, del tiempo o de enzimas
bacterianas que están presentes en el intestino.
Sin embargo, en sistemas controlados por pH, un
problema consiste en que la liberación del principio activo se
altera por la ingestión de alimentos que influye en el valor de pH
en el tracto gastrointestinal. Además, entre distintas personas hay
diferencias considerables en lo referente a los valores de pH en el
tracto gastrointestinal. También se ha informado de una
variabilidad en formas de administración enzimáticamente controladas
con liberación controlada.
Por tanto, las formas de administración
conocidas con liberación controlada no son completamente
satisfactorias. Además, existe el problema que no puedan ajustarse
perfiles de liberación deseados (fijados). Además, la preparación
de formas de administración con liberación controlada es
frecuentemente difícil. Por tanto, existe la necesidad de nuevas
formas de administración con liberación controlada, así como también
de nuevos procedimientos para la preparación de formas de
administración con liberación controlada.
Las anteriores realizaciones también son
especialmente válidas para formas de administración que contienen
una sal de metoprolol, por ejemplo, succinato de metoprolol. El
metoprolol y sus sales son bloqueadores beta cardioselectivos. Se
utilizan en el tratamiento de hipertensión, así como de una serie de
trastornos cardiovasculares. En enfermedades de este tipo se desea
especialmente un nivel de principio activo constante en la sangre.
Además, es ventajoso si hay disponibles preparados que son
adecuados para la dosificación una vez al día. En este contexto se
han desarrollado distintas formas de administración. A éstas
pertenecen comprimidos en los que el metoprolol está incorporado en
una matriz soluble. En otro preparado se aplican recubrimientos
sobre núcleos de dióxido de silicio insolubles. Sin embargo, las
formas de administración mencionadas no son completamente
satisfactorias en lo referente a la aplicación y/o la
preparación.
Un objetivo de la presente invención consiste en
proporcionar una pella farmacéutica en la que la liberación del
principio activo puede controlarse independientemente del valor de
pH e independientemente de la acción de enzimas, estando contenido
como principio activo metoprolol en forma de una sal, por ejemplo
succinato de metoprolol.
Otro objetivo consiste en proporcionar una pella
farmacéutica en la que la liberación del principio activo sigue un
perfil con una fase de latencia. Además, un objetivo consiste en
proporcionar una pella en la que la liberación del principio activo
se realiza con una tasa fijada después de una fase de latencia.
Según la invención deberán proporcionarse además productos de
pellas o colectivos de pellas que comprendan una pluralidad de
pellas individuales que satisfagan respectivamente los requisitos
especificados. Finalmente, según la invención deberán
proporcionarse procedimientos para la preparación de pellas,
productos de pellas y otras formas de administración. Todas las
pellas, productos de pellas y formas de administración mencionados
tienen en común que como principio activo está contenido metoprolol
en forma de una sal, por ejemplo, succinato de metoprolol.
Según la invención se ha comprobado ahora que
pueden proporcionarse preparados en los que la liberación del
principio activo se realiza independientemente del pH e
independientemente de enzimas si se usan pellas que presentan un
núcleo esférico que contiene principio activo con superficie lisa y
un recubrimiento sobre el núcleo, estando contenido como principio
activo metoprolol en forma de una sal, por ejemplo, succinato de
metoprolol.
Pueden proporcionarse especialmente preparados
con un perfil de liberación del principio activo prácticamente
lineal. Las formulaciones son idealmente adecuadas para la
administración una vez al día.
La invención se explica a continuación más
detalladamente en relación a las figuras.
La Fig. 1 muestra la influencia del espesor del
recubrimiento que controla la liberación sobre la liberación del
principio activo en pellas que contienen el principio activo
succinato de metoprolol, estando el recubrimiento constituido por
poli(acetato de vinilo) y, referido al peso del
poli(acetato de vinilo), 10% en peso de citrato de trietilo
y 10% en peso de talco. Se representa la liberación acumulada (%)
frente al tiempo (minutos). Como medida del espesor del
recubrimiento, para los lotes individuales se especifica la cantidad
en porcentaje de material de recubrimiento (poli(acetato de
vinilo), citrato de trietilo y talco en la composición previamente
especificada), referida al peso de los núcleos de pellas que
contienen principio activo.
La Fig. 2 muestra la liberación del principio
activo de comprimidos recubiertos de dimensiones 16,5 mm *9 mm y un
peso de 692,0 mg que contienen 190 mg de succinato de metoprolol.
Los comprimidos se prepararon respectivamente usando pellas que
presentan un núcleo de pella con el principio activo succinato de
metoprolol. Sobre el núcleo de pella se aplicaron en un caso el 50%
en peso de un recubrimiento, referido al peso de los núcleos de
pellas, de poli(acetato de vinilo), citrato de trietilo (10%
en peso, referido al peso del poli(acetato de vinilo)) y
talco (10% en peso, referido al peso del poli(acetato de
vinilo)) y en otro caso el 60% en peso del mismo recubrimiento.
Además, respectivamente estaba aplicado un recubrimiento protector
de hidroxipropilmetilcelulosa y dióxido de silicio coloidal. Se
representa la liberación acumulada (%) representada frente al
tiempo. Las curvas muestran, entre otras cosas, como la cantidad de
recubrimiento que se aplicó sobre los núcleos de pellas influye en
la liberación.
La Fig. 3 muestra la liberación del principio
activo de comprimidos con un diámetro de 6 mm, un peso del núcleo
del comprimido de aproximadamente 84 mg que contienen 23,75 mg de
succinato de metoprolol. Los comprimidos se prepararon
respectivamente usando pellas que presentan un núcleo de pella con
el principio activo succinato de metoprolol. Sobre el núcleo de
pella se aplicaron el 50% en peso de un recubrimiento, referido al
peso de los núcleos de pellas, de poli(acetato de vinilo),
citrato de trietilo (10% en peso, referido al peso del
poli(acetato de vinillo)) y talco (10% en peso, referido al
peso del poli(acetato de vinilo)), así como un recubrimiento
protector de hidroxipropilmetilcelulosa y dióxido de silicio
coloidal. Se representa la liberación acumulada (%) representada
frente al tiempo.
La Fig. 4 muestra una fotografía con microscopio
electrónico de barrido (50 aumentos) de una pella de extrusión con
forma no homogénea y superficie rugosa.
La Fig. 5 muestra una fotografía con microscopio
electrónico (25 aumentos) de pellas de la designación de lote SFD E
0724 que no cumplen los criterios según la invención para un núcleo
de pella con superficie lisa.
La Fig. 6 ilustra datos obtenidos mediante
barrido con un perfilómetro láser que caracterizan la superficie de
una pella de la denominación de lote SFD E 0724. A este respecto, la
Fig. 6A es una representación gráfica de los resultados de medición
como gráfico de superficie. En la Fig. 6B se muestran los resultados
de medición como diagrama de contorno. La Fig. 6C muestra un
gráfico de superficie basado en un conjunto de datos reducido. La
Fig. 6D muestra el diagrama de contorno correspondiente. La Fig. 6E
muestra las distancias de los puntos de medición del conjunto de
datos reducido de la superficie ideal determinada según el
procedimiento de mínimos cuadrados.
La Fig. 7 ilustra datos obtenidos mediante
barrido con un perfilómetro láser que caracterizan la superficie de
otra pella de la denominación de lote SFD E 0724. A este respecto,
la Fig. 7A es una representación gráfica de los resultados de
medición como gráfico de superficie. En la Fig. 7B se muestran los
resultados de medición como diagrama de contorno. La Fig. 7C
muestra un gráfico de superficie basado en un conjunto de datos
reducido. La Fig. 7D muestra el diagrama de contorno
correspondiente. La Fig. 7E muestra las distancias de los puntos de
medición del conjunto de datos reducido de la superficie ideal
determinada según el procedimiento de mínimos cuadrados.
La Fig. 8 muestra una fotografía con microscopio
electrónico (25 aumentos) de pellas de la denominación de lote SFD
E 0718 que no cumplen los criterios según la invención para un
núcleo de pella con superficie lisa.
La Fig. 9 ilustra datos obtenidos mediante
barrido con un perfilómetro láser que caracterizan la superficie de
una pella de la denominación de lote SFD E 0718. A este respecto, la
Fig. 9A es una representación gráfica de los resultados de medición
como gráfico de superficie. En la Fig. 9B se muestran los resultados
de medición como diagrama de contorno. La Fig. 9C muestra un
gráfico de superficie basado en un conjunto de datos reducido. La
Fig. 9D muestra el diagrama de contorno correspondiente. La Fig. 9E
muestra las distancias de los puntos de medición del conjunto de
datos reducido de la superficie ideal determinada según el
procedimiento de mínimos cuadrados.
La Fig. 10 ilustra datos obtenidos mediante
barrido con un perfilómetro láser que caracterizan la superficie de
otra pella de la denominación de lote SFD E 0718. A este respecto,
la Fig. 10A es una representación gráfica de los resultados de
medición como gráfico de superficie. En la Fig. 10B se muestran los
resultados de medición como diagrama de contorno. La Fig. 10C
muestra un gráfico de superficie basado en un conjunto de datos
reducido. La Fig. 10D muestra el diagrama de contorno
correspondiente. La Fig. 10E muestra las distancias de los puntos
de medición del conjunto de datos reducido de la superficie ideal
determinada según el procedimiento de mínimos cuadrados.
La Fig. 11 muestra una fotografía con
microscopio electrónico (25 aumentos) de pellas de la denominación
de lote SFD E 0572 que no cumplen los criterios según la invención
para un núcleo de pella con superficie lisa.
La Fig. 12 ilustra datos obtenidos mediante
barrido con un perfilómetro láser que caracterizan la superficie de
una pella de la denominación de lote SFD E 0572. A este respecto, la
Fig. 12A es una representación gráfica de los resultados de
medición como gráfico de superficie. En la Fig. 12B se muestran los
resultados de medición como diagrama de contorno. La Fig. 12C
muestra un gráfico de superficie basado en un conjunto de datos
reducido. La Fig. 12D muestra el diagrama de contorno
correspondiente. La Fig. 12E muestra las distancias de los puntos
de medición del conjunto de datos reducido de la superficie ideal
determinada según el procedimiento de mínimos cuadrados.
La Fig. 13 muestra una fotografía con
microscopio electrónico (25 aumentos) de pellas de la denominación
de lote SFD E 0614 que no cumplen los criterios según la invención
para un núcleo de pella con superficie lisa.
La Fig. 14 ilustra datos obtenidos mediante
barrido con un perfilómetro láser que caracterizan la superficie de
una pella de la denominación de lote SFD E 0614. A este respecto, la
Fig. 14A es una representación gráfica de los resultados de
medición como gráfico de superficie. En la Fig. 14B se muestran los
resultados de medición como diagrama de contorno. La Fig. 14C
muestra un gráfico de superficie basado en un conjunto de datos
reducido. La Fig. 14D muestra el diagrama de contorno
correspondiente. La Fig. 14E muestra las distancias de los puntos
de medición del conjunto de datos reducido de la superficie ideal
determinada según el procedimiento de mínimos cuadrados.
La Fig. 15 ilustra datos obtenidos mediante
barrido con un perfilómetro láser que caracterizan la superficie de
otra pella de la denominación de lote SFD E 0614. A este respecto,
la Fig. 15A es una representación gráfica de los resultados de
medición como gráfico de superficie. En la Fig. 15B se muestran los
resultados de medición como diagrama de contorno. La Fig. 15C
muestra un gráfico de superficie basado en un conjunto de datos
reducido. La Fig. 15D muestra el diagrama de contorno
correspondiente. La Fig. 15E muestra las distancias de los puntos
de medición del conjunto de datos reducido de la superficie ideal
determinada según el procedimiento de mínimos cuadrados.
La Fig. 16 muestra la influencia del espesor del
recubrimiento que controla la liberación sobre la liberación del
principio activo en pellas que contienen el principio activo
succinato de metoprolol. Se representa la liberación acumulada (%)
frente al tiempo (minutos). Como medida del espesor del
recubrimiento, para los lotes individuales se especifica la
cantidad en porcentaje de material de recubrimiento
(poli(acetato de vinilo), citrato de trietilo y talco),
referida al peso de los núcleos de pellas que contienen principio
activo.
La Fig. 17 muestra la liberación del principio
activo de comprimidos que contienen 190 mg de succinato de
metoprolol. Los comprimidos se prepararon respectivamente usando
pellas que presentan un núcleo de pella con el principio activo
succinato de metoprolol. Sobre el núcleo de pella se aplicaron en un
caso el 45% en peso, el 50% en peso o el 60% en peso de un
recubrimiento referido al peso de los núcleos de pellas de
poli(acetato de vinilo), citrato de trietilo y talco.
Además, respectivamente estaba aplicado un recubrimiento protector
de hidroxipropilmetilcelulosa y dióxido de silicio coloidal. Se
representa la liberación acumulada (%) representada frente al
tiempo. Las curvas muestran, entre otras cosas, como la cantidad de
recubrimiento que se aplicó sobre los núcleos de pellas influyó en
la liberación.
A continuación se explican algunos términos
técnicos que se usan en la descripción y las reivindicaciones.
El término "núcleo" de una pella
farmacéutica deberá entenderse aquí que comprende la parte interior
completa de la pella por debajo de un recubrimiento que controla la
liberación del principio activo independiente del pH. Ejemplos
comprenden núcleos iniciadores recubiertos de una capa de principio
activo, pudiendo contener la capa de principio activo, además del
principio activo, uno o varios coadyuvantes; así como núcleos del
tipo anteriormente mencionado que adicionalmente presentan uno o
varios recubrimientos debajo del recubrimiento que controla la
liberación, por ejemplo, recubrimientos protectores o capas de
separación de coadyuvantes solubles en agua como formadores de
película solubles en agua.
Como principios activos se consideran según la
invención sales de metoprolol que pueden administrarse por vía
oral. La sal de clorhidrato de metoprolol se conoce, por ejemplo,
por el documento DE 21 06 209 B2. El succinato se conoce por el
documento EP 0 293 347 A1. Otra sal conocida es tartrato de
metoprolol. Según la invención se prefiere succinato de
metoprolol.
El núcleo de una pella farmacéutica presenta
normalmente un diámetro en el intervalo de 0,2 a 2 mm, especialmente
de 0,3 a 1,6 mm (por ejemplo, 0,4 a 1,6 mm) y muy especialmente de
0,3 a 1,4 mm (por ejemplo, 0,4 a 1,4 mm).
Una pella o un núcleo se describe como esférico
cuando la relación longitud-anchura (es decir, la
relación de la longitud (dimensión mayor) de la pella o núcleo
dividida entre la anchura (dimensión menor) que se determina a un
ángulo de 90º con respecto a la longitud) asciende a menos de
aproximadamente 1,4. Preferiblemente, la relación
longitud-anchura de una partícula esférica asciende
a menos de aproximadamente 1,3, muy preferiblemente a menos de
aproximadamente 1,2, todavía más preferiblemente a menos de
aproximadamente 1,1 y especialmente a menos de aproximadamente
1,05.
Según la invención, el núcleo esférico que
contiene principio activo de la pella farmacéutica y normalmente
también la propia pella tiene una superficie lisa. Esto significa
que la rugosidad de la superficie no supera un límite determinado.
La rugosidad describe a su vez la desviación de una superficie real
respecto de una superficie lisa ideal.
Según la invención, a este respecto ha
demostrado ser apropiado barrer un segmento adecuado de la
superficie del núcleo de pella o de la pella, y concretamente
especialmente con procedimientos ópticos. De los resultados de un
barrido tal puede obtenerse luego un valor numérico para la
rugosidad. Más exactamente, se analiza el perfil superficial para
un segmento de la superficie del núcleo de pella o de la pella. El
segmento deberá elegirse en la medida de lo posible de forma que
sea representativo de la superficie de la partícula. Entonces se
mide un segmento de la superficie que se corresponde con el 5 al
50%, especialmente el 5 al 25%, especialmente el 5 al 15% de la
superficie total de la pella. Para este segmento de la superficie se
fijan puntos de medición que se corresponden con una rejilla. Los
puntos de la rejilla están normalmente separados entre sí entre 2,5
y 50 \mum, especialmente entre 12,5 y 50 \mum. El número de
puntos de medición se encuentra normalmente en el intervalo de 50 a
5000.
Los datos obtenidos se comparan entonces con una
superficie ideal. Para esto se supone que la región superficial
medida puede representarse mediante un segmento de una superficie
esférica. Esta superficie esférica idealizada puede determinarse
matemáticamente calculando el segmento a partir de una superficie
esférica que se ajusta óptimamente a la topografía
experimentalmente determinada. La función que se minimiza es la
distancia cuadrática media de los puntos del perfil medidos de la
superficie esférica. Los parámetros libres son a este respecto las
coordenadas del punto medio de la esfera (x_{0s}, y_{0s},
z_{0s}), así como el radio de la esfera R. Entonces, la rugosidad
puede determinarse finalmente mediante las distancias d_{i} de los
puntos del perfil medidos en la superficie esférica ideal. Para
esto se determina un valor cuadrático medio
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la presente solicitud, s_{d} se denomina la
"rugosidad media". La rugosidad media asciende para un núcleo
de pella liso o una pella lisa normalmente a menos de 10 \mum y
preferiblemente a menos de 7,5 \mum. La rugosidad media relativa,
es decir, la rugosidad dividida entre el radio de la esfera R
asciende preferiblemente a menos del 2%, especialmente a menos del
1,5% y de manera muy especialmente preferida a menos del 1,2%.
Basándose en las mediciones anteriormente
descritas, la lisa homogeneidad de la superficie de un núcleo que
contiene principio activo también puede describirse mediante otros
parámetros. Un parámetro es la desviación máxima, es decir, la
distancia absoluta máxima de un punto del perfil de la superficie
lisa ideal. Este valor asciende preferiblemente a no más de 40
\mum, especialmente a no más de 30 \mum, todavía más
preferiblemente a no más de 25 \mum y de manera muy especialmente
preferida a no más de 20 \mum.
Para una pella esférica también puede
especificarse una desviación relativa máxima. Por ésta debe
entenderse la desviación absoluta máxima dividida entre el radio de
la esfera determinado en el marco de optimización. Preferiblemente,
la desviación relativa máxima asciende a no más del 5%,
especialmente a no más del 3%.
Un procedimiento preferido para determinar la
rugosidad de una pella se describe en un punto posterior.
Una liberación del principio activo
independiente del pH significa que la liberación del principio
activo no varía significativamente cuando las pellas según la
invención se exponen a medios con valores de pH como se encuentran
en distintas secciones del tracto gastrointestinal. Estos valores de
pH se encuentran en el intervalo de 1,0 a 8,0.
Los procedimientos para determinar la liberación
del principio activo se definen en el USP (vademécum americano) y
en la Ph. Eur. Aquí se remite a estos procedimientos. Especialmente
se usa un aparato de paletas. La velocidad de agitación asciende a
50 revoluciones por minuto. La temperatura del medio de ensayo
asciende a 37ºC. Como medio de ensayo se usa un tampón fosfato con
un valor de pH de 6,8.
Según un aspecto de la invención, la liberación
del principio activo se realiza con un determinado perfil. El
perfil presenta una fase de latencia, liberándose durante la fase de
latencia una proporción del 5% en peso o menos del principio
activo. La fase de latencia dura 60 a 840 minutos, preferiblemente
60 minutos a 540 minutos.
Según un aspecto de la invención, después de una
fase de latencia, al menos el 80% en peso del principio activo
todavía restante se libera en el plazo de 1140 minutos. Según otro
aspecto de la invención, la liberación del principio activo después
de una fase de latencia asciende a entre el 3 y el 25% en peso por
hora, preferiblemente entre el 3 y el 15% en peso por hora y
especialmente entre el 3 y el 10,0% en peso por hora.
Las pellas farmacéuticas según la invención
presentan un núcleo que contiene una sal de metoprolol. Se prefieren
sales con alta solubilidad en agua. Se prefiere especialmente
succinato de metoprolol.
El núcleo contiene además normalmente uno o
varios aglutinantes. Se prefieren aglutinantes solubles en agua. A
éstos pertenecen carboximetilcelulosa de calcio, polímeros basados
en ácido acrílico (Carbopol), gelatina, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol
(Macrogol), metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio,
carboximetilalmidón de sodio, polímeros de bloques de
polioxipropileno-polioxietileno (Poloxamer),
poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona (Povidon) y
almidón. Los aglutinantes preferidos comprenden gelatina,
carboximetilcelulosa de sodio y polivinilpirrolidona (Povidon). Se
prefiere muy especialmente polivinilpirrolidona. La
polivinilpirrolidona (Povidon) puede obtenerse en forma adecuada en
el comercio, por ejemplo, como Kollidon 30.
El núcleo puede contener además sustancias de
soporte o cargas. Son adecuados, por ejemplo, hidratos de carbono.
Como ejemplos pueden mencionarse hidratos de carbono solubles en
agua como dextrano, dextrina, dextrosa (glucosa), fructosa,
lactosa, maltodextrina, manitol, sacarosa, sorbitol y xilitol. Otro
ejemplo de una sustancia de soporte o carga es celulosa
microcristalina.
El núcleo puede contener otros constituyentes
opcionales. Pueden estar contenidos adicionalmente tanto
coadyuvantes solubles en agua como también insolubles en agua. A
éstos pertenecen conservantes, estabilizadores físicos y
estabilizadores químicos como componentes ácidos, básicos o de
tamponamiento. Además, pueden estar contenidos humectantes y
diluyentes. Los núcleos pueden contener además sustancias
osmóticamente activas. Esto se prefiere especialmente en principios
activos que sólo son poco solubles en agua. Aquí, una sustancia
osmóticamente activa puede servir de agente de arrastre. A los
constituyentes opcionales también pertenecen antiadhesivos.
El núcleo está formado por un núcleo iniciador
libre de principio activo y una capa de principio activo que se
encuentra encima, conteniendo el núcleo iniciador uno o varios
hidratos de carbono y especialmente se selecciona de entre perlas
de azúcar y perlas de celulosa microcristalina. El núcleo iniciador
puede ser soluble en agua o contener componentes solubles en agua.
Según una forma de realización preferida, el núcleo iniciador está
formado por celulosa microcristalina. Los núcleos de núcleo
iniciador y capa que contiene principio activo presentan
preferiblemente una capa que contiene principio activo que contiene
el 50% en peso o más, especialmente el 60% en peso o más y
especialmente el 70% en peso de principio activo.
El núcleo de pella puede estar recubierto de una
capa protectora. Los materiales preferidos son polímeros solubles
en agua, especialmente hidroxipropilmetilcelulosa.
Según la invención, los núcleos de pellas que se
proveen del recubrimiento que controla la liberación del principio
activo deberán ser en la medida de lo posible redondos y en la
medida de lo posible lisos. Por tanto, para poder comprobar la
calidad de núcleos de pellas o pellas se fija un límite superior
para la rugosidad. Para determinar la rugosidad de una pella se
registra el perfil superficial de un segmento adecuadamente elegido,
preferiblemente sin contacto con procedimientos ópticos, por
ejemplo, usando un perfilómetro láser de autoenfoque como un
perfilómetro láser UBM. Su modo de funcionamiento puede describirse
del siguiente modo:
Se forma un rayo láser mediante un sistema
óptico sobre la superficie de la estructura que va a medirse
(segmento de la superficie de un núcleo de pella o pella). El
cabezal sensor está constituido por un sistema de lentes y dos
fotodetectores dispuestos simétricamente con respecto a su eje
óptico. A la altura del punto focal del sistema de lentes está
montado un diafragma que corta por un lado la imagen del rayo láser.
Si la muestra se encuentra en el foco del sensor, entonces el rayo
láser reflejado en la muestra se enfoca en la región del diafragma
y no se corta. En este caso, ambos detectores miden la misma
intensidad. Si la muestra se encuentra fuera de la región del foco,
entonces no se genera una imagen nítida del rayo láser. Más bien, en
la región del diafragma se encuentra una distribución de intensidad
más amplia que es cortada por éste. Como consecuencia, los
detectores miden intensidades diferentes. Para la medición de la
diferencia de alturas \Deltah, el cabezal sensor se mueve
verticalmente hasta que la muestra se encuentre de nuevo en el foco
y ambos detectores midan la misma intensidad. Entonces, el
desplazamiento vertical del sensor que se realiza mediante elementos
de posición magnéticos reproduce la diferencia de alturas. Mientras
que el cabezal sensor mide continuamente la altura de la muestra,
ésta se mide mediante mesas x-y motorizadas por
debajo del cabezal sensor. La resolución lateral del perfilómetro
se encuentra a este respecto a 0,5 \mum, que se determina
esencialmente mediante el diámetro del rayo. La exactitud vertical
se especifica por el fabricante con 100 nm.
El segmento que va a medirse de la superficie se
fija de forma que se registren estructuras de perfil típicas. Por
ejemplo, en una pella esférica con un radio entre 400 y 600 \mum
puede barrerse una región superficial de 600 \mum x 600 \mum.
El barrido se realiza en trece barridos en línea paralelos a
distancias de 50 \mum. En el caso de los barridos en línea
individuales, el barrido se realiza a intervalos de 2,5 \mum, lo
que conduce a un número total de 241 puntos por barrido en
línea.
La evaluación matemática de los datos está
normalmente unida a una reducción de datos. Durante el inicio del
barrido de filas, el instrumento óptico debe lograr inicialmente un
enfoque sobre la superficie. Por este motivo, las primeras
mediciones tienen incertidumbres. Por tanto, los primeros puntos de
medición de cada barrido de filas se excluyen del análisis. Como
ocasionalmente en los primeros barridos de filas no se alcanza
convergencia del procedimiento de enfoque, lo que puede tener su
causa en que el punto inicial o el punto final del barrido de filas
se encuentre fuera del perímetro de la partícula esférica, tales
barridos de filas se excluyen del análisis. Problemas de enfoque
similares aparecen ocasionalmente en los últimos barridos de filas,
que también se excluyen del análisis.
Los datos del barrido de filas se reducen un
factor de 5, lo que conduce a una reducción de los 241 - 15 puntos
de medición por fila a normalmente 45 puntos de medición por fila.
Se ha mostrado experimentalmente que esto no conduce a una pérdida
significativa de una estructura de perfil superficial, ya que las
estructuras de perfil típicas se extienden de 50 a 100 \mum.
Como ya se ha especificado, una sección de una
superficie esférica ideal se ajusta según el procedimiento de
mínimos cuadrados al conjunto reducido de puntos de datos. Se
recurre a desviaciones de la superficie ideal como medida de la
rugosidad. Para esto puede definirse una rugosidad media
s_{d}.
Estos parámetros de textura se corresponden con
la definición habitual de la rugosidad cuadrática media R_{RMS} a
la que se recurre muy ampliamente para superficies texturizadas
planas. Adicionalmente, todavía se define una rugosidad cuadrática
media relativa que puede calcularse a partir de la rugosidad s_{d}
media previamente definida y del radio de la esfera R según
s_{d}/R. La rugosidad cuadrática media relativa también se
especifica en la presente solicitud en porcentaje (s_{d}/R x
100%).
Los núcleos de pellas con superficie lisa como
se describieron anteriormente deben proveerse según la invención de
un recubrimiento que controla independientemente del pH la
liberación del principio activo.
Los recubrimientos para la liberación del
principio activo independiente del pH contienen poli(acetato
de vinilo). En el uso de este formador de película, la liberación
del principio activo de las pellas puede modificarse mediante el
espesor de capa de la película aplicada y mediante la elección de
coadyuvantes adicionales adecuados (especialmente formadores de
poros).
Correspondientemente, el recubrimiento para
controlar la liberación del principio activo independiente del pH
puede contener formadores de poros, especialmente polímeros solubles
en agua u otros compuestos solubles en agua.
El recubrimiento para controlar la liberación
del principio activo independiente del pH también puede contener
plastificantes. A éstos pertenecen citrato de acetiltributilo,
triacetina, monoglicérido acetilado, aceite de colza, aceite de
oliva, aceite de sésamo, citrato de acetiltrietilo,
glicerol-sorbitol, oxalato de dietilo, malato de
dietilo, fumarato de dietilo, succinato de dibutilo, malonato de
dietilo, ftalato de dioctilo, sebacato de dibutilo, citrato de
dietilo, citrato de tributilo, glicerol, tributirato,
polietilenglicol, propilenglicol y mezclas de los mismos.
En el recubrimiento también puede estar
contenido un agente de separación. Un ejemplo del mismo es
talco.
Una pella según la invención comprende un núcleo
que comprende el principio activo y un recubrimiento aplicado sobre
el mismo para controlar la liberación, estando el núcleo provisto
del recubrimiento que controla la liberación en una cantidad del
40-60% en peso, referido al peso del núcleo. Según
otra forma de realización, la cantidad del recubrimiento asciende
al 45-65% en peso.
Las pellas según la invención también pueden
presentar un recubrimiento protector externo. Los materiales
preferidos para éstos son polímeros solubles en agua, especialmente
hidroxipropilmetilcelulosa.
Usando las pellas según la invención pueden
proporcionarse formas de administración multiparticuladas. Por
ejemplo, las pellas pueden envasarse en cápsulas. Pero a partir de
las pellas también pueden prepararse comprimidos.
Según la invención también se proporcionan
procedimientos de preparación. A éstos pertenecen procedimientos
para la preparación de núcleos de pellas, así como procedimientos
para revestir núcleos de pellas, pero no limitándose la invención a
un modo de preparación determinado.
Un procedimiento para la preparación de núcleos
de pellas comprende proporcionar núcleos iniciadores y la posterior
aplicación de una capa de principio activo (disposición en capas).
El principio activo (la sal de metoprolol, preferiblemente
succinato de metoprolol), dado el caso junto con otras sustancias
contenidas, se aplica a este respecto sobre núcleos. Esto puede
realizarse en una unidad de lecho fluidizado, alimentándose un
material en forma de polvo y un líquido que permite una unión de los
constituyentes del polvo a los núcleos. En el caso del polvo puede
tratarse del principio activo (la sal de metoprolol, preferiblemente
succinato de metoprolol) o una mezcla del principio activo y uno o
varios coadyuvantes. En el caso del líquido puede tratarse de agua
o un disolvente orgánico; el líquido también puede ser una solución
o una dispersión.
Se prefiere además un procedimiento para la
preparación de núcleos de pellas que contienen principio activo en
el que los núcleos iniciadores se recubren, por ejemplo, en un
aparato de lecho fluidizado con una solución o dispersión que
contiene el principio activo (la sal de metoprolol, preferiblemente
succinato de metoprolol) y dado el caso uno o varios
coadyuvantes.
La preparación de núcleos de pellas
anteriormente descrita mediante la aplicación de una capa de
principio activo sobre núcleos iniciadores se realiza
preferiblemente en un aparato de lecho fluidizado con inserto de
Wurster (según el procedimiento de Wurster).
Otro procedimiento para la preparación de
núcleos de pellas comprende en una primera etapa proporcionar un
material de partida en polvo. El material de partida en polvo
comprende un soporte. El material de partida en polvo se somete
preferiblemente a un tratamiento, por ejemplo en una mezcladora con
cizallamiento, para destruir agregados. En el caso del material de
partida en polvo también puede tratarse de una mezcla de un soporte
y una o varias sustancias contenidas distintas de los núcleos de
pellas que van a prepararse, por ejemplo, aglutinantes. En este
caso, la proporción del material de partida en polvo incluye
normalmente el mezclado de los componentes.
Preferiblemente se usa un material de partida en
polvo cuyo tamaño de grano está limitado. El material de partida en
polvo comprende especialmente un soporte cuyo tamaño de grano está
limitado. Además, se prefiere una distribución de tamaños de grano
estrecha para el material de partida en polvo y especialmente para
el soporte.
Por ejemplo, en la preparación de núcleos de
pellas con un tamaño de 300 a 500 \mum ha dado buen resultado
usar un material de partida en polvo, especialmente un soporte, en
el que el residuo de matiz ascienda con una abertura de malla del
tamiz de 160 \mum a menos del 10% en peso y especialmente a menos
del 5% en peso. Además, se prefieren materiales de partida en
polvo, especialmente polvos de un soporte, en los que el residuo de
tamiz con una abertura de malla del tamiz de 40 \mum se encuentre
en el intervalo del 50 al 80%. Con especial preferencia, el residuo
de tamiz se encuentra con una abertura de malla de 160 \mum en el
intervalo del 1 al 5% en peso y con una abertura de malla de 40
\mum en el intervalo del 50 al 70% en peso.
El material de partida en polvo puede
humedecerse antes de la etapa de peletización. Para esto se mezcla
con un diluyente farmacéuticamente aceptable. A este respecto puede
tratarse del mismo diluyente que se utiliza en la etapa de
peletización posterior, o de un diluyente compuesto de otra forma.
En el caso del diluyente puede tratarse de un líquido orgánico.
Preferiblemente se trata de agua o una solución o dispersión acuosa.
En el líquido pueden presentarse como constituyentes un aglutinante
y/o el principio activo (la sal de metoprolol, preferiblemente
succinato de metoprolol) y/u otras sustancias contenidas del núcleo.
La cantidad de diluyente farmacéuticamente aceptable se calcula
preferiblemente de forma que se logre un material de partida en
polvo humectado, encontrándose la cantidad de líquido añadida por
debajo de la cantidad que es necesaria para la formación de
estructuras de gránulos. Preferiblemente se asegura una humectación
homogénea del material de partida en polvo. Esto puede realizarse
usando una mezcladora adecuada como una mezcladora con
cizallamiento.
Si se utilizan varios componentes en forma de
polvo, el mezclado y el humedecimiento previo pueden realizarse en
una etapa, por ejemplo, en una mezcladora de alta velocidad.
En la etapa de peletización, a partir del
material de partida dado el caso previamente humedecido se moldean
pellas con la adición de un diluyente líquido farmacéuticamente
aceptable. Para la calidad del diluyente tienen validez los mismos
criterios que para el diluyente usado para el humedecimiento
previo.
El diluyente puede contener el principio activo
(la sal de metoprolol, preferiblemente succinato de metoprolol).
También es posible alimentar constituyentes en
forma de polvo, por ejemplo principio activo en forma de polvo,
durante la peletización si se produce un mezclado homogéneo debido
al control de proceso. Como las pellas según la invención contienen
el principio activo (la sal de metoprolol, preferiblemente succinato
de metoprolol), éste debe estar contenido o en el material de
partida en polvo o alimentarse durante la peletización como
constituyente del diluyente o en forma de polvo. También son
posibles combinaciones de estas medidas.
Según una forma de realización preferida, el
procedimiento comprende las siguientes etapas:
- (a)
- Proporcionar un material de partida en polvo que comprende un soporte;
- (b)
- Introducir el material de partida en polvo, que opcionalmente está humectado con un diluyente líquido farmacéuticamente aceptable en un dispositivo que presenta:
- una cámara del rotor con una pared cilíndrica que se extiende axialmente,
- una unidad para conducir aire del suelo por la cámara del rotor,
- una unidad de pulverización para alimentar líquido en la cámara,
- uno o varios orificios de entrada para introducir la mezcla de polvo,
- un rotor que gira alrededor de un eje de rotor vertical, estando el rotor dispuesto en la cámara del rotor, presentando una superficie horizontal central y en al menos el tercio exterior del rotor la forma de una superficie lateral cónica con un ángulo entre 10º y 80º dirigido hacia fuera y hacia arriba, presentando la superficie lateral cónica un borde superior circular que se encuentra en un plano que es perpendicular al eje del rotor,
- una pluralidad de paletas directrices respectivamente con un extremo exterior que está fijado estáticamente a la pared cilíndrica de la cámara del rotor por encima del plano que se forma por el borde superior de la superficie lateral cónica del rotor, y un extremo interno que se extiende en la cámara del rotor y está dispuesto tangencialmente a la pared cilíndrica de la cámara del rotor y presenta en sección transversal al eje del rotor esencialmente la forma de un arco de círculo o de una espiral,
- (c)
- Rotación del rotor de manera que el producto que se hace circular en el circuito mediante energía cinética durante un espacio de tiempo suficiente se mueve desde el rotor hacia la superficie interna de las paletas directrices antes que caiga de nuevo sobre el rotor mientras que opcionalmente se alimenta aire y/o se pulveriza un líquido farmacéuticamente aceptable en la cámara del rotor de manera que las pellas sólidas se forman con un diámetro deseado.
Un dispositivo adecuado para la realización del
primer procedimiento para la preparación de núcleos de pellas se
describe en el documento DE 197 50 042 A1.
Durante la formación de pellas se alimenta un
diluyente farmacéuticamente aceptable tal como se describió
anteriormente. La cantidad se elige especialmente en función de los
componentes del material de partida, del tamaño de pella deseado,
así como de los otros parámetros de funcionamiento, por ejemplo, de
la cantidad de aire alimentado.
Los núcleos de pellas finalmente obtenidos se
secan.
Se comprueba preferiblemente si los núcleos de
pellas preparados cumplen los requisitos de la invención.
Especialmente se comprueba si está presente un producto de núcleo
de pella según la invención. Esto significa que preferiblemente las
pellas del producto de núcleo de pella obtenido que está constituido
por un colectivo o una pluralidad de núcleos de pellas son
principalmente esféricas y presentan superficies lisas.
Preferiblemente, al menos el 90% de los núcleos de pellas de un
producto de núcleo de pella cumplen los requisitos según la
invención en lo referente a la forma esférica y superficie
lisa.
Las pellas obtenidas pueden usarse como producto
de pellas que comprende una pluralidad de pellas. Un producto de
pellas comprende un colectivo de pellas, normalmente 50 o más,
preferiblemente 100 o más pellas. Un producto de pellas según la
invención comprende principalmente pellas que cumplen los criterios
según la invención. Preferiblemente, al menos el 90%, especialmente
al menos el 95% y de manera muy especialmente preferida al menos el
98% de las pellas presentan una relación
longitud-anchura de menos de aproximadamente 1,4,
preferiblemente menos de aproximadamente 1,3, muy preferiblemente
menos de aproximadamente 1,2, incluso muy preferiblemente menos de
aproximadamente 1,1 y especialmente menos de aproximadamente 1,05.
Las pellas que presentan las relaciones
longitud-anchura preferidas también presentan
preferiblemente los otros requisitos de las pellas según la
invención, especialmente también los requisitos que están
especificados en las reivindicaciones y en la descripción.
Los núcleos de pellas obtenidos según el
anterior procedimiento pueden proveerse dado el caso según
procedimientos en sí conocidos de uno o varios recubrimientos. A
éstos pertenecen recubrimientos de formadores de película solubles
en agua.
Los núcleos de pellas - con o sin recubrimiento,
como un recubrimiento de un formador de película soluble en agua -
se recubren de un polímero para la liberación del principio activo
independiente del pH.
Según la invención pueden prepararse además
comprimidos comprimiendo pellas farmacéuticas, dado el caso junto
con coadyuvantes. A este respecto, según la invención es posible
obtener comprimidos, desplazándose casi paralelamente la curva de
liberación del principio activo en comparación con la curva de
liberación de las pellas. En otras palabras, se acorta la fase de
latencia que se produce en la liberación de los comprimidos en
comparación con la fase de latencia que se produce en la liberación
de las pellas, mientras que la pendiente de la curva de liberación
permanece esencialmente invariable. El comportamiento de liberación
puede medirse como ya se describió anteriormente.
Los comprimidos pueden prepararse, por ejemplo,
con una fuerza de compresión entre 2 y 30 kN. Pueden lograrse
durezas de comprimidos entre 20 N y superiores a 200 N.
Los siguientes ejemplos de preparación, ejemplos
y ejemplos de ensayo explican la invención. Como principio activo
se usa a este respecto succinato de metoprolol.
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Ejemplo de preparación
1
El ejemplo se refiere a la preparación de pellas
que contienen succinato de metoprolol.
Para la preparación de núcleos de pellas con el
principio activo succinato de metoprolol se usan los siguientes
materiales de partida:
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Una proporción de agua desmineralizada (2457 g)
se calienta hasta aproximadamente 60ºC. El succinato de metoprolol
se disuelve en el agua caliente. El dióxido de silicio (Syloid 244
FP) se suspende durante diez minutos en otra proporción de agua
desmineralizada (300 g) con un homogeneizador. A continuación se
vierte la dispersión de dióxido de silicio en la solución de
principio activo. La mezcla resultante (dispersión de recubrimiento)
se mantiene con agitación a una temperatura de aproximadamente
50ºC.
Para el revestimiento, los núcleos iniciadores
se colocan en un dispositivo de recubrimiento de lecho fluidizado
(Glatt GPCG I). A continuación, la dispersión de recubrimiento se
pulveriza con una tasa de pulverización desde el inicio de 6 g/min.
La tasa de pulverización se aumenta a continuación hasta 8 a 10
g/min. La temperatura del aire de entrada asciende durante el
revestimiento a aproximadamente 55ºC.
Después de haberse pulverizado la dispersión de
recubrimiento, los núcleos obtenidos se secan en el aparato durante
diez minutos a una temperatura del aire de entrada de
aproximadamente 60ºC. A continuación, los núcleos se extraen y se
secan durante la noche a 45ºC.
Del modo anteriormente descrito pueden obtenerse
núcleos de succinato de metoprolol con un contenido de principio
activo del 77,67% en peso.
Los núcleos que contienen principio activo
obtenidos pueden proveerse de un recubrimiento que controla
independientemente del pH la liberación del principio activo. Un
material de recubrimiento adecuado es poli(acetato de
vinilo). El lote de ejemplo parte de los siguientes materiales de
partida:
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\vskip1.000000\baselineskip
Para la preparación de la dispersión de
recubrimiento se dispersan citrato de trietilo y talco en el agua
desmineralizada durante diez minutos usando un homogeneizador. La
dispersión de poli(acetato de vinilo) se pasa por un tamiz
adecuado para la deposición de posibles aglomerados y se mezcla
lentamente con agitación con la dispersión de coadyuvantes
previamente obtenida. La dispersión de recubrimiento obtenida se
agita durante una hora antes de empezar con el recubrimiento con
película de los núcleos.
La aplicación del recubrimiento se realiza en un
dispositivo de recubrimiento en lecho fluidizado (Glatt GPCG I).
Los núcleos que contienen principio activo se calientan hasta
aproximadamente 30ºC. A continuación, la dispersión de
recubrimiento se pulveriza con una tasa de pulverización de
aproximadamente 7 a 8 g/min. La temperatura del aire de entrada
asciende a este respecto a aproximadamente 35ºC.
Bajo las mismas condiciones que antes todavía se
aplica a continuación un recubrimiento protector. A este respecto
se usan los siguientes coadyuvantes en las siguientes
cantidades:
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Se disuelve hidroxipropilmetilcelulosa en el
agua y a continuación se añade con agitación en partes el dióxido
de silicio. Después de la aplicación de esta dispersión sobre las
pellas recubiertas, las pellas se extraen del aparato de lecho
fluidizado. Las pellas todavía pueden secarse posteriormente en una
estufa ventilada.
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Ejemplo de preparación
2
El ejemplo se refiere a la preparación de pellas
que contienen succinato de metoprolol, así como al tratamiento
posterior de las pellas para dar comprimidos. Las pellas se proveen
con 50% en peso de un recubrimiento que controla la liberación. Los
comprimidos se preparan en cuatro concentraciones de dosis distintas
(23,75; 47,5; 95 y 190 mg de succinato de metoprolol). Las
formulaciones se reproducen en la siguiente tabla.
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La preparación de núcleos de pellas con el
principio activo succinato de metoprolol se realiza del mismo modo
que en el Ejemplo de preparación 1.
Los núcleos de pellas que contienen principio
activo se proveen de un recubrimiento para la liberación controlada.
Sobre las pellas se aplica a continuación un recubrimiento
protector. Las pellas obtenidas se usan a continuación para
preparar comprimidos. La fase de formación de comprimidos contiene
los coadyuvantes especificados en la tabla anterior. Las pellas
provistas del recubrimiento que controla la liberación del principio
activo y el recubrimiento protector se mezclan con los coadyuvantes
mencionados en dos etapas y se comprimen para dar comprimidos.
Finalmente, los comprimidos se prevén todavía de
un recubrimiento soluble en agua.
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Ejemplo de preparación
3
Se preparan comprimidos basados en pellas de
manera análoga al Ejemplo de preparación 2 que están provistos del
60% en peso de un recubrimiento que controla la liberación. Las
particularidades sobre las formulaciones se reproducen en la
siguiente tabla.
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Ejemplo de preparación
4
Se preparan pellas con 45% en peso, 50% en peso
y 60% en peso de un recubrimiento para la liberación controlada. La
preparación se realiza análogamente a los ejemplos de realización
previos. Las formulaciones se especifican en la siguiente
tabla.
Ejemplo de preparación
5
Se preparan comprimidos usando pellas
recubiertas como se obtuvieron en el Ejemplo de preparación 4. La
preparación se realiza análogamente a los ejemplos de realización
previos. Las formulaciones se especifican en las siguientes
tablas.
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Todos los comprimidos pueden recubrirse
adicionalmente con la película citada en el Ejemplo de preparación
3.
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Ejemplo
1
El ejemplo se refiere a la investigación del
comportamiento de liberación de productos según la invención.
Especialmente se ilustra que el perfil de liberación puede ajustarse
proveyendo núcleos de pellas según la invención de recubrimientos
que controlan la liberación, variándose la cantidad de los
recubrimientos.
La liberación se determinó respectivamente con
un aparato de paletas (USP/Ph. Eur.) a una velocidad de agitación
de 50 revoluciones por minuto en tampón fosfato, pH 6,8, como medio
de ensayo a una temperatura de 37ºC.
Inicialmente se prepararon pellas con el
principio activo succinato de metoprolol como se describió
anteriormente. El espesor del recubrimiento se varió utilizando
distintas cantidades de dispersión de recubrimiento con
poli(acetato de vinilo), así como 10% en peso de talco y 10%
en peso de citrato de trietilo, referidos respectivamente a la
cantidad de sólido de poli(acetato de vinilo). Estas
cantidades ascendieron en los experimentos particulares, referidas
a los núcleos de pellas que contenían principio activo, al 50 ó 60%
en peso. Las pellas se proveyeron además de un recubrimiento de
hidroxipropilmetilcelulosa y dióxido de silicio coloidal.
Las muestras de los lotes particulares se
sometieron entonces respectivamente a ensayos de liberación. Los
resultados se muestran en la Fig. 1.
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Ejemplo
2
El ejemplo se refiere a la investigación del
comportamiento de liberación de productos según la invención. El
ejemplo ilustra especialmente la influencia de la formación de
comprimidos sobre el comportamiento de liberación.
Inicialmente se prepararon pellas con el
principio activo succinato de metoprolol como se describió
anteriormente. El comportamiento de liberación de estas pellas se
muestra en la Fig. 1.
A partir de las pellas se prepararon además
comprimidos como se explicó en los Ejemplos de preparación 2 y 3.
Se investigó el comportamiento de liberación de los comprimidos como
se describe en el Ejemplo 1 y se representa en la Fig. 2.
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Ejemplo
3
Se investigó el comportamiento de liberación de
comprimidos con una concentración de dosis de 23,75 mg cuya
preparación se explicó en el Ejemplo de preparación 2. Se aplicó el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Los resultados se muestran
en la Fig. 3.
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Ejemplo
4
Se investigó el comportamiento de liberación de
pellas con una concentración de dosis de 190 mg cuya preparación se
explicó en el Ejemplo de preparación 4. Se aplicó el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1. Los resultados se muestran en la Fig.
16.
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Ejemplo
5
Se investigó el comportamiento de liberación de
comprimidos con una concentración de dosis de 190 mg cuya
preparación se explicó en el Ejemplo de preparación 5. Se aplicó el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Los resultados se muestran
en la Fig. 17. En de caso de los comprimidos según el lote 0463/2006
se trata de comprimidos de una concentración de 190 mg basados de
pellas con 45% en peso de recubrimiento para la liberación
controlada. En el caso de los comprimidos según el lote 0377/2006 se
trata de comprimidos de una concentración de 190 mg basados de
pellas con 50% en peso de recubrimiento para la liberación
controlada. En el caso de los comprimidos según el lote 0498/2006
se trata de comprimidos de una concentración de 190 mg basados de
pellas con 60% en peso de recubrimiento para la liberación
controlada.
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Los siguientes ejemplos se refieren al análisis
de núcleos de pellas para determinar la aspereza superficial.
Sirven para ilustrar los procedimientos aplicados a este
respecto.
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Ejemplo de ensayo
1
Se analizaron pellas de la denominación de lote
SFD E 0724. Una fotografía con microscopio electrónico de pellas de
este tipo se muestra en la Fig. 5. Un segmento de la superficie de
una pella de este lote se barrió con un perfilómetro láser como se
describió anteriormente. Una representación gráfica de los
resultados de medición se muestra en la Fig. 6A como gráfico de
superficie y en la Fig. 6B como diagrama de contorno. Para calcular
la rugosidad se usó un conjunto de datos reducido como se describió
anteriormente. Un gráfico de superficie basado en el conjunto de
datos reducido se muestra en la Fig. 6C, el diagrama de contorno
correspondiente en la Fig. 6D.
Según el procedimiento de mínimos cuadrados se
determinó una esfera que reproducía óptimamente los puntos de
medición del conjunto reducido. Las coordenadas del punto medio de
esta esfera se determinaron a 385 \mum; 324 \mum y -293 \mum.
El radio R óptimo ascendió a 516 \mum. La distribución de datos
después del ajuste se muestra en la Fig. 6E. En esta figura, el eje
horizontal designa los puntos de datos medidos. El eje vertical
designa la distancia de los puntos del perfil medidos de la
superficie de la esfera ideal con las coordenadas del punto medio y
el radio como se especificó anteriormente. Los puntos de datos están
homogéneamente distribuidos por encima y por debajo del eje
horizontal.
horizontal.
El análisis estadístico de datos muestra que la
rugosidad media \sigma_{d} tiene un valor de 13,6 \mum y que
la rugosidad media relativa \sigma_{d}/R tiene un valor del
2,64%. La rugosidad absoluta presenta un valor de más de 50 \mum.
Por tanto, el núcleo de pella analizado no cumple los criterios
según la invención para un núcleo de pella con superficie lisa.
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Ejemplo de ensayo
2
Otra pella del mismo lote que ya se mencionó en
el Ejemplo de ensayo 1 se analizó del mismo modo que se describió
anteriormente. Una representación gráfica de los resultados de
medición se muestra en la Fig. 7A como gráfico de superficie y en
la Fig. 7B como diagrama de contorno. El conjunto de datos reducido
que se usó para calcular la rugosidad es la base del gráfico de
superficie que se muestra en la Fig. 7C, así como del diagrama de
contorno que se muestra en la Fig. 7D.
Según el procedimiento de mínimos cuadrados se
determinó una esfera que reproducía óptimamente los puntos de
medición del conjunto reducido. Las coordenadas del punto medio de
esta esfera se determinaron a 434 \mum; 336 \mum y -841 \mum.
El radio R óptimo ascendió a 983 \mum. La distribución de datos
después del ajuste se muestra en la Fig. 7E. El análisis
estadístico de los datos muestra que la rugosidad media
\sigma_{d} tiene un valor de 15,9 y que la rugosidad media
relativa \sigma_{d}/R tiene un valor del 1,62%. La rugosidad
absoluta presenta un valor de más de 50 \mum. Por tanto, el núcleo
de pella analizado no cumple los criterios según la invención para
un núcleo de pella con superficie lisa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de ensayo
3
Se analizaron pellas de la denominación de lote
SFD E 0718. Una fotografía con microscopio electrónico de pellas de
este tipo se muestra en la Fig. 8. Un segmento de la superficie de
una pella de este lote se barrió con un perfilómetro láser como se
describió anteriormente. Una representación gráfica de los
resultados de medición se muestra en la Fig. 9A como gráfico de
superficie y en la Fig. 9B como diagrama de contorno. Para calcular
la rugosidad se usó un conjunto de datos reducido como se describió
anteriormente. Un gráfico de superficie basado en el conjunto de
datos reducido se muestra en la Fig. 9C, y el diagrama de contorno
correspondiente se representa en la Fig. 9D.
Según el procedimiento de mínimos cuadrados se
determinó una esfera que reproducía óptimamente los puntos de
medición del conjunto reducido. Las coordenadas del punto medio de
esta esfera se determinaron a 391 \mum; 337 \mum y -680 \mum.
El radio R óptimo ascendió a 713 \mum. La distribución de datos
después del ajuste se muestra en la Fig. 9E. El análisis
estadístico de los datos da como resultado que la rugosidad media
\sigma_{d} tiene un valor de 10,7 \mum y que la rugosidad
media relativa \sigma_{d}/R tiene un valor del 1,5%. La
rugosidad absoluta presenta un valor de aproximadamente 50 \mum.
Por tanto, el núcleo de pella analizado no cumple los criterios
según la invención para un núcleo de pella con superficie lisa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de ensayo
4
Otra pella del mismo lote que ya se mencionó en
el Ejemplo de ensayo 3 se analizó del mismo modo que se describió
anteriormente. Una representación gráfica de los resultados de
medición se muestra en la Fig. 10A como gráfico de superficie y en
la Fig. 10B como diagrama de contorno. El conjunto de datos
reducidos que se usó para calcular la rugosidad es la base del
gráfico de superficie que se muestra en la Fig. 10C, así como del
diagrama de contorno que se muestra en la Fig. 10D.
Según el procedimiento de mínimos cuadrados se
determinó una esfera que reproducía óptimamente los puntos de
medición del conjunto reducido. Las coordenadas del punto medio de
esta esfera se determinaron a 309 \mum; 297 \mum y -656 \mum.
El radio R óptimo ascendió a 804 \mum. La distribución de datos
después del ajuste se muestra en la Fig. 10E. El análisis
estadístico de los datos muestra que la rugosidad media
\sigma_{d} tiene un valor de 14,31 \mum y que la rugosidad
media relativa \sigma_{d}/R tiene un valor del 1,78%. La
rugosidad absoluta presenta un valor de 45 \mum. Por tanto, el
núcleo de pella analizado no cumple los criterios según la
invención del núcleo de pella con superficie lisa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de ensayo
5
Se analizaron pellas de la denominación de lote
SFD E 0572. Una fotografía con microscopio electrónico de pellas de
este tipo se muestra en la Fig. 11. Un segmento de la superficie de
una pella de este lote se barrió con un perfilómetro láser como se
describió anteriormente. Una representación gráfica de los
resultados de medición se muestra en la Fig. 12A como gráfico de
superficie y en la Fig. 12B como diagrama de contorno. Para
calcular la rugosidad se usó un conjunto de datos reducido como se
describió anteriormente. Un gráfico de superficie basado en el
conjunto de datos reducido se muestra en la Fig. 12C, y el diagrama
de contorno correspondiente se representa en la Fig. 12D.
Según el procedimiento de mínimos cuadrados se
determinó una esfera que reproducía óptimamente los puntos de
medición del conjunto reducido. Las coordenadas del punto medio de
esta esfera se determinaron a 349 \mum; 315 \mum y -369 \mum.
El radio R óptimo ascendió a 595 \mum. La distribución de datos
después del ajuste se muestra en la Fig. 12E. El análisis
estadístico de los datos da como resultado que la rugosidad media
\sigma_{d} tiene un valor 5,5 \mum y que la rugosidad media
relativa \sigma_{d}/R tiene un valor del 0,92%. La rugosidad
absoluta presenta un valor de 17 \mum. Por tanto, el núcleo de
pella analizado cumple los criterios según la invención para un
núcleo de pella con superficie lisa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de ensayo
6
Se analizaron pellas de la denominación de lote
SFD E 0614. Una fotografía con microscopio electrónico de pellas de
este tipo se muestra en la Fig. 13. Un segmento de la superficie de
una pella de este lote se barrió con un perfilómetro láser como se
describió anteriormente. Una representación gráfica de los
resultados de medición se muestra en la Fig. 14A como gráfico de
superficie y en la Fig. 14B como diagrama de contorno. Para
calcular la rugosidad se usó un conjunto de datos reducido como se
describió anteriormente. Un gráfico de superficie basado en el
conjunto de datos reducido se muestra en la Fig. 14C, y el diagrama
de contorno correspondiente se representa en la Fig. 14D.
Según el procedimiento de mínimos cuadrados se
determinó una esfera que reproducía óptimamente los puntos de
medición del conjunto reducido. Las coordenadas del punto medio de
esta esfera se determinaron a 293 \mum; 919 \mum y -358 \mum.
El radio R óptimo ascendió a 677 \mum. La distribución de datos
después del ajuste se muestra en la Fig. 14E. El análisis
estadístico de los datos da como resultado que la rugosidad media
\sigma_{d} tiene un valor de 7,1 \mum y que la rugosidad
media relativa \sigma_{d}/R tiene un valor del 1,06%. La
rugosidad absoluta presenta un valor de 19 \mum. Por tanto, el
núcleo de pella analizado cumple los criterios según la invención
para un núcleo de pella con superficie lisa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de ensayo
7
Otra pella del mismo lote que ya se mencionó en
el Ejemplo de ensayo 6 se analizó del mismo modo que se describió
anteriormente. Una representación gráfica de los resultados de
medición se muestra en la Fig. 15A como gráfico de superficie y en
la Fig. 15B como diagrama de contorno. El conjunto de datos
reducidos que se usó para calcular la rugosidad es la base del
gráfico de superficie que se muestra en la Fig. 15C, así como del
diagrama de contorno que se muestra en la Fig. 15D.
Según el procedimiento de mínimos cuadrados se
determinó una esfera que reproducía óptimamente los puntos de
medición del conjunto reducido. Las coordenadas del punto medio de
esta esfera se determinaron a 272 \mum; 200 \mum y -491 \mum.
El radio R óptimo ascendió a 652 \mum. La distribución de datos
después del ajuste se muestra en la Fig. 15E. El análisis
estadístico de los datos muestra que la rugosidad media
\sigma_{d} tiene un valor de 8,2 \mum y que la rugosidad
media relativa \sigma_{d}/R tiene un valor del 1,26%. La
rugosidad absoluta presenta un valor de 30 \mum. Por tanto, el
núcleo de pella analizado cumple los criterios según la invención
para un núcleo de pella con superficie lisa.
Claims (20)
1. Pella farmacéutica que comprende un núcleo
esférico que contiene principio activo con superficie lisa y un
recubrimiento sobre el núcleo en una cantidad del
40-60% en peso, referido al peso del núcleo, que
controla independientemente del pH la liberación del principio
activo,
- en la que el núcleo está formado por un núcleo iniciador libre de principio activo y una capa que contiene principio activo que se encuentra encima, en la que el núcleo iniciador contiene uno o varios hidratos de carbono,
- en la que como principio activo está contenido una sal de metoprolol, especialmente succinato de metoprolol, y
- en la que el recubrimiento contiene poli(acetato de vinilo).
2. Pella según la reivindicación 1, en la que el
núcleo presenta una relación longitud-anchura de
menos de aproximadamente 1,4, preferiblemente menos de
aproximadamente 1,3, muy preferiblemente menos de aproximadamente
1,2, incluso muy preferiblemente menos de aproximadamente 1,1 y
especialmente menos de 1,05.
3. Pella según la reivindicación 1 ó 2, en la
que el núcleo presenta un diámetro en el intervalo de 0,2 a 2 mm,
especialmente de 0,3 a 1,6 mm y muy especialmente de 0,3 a 1,4
mm.
4. Pella según una de las reivindicaciones
precedentes, en la que el núcleo presenta una rugosidad media de
menos de 10 \mum y preferiblemente de menos de 7,5 \mum.
5. Pella según una de las reivindicaciones
precedentes, en la que el núcleo presenta una rugosidad media
relativa de menos del 2%.
6. Pella según una de las reivindicaciones
precedentes, en la que adicionalmente está previsto un recubrimiento
protector exterior que contiene un formador de película soluble en
agua, preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa.
7. Pella según una de las reivindicaciones
precedentes, en la que entre el núcleo que contiene principio
activo y el recubrimiento que controla la liberación del principio
activo está prevista una capa intermedia que contiene un formador
de película soluble en agua, preferiblemente
hidroxipropilmetilcelulosa.
8. Pella según una de las reivindicaciones
precedentes, en la que el núcleo se selecciona de entre perlas de
azúcar y perlas de celulosa microcristalina.
9. Pella según la reivindicación 8, en la que la
capa que contiene principio activo contiene el 50% o más,
preferiblemente el 60% o más, de principio activo.
10. Pella según una de las reivindicaciones
precedentes, en la que la liberación del principio activo sigue un
perfil con una fase de latencia de 60 minutos a 840 minutos,
preferiblemente de 60 minutos a 540 minutos, en la que durante la
fase de latencia se libera una proporción del 5% en peso o menos del
principio activo.
11. Pella según una de las reivindicaciones 1 a
10, en la que después de una fase de latencia en el plazo de 1140
minutos se libera al menos el 80% en peso del principio activo
todavía restante.
12. Pella según una de las reivindicaciones 1 a
10, en la que el principio activo se libera de la pella con un
perfil de forma que después de una fase de latencia la liberación
del principio activo asciende a entre el 3 y el 25% en peso por
hora, preferiblemente entre el 3 y el 15% en peso por hora,
especialmente entre el 3 y el 10% en peso por hora.
13. Colectivo de pellas, en el que al menos el
90% se corresponde con la definición según una de las
reivindicaciones precedentes.
14. Colectivo según la reivindicación 13, en el
que las pellas presentan una distribución de tamaños de partícula
tal que el 90% de las pellas tienen un diámetro que difiere del
diámetro medio no más de la mitad del diámetro
medio.
medio.
15. Colectivo de núcleos, en el que al menos el
90% cumple los requisitos de los núcleos según una de las
reivindicaciones 2 a 5.
16. Procedimiento para la preparación de una
pella según una de las reivindicaciones precedentes 1 a 12, en el
que el procedimiento comprende las siguientes etapas:
- (a)
- Proporcionar un núcleo de pella que contiene principio activo con una relación longitud-anchura de menos de aproximadamente 1,4 y una rugosidad media de menos de 10 \mum y/o una rugosidad media relativa de menos del 2%;
- (b)
- Pulverizar una solución o dispersión acuosa que contiene un formador de película que controla independientemente del pH la liberación del principio activo.
17. Procedimiento para la preparación de un
comprimido que comprende las siguientes etapas:
- (a)
- Mezclar pellas según una de las reivindicaciones 1 a 12 con uno o varios constituyentes seleccionados de cargas, aglutinantes, disgregantes, reguladores de flujo y lubricantes, con formación de una mezcla; y
- (b)
- Comprimir la mezcla con formación de un comprimido.
18. Procedimiento según la reivindicación 17, en
el que durante la etapa de la compresión se destruye una proporción
de la pella de manera que la liberación del principio activo del
comprimido no muestra una fase de latencia pronunciada.
19. Comprimido que puede prepararse según un
procedimiento según las reivindicaciones 17 ó 18.
20. Comprimido según la reivindicación 19 que se
encarga de una liberación constante del principio activo en el
plazo de 24 horas.
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