PT1905460E

PT1905460E - Material de substituição óssea

Info

Publication number: PT1905460E
Application number: PT07013749T
Authority: PT
Inventors: Klaus-Dieter Kuehn; Sebastian Vogt
Original assignee: Heraeus Kulzer Gmbh
Priority date: 2006-08-09
Filing date: 2007-07-13
Publication date: 2010-12-27
Also published as: CN101121042A; EP1905460A1; AU2007203470A1; ES2353337T3; CA2596574C; DE102006037362B3; CA2596574A1; EP1905460B1; JP2008036438A; ZA200706617B; DK1905460T3; ATE482727T1; US20080038311A1; DE502007005178D1; AU2007203470B2; CN101121042B; BRPI0703341A

Description

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DESCRIÇÃO "MATERIAL DE SUBSTITUIÇÃO ÓSSEA" A invenção diz respeito a um material de substituição óssea. Este material de substituição óssea deverá ser adequado, em particular para o aumento do osso esponjoso humano. 0 osso esponjoso autólogo é ainda designado pelo padrão dourado para o preenchimento de defeitos ósseos (J. Jerosch, A. Bader, G. Uhr: Knochen curasan Taschenatlas spezial. Thieme Verlag 2002). Neste momento, o osso esponjoso autólogo proporciona os melhores resultados. Como é evidente, a utilização de osso esponjoso autólogo é limitada no que diz respeito ao volume máximo que é possivel obter. Por este motivo, é necessário o aumento do osso esponjoso autólogo utilizando materiais de substituição óssea para proporciona um preenchimento mais extenso dos defeitos ósseos. Normalmente, mistura-se 2 partes em volume de osso esponjoso e uma parte em volume de material de substituição óssea. São conhecidos no mercado de produtos médicos diversos materiais cerâmicos granulares preparados a partir de fosfatos de cálcio, tais como hidróxido de apatite, fosfato de β-tricálcio e fosfato de α-tricálcio (J. M. Rueger, W. Linhart, D. Sommerfeldt: Biologische Reaktionen auf Kalziumphosphatkeramik-Implantationen. Tierexperimentelle Ergebnisse. Orthopáde 27 (1998) 89-95). Como exemplos destes materiais refere-se os materiais de substituição óssea Endobone®, Calcibone®, Biobase®, BETABASE® e Cerasorb®, os quais são habitualmente utilizados na 2

Alemanha. Uma alternativa interessante é proporcionada pelos materiais de substituição óssea de tipo pasta, os quais têm por base nanoparticulados de hidróxido de apatite e são conhecidos comercialmente sob a designação Ostim® (EP0664133 Al). Neste contexto, coloca-se os nanoparticulados de hidróxido de apatite em água para se obter pastas injectáveis. No entanto, como pré-requisito para este material refere-se a disponibilidade de nanoparticulados de hidróxido de apatite, que têm de ser sintetizados num processo de produção especial. Obviamente, este processo de produção faz com que os custos da instalação industrial sejam superiores em comparação com um material que esteja comercialmente disponível em quantidades grandes com uma qualidade farmacêutica. Também são conhecidas pastas que são preparadas por combinação de nanoparticulados de hidróxido de apatite e sulfato de cálcio (EP1301219 Al) . Tal como referido antes, estas pastas implicam a utilização de nanoparticulados de hidróxido de apatite, os quais possuem uns custos elevados de produção.

No documento WO 03028779 Al encontra-se descrito um material de preenchimento ósseo que possui partículas de sal de cálcio, um agente de aglutinação orgânico e células de um conjunto de células estaminais, células osteogénicas e células osteoprogénicas, bem como um tampão. A mistura pode ser injectada por meio de agulhas. O documento US 20030055512 Al também diz respeito a uma pasta injectável que contém compostos de cálcio biologicamente degradáveis, tais como sulfato de cálcio, hidróxido de apatite e fosfato de tricálcio. É possível ajustar o tempo de preparação num sistema aquoso. 3

De acordo com o documento EP 1243257 Al, incorpora-se um sulfato, um sulfamato, um sulfonato, um dissulfato, um dissulfonato ou um trissulfonato orgânico anfifilico num antibiótico de aminoglicósidos, lincosamida, 4-quinolona ou tetraciclina para se obter uma libertação retardada do agente. No documento WO 03028779 Al encontra-se descrito um material de substituição óssea injectável por meio de agulhas, que contém carbonato de cálcio individual e um agente hemostático (alginato de sódio) numa solução aquosa isotónica (PBS) (Dl: P. 4 pág. 4-8, P. 4, pág. 26 - P. 5, pág. 15 e P. 5, pág. 25 - S.6, pág. 12).

No documento US-A-5 618 549 encontra-se descrito um material de substituição óssea que é injectável por meio de agulhas e apresenta uma forma pastosa. O material contém carbonato de cálcio individual (40%-97%) e um agente hemostático (colagénio) numa solução aquosa isotónica (PBS) (D2: 2, págs. 32 a 51 e 3, págs. 29 a 62). A invenção tem por base o objectivo de proporcionar um material de substituição óssea que seja economicamente eficiente e de fácil preparação que possa ser convenientemente inserido nas cavidades ósseas com várias formas e tamanhos.

De acordo com a invenção, este objectivo é alcançado pelas características apresentadas na reivindicação 1. Outros desenvolvimentos preferidos são apresentados nas reivindicações seguintes. O objectivo é alcançado uma vez que o material de substituição óssea contém carbonato de cálcio que é colocado em suspensão sob a forma de um particulado de carbonato de cálcio numa solução aquosa que contém pelo menos um agente hemostático solúvel em água, em que a solução aquosa contém uma quantidade de um agente 4 hemostático que faz com que a solução aquosa seja isotónica. A pressão osmótica do sangue humano a 37°C é de 7,5 bar. A solução aquosa e o sangue são isotónicos no caso de a osmolaridade da solução ser igual a 288 mOsmol. Doravante, faz-se observar que o termo "isotónico" significa que a osmolaridade da solução aquosa a 37°C está compreendida entre 250 e 300 mOsmol.

Após o seu implante, o material de substituição óssea apresenta, por um lado, uma estabilidade volumétrica ao longo de um periodo compreendido entre diversos dias e semanas e, por outro lado, o material de substituição óssea apresenta durante um curto periodo uma estabilidade de forma suficiente para prevenir a sua migração durante os primeiros dias após o implante. O material de substituição óssea não provoca acidez (diminuição do valor de pH) no defeito ósseo durante a reabsorção. Além do mais, os componentes do material de substituição óssea também são componentes naturais do corpo humano, sendo desta forma evitados efeitos de incompatibilidade e efeitos tóxicos. O carbonato de cálcio é apenas ligeiramente solúvel em água isenta de dióxido de carbono e possui um efeito de tamponamento pronunciado no que diz respeito a ácidos. Não é citotóxico e não são conhecidos efeitos tóxicos sistémicos. O carbonato de cálcio é constituído por iões de cálcio e iões de carbonato. Tanto os iões de cálcio como os iões de carbonato são constituintes naturais do corpo humano. Os iões de cálcio estão presentes em locais, incluindo na substância inorgânica dos ossos, em carbonato de apatite e na substância dura dos dentes. Os iões carbonato são um constituinte do tampão de dióxido de carbono-hidrogeno-carbonato-carbonato no sangue. Este 5 tampão permite garantir que o valor de pH do sangue humano permanece constante. Numa solução aquosa, os iões carbonato e os protões estão em equilíbrio químico com dióxido de carbono gasoso. Os iões carbonato são segregados a partir do corpo humano pelos pulmões sob a forma de dióxido de carbono. 0 carbonato de cálcio é apenas ligeiramente solúvel em água isenta de dióxido de carbono. Assim, apenas é possível dissolver 14 mg de carbonato de cálcio por mililitro de água isenta de dióxido de carbono a 20 °C (Rõmpp-Lexikon Chemie. Hrsg.: J. Falbe; M. Regitz, 10a edição, completamente revista, volume 1, Thieme Verlag 1996, pág. 574). Pelo contrário, na presença de dióxido de carbono dissolvido em água, o carbonato de cálcio dissolve-se libertando iões de cálcio e iões de hidrogeno-carbonato. É possível dissolver uma quantidade total de 0,85 g de carbonato de cálcio por mililitro de água saturada em dióxido de carbono a 20°C (Rõmpp-Lexikon Chemie. Hrsg.: J. Falbe; M. Regitz, 10a edição completamente revista, volume 1, Thieme Verlag 1996, pág. 574). Apesar de ser apenas ligeiramente solúvel em água, é possível ter lugar a dissolução de carbonato de cálcio no corpo humano uma vez que existe sempre dióxido de carbono dissolvido nos tecidos duros e moles. O carbonato de cálcio é economicamente vantajoso em comparação com os nanoparticulados de hidróxido de apatite uma vez que é possível adquirir quantidades de escala técnica com uma qualidade farmacêutica com um custo relativamente reduzido.

De preferência, o material de substituição óssea é do tipo pasta. A invenção tem por base, por um lado, um particulado de carbonato de cálcio, com um teor em 6 carbonato de cálcio compreendida preferencialmente entre 55% e 65% em massa, que forme misturas do tipo pasta com água, as quais possam ser injectáveis sem qualquer tipo de dificuldade e, por outro lado, na presença de um agente hemostático, o qual se dissolve na água da pasta, dando inicio à coagulação após o contacto da material de substituição óssea de tipo pasta com o sangue. Tal facilita a fixação espacial do material de substituição óssea, em particular de tipo pasta, por meio de fibrina reticulada assim gerada, prevenindo ou retardando os processos de migração do material de substituição óssea durante um periodo de diversos dias. Neste contexto, é essencial que o agente hemostático e a água formem uma solução isotónica. Concluiu-se que uma pasta com um teor em carbonato de cálcio de 60% em massa constitui uma preparação óptima no que diz respeito às suas propriedades para injecção. São conhecidas modificações de carbonato de cálcio, tais como vaterite, calcite e aragonite, que podem ser sintetizadas por meio do ajuste dos parâmetros de síntese correspondentes, tais como, por exemplo, a temperatura de reacção. Constitui uma possibilidade vantajosa que as modificações conhecidas de carbonato de cálcio ou as misturas destas modificações estejam contidas no material de substituição óssea de acordo com a invenção.

Também é vantajoso que o carbonato de cálcio esteja presente com um tamanho de partículas compreendido preferencialmente entre 1 pm e 50 pm. Também é possível utilizar partículas de carbonato de cálcio mais pequenas. O seu tamanho pode ser da ordem de nanómetros.

Também é útil a utilização de uma ou várias substâncias seleccionadas entre o conjunto constituído por 7 cloreto de cálcio, acetato de cálcio, lactato de cálcio, gelatina, como agente hemostático. Concluiu-se que são preferidos sais de cálcio inorgânicos ou orgânicos como compostos que são eficazes enquanto agentes hemostáticos. Sabe-se que os iões de cálcio dissolvidos podem acelerar a coagulação do sangue. Os iões de cálcio constituem um componente essencial em diversos locais da cascata de coagulação. Os iões contribuem para activação do factor VII e do factor IX e, por tal motivo, para a formação do activador de protrombina. Além do mais, os iões de cálcio são essenciais para a acção de trombina sobre o fibrinogéneo que dá origem à formação de monómeros de fibrina, os quais por sua vez formam a rede de fibrina com a participação do factor XIII activado.

De preferência, se aplicável, para além de carbonato de cálcio, o material de substituição óssea, em particular de tipo pasta, também pode conter carbonato de magnésio e/ou óxido de magnésio. Dependendo da fonte, o carbonato de cálcio contém quase sempre carbonato de magnésio. Os iões de magnésio, tal como os iões de cálcio, são componentes naturais do corpo humano.

Se aplicável, também pode ser útil que o material de substituição óssea contenha um ou vários antibióticos ou outros agentes farmacêuticos. Estes agentes podem estar presentes sob uma forma dissolvida, não dissolvida ou em suspensão. São preferíveis os antibióticos do conjunto dos antibióticos aminoglicósidos devido à sua estabilidade quimica. Neste contexto, são particularmente úteis os antibióticos de largo espectro, sulfato de gentamicina e sulfato de trobamicina. Além disso, também é possivel incorporar antibióticos de glicopéptidos, tais como vancomicina, teicopalnina e dalbavancina no material de substituição óssea de acordo com a invenção. Além do mais, também é possível incorporar antibióticos de fluroquinolona, tais como ofloxacina, levofloxacina e moxifloxacina. 0 material de substituição óssea de acordo com a invenção pode conter os referidos antibióticos, em que o material de substituição óssea pode ser vantajosamente utilizado para o preenchimento temporário de cavidades ósseas criadas durante a reparação cirúrgica de áreas osteomielíticas do osso. A utilização de outros agentes farmacêuticos no material de substituição óssea, tal como anflogísiticos, corticosteróides e factores de crescimento ósseo, também está abrangida pelo âmbito da presente invenção. Entre os factores de crescimento ósseo, são preferíveis o rhBMP-2 e o rhBMP-7. A invenção é ilustrada pelos exemplos seguintes, sem no entanto limitar o âmbito geral da invenção.

Exemplo 1

Adicionou-se hidrato de L-lactato de cálcio (Fluka) e dissolveu-se em 500 mL de água estéril isenta de pirogénio a 37°C até se obter uma osmolaridade da solução de 288 mOsmol, conforme determinado utilizando um osmómetro. Depois, misturou-se 100 mL desta solução com 65,0 g de carbonato de cálcio (Fluka). Obteve-se uma pasta viscosa com uma coloração entre o incolor e o cinzento claro. Colocou-se 50 g desta pasta numa seringa de plástico convencional. Verificou-se que era fácil aplicar a pasta a partir desta seringa por acção do êmbolo. 9

Exemplo 2

Adicionou-se hidrato de L-lactato de cálcio (Fluka) e dissolveu-se em 500 mL de água estéril isenta de pirogénio a 37°C até se obter uma osmolaridade da solução de 288 mOsmol, conforme determinado utilizando um osmómetro. Depois, misturou-se 100 mL desta solução com 60,0 g de carbonato de cálcio (Fluka). Obteve-se uma pasta viscosa com uma coloração entre o incolor e o cinzento claro. Colocou-se 50 g desta pasta numa seringa de plástico convencional. Verificou-se que era fácil aplicar a pasta a partir desta seringa por acção do êmbolo. 10

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pelo requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.

Patentes de invenção citadas na descrição • EP 0654133 Al [0003] • EP 1301219 Al [0004] • US 20030055512 Al [0005] • EP 1243257 Al [0006] • WO 03028779 Al [0006] • US 5618549 A [0007]

Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção • J. Jerosch A. Bader, G. Uhr. Knochen curasan Taschenatlas spezial. Thieme Verlag, 2002 [0002] • J. M. Rueger; W. Linhart, D. Sommerfeldt: Biologische Reaktionen auf Kalziumphosphatkeramik-lmplantationen. Tierexperimentelle Ergebnisse, 1998, vol. 27, 89-95 [0003] • Rõmpp-Lexikon Chemie. Thieme Veilag, 1996, vol. 1, 574 [0011]

Lisboa, 20/12/2010

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Material de substituição óssea, caracterizado pelo facto de conter carbonato de cálcio suspenso, sob a forma de um particulado de carbonato de cálcio numa solução aquosa que contém pelo menos um agente hemostático solúvel em água, em que a solução aquosa contém uma quantidade do agente hemostático que a torne isotónica, e em que o agente hemostático pertence ao conjunto constituído por cloreto de cálcio, acetato de cálcio e lactato de cálcio.

2. Material de substituição óssea de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de conter entre 55% e 67% em massa de carbonato de cálcio.

3. Material de substituição óssea de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de o carbonato de cálcio possuir um tamanho de partículas entre 1 pm e 50 pm.

4. Material de substituição óssea de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de conter ainda carbonato de magnésio e/ou óxido de magnésio para além de carbonato de cálcio.

5. Material de substituição óssea de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de conter um ou vários antibióticos e/ou outros agentes farmacêuticos. 2

6. Material de substituição óssea de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de ser do tipo pastoso. Lisboa, 20/12/2010