ES2207827T3 - Pasta de cemento para huesos que contiene antibioticos. - Google Patents
Pasta de cemento para huesos que contiene antibioticos.Info
- Publication number
- ES2207827T3 ES2207827T3 ES98919106T ES98919106T ES2207827T3 ES 2207827 T3 ES2207827 T3 ES 2207827T3 ES 98919106 T ES98919106 T ES 98919106T ES 98919106 T ES98919106 T ES 98919106T ES 2207827 T3 ES2207827 T3 ES 2207827T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- sulfate
- bone
- antibiotic
- bsm
- bone cement
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/02—Inorganic materials
- A61L27/12—Phosphorus-containing materials, e.g. apatite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L24/0015—Medicaments; Biocides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/02—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing inorganic materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2310/00—Prostheses classified in A61F2/28 or A61F2/30 - A61F2/44 being constructed from or coated with a particular material
- A61F2310/00005—The prosthesis being constructed from a particular material
- A61F2310/00179—Ceramics or ceramic-like structures
- A61F2310/00293—Ceramics or ceramic-like structures containing a phosphorus-containing compound, e.g. apatite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
- A61L2300/406—Antibiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
- A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/80—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special chemical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
La invención se refiere a un cemento óseo pastoso endurecible que puede inyectarse, con base de compuestos que contienen fosfato de calcio de tipo hidroxiapatita biorresorbible, que contiene un antibiótico catiónico en forma de sal, preferentemente su sulfato. El cemento óseo biodegradable libera el antibiótico con una acción de tipo depósito, a lo largo de un largo de período de tiempo, en concentraciones biológicamente eficaces. Los cementos óseos producidos según la invención se utilizan para tratar inflamaciones infecciosas del hueso y de la médula, en particular tras unas anomalías óseas y fracturas óseas.
Description
Pasta de cemento para huesos que contiene
antibióticos.
La invención se refiere a una pasta de cemento
para huesos inyectable endurecible a base de un compuesto
biorreabsorbible, que contiene como antibiótico catiónico sulfato de
gentamicina, sulfato de tobramicina, sulfato de amicacina o sulfato
de netilmicina, liberando el cemento para huesos biodegradable el
antibiótico en acción de tipo depósito durante un largo intervalo de
tiempo en concentraciones eficaces desde el punto de vista
biológico, de 40 a 50 mg/g de polvo de cemento. Los cementos para
huesos según la invención son apropiados para el tratamiento de
enfermedades infecciosas del hueso y de la médula ósea, en especial
como consecuencia de defectos óseos y fracturas de huesos.
El mineral óseo presente en la naturaleza está
constituido por fosfato de calcio de estructura de hidroxilapatita.
No obstante, la composición de minerales óseos no corresponde en
este caso a la composición estequiométrica ideal de hidroxilapatita
cristalina
(Ca_{10}(PO_{4})_{6}(OH)_{2}),
sino que presenta generalmente una composición no estequiométrica,
que está provocada por la incorporación de otros aniones, como
carbonato o hidrogenofosfato en lugar de ortofosfato, pero también
en otros cationes, como sodio, potasio o magnesio, en lugar de
calcio.
Desde algunos años se puede obtener material para
la substitución de huesos sintético a base de compuestos de fosfato
de calcio similares a hidroxilapatita, que se asemeja al hueso
natural debido a su similitud cualitativa y estructural. Con ello se
pueden evitar los inconvenientes conocidos, que se pueden producir
por la creación de hueso natural autógeno o alógeno. Las propiedades
de esta hidroxilapatita sintética, en especial la aceptación
fisiológica, la biorreabsorbilidad requerida y la capacidad de ser
substituidos por tejido óseo natural recientemente generado, o bien
la estimulación del crecimiento del mismo, dependen del grado de
cristalización más o menos marcado, del tamaño de partícula, así
como de la porosidad, que se pueden conseguir en la obtención.
Además estos materiales tienen la ventaja de poder resistir cargas
mecánicas prácticamente de modo tan conveniente como los huesos
naturales, lo que sugiere su empleo en defectos o fracturas de
huesos mayores.
Tales materiales son conocidos, a modo de
ejemplo, por la EP 0416 76, la US 4,880,610, la US 5,053,212, la EP
0664 133, la EP 0543 765 o la WO 96/36562. Por la WO 96/36562 se
conoce un cemento para huesos de hidroxilapatita, que presenta una
excelente biorreabsorbilidad debido a su estructura casi amorfa, y
una buena estabilidad mecánica a pesar de su porosidad. Este
material, llamado \alpha-BSM, se puede obtener en
forma de pastas endurecibles, que se pueden introducir fácilmente
en los huesos defectuosos por medio de una jeringa.
La US 4,291,013 describe una masa moldeada
reabsorbible en el cuerpo a base de colágeno, su obtención y su
empleo en medicina, en especial como material quirúrgico y/o como
depósito de producto activo. Las mezclas, que pueden contener
opcionalmente también cemento de fosfato de calcio, se moldean para
dar comprimidos, píldoras, granulados, plaquetas o bolas.
La EP-147021 describe una
composición farmacéutica para el relleno en cavidades de huesos,
que comprende una pasta acuosa, que contiene fosfato de calcio
pulverizado reabsorbible, y una substancia antibacteriana, junto
con uno o varios agentes aglutinantes reabsorbibles.
Preferentemente se emplea \beta-TCP (fosfato
tricálcico).
La EP-242672 describe un fosfato
tricálcico poroso reabsorbible, que es apropiado como aditivo como
materiales de implantación a base de poliacrilatos y/o PMMA, y cuyos
poros están rellenos con una substancia de llenado compatible con
el cuerpo, reabsorbible, estando compuesta la substancia de relleno
por al menos los componentes, siendo un componente un
antibiótico.
En el caso de lesiones de hueso, en especial en
roturas abiertas o fracturas desechas se da generalmente un riesgo
de infección considerable. Esto se puede combatir en principio
mediante adición de antibióticos. Una aplicación única local,
limitada en la dosis, en el abastecimiento quirúrgico de la
fractura ósea provoca únicamente que se destruya sólo una pequeña
parte de los gérmenes de infección asentados en el tejido óseo, y
muy difícilmente accesibles debido al insuficiente riego sanguíneo.
Por lo tanto, como consecuencia se pueden presentar parcialmente
inflamaciones graves y peligrosas de la médula ósea o del tejido
óseo.
Para evitar esto se introduce, a modo de ejemplo,
bolas de polímero que contienen antibióticos (DE 23 20 373, DE 26
51 441) en la cavidad de la lesión, o bien médula, en el primer
abastecimiento del hueso defectuoso. A partir de este material
polímero, el antibiótico se puede difundir durante un intervalo de
tiempo más largo, y desarrollar de este modo su acción germicida en
concentración suficiente. El inconveniente de este método es que el
material polímero apropiado para la liberación del antibiótico, en
la mayor parte de los casos, no es biodegradable, o lo es
insuficientemente, de modo que se debe eliminar de nuevo por medio
de una nueva operación tras la curación de hueso. La introducción
del antibiótico directamente en el cemento para huesos sintético
empleado no consiguió hasta la fecha encontrar posibilidades para
liberar el antibiótico en concentraciones eficaces desde el punto de
vista biológico, incluyendo una dosis total a un defendible desde
el punto de vista toxicológico, de manera retardada durante un
intervalo de tiempo suficientemente largo a partir del cemento. Por
regla general, en tales casos tiene lugar una liberación muy rápida
de la cantidad de antibióticos total.
Sorprendentemente, ahora se descubrió que los
cementos para huesos a base de \alpha-BSM
biorreabsorbible desprenden los antibióticos catiónicos sulfato de
gentamicina, sulfato de tobramicina, sulfato de amicacina o sulfato
de netilmicina durante un intervalo de tiempo largo en
concentraciones eficaces desde el punto de vista biológico, de 40 a
50 mg/g de cemento para huesos, continuamente a partir del cemento
para huesos endurecido en la cavidad medular y el tejido
circundante, a modo de un depósito de producto activo con
liberación controlable.
La gran ventaja de tal sistema según la invención
es que no se requiere una segunda intervención quirúrgica selectiva
para la eliminación de materiales polímeros no biodegradables, que
se emplean hasta la fecha de manera extendida como depósito de
producto activo para tales aplicaciones. Los procesos inflamatorios
en la médula ósea o en el tejido óseo se pueden tratar, o bien
impedir por primera vez de manera muy sencilla simultáneamente con
la reconstrucción del hueso. Esto ahorra tiempo, es económico y
evita a los pacientes las molestias de una intervención quirúrgica
adicional, incluyendo tratamiento estacionario.
Según la invención, son especialmente preferentes
los materiales de cemento que son conocidos por la EP 0 543 765 o
la WO 96/36562, pero en especial \alpha-BSM por la
WO 96/36562.
Por consiguiente, es objeto de la invención una
pasta de cemento para huesos plástica, inyectable, endurecible, a
base de \alpha-BSM biorreabsorbible, que contienen
como sal catiónica antibiótica sulfato de gentamicina, sulfato
tobramicina, sulfato de amicacina o sulfato de netilmicina. Es
igualmente objeto de la invención un correspondiente depósito de
producto activo para el empleo para el tratamiento y profilaxis de
osteomielitis y ostitis, en especial como consecuencia de defectos
óseos y fracturas de huesos. En especial para mayores fracturas y
fracturas desechas con heridas abiertas, y por lo tanto fácilmente
infectables, es particularmente apropiado el sistema según la
invención.
Se descubrió que, a partir del grupo de
antibióticos catiónicos, muestran las propiedades de liberación
ventajosas deseadas sobre todos los aminoglicósidos sulfato de
gentamicina, sulfato tobramicina, sulfato de amicacina o sulfato de
netilmicina. Los aminoglicósidos muestran no sólo
extraordinariamente propiedades de liberación en el sentido según la
invención, sino que, por regla general, también un ancho espectro
de acción dependiente de la concentración. Como aminoglicósido
preferente en el sentido de la invención se debe citar
gentamicina.
De la serie de antibióticos peptídicos apropiados
se debe poner de relieve sobre todo Polymyxin B. Además, también la
capreomicina, un inhibidor de \beta-lactamasa,
muestra la acción deseada según la invención.
Además se descubrió que, además del tipo de
antibiótico, también juega un papel importante su forma de
presentación. De este modo, sólo las correspondientes sales muestran
las acciones de depósito y características de liberación deseadas.
Como sales son apropiadas en principio sales orgánicas e
inorgánicas. Las sales inorgánicas preferentes son los sulfatos,
fosfatos, hidrógenofosfatos y cloruros, mientras que, en el caso de
sales orgánicas, son preferentes los citratos, acetatos y lactatos.
No obstante, se consiguen resultados especialmente ventajosos con
los correspondientes sulfatos. Por consiguiente, el antibiótico muy
especialmente preferente es sulfato de gentamicina.
Por consiguiente, es objeto de la invención una
pasta de cemento para huesos inyectable endurecible, o bien un
correspondiente depósito de producto activo, a base de
\alpha-BSM biorreabsorbible, que contienen como
sal antibiótica catiónica, sulfato de gentamicina, sulfato de
tobramicina, sulfato de amicacina o sulfato de netilmicina.
Según la invención se mezcla el correspondiente
polvo de cemento para huesos a base de compuestos que contienen
fosfato de calcio con una disolución acuosa de antibiótico, en caso
dado bajo adición de substancias auxiliares, como agentes
estabilizantes, conservantes, aglutinantes y/o formadores de
complejos. Según la cantidad de líquido se produce una pasta más o
menos viscosa, que se puede alojar, a modo de ejemplo, en una
jeringa.
Por consiguiente, es objeto de la invención un
procedimiento para la obtención de una pasta de cemento para huesos
inyectable endurecible a base de \alpha-BSM
biorreabsorbible, que contiene sulfato de gentamicina, sulfato de
tobramicina, sulfato de amicacina o sulfato de netilmicina,
caracterizado porque se mezcla polvo de cemento para huesos a base
de \alpha-BSM con una disolución acuosa de
antibiótico, en caso dado bajo adición de substancias auxiliares,
como agentes estabilizantes, conservantes, aglutinantes y/o
formadores de complejos.
Alternativamente se pueden mezclar de modo
natural también antibiótico y polvo de cemento directamente entre
sí, antes de añadir la cantidad correspondiente de líquido.
Además es objeto de la invención el empleo de un
correspondiente polvo de cemento para huesos a base de
\alpha-BSM, junto con sulfato de gentamicina,
sulfato de tobramicina, sulfato de amicacina o sulfato de
netilmicina, para la obtención de una pasta de cemento para huesos
inyectable, endurecible, biorreabsorbible, que contiene
\alpha-BSM, con la capacidad de liberar el
antibiótico tras endurecimiento in vivo en concentraciones eficaces
desde el punto de vista biológico, de 40 a 50 mg/g de polvo de
cemento, y durante un intervalo de tiempo largo, para el tratamiento
y profilaxis de osteomielitis y ostitis, en especial como
consecuencia de defectos o fracturas de huesos.
Por regla general, para la obtención de la pasta
se añade 0,3 - 1,5 ml de líquido (incluyendo todos los compuestos
disueltos o suspendidos en el mismo) por aproximadamente 1 g de
polvo de cemento (en caso dado incluyendo el antibiótico), según
dependencia de la consistencia deseada y del tiempo de
endurecimiento dependiente de la misma. La concentración de
antibiótico, referida al cemento para huesos, asciende a 10 - 100
mg/g, preferentemente 40 - 50 mg, en dependencia de la eficacia
requerida y de la cantidad de cemento prevista. Por motivos de
toxicidad, según sea posible no se debe sobrepasar claramente dosis
totales de 300 mg de antibiótico.
Preferentemente se disuelve el antibiótico en el
líquido. En este caso se pueden emplear adicionalmente agentes
estabilizantes y/o conservantes conocidos, como por ejemplo
benzoato sódico, ácido edítico, EDTA, en concentraciones habituales
a tal efecto (0,1 - 3 %). Para el caso de que la pasta generada se
deba aplicar por medio de una jeringa, se puede añadir al líquido
también agentes aglutinantes. De este modo, se ha mostrado que el
polietilenglicol (PEG) ocasiona una pasta muy suave, y contrarresta
eventuales disgregaciones en el vaciado de la jeringa. Según la
invención se pueden añadir también otras substancias auxiliares,
que pueden tener influencias sobre la liberación, como por ejemplo
sulfato de dextrano.
Como líquidos según la invención, que se mezclan
con el polvo de cemento para huesos, son apropiados todos los
líquidos a base de agua, a modo de ejemplo tampón fosfato,
disolución de sal común, sangre o suero. En casos en los que la sal
antibiótica posee suficiente solubilidad, se pueden emplear también
disolventes orgánicos polares aceptables desde el punto de vista
fisiológico, como el ya citado PEG.
Antes de la aplicación de la pasta que contienen
antibióticos por parte del médico se pueden poner a disposición,
según la invención, los componentes aislados en envases separados
aislados (pre-envasado). El primer envase contiene
en este caso los componentes sólidos (polvo de cemento para huesos,
polvo de cementos para huesos + antibiótico). En este caso se pueden
obtener y ofrecer diversos tamaños de envasado correspondientemente
al tamaño del defecto óseo a tratar y/o correspondientemente a la
concentración de antibiótico necesaria (en el caso de tener que
mezclar polvo de cemento y antibiótico en forma sólida). El segundo
envase está constituido por el líquido, en el que están disueltos el
antibiótico, y opcionalmente las substancias auxiliares
mencionadas, en la forma de realización preferente. También en este
caso se pueden poner a disposición diferentes tamaños de envase
según la invención (diferentes cantidades de líquido, o bien
diferentes concentraciones de antibiótico), que se ajustan a las
cantidades de cemento variablemente necesarias del primer
componente.
Por consiguiente, el objeto de la invención es un
estuche compartimentado, que contiene esencialmente los siguientes
componentes envasados por separado: (i) una cantidad definida de
polvo de cemento para huesos a base de compuestos que contienen
fosfato de calcio y (ii) una cantidad de líquido ajustada a esta,
que contiene sulfato de gentamicina, sulfato de tobramicina,
sulfato de amicacina o sulfato de netilmicina, en una concentración
eficaz, en caso dado en presencia de agentes estabilizantes,
conservantes, aglutinantes y/o formadores de complejos,
seleccionándose la cantidad de líquido de modo que, tras la reunión
de ambos componentes (i) y (ii), se produce una pasta endurecible
fácilmente inyectable.
En especial es objeto de la invención un
correspondiente Estuche compartimentado, que contiene los citados
componentes en las siguientes unidades: 1 g de (i) y 0,7 ml de (ii)
con un contenido en antibiótico ajustable de manera variable, de 10
- 100 mg/ml.
Además es objeto de la invención un Estuche
compartimentado, que contiene esencialmente los siguientes
componentes envasados por separado: (i) una cantidad definida de
polvo de cemento para huesos a base de compuestos que contienen
fosfato de calcio, mezclada con sulfato de gentamicina, sulfato de
tobramicina, sulfato de amicacina o sulfato de netilmicina, en una
concentración eficaz desde el punto de vista biológico, entre 40 y
50 mg/g de polvo de cemento, en caso dado en presencia de un agente
estabilizante, conservante, aglutinante y/o formador de complejos, y
(ii) una cantidad de líquido ajustada a esta, que se selecciona de
modo que, tras reunión de ambos componentes (i) y (ii), se produce
una pasta endurecible fácilmente inyectable.
Las pastas de cemento para huesos según la
invención, tras endurecimiento, según cantidad inicial (20 - 60
mg/g de polvo de cemento), liberan continuamente antibiótico durante
un intervalo de tiempo de hasta 10 días en una concentración casi
constante, de aproximadamente 500 - 100 \mug/ml (figura 1, tabla
1). Esto es un múltiplo de la concentración mínima eficaz desde el
punto de vista biológico de la mayor parte de antibióticos.
Por el contrario, si no se emplea sales
antibióticas catiónicas, sino, por ejemplo, cefalosporina, la
liberación del antibiótico se efectúa completamente en el intervalo
de pocas horas (figura 1, tabla 1). Ya que el antibiótico liberado
se diluye y degrada adicionalmente en el cuerpo de manera rápida,
es evidente que, en tal cinética de liberación, no se incluyen
gérmenes difícilmente accesibles, y que se desarrollan sólo en el
transcurso del tiempo. Como se puede extraer además de la figura y
de la tabla, también el soporte juega un papel decisivo. De este
modo, el antibiótico según la invención se libera de manera
igualmente rápida (por ejemplos sulfato de gentamicina), si se
emplea otro material en lugar de las pastas de cemento similares a
hidroxilapatita, según la invención.
Con ayuda de las pastas de cemento para huesos
según la invención se pueden impedir no sólo inflamaciones del
hueso y de la médula ósea en el caso de defectos de huesos, sino
que se pueden reducir inflamaciones ya declaradas, una vez efectuada
la intervención quirúrgica.
La figura 1 reproduce la liberación de diversos
antibióticos (sulfato de gentamicina (=Refobacin™), cefazolina
(cefalosporina) y sulfato de netilmicina a partir de cemento de
\alpha-BSM tras endurecimiento en dependencia del
tiempo. Como control sirve una correspondiente cinética con agar.
La tabla 1 reproduce los valores aislados que sirven como base.
Se mezclan entre sí 1 g de polvo de cemento
(\alpha-BSM, WO 96/36562) y 0,7 ml de agua, en la
que se disolvieron 42 mg de sulfato de gentamicina. De este modo se
obtiene una pasta que se moldea para dar una bola de
aproximadamente 1 cm de diámetro. Esta bola se añade a 20 ml de
tampón fosfato según Sörensen (pH 7,4) a 37ºC. Después de
aproximadamente 10 minutos, la bola de cemento se endurece. A
intervalos definidos se extraen muestras de la disolución tampón, y
se determina la concentración de antibiótico según métodos estándar
por vía microbiológica o cromatográfica. Las concentraciones de
antibiótico determinadas en \mug/ml corresponden a las
concentraciones liberadas en el tampón.
De modo análogo al del ejemplo 1 se eluye una
bola de agar/sulfato de gentamicina endurecida previamente, y se
miden las correspondientes concentraciones.
De modo análogo al del ejemplo 1 se eluye una
bola de \alpha-BSM/cefazolina, y se miden las
correspondientes concentraciones.
De modo análogo al del ejemplo 1 se eluye una
bola de \alpha-BSM/sulfato de netilmicina y se
miden las correspondientes concentraciones.
| \mug/ml | ||||||
| Horas | I | II | III | IV | V | VI |
| 0 | 245,96 | 139,64 | 478,57 | 484,78 | 0,00 | 0,00 |
| 0,5 | 474,46 | 1.713,10 | 862,82 | 708,39 | 0,00 | 0,00 |
| 1 | 313,41 | 2.036,00 | 1.344,80 | 832,15 | 0,00 | 0,00 |
| 2 | 484,46 | 2.199,20 | 1.387,50 | 1.021,00 | 0,00 | 0,00 |
| 6 | #NV | #NV | 1.563,00 | 1.009,40 | 0,00 | 0,00 |
| 10 | 364,26 | 2.145,80 | 1.554,80 | 751,94 | 0,00 | 0,00 |
| 24 | 565,89 | 3.097,30 | 1.189,10 | 906,52 | 0,00 | 0,00 |
| 48 | 116,19 | 273,63 | 50,16 | 332,69 | 0,00 | 0,00 |
| 72 | 58,00 | 3,46 | 1,00 | 243,59 | 0,00 | 0,00 |
| 96 | 42,77 | 0,00 | 0,00 | |||
| 120 | 61,41 | 0,00 |
Claims (7)
1. Pasta de cemento para huesos inyectable
endurecible a base de \alpha-BSM
biorreabsorbible, que contiene un medicamento de concentración
determinada, caracterizada porque el medicamento es sulfato
de gentamicina, sulfato de tobramicina, sulfato de amicacina o
sulfato de netilmicina, en una concentración de 40 a 50 mg/g de
polvo de cemento.
2. Depósito de producto activo, que contiene una
pasta de cemento para huesos definidas según la reivindicación 1
para la liberación continua de antibiótico sulfato de gentamicina,
sulfato de tobramicina, sulfato de amicacina o sulfato de
netilmicina, en una concentración de 40 a 50 mg/g de polvo de
cemento, y durante un intervalo de tiempo largo para el tratamiento
y profilaxis de osteomielitis y ostitis, en especial como
consecuencia de defectos o fracturas de huesos.
3. Empleo de un polvo de cemento para huesos a
base de \alpha-BSM biorreabsorbible, junto con
sulfato de gentamicina, sulfato de tobramicina, sulfato de amicacina
o sulfato de netilmicina, para la obtención de una pasta de cemento
para huesos inyectable, endurecible, biorreabsorbible, similar a
hidroxilapatita, con la capacidad de liberar el antibiótico, tras
endurecimiento in vivo, en una concentración eficaz desde el
punto de vista biológico de 40 a 50 mg/g de polvo de cemento, y
durante un intervalo de tiempo largo, para el tratamiento y
profilaxis de osteomielitis y ostitis, en especial como
consecuencia de defectos o fracturas de huesos.
4. Procedimiento para la obtención de una pasta
de cemento para huesos inyectable endurecible a base de
\alpha-BSM biorreabsorbible, que contiene sulfato
de gentamicina, sulfato de tobramicina, sulfato de amicacina o
sulfato de netilmicina, caracterizado porque se mezcla polvo
de cemento para huesos a base de \alpha-BSM con
una solución acuosa de antibiótico, en caso dado bajo adición de
agentes estabilizantes, conservantes, aglutinantes y/o formadores de
complejos.
5. Estuche compartimentado, que contiene
esencialmente los siguientes componentes envasados por separado:
(i) una cantidad definida de polvo de cemento para huesos a base de
\alpha-BSM y (ii) una cantidad de líquido ajustada
a la misma, que contiene sulfato de gentamicina, sulfato de
tobramicina, sulfato de amicacina o sulfato de netilmicina, en una
concentración eficaz desde el punto de vista biológico de 40 a 50
mg/g de polvo de cemento, en caso dado en presencia de agentes
estabilizantes, conservantes, aglutinantes y/o formadores de
complejos, seleccionándose la cantidad de líquido de modo que, tras
reunión de ambos componentes (i) y (ii), se produce una pasta
endurecible fácilmente inyectable.
6. Estuche compartimentado según la
reivindicación 5, que contiene los citados componentes en las
siguientes unidades: 1 g de (i) y 0,7 ml de (ii) con un contenido en
antibióticos, ajustable de manera variable, de 40 a 50 mg/g de
polvo de cemento.
7. Estuche compartimentado, que contiene
esencialmente los siguientes componentes envasados por separado:
(i) una cantidad definida de polvo de cemento para huesos a base de
\alpha-BSM, mezclada con sulfato de gentamicina,
sulfato de tobramicina, sulfato de amicacina o sulfato de
netilmicina, en una concentración eficaz desde el punto de vista
biológico entre 40 y 50 mg/g de polvo de cemento, en caso dado en
presencia de un agente estabilizante, conservante, aglutinante y/o
formador de complejos, y (ii) una cantidad de líquido ajustada a la
misma, que se selecciona de modo que, tras reunión de ambos
componentes (i) y (ii) se produce una pasta endurecible fácilmente
inyectable.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19713229A DE19713229A1 (de) | 1997-04-01 | 1997-04-01 | Antibiotikumhaltige Knochenzementpaste |
| DE19713229 | 1997-04-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2207827T3 true ES2207827T3 (es) | 2004-06-01 |
Family
ID=7825002
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98919106T Expired - Lifetime ES2207827T3 (es) | 1997-04-01 | 1998-03-17 | Pasta de cemento para huesos que contiene antibioticos. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6485754B1 (es) |
| EP (1) | EP0973561B1 (es) |
| JP (1) | JP2001516264A (es) |
| AR (1) | AR010912A1 (es) |
| AT (1) | ATE250433T1 (es) |
| AU (1) | AU7207598A (es) |
| DE (2) | DE19713229A1 (es) |
| ES (1) | ES2207827T3 (es) |
| WO (1) | WO1998043685A2 (es) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19918295C2 (de) * | 1999-04-22 | 2003-09-25 | Coripharm Medizinprodukte Gmbh | Kompatibles Implantat-Baustein-System in Form eines Baukastensystems für Implantationsmaterialien, Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Verwendung |
| ES2219386T3 (es) * | 2000-08-01 | 2004-12-01 | CORIPHARM MEDIZINPRODUKTE GMBH & CO. KG. | Sistema modular de implante que contiene substancia activa y procedimiento para su fabricacion. |
| DE10114244A1 (de) * | 2001-03-22 | 2002-10-02 | Heraeus Kulzer Gmbh & Co Kg | Antibiotikum-/Antibiotika-Zubereitung mit retardierender Wirkstofffreisetzung |
| DE10114364A1 (de) * | 2001-03-22 | 2002-10-02 | Heraeus Kulzer Gmbh & Co Kg | Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen |
| FR2850282B1 (fr) | 2003-01-27 | 2007-04-06 | Jerome Asius | Implant injectable a base de ceramique pour le comblement de rides, depressions cutanees et cicatrices, et sa preparation |
| AU2003203316B2 (en) * | 2003-02-13 | 2007-01-11 | Synthes Gmbh | Injectable bone-replacement mixture |
| NZ550667A (en) | 2004-04-15 | 2010-10-29 | Etex Corp | Delayed-setting calcium phosphate pastes for the treatment of orthopedic conditions |
| CA2580948C (en) | 2004-09-21 | 2014-09-09 | Thomas Joseph Lally | Multi-purpose bio-material composition |
| DE502006002488D1 (de) * | 2005-01-14 | 2009-02-12 | Eska Implants Gmbh & Co | Verfahren zur herstellung einer osteoinduktiv-antiseptischen implantatbeschichtung |
| US20070092572A1 (en) * | 2005-04-04 | 2007-04-26 | Naomi Balaban | Bone cement compositions and the like comprising an RNAIII-inhibiting peptide |
| US20070015685A1 (en) * | 2005-04-04 | 2007-01-18 | Naomi Balaban | Bone cement compositions and the like comprising an RNAIII-inhibiting peptide |
| FR2896057A1 (fr) * | 2006-01-12 | 2007-07-13 | St Microelectronics Sa | Procede et dispositif de generation d'un nombre aleatoire dans un peripherique usb |
| US20100233225A1 (en) * | 2007-02-09 | 2010-09-16 | Bingyun Li | Method of surface coating devices to incorporate bioactive molecules |
| US20080241795A1 (en) * | 2007-03-26 | 2008-10-02 | Block James C | Prevention and treatment of alveolar osteitis |
| EP2421559B1 (en) | 2009-04-24 | 2016-07-20 | Vanderbilt University | Anti-tgf-beta induction of bone growth |
| US8529933B2 (en) | 2009-07-27 | 2013-09-10 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Biphasic calcium phosphate cement for drug delivery |
| US8481065B2 (en) * | 2009-12-18 | 2013-07-09 | Howmedica Osteonics Corp. | Post irradiation shelf-stable dual paste direct injectable bone cement precursor systems and methods of making same |
| ES2714701T3 (es) | 2010-11-10 | 2019-05-29 | Stryker European Holdings I Llc | Proceso para la preparación de una espuma ósea polimérica |
| US8834772B2 (en) | 2011-12-07 | 2014-09-16 | Biomet Manufacturing, Llc | Antimicrobial methacrylate cements |
| US9278002B2 (en) * | 2013-06-07 | 2016-03-08 | Gregory Merrell | Elbow antibiotic spacer implant |
| WO2016172026A1 (en) | 2015-04-20 | 2016-10-27 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Clec11a is a bone growth agent |
| WO2017011448A1 (en) | 2015-07-13 | 2017-01-19 | Bone Solutions, Inc. | Bio-material composition and methods of use |
| CN115893892B (zh) * | 2022-11-30 | 2024-05-28 | 济南大学 | 一种二维高铝型铝钙石微纳米箔状材料及其制备工艺与应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2843963A1 (de) * | 1978-10-09 | 1980-04-24 | Merck Patent Gmbh | Im koerper resorbierbare geformte masse auf basis von kollagen und ihre verwendung in der medizin |
| CA1190855A (en) * | 1980-09-03 | 1985-07-23 | Rolf W. Pfirrmann | Treatment of osteitis |
| DK154260C (da) * | 1981-02-20 | 1989-05-22 | Mundipharma Gmbh | Fremgangsmaade til fremstilling af et knogleimplantat af braendt tricalciumphosphat, specielt til udfyldning af hulrum eller til sammensaetning af knogledele efter fraktur. |
| GB8328074D0 (en) | 1983-10-20 | 1983-11-23 | Geistlich Soehne Ag | Chemical compositions |
| DE3542972A1 (de) * | 1985-12-05 | 1987-06-11 | Merck Patent Gmbh | Pharmakadepot |
| DE3613213A1 (de) | 1986-04-18 | 1987-10-22 | Merck Patent Gmbh | Tricalciumphosphat fuer implantationsmaterialien |
| US5676976A (en) * | 1995-05-19 | 1997-10-14 | Etex Corporation | Synthesis of reactive amorphous calcium phosphates |
-
1997
- 1997-04-01 DE DE19713229A patent/DE19713229A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-03-17 ES ES98919106T patent/ES2207827T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-17 JP JP54110498A patent/JP2001516264A/ja not_active Ceased
- 1998-03-17 US US09/402,120 patent/US6485754B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-17 AT AT98919106T patent/ATE250433T1/de active
- 1998-03-17 EP EP98919106A patent/EP0973561B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-17 DE DE59809723T patent/DE59809723D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-17 AU AU72075/98A patent/AU7207598A/en not_active Abandoned
- 1998-03-17 WO PCT/EP1998/001546 patent/WO1998043685A2/de active IP Right Grant
- 1998-04-01 AR ARP980101474A patent/AR010912A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0973561B1 (de) | 2003-09-24 |
| AR010912A1 (es) | 2000-07-12 |
| JP2001516264A (ja) | 2001-09-25 |
| ATE250433T1 (de) | 2003-10-15 |
| DE19713229A1 (de) | 1998-10-08 |
| WO1998043685A2 (de) | 1998-10-08 |
| EP0973561A2 (de) | 2000-01-26 |
| US6485754B1 (en) | 2002-11-26 |
| AU7207598A (en) | 1998-10-22 |
| DE59809723D1 (de) | 2003-10-30 |
| WO1998043685A3 (de) | 1999-01-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2207827T3 (es) | Pasta de cemento para huesos que contiene antibioticos. | |
| Metsemakers et al. | Evidence-based recommendations for local antimicrobial strategies and dead space management in fracture-related infection | |
| ES2330108T3 (es) | Una nueva composcion de sustitutivo de hueso. | |
| Joosten et al. | Evaluation of an in situ setting injectable calcium phosphate as a new carrier material for gentamicin in the treatment of chronic osteomyelitis: studies in vitro and in vivo | |
| US6706273B1 (en) | Composition for implantation into the human and animal body | |
| ES2402651T3 (es) | Cemento sustituto de injerto óseo de material compuesto y artículos producidos del mismo | |
| US8557038B2 (en) | Dual-phase calcium phosphate cement composition | |
| ES2672806T3 (es) | Injerto óseo y material biocompuesto | |
| US8025903B2 (en) | Composite bone graft substitute cement and articles produced therefrom | |
| Itokazu et al. | The sustained release of antibiotic from freeze-dried fibrin-antibiotic compound and efficacies in a rat model of osteomyelitis | |
| Zilch et al. | The sustained release of cefotaxim from a fibrin-cefotaxim compound in treatment of osteitis: pharmacokinetic study and clinical results | |
| AU1154599A (en) | Hardenable ceramic hydraulic cement | |
| ES2784859T3 (es) | Composiciones formadoras de cemento, cementos de monetíta, implantes y métodos para corregir los defectos óseos | |
| ES2359526T3 (es) | Agente inyectable para el relleno de huecos óseos. | |
| US20080063681A1 (en) | Therapeutic bone replacement material | |
| AU2013298102B2 (en) | Compositions and methods for the treatment of bone voids and open fractures | |
| Hess et al. | Multi-loaded ceramic beads/matrix scaffolds obtained by combining ionotropic and freeze gelation for sustained and tuneable vancomycin release | |
| ES2353337T3 (es) | Material sustitutivo óseo. | |
| JP2024037985A (ja) | 人工骨膜 | |
| US8496955B2 (en) | Calcium phosphate/sulfate-based bone implant composition | |
| Handal et al. | Evaluation of elution and mechanical properties of two injectable chemotherapeutic bone cements | |
| ES2893354T3 (es) | Combinación partícula - agente activo que ayuda a la regeneración ósea | |
| US20150367032A1 (en) | Tissue substitute material with biologically active coating | |
| RU2350357C1 (ru) | Способ фиксации лекарственных средств на носителе | |
| Jiang et al. | Current application and future perspectives of antimicrobial degradable bone substitutes for chronic osteomyelitis |