JP2001516264A - 抗生物質含有骨用セメントペースト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、リン酸カルシウムを含有する生体吸収性ヒドロキシアパタイト類似化合物からなる基礎材料を含有する注入可能であり、また硬化性である骨用セメントペーストに関する。この骨用セメントペーストはまた、塩形態、特に硫酸塩形態のカチオン性抗生物質を含有する。本発明はまた、硬化した生体分解性骨用セメントに関し、この骨用セメントは、貯蔵体形式の効果をもって、生物学的有効濃度で長期間にわたり、抗生物質を放出することができる。本発明による骨用セメントは、骨および骨髄の感染性炎症、特に骨欠損および骨折から生じる感染性炎症の処置に適している。

Description

【発明の詳細な説明】 抗生物質含有骨用セメントペースト 本発明は、リン酸カルシウムを含有する生体吸収性ヒドロキシアパタイト類似 化合物を基礎材料とし、塩形態、好ましくはその硫酸塩の形態のカチオン性抗生 物質を含有する注入可能な硬化性骨用セメントペーストに関し、この硬化可能な 生体分解性骨用セメントは、デポー製剤のような作用をもって長期間にわたり抗 生物質を放出する。本発明による骨用セメントは、骨および骨髄の感染性炎症、 特に骨欠損および骨折の結果として生じる感染性炎症の処置に適している。 天然産出骨鉱物は、ヒドロキシアパタイト構造を有するリン酸カルシウムから なる。しかしながら、骨鉱物の組成は、結晶ヒドロキシアパタイト（Ｃａ₁₀（Ｐ Ｏ₄）₆（ＯＨ）₂）の理想的な立体化学組成に相当するものではなく、一般に、 オルトリン酸塩の代わりに炭酸塩またはリン酸水素塩などの別種のアニオンが配 合され、およびまたカルシウムの代わりにナトリウム、カリウムまたはマグネシ ウムなどの別種のカチオンが配合されることにより生じる、非立体化学的組成を 有する。 数年の間に、ヒドロキシアパタイト類似リン酸カルシウム化合物を基礎材料と する合成骨代用材料を製造することができるようになった。この材料は、その品 質および構造の類似性によって、天然骨に近似するものである。自然の自己発生 的または異種遺伝子的骨の獲得により、生じることがある公知の欠点を回避する ことができる。 これらの合成ヒドロキシアパタイト、特に生理学的に許容される合成ヒドロキ シアパタイトの性質、要求される生体吸収性および新しく発生した天然骨組織に よる置き換え可能性、あるいはその増殖の刺激性は、その製造時点で達成するこ とができる結晶化の程度（これは、その程度の大小によって判断される）、粒子 サイズおよび有孔度に依存する。さらにまた、これらの材料は、天然骨にほとん ど正確に近似する機械的応力に対する耐性を備えているという利点を有する。こ のことは、比較的大きい骨欠損または骨折の場合に、これらの材料を使用するこ とができることを示唆している このような材料は、例えばＥＰ０４１６７６１、ＵＳ４，８８０，６１０、Ｕ Ｓ５，０５３，２１２、ＥＰ０６６４１３３、ＥＰ０５４３７６５またはＷＯ９ ６／３６５６２に記載されている。ＷＯ９６／３６５６２には、そのほとんど無 定形の構造に基づいて、優れた生体吸収性を有し、またその有孔度を除いて、良 好な機械的安定性を有するヒドロキシアパタイト骨用セメントが記載されている 。この材料は、α−ＢＳＭと称されており、注射器を用いることによって欠損し た骨中に容易に導入することができる硬化性ペーストの形態で製造することがで きる。 骨損傷の場合、特に開放性破壊骨折または粉砕骨折の場合、一般に、格別の感 染の危険が存在する。原則的に、この危険に対しては、抗生物質の投与によって 対応することができる。骨折の外科的処置において、局所に単次的に制限された 用量で投与すると、殺菌するには不充分な循環の結果として、非常に感受性の低 い、感染細菌の小集団が、骨組織内に形成されるのみである。その結果として、 或る場合には、骨髄または骨組織の重篤で、生命を脅かす炎症が生じる。 この問題を解消するために、例えば抗生物質含有ポリマービーズ（ＤＥ２３１ ０３７３、ＤＥ２６５１４４１）を、損傷した創部および欠損骨の一次手当にお いて傷口または脊髄腔中に導入する。抗生物質は、このポリマー材料から比較的 長期間にわたり拡散させることができ、これにより抗生物質は適当な濃度で、そ の殺菌作用を発揮することができる。この方法の欠点は、抗生物質の放出に適す るポリマー材料が、ほとんど生体分解性ではないか、あるいは骨の治癒後に、新 たな手術により再度、取り出さなければならない点にある。 現在まで、毒学的に依然として正当な総用量を包含する生物学的に活性な濃度 で、適度の長期間にわたって遅延した形態で、抗生物質をセメントから放出する ことができないことが見出されていることから、使用される合成骨用セメント中 に直接に抗生物質を配合することには、失敗している。一般に、このような場合 、抗生物質全量の急速な放出が生じる。 ここに驚くべきことに、リン酸カルシウムを含有する生体吸収性ヒドロキシア パタイト類似化合物を基礎材料とする骨用セメントが、塩として存在する或る種 の抗生物質を、長期間にわたり適度に高い生物学的活性濃度で、当該骨用セメン トから脊髄腔および周辺組織に、制御可能な放出性を備えた活性化合物貯蔵体の 様相で放出することが見出された。 本発明によるこのような系の格別の利点は、現在までこの種の用途に活性化合 物貯蔵体として広く使用されていた非生体分解性ポリマー材料を取り除くための ２回目の特別の手術の介在を余分なものとする点にある。従って、骨髄または骨 組織の炎症プロセスを、骨の再構成と同時に、非常に簡単に治療することができ 、あるいは防止することさえできる。これにより、時間を節約することができ、 安価であり、また患者の処置を包含する追加の手術の介在という面倒な問題から 患者を救済することができる。 本発明においては、カチオン性抗生物質の塩を含有するインビボ硬化性の相当 する骨用セメントが、特に適している。本発明によるセメントには、ＥＰ０５４ ３７６５またはＷＯ９６／３６５６２に記載されているセメント材料、特にＷＯ ９６／３６５６２からのα−ＢＳＭが、特に好適である。 従って、本発明は、リン酸カルシウムを含有する生体吸収性ヒドロキシアパタ イト類似化合物を基礎材料とし、カチオン性抗生物質の塩を含有する、可塑性の 注入可能な硬化性骨用セメントペーストに関する。本発明はまた、特に骨欠損お よび骨折の結果として生じる骨髄炎および骨炎の処置および予防に使用するため の適当な活性化合物貯蔵体に関する。本発明による系は特に、開放性であり、従 って容易に感染する傷口を有する広範な骨折および粉砕骨折に、特に適している 。 カチオン性抗生物質からなる群の中で、特にアミノグリコシド類または或る種 のペプチド抗生物質は、望ましい有利な放出性を備えている。 適当なアミノグリコシド類には、例えばアミカシン（ａｍｉｋａｃｉｎ）、ブ チロシン（ｂｕｔｉｒｏｓｉｎ）、ジデオキシカナマイシン（ｄｉｄｅｏｘｙｋ ａｎａｍｙｃｉｎ）、ホルチマイシン（ｆｏｒｔｉｍｙｃｉｎ）、ゲンタマイシ ン（ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ）、カナマイシン（ｋａｎａｍｙｃｉｎ）、リビドマ イシン（ｌｉｖｉｄｏｍｙｃｉｎ）、ネオマイシン（ｎｅｏｍｙｃｉｎ）、ネチ ルマイシン（ｎｅｔｉｌｍｉｃｉｎ）、リボスタマイシン（ｒｉｂｏｓｔａｍｙ ｃｉｎ）、サガマイシン（ｓａｇａｍｙｃｉｎ）、セルドマイシン（ｓｅｌｄｏ ｍｙｃｉｎ）およびそのエピマー、シソマイシン（ｓｉｓｏｍｙｃｉｎ）、ソル ビスチン（ｓｏｌｂｉｓｔｉｎ）、スペクチノマイシン（ｓｐｅｃｔｉｎｏｍｙ ｃｉｎ）およびトブラマイシン（ｔｏｂｒａｍｙｃｉｎ）がある。アミノグリコ シド類は、本発明による観点から格別の放出特性を示すばかりでなく、また一般 にさらに、その作用において広い濃度−依存性スペクトルを示す。本発明に従う 観点から、好適なアミノグリコシド類は、ゲンタマイシンである。 一連の適当なペプチド抗生物質の中では、特にポリミキシンＢ（ｐｏｌｙｍｙ ｘｉｎ Ｂ）が強調されるべきである。カプレオマイシン（ｃａｐｒｅｏｍｙｃ ｉｎ）、β−ラクタマーゼインヒビターはさらにまた、本発明による望ましい作 用を示す。さらにまた、抗生物質の種類に加えて、その投与形態は、重要な役割 を演じることが見出された。すなわち、対応する塩のみが、望ましい貯蔵作用お よび放出特性を示す。適当な塩は、原則的に、無機塩および有機塩である。好適 無機塩は、硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩および塩化物である。他方、有機塩 の場合、クエン酸塩、酢酸塩および乳酸塩が好適である。しかしながら、対応す る硫酸塩を使用すると、特に有利な結果が得られる。従って、非常に特に好適な 抗生物質は、ゲンタマイシン硫酸塩である。 従って、本発明はまた、カチオン性抗生物質の塩を含有し、リン酸カルシウム を含有する生体吸収性ヒドロキシアパタイト類似化合物を基礎材料とする注入可 能な硬化性骨用セメントペーストの製造方法に関し、この方法は、リン酸カルシ ウムを含有する化合物を基礎材料とする骨用セメント粉末を、必要に応じて、安 定剤、保存剤、結合剤および／または錯化剤などの助剤の添加下に、抗生物質の 水性溶液と混合することを特徴とする方法である。 別法として、抗生物質とセメント粉末とを、相互に直接に混合し、その後、適 量の液体を添加することもできる。 本発明はまた、リン酸カルシウム含有化合物を基礎材料とする適当な骨用セメ ント粉末をカチオン性抗生物質の塩と一緒に含有する組成物を基礎材料とする相 当する骨用セメント粉末を、硬化後に生物学的に活性な濃度で、また長期間にわ たり、抗生物質をインビボ放出することができ、特に骨欠損または骨折の結果と して生じる骨髄炎および骨炎の処置および予防に使用できる、注入可能であり、 硬化性であり、また生体分解性であるヒドロキシアパタイト類似骨用セメントペ ーストに使用することに関する。 一般に、セメント粉末（必要に応じて、抗生物質を含有する）の約１ｇに対し て、所望の粘稠度およびそれに依存する硬化時間に応じて、液体（そこに溶解ま たは懸濁されている全部の成分を含有する）０．３〜１．５ｍｌを添加し、ペー ストを製造する。骨用セメントに基づく抗生物質の濃度は、要求される活性およ びセメントの所望量に依存して、１０〜１００ｍｇ／ｇ、好ましくは４０〜５０ ｍｇ／ｇである。毒性の観点から、抗生物質の総量は、できるかぎり３００ｍｇ を大きく越えるべきではない。 抗生物質は好ましくは、液体中に溶解させる。この場合、追加の公知安定剤お よび／または保存剤、例えば安息香酸ナトリウム、エデト酸（ｅｄｅｔｉｃ ａ ｃｉｄ）、ＥＤＴＡなどを、この目的に慣用の濃度（０．１〜３％）で使用する ことができる。生成されるペーストを注射器により施用しなければならない場合 、結合剤をも、この液体に添加することができる。すなわち、ポリエチレングリ コール（ＰＥＧ）は非常に柔らかいペーストを生成させ、また注射器の使用時に おける脱混合の可能性を防止することができる。本発明に従い、放出に対する効 果を有することができる、その他の助剤、例えば硫酸デキストリランなどをも、 含有させることもできる。 骨用セメント粉末と混合する、本発明に従う適当な液体は、水を基礎物質とす る全部の液体、例えばリン酸塩緩衝液、塩類溶液、血液または血清である。抗生 物質塩が適度の溶解度を有する場合、極性を有し生理学的に許容される有機溶剤 、例えば前記のＰＥＧなどもまた、使用することができる。 抗生物質含有ペーストを医師が施用する前に、本発明に従い、各成分を別々の 分離した包装物の形態に調製することができる（前−充填）。この場合、包装物 の一つは、固形成分（骨用セメント粉末、骨用セメント粉末午抗生物質）を含有 する。種々の大きさの包装物を製造することができ、処置される骨欠損の大きさ に応じて、そして／または要求される抗生物質濃度に応じて（骨用セメント粉末 と抗生物質とが固形形態で混合されている場合）、販売用に提供することができ る。第二の包装物は、液体からなり、好適態様では、抗生物質および任意の助剤 が溶解されている。この包装物もまた、第一包装物の成分のセメントの必要量の 変化（液体量の相違または抗生物質濃度の相違）に適応する大きさの包装物に調 製することができる。 従って、本発明はまた、下記の別々に充填されている成分を基本的に含有する 分包からなるキットに関する：（ｉ）リン酸カルシウムを含有する化合物を基礎 材料とする一定量の骨用セメント粉末および（ｉｉ）カチオン性抗生物質を活性 濃度で含有する、それに適する量の液体。この液体には、必要に応じて、安定剤 、保存剤、結合剤および／または錯化剤を存在させることができ、またこの液体 の量は、２種の成分（ｉ）と（ｉｉ）とを組合わせた後、容易に注入することが できる硬化性ペーストが得られるように選択する。 本発明は特に、上記成分を下記の量で含有する分包からなる相当するキットに 関する：成分（ｉ）１ｇおよび１０〜１００ｍｇ／ｍｌの種々の調節可能な抗生 物質濃度を有する成分（ｉｉ）０．７ｍｌ。 本発明はさらにまた、基本的に下記の別々に充填された成分を含有する分包か らなるキットに関する：（ｉ）必要に応じて、安定剤、保存剤、結合剤および／ または錯化剤の存在下に、５〜８０ｍｇ／骨用セメントの生物学的に活性な濃度 のカチオン性抗生物質の塩と混合されている、リン酸カルシウム含有化合物を基 礎材料とする骨用セメント粉末の所望量および（ｉｉ）２種の成分（ｉ）と（ｉ ｉ）とを組合わせた後、容易に注入することができる硬化性のペーストが得られ るように選択される、適量の液体。 硬化後、本発明による骨用セメントは、出発時点の量（セメント粉末２０〜６ ０ｍｇ）に応じて、１０日間までの期間にわたり、約５００〜１００μｇ／ｍｌ の抗生物質を、ほとんど一定の濃度で連続的に放出する（図１、表１）。この濃 度は、大部分の抗生物質の生物学的活性の最低濃度の倍数である。 他方、カチオン性抗生物質の塩が使用されず、例えばセファロスポリン類が使 用された場合、抗生物質の放出は、数時間以内に完全に生じる（図１、表１）。 放出された抗生物質は、急速にさらに稀釈され、一般に生体で分解されることか ら、このような放出動態の場合、感受性が低い細菌、および後になって発現する のみである細菌は、作用を受けることができないことは明白である。さらにまた 、この図および表から見ることができるように、担体はまた、臨界的役割を演じ る。 すなわち、本発明によるヒドロキシアパタイト類似セメントペーストの代わりに 、別種の材料が使用された場合、本発明による抗生物質（例えば、ゲンタマイシ ン硫酸塩）は、同様に急速に放出される。 本発明による骨用セメントペーストを用いることによって、骨欠損の場合の骨 および骨髄の炎症を予防することができるばかりでなく、すでに治癒された炎症 さえも、手術を行った後に、順次検査することもできる。 図１には、硬化後のα−ＢＳＭセメントからの各種抗生物質（ゲンタマイシン 硫酸塩［＝レホバシン（Ｒｅｆｏｂａｃｉｎ）（登録商品名）］、セファゾリン （ｃｅｆａｚｏｌｉｎ）［セファロスポリン（ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ）］ およびネチルマイシン硫酸塩の放出が、経過時間の関数として示されている。寒 天を用いる相当する動態を対照として使用する。表１には、その裏付けの各数値 が示されている。 図１において、 バッチＩ：α−ＢＳＭ １ｇ＋リボバシン１２０ ０．７ｍｌ；この０．７ｇ ／緩衝液２０ｍｌ（＝２０ｍｇ） バッチＩＩ：ｍｅｄ．５−寒天 １ｍｌ＋リボバシン１２０ ０．７ｍｌ／緩 衝液２０ｍｌ バッチＩＩＩ：α−ＢＳＭ １ｇ＋セファゾリン６０ｍｇ／ｍｌ ０．７ｍｌ ；この１．０４ｇ／緩衝液２０ｍｌ（＝２５．７ｍｇ） バッチＩＶ：α−ＢＳＭ １ｇ＋ネチルマイシン６０ｍｇ／ｍｌ ０．７ｍｌ ；この１．１５ｇ／緩衝液２０ｍｌ（＝２８．４ｍｇ） バッチＶ：α−ＢＳＭ １ｇ＋クリンドマイシンリン酸塩６０ｍｇ／ｍｌ、０ ．９９ｇ／緩衝液２０ｍｌ（＝２４．５ｍｇ） 方法：ＱＭ−ＡＡ−０４−００３、１／１５Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４） 中に３７℃で溶出。 例１ セメント粉末（α−ＢＳＭ、ＷＯ９６／３６５６２）１ｇおよびゲンタマイシ ン硫酸塩４２ｍｇが溶解されている水０．７ｍｌを、相互に混合する。これによ り、ペーストが得られる。このペーストを成形し、約１ｃｍ径の球状体を形成す る。この球状体を、３７℃で、ゾーレンセン（Ｓｏｕｒｅｎｓｅｎ）によるリン 酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）２０ｍｌに添加する。約１０分後、このセメント球状 体は硬化する。一定の時点で、緩衝液から試料を採取し、抗生物質の濃度を微生 物学的に、またはクロマトグラフィにより、標準的方法に従い測定した。μｇ／ ｍｌ単位で測定された抗生物質濃度は、緩衝液中に放出された濃度に相当する。 例２ 例１に従い、寒天／ゲンタマイシン硫酸塩の予め硬化させた球状体を溶出処理 し、次いで対応する濃度を測定する。 例３ 例１に従い、α−ＢＳＭ／セファゾリン球状体を溶出処理し、次いで対応する 濃度を測定する。 例４ 例１に従い、α−ＢＳＭ／ネチルマイシン球状体を溶出処理し、次いで対応す る濃度を測定する。 表１：α−ＢＳＭからの抗生物質の溶出

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ｗ (72)発明者 ニース，ベルトホルド ドイツ連邦共和国 デー―64407 フレン キッシュ―クルムバッハ、バーンホフシュ トラーセ 27

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．リン酸カルシウムを含有する生体吸収性ヒドロキシアパタイト類似化合物を 基礎材料とする、医薬を含有する注入可能な硬化性骨用セメントペーストであっ て、医薬がカチオン性抗生物質の塩であることを特徴とする、上記骨用セメント ペースト。 ２．抗生物質が、アミノグリコシド類からなる群から選択されることを特徴とす る、請求項１に記載の骨用セメントペースト。 ３．抗生物質が、その硫酸塩の形態で存在することを特徴とする、請求項１また は２のいずれか一項に記載の骨用セメントペースト。 ４．ゲンタマイシン硫酸塩、トブラマイシン硫酸塩、アミカシン硫酸塩またはネ チルマイシン硫酸塩を含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項 に記載の骨用セメントペースト。 ５．請求項１〜４のいずれか一項に記載の骨用セメントペーストを含有する活性 化合物貯蔵体であって、特に骨欠損または骨折の結果として生じる骨髄炎および 骨炎の処置および予防に、抗生物質を生物学的に活性な濃度で長期間にわたり連 続放出する、上記活性化合物貯蔵体。 ６．特に骨欠損または骨折の結果として生じる骨髄炎および骨炎を処置および予 防するために、硬化後に、抗生物質を生物学的に活性な濃度で長期間にわたりイ ンビボ放出することができる、注入可能な硬化性の生体吸収性ヒドロキシアパタ イト類似骨用セメントペーストの製造における、カチオン性抗生物質の塩ととも にリン酸カルシウムを含有する化合物を基礎材料とする骨用セメントペーストの 使用。 ７．生体吸収性ヒドロキシアパタイト類似リン酸カルシウムを基礎材料とし、カ チオン性抗生物質の塩を含有する注入可能な硬化性骨用セメントペーストの製造 方法であって、リン酸カルシウムを含有する化合物を基礎材料とする骨用セメン トペーストを、必要に応じて、安定剤、保存剤、結合剤および／または錯化剤と ともに、抗生物質の水性溶液と混合することを特徴とする、上記製造方法。 ８．別々に充填した、既定量のリン酸カルシウムを含有する化合物を基礎材料と する骨用セメント粉末（ｉ）および必要に応じて、安定剤、保存剤、結合剤およ び／または錯化剤の存在下に、カチオン性抗生物質の塩を活性濃度で含有する液 体（ｉｉ）から本質的になる分包からなるキットであって、この液体の量は、上 記２種の成分（ｉ）および（ｉｉ）を配合した後、容易に注入可能な硬化性ペー ストが得られるように選択されている、上記キット。 ９．上記成分を、１ｇの成分（ｉ）および１０〜１００ｍｇ／ｍｌの種々の調節 可能な抗生物質含有量を有する、０．７ｍｌの成分（ｉｉ）の割合で含有する、 請求項８に記載の分包からなるキット。 １０．別々に充填されている成分（ｉ）および（ｉｉ）を基本的に包含するキッ トであって、成分（ｉ）はリン酸カルシウムを含有する化合物を基礎材料とする 一定量の骨用セメント粉末および必要に応じて、安定剤、保存剤、結合剤および ／または錯化剤の存在下に、ここに配合されている５〜８０ｍｇ／セメント粉末 １ｇの生物学的活性濃度のカチオン性抗生物質の塩を含有し、そして成分（ｉｉ ）は２種の成分（ｉ）と（ｉｉ）とが配合された後に、容易に注入可能な硬化性 ペーストが得られるように選択される量の、それに適する液体を含有する、上記 キット。