PT1658879E - Radix salviae miltiorrhizae, o seu extrato e composição para o tratamento de doenças de resistência à aspirina - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO "RADIX SALVIAE MILTIORRHIZAE, O SEU EXTRATO E COMPOSIÇÃO PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS DE RESISTÊNCIA À ASPIRINA" Âmbito Técnico A presente invenção relaciona-se com um medicamento. Em particular, a presente invenção relaciona-se com o tratamento de doenças cardio-cerebrovasculares resistentes à aspirina usando Radix Salviae Miltiorrhizae (RSM), o seu extrato e composição compreendendo um deles ou ambos, especialmente a formulação de Grânulos de Danshen (Grânulos de RSM).
Antecedentes A aspirina pertence a uma classe de medicamentos conhecida como fármacos anti-inflamatórios não-esteroides (NSAIDs). É um fármaco anti-inflamatório eficaz com efeitos analgésicos e antipiréticos. Funciona bloqueando a produção de prostaglandina. Os efeitos secundários mais comummente conhecidos da aspirina incluem: • Reações gastrointestinais, tais como pouco apetite, úlceras pépticas, e em alguns casos, mesmo perfuração • Reação alérgica • Insuficiência renal aguda e nefrite intersticial crónica, etc. À medida que a investigação se torna mais extensa, as indicações da aspirina têm aumentado desde o tratamento da febre, alivio da dor ligeira a moderada de vários tipos tal 2 como dores de cabeça, dor de dentes, neuralgia, artralgia, mialgia e dismenorreia, e o tratamento de reumatismo até ao tratamento e prevenção secundária de arteriosclerose cerebral, doença cardiaca coronária, e enfarte do miocárdio.
Presentemente, a aspirina é amplamente usada no tratamento de doenças cardiovasculares. 0 mecanismo é que a aspirina consegue bloquear a produção de tromboxano A2 (TXA2) in vivo. Como ο TXA2 consegue promover a conglutinação plaquetária e coagulação, a aspirina pode reduzir as incidências de arteriosclerose e enfarte do miocárdio inibindo a agregação plaquetária. Mas pesquisas verificaram que a biossintese de tromboxano A2 não é eficazmente impedida em alguns doentes após tomarem o fármaco. Ou seja, a aspirina perde os seus efeitos protetores nos sistemas cerebrovascular e cardiovascular. Isto é a chamada resistência à aspirina (RA). Para a maior parte dos doentes, a aspirina pode reduzir o risco de doença cardiovascular em 25%, mas para os doentes com resistência à aspirina, a administração de aspirina, em vez de proteger os eventos cardiovasculares, pode aumentar a incidência de enfarte do miocárdio e ataque cardiaco. Estes achados têm limitado a aplicação da aspirina.
Presentemente, não há muitos registos sobre o tratamento da resistência à aspirina. Yusuf S etc. relatou que, em doentes com síndrome coronário agudo a receber aspirina, incluindo aqueles submetidos a intervenção coronária percutânea, a administração de clopidogrel para além do tratamento com aspirina é benéfico para reduzir a incidência de graves eventos cardiovasculares precoces e a longo prazo. ["Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in pacients 3 undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study". Lancet, 2001].
Presentemente, em pesquisas sobre a resistência à aspirina, o ensaio de imunoenzima é comummente usado para a medição do nivel de ll-dehidrotromboxano B2 (TXB2) urinário numa amostra de urina dos doentes antes de tomarem o fármaco. O ll-dehidrotromboxano B2 é um metabolito do tromboxano A2. Um nivel elevado de ll-dehidrotromboxano B2 urinário pode identificar doentes com resistência à aspirina e fármacos com efeitos que facilitam a resistência à aspirina. É com esta base que se completa esta invenção. O medicamento tradicional chinês para tratar distúrbios sanguíneos, especialmente para ativar a circulação sanguínea para dissipar a estase sanguínea, é o medicamento comummente usado por médicos de todas as idades. Este tipo de medicamento tem muitos efeitos, tais como promover o fluxo sanguíneo para regular a menstruação, remover a estase sanguínea para eliminar doença, e promover a regressão do inchaço e a regeneração do tecido. Estudos farmacológicos modernos confirmaram que os fármacos usados para tratar distúrbios sanguíneos têm muitas ações tais como dilatação da artéria coronária, aumento do fluxo de sangue coronário, redução do consumo de oxigénio do músculo cardíaco, redução da resistência vascular periférica, inibição da agregação plaquetária, melhoria da microcirculação, inibição de trombose, aumento das atividades de fibrinólise, regulação do sistema anticoagulação, diminuição da pressão sanguínea, e alívio do espasmo do músculo liso, etc. Rhizoma Chuanxiong, RSM, Herba Leonuri, Semen Persicae, Fios Carthami, e Hirudo estão entre os fármacos usados para tratar distúrbios sanguíneos. As suas aplicações clínicas estão a desenvolver-se continuamente, e particularmente os estudos com RSM e as suas preparações estão pendentes. 4 RSM vem da salvia, uma erva perene da família salvia. Tem um sabor amargo, e é ligeiramente frio em natureza. Tem a eficácia de ativar a circulação sanguínea para dissipar a estase sanguínea, enriguecer o sangue e aliviar a mente, arrefecer o sangue e expelir carbúnculo, e expelir toxinas e promover a regeneração de tecidos. É um fármaco normalmente usado na medicina tradicional Chinesa para ativar a circulação sanguínea para dissipar a estase sanguínea. Os principais componentes de RSM são diterpenos lipossolúveis, e ácidos fenólicos solúveis em água. Para além disso, contém flavonoides, triterpenos e esteróis, etc. De entre os seus componentes diterpenos, tanshinone I, II A, II R, V e VI, criptotanshinone, isotanshinone I, II e IIB, dihidrotanshinone I entre outros têm uma estrutura guinoide ou ketoforme. Os componentes solúveis em água dos ácidos fenólicos incluem danshensu, protocatecualdeído, ácido protocatecuico, ácido cafeico, e derivados do ácido cafeico e danshensu, ou depsidas gue são formadas por esterificação dos dímeros, tais como ácido salvianólico A, B, C, D, E e G, ácido alcânico B, ácido de alecrim, éster metílico do ácido de alecrim, etc. Tanshinone IIA é um dos componentes ativos dos diterpenos para ativar a circulação sanguínea para dissipar a estase sanguínea. RSM é atualmente um importante medicamento de ervas Chinês no tratamento de doença cardiovascular.
Pesquisas modernas confirmaram que RSM tem ações farmacológicas em: • artéria coronária • recuperação e regeneração do miocárdio • microcirculação • hemorreologia • lípidos sanguíneos. 5
Estas são manifestadas na dilatação da artéria coronária, anti-isquémia do miocárdio, anticoagulação, antitrombose, sedação, alivio da dor, antiaterosclerose, e redução dos lipidos sanguineos, etc. 0 principal efeito de RSM no sangue é a inibição da agregação plaquetária induzida pela adenosina difosfato (ADP). Para doentes com estase sanguínea, a condição com sangue denso e espesso leva a fluxo sanguíneo lento e as plaquetas tendem a aderir ao endângio que sofreu danos. Os fármacos usados para ativar a circulação sanguínea e dissipar a estase sanguínea podem melhorar a hemorreologia e reduzir a adesão e agregação de plaquetas. Para além disso, estes fármacos podem reduzir a atividade de superfície das plaquetas. 0 mecanismo de ação de inibição da agregação plaquetária pelos fármacos usados na ativação da circulação sanguínea para dissipar a estase sanguínea é como se segue: a agregação plaquetária está muito relacionada com o metabolismo e atividade da prostaglandina e sistema de nucleótidos cíclicos. 0 tromboxano (TXA2) das plaquetas é biossintetizado a partir de fosfolípidos através de muitos passos e usando o ácido araquidónico como seu intermediário. Este processo é essencialmente catalisado pela fosfatidase A e cicloxigenase. As atividades destas enzimas são reguladas por cAMP que inibe as atividades destas enzimas e portanto a biossíntese de TXA2. Se o cAMP for reduzido, a biossíntese de TXA2 aumenta. 0 TXA2 pode promover a libertação de Ca do retículo sarcoplasmático que é um reservatório de cálcio nas plaquetas. 0 Ca atua nos grânulos densos levando a adenosina difosfato (ADP) e 5-hidroxitriptamina (5-HT) a libertarem-se deles. Como a ADP e a 5-HT são promotores potentes da agregação plaquetária, 6 a concentração de cAMP é um fator fundamental na agregação plaquetária. cAMP aumentado reduz a agregação plaquetária. Para além disso, RSM tem a atividade de aumentar a fibrinólise através da ativação do sistema profibrinolisina-fibrinolisina. Para além disso, o RSM pode encurtar o tempo de formação de protrombina no soro.
Radix Notoginseng pertence a uma classe de medicamentos tradicionais Chineses usados para hemostasia. Na medicina tradicional Chinesa, é visto como tendo ações para dissipar a estase sanguínea e parar hemorragias, e eliminar inchaços e aliviar a dor. Tem a ação de parar hemorragias assim como de ativar o sangue. Pesquisas farmacológicas modernas confirmaram que Radix Notoginseng tem ação de hemostase e ação anticoagulante. A ação hemostática inclui abrandar a hemorragia e o progresso da hemoaglutinação, aumentar a quantidade de plaquetas e promover a ocorrência de alongamento de pseudópodes, agregação, e desgranulação, etc. Pode também reduzir a permeabilidade dos capilares sanguíneos. Os componentes contidos em Radix Notoginseng que têm ação anticoagulante incluem esponina do Radix Notoginseng, diol e triol Notoginsenoside. Todos eles inibem a agregação plaquetária em humanos e coelhos. A esponina de Radix Notoginseng também promove a secreção de profibrinolisina de tipo tecidual a partir das células endoteliais sanguíneas, e previne a formação de trombos. 0 Borneolum é um produto cristalino obtido do processamento de dâmar, uma resina obtida de plantas da família dipteroarpaceae. 0 cristal obtido das folhas de Blumea balsamifera Dc, uma planta da família Compositae, por destilação com vapor, é chamado Praeparatio Blumeae Folii. Os produtos sintetizados e processados a partir da cânfora, terebenteno e outros através de métodos químicos são chamados Borneolum Syntheticum. Borneolum é pungente e 7 amargo em natureza. Como é aromático, pode ter uma forte ação estimulante nos órgãos sensoriais, e dissipar o fogo estagnado. Os seus efeitos de induzir e promover a ressuscitação são semelhantes ao Pingxiang (um medicamento Chinês). 0 principal componente de Borneolum é d-borneol. 0 principal componente de Praeparatio Blumeae Folii é 1-borneol. Pesquisas farmacológicas modernas confirmaram que Borneolum tem efeitos contra a isquémia do miocárdio, e pode aumentar significativamente o fluxo sanguíneo coronário. Para além disso, como o Borneolum pode aumentar a permeabilidade da barreira hemato-encefálica, pode permitir que mais fármacos atravessem a barreira.
Nos últimos anos, através de observações clínicas e estudos experimentais, a aplicação de preparações de RSM, particularmente Grânulos do Composto Danshen (CDDPs, grânulos do composto RSM), tem sido mais alargada. Agora foi confirmado que tem efeitos contra a angina de peito, e os efeitos de melhorar a isquémia do miocárdio, reduzindo a viscosidade sanguínea e a agregação plaquetária entre outros. Como preparação para o tratamento e prevenção de doença cardíaca coronária e angina de peito, o efeito dos CDDPs na hemorreologia foi confirmada. Huang Weilan etc. realizaram um estudo de comparação em ratos normais e ratos estimulados com stress, e verificaram que os índices hemorreológicos dos ratos de ambos os grupos melhoraram significativamente depois de lhes ter sido dado CDDPs. Por exemplo, a taxa de agregação plaquetária em 1 min e a taxa de agregação máxima foram reduzidas (P<0,05), e o conteúdo de fibrina plasmática foi reduzido (P<0,01) . Isto indicou um enfraquecimento das características de trombose. Em ratos estimulados com stress a taxa de cisalhamento foi reduzida significativamente em relação à viscosidade sanguínea sob a condição de η1~100 (P<0,05), indicando um processo de redução da resistência da circulação sanguínea 8 e fortalecimento da circulação. Para além disso, foi observada redução na taxa de filtração e melhoria na deformabilidade dos eritrócitos, mas o hematócrito ficou inalterado. Isto indica que é pela melhoria da qualidade dos glóbulos vermelhos que CDDPs conseguem a redução da viscosidade do sangue e melhorar a circulação. Em ratos que não sofreram estimulação, embora a viscosidade sanguínea tenha sido reduzida, a redução foi insignificante (P>0,05). Isto significa que a melhoria da hemorreologia por CDDPs nos casos de hemorreologia anormal é mais significativa do que nos casos de hemorreologia normal. Pesquisas recentes verificaram que CDDPs têm efeitos contra a aterosclerose, reduzindo os lípidos sanguíneos, contra a fibrose de hepatopatia crónica entre outros. Mas até agora, não existe nenhum registo fidedigno sobre as ações das preparações de RSM, particularmente CDDPs, na resistência à aspirina.
Resumo da Invenção
Um aspeto da presente invenção relaciona-se com o uso de RSM e o seu extrato no tratamento de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares resistentes à aspirina.
Ou o objetivo da presente invenção é fornecer o uso de RSM e o seu extrato na preparação de um medicamento para tratar a resistência à aspirina. A referida resistência à aspirina refere-se a uma incapacidade de inibir eficazmente a biossíntese de tromboxano A2 após tomar aspirina. Ou seja, a aspirina perde o seu efeito protetor no sistema cardiovascular e cerebrovascular. Na maioria dos doentes, a aspirina pode reduzir o risco de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares em 25%. Mas em doentes com resistência à 9 aspirina, o tratamento de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares com aspirina não consegue impedir os eventos cardiovasculares e cerebrovasculares, e em vez disso, pode aumentar o risco de enfarte do miocárdio e derrame. Estas descobertas restringiram a aplicação da aspirina. Na presente invenção estas doenças cardiovasculares e cerebrovasculares são chamadas de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares resistentes à aspirina, particularmente doença cardiaca coronária e angina de peito em que o tratamento com aspirina é ineficaz. Nesta invenção, os fármacos que são eficazes no tratamento de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares resistentes à aspirina são chamados de fármacos contra a resistência à aspirina; esta ação é chamada de efeito contra a resistência à aspirina. A presente invenção adota um método agora usado frequentemente para pesquisa da resistência à aspirina. Usa um ensaio de imunoenzima para testar a amostra de urina dos doentes e analisar a alteração no nivel de 11-dehidrotromboxano B2 (TXB2) urinário para determinar se há alguma redução na resistência à aspirina nos doentes após tomarem a preparação de RSM. Das investigações clinicas, a presente invenção confirma que RSM e o seu extrato têm efeitos na redução da resistência à aspirina, e podem ser usados como fármacos contra a resistência à aspirina e para a preparação de fármacos contra a resistência à aspirina.
Outro aspeto da presente invenção relaciona-se com o uso de uma composição que contém RSM como o seu componente ativo no tratamento de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares resistentes à aspirina. As composições da presente invenção incluem preparações do composto RSM, particularmente comprimidos de CDDPs e do composto Danshen (CDT, comprimidos do composto RSM). 10
As seguintes composições de RSM desta invenção têm um efeito contra a resistência à aspirina preferível: 30-180 partes de RSM, 5-40 partes de Radix Notoginseng, 0,3-2,5 partes de Borneolum, e 10-40 partes de adjuvantes. Uma composição preferida compreende 75-115 partes de RSM, 14-20 partes de Radix Notoginseng, 0,8-1,2 partes de Borneolum, e 15-30 partes de adjuvantes. A composição mais preferida compreende 90 partes de RSM, 17,6 partes de Radix Notoginseng, 1 parte de Borneolum, e 20 partes de adj uvantes.
Os adjuvantes usados nas composições da presente invenção podem ser quaisquer adjuvantes normalmente usados na técnica farmacêutica, preferencialmente polietileno glicol, o mais preferencialmente polietileno glicol 6000. O RSM, o seu extrato e composições que os contêm como componentes ativos podem ser formulados em qualquer preparação farmacêutica. As preparações preferidas são grânulos, solução de spray, pastilhas, pílulas, granulados, cápsulas, comprimidos, pó e líquido oral, etc.
Para a preparação de componentes ativos da presente invenção, os seguintes métodos podem ser adotados: extração de água, extração de água combinada com precipitação de etanol, extração, impregnação, percolação, extração com refluxo, extração com refluxo consecutivas, e adsorção em resina macroporosa. Por exemplo, estes materiais medicinais podem ser moídos até pó e misturados uniformemente para formar uma preparação em pó que pode ser infundida por via oral. Estes materiais medicinais podem também sofrer decocção com água, e depois concentrados para formar um líquido oral. Mas de modo a fazer uso do melhor efeito de todos os componentes ativos dos materiais medicinais, é preferível usar o seguinte processo de extração. 11 RSM, 90g; Radix Notoginseng, 17,6g; Borneolum, lg; polietileno glicol 6000, 20g são fornecidos. RSM e Radix Notoginseng sofrem decocção com água três vezes. As decocções são reunidas e filtradas. O filtrado é condensado. 2 volumes de etanol 95% são adicionados e a solução é deixada repousar durante 24 horas antes da filtração. Depois do etanol ser recuperado da solução, a solução é condensada para atingir uma densidade relativa de 1,33-1,35 (55~60°C). O Borneolum é dissolvido em etanol de volume apropriado. As soluções de extração acima mencionadas e o borneolum são adicionados em polietileno glicol que é derretido num banho de água e agitato completamente. A solução resultante é mantida a uma temperatura de 70±2°C. A solução é deitada gota-a-gota usando um conta-gotas de diâmetro apropriado a uma velocidade de 60-80 gotas por minuto em parafina liquida que é arrefecida num banho de gelo. Depois de serem moldados, os comprimidos são removidos e a parafina liquida é limpa da sua superfície com papel absorvente. São preparados 1000 comprimidos.
As quantidades dos componentes acima podem ser aumentadas ou reduzidas proporcionalmente quando em uso de produção em fábrica. Se for uma produção em grande escala, pode usar-se as quantidades em quilogramas ou toneladas como unidade de medida. Se for uma produção em pequena escala, pode usar-se as quantidades em gramas. Os pesos de cada componente podem ser aumentados ou reduzidos, mas as proporções dos materiais medicinais ficam inalterados. O referido RSM, o seu extrato e as composições que os compreendem incluem receitas simples ou preparações do composto que contêm RSM ou o seu extrato. Estas preparações 12 de composto podem conter outros medicamentos da medicina Chinesa ou componente farmacológico quimico.
Descrição Pormenorizada da Invenção A presente invenção é elaborada nos pormenores daqui em diante.
Exemplos de Preparação
Exemplo 1: Método para Preparar Injeção de Danhong (Injeção de RSM e Fios Carthami) 1. 750g de RSM, 250g de Fios Carthami e 7g de cloreto de sódio para injeção foram preparados prontos para uso. 2. 0 RSM foi imerso em etanol aquecido diluido durante uma hora antes da filtração. A extração por imersão foi repetida. Os filtrados foram reunidos para uso. 0 residuo de RSM foi combinado com Fios Carthami antes da imersão em água morna durante uma hora seguido de filtração. A extração por imersão foi repetida. Todos os filtrados foram reunidos e condensados até uma pasta transparente com uma densidade relativa de 1,10~1,20 (65°C). Cloreto de sódio para injeção foi adicionado à pasta até uma concentração isotónica. Após o pH ser ajustado para 6-7, a pasta foi filtrada seguido de refrigeração durante 24 horas. Uma quantidade suficiente de água foi adicionada para produzir o volume desejado. A suspensão espessa resultante foi filtrada, colocada num frasco e esterilizada para produzir a injeção de danhong.
Exemplo 2: Método para Preparar Cápsulas de
Qianglinaoxinkang 13 1. 1500g de RSM, 1500g de extrato de Armillaria Mellea e 125g de geleia real foram preparados prontos para uso.
2. Os 75g de RSM foram moídos até um pó fino o resto do RSM
foi moído até um pó grosseiro. Foi adicionada água ao pó resultante para decocção três vezes, a primeira e segunda vezes durante 2 horas e a terceira vez durante 3 horas. As decocções foram combinadas e filtradas. 0 filtrado foi condensado sob condições de descompressão até uma pasta espessa com uma densidade relativa de 1,30~1,32 (70°C). A pasta foi evaporada sob condições de descompressão e moída até um pó fino. Extrato de Armillaria Mellea foi condensado sob condições de descompressão até uma pasta espessa com uma densidade relativa de 1,30~1,32(70°C). A pasta foi evaporada sob condições de descompressão e moída até um pó fino. 0 pó fino foi combinado com o pó fino mencionado acima e misturado completamente. A mistura foi granulada e dessecada. A geleia real foi liofilizada para obter um pó fino. 0 pó foi combinado com os grânulos acima e misturado completamente antes de encapsular para produzir as cápsulas do título.
Exemplo 3: Método para Preparar Cápsulas de Tongxinshu 1. 250g de flavona de espinheiro-amarelo, 20g de extrato de RSM, lOg de Rhizoma Chuanxiong e 20g de pó de talco foram preparados prontos para uso. 2. 0 Rhizoma Chuanxiong foi moído até um pó fino e misturado com flavona espinheiro-amarelo e extrato de RSM. 0 pó de talco foi adicionado seguido de encapsulamento para produzir as cápsulas de tongxinshu.
Exemplo 4: Método para Preparar Comprimidos do Composto Dangshen 14 1. 704g de Radix Codonopsis, 192g de RSM, 192g de Radix Angelicae Sinensis, 128g de Radix Glehniae, 64g de Radix Tinosporae, 4,7g de amido, 9,4g de dextrina, 4,3g de pó de talco e l,6g de estearato de magnésio foram preparados prontos para uso. 2. 0 Radix Tinosporae foi imerso em água durante 2 horas. Os restantes quatro materiais medicinais incluindo RSM foram imersos em água durante 1 hora. 0 extrato obtido deste modo foi reunido e sujeito a decocção três vezes, cada uma durante uma hora. As decocções por três vezes foram reunidas e filtradas, seguido de condensação e secagem sob condições de descompressão a uma temperatura inferior a 85°C. 0 extrato seco resultante foi moido até um pó grosseiro antes de adicionar amido e dextrina. A mistura foi misturada completamente e granulada antes da secagem a 85°C. Os grânulos foram aparados e o pó de talco e estearato de magnésio foram adicionados antes de misturar completamente. A mistura obtida moldada em comprimidos e revestida com açúcar para produzir os comprimidos desej ados.
Exemplo 5: Método para Preparar Injeção de Danxiangguanxin 1. lOOOg de RSM e lOOg de Lignum Dalbergiae Odoriferae foram preparados prontos para uso. 2. 0 Lignum Dalbergiae Odoriferae foi embebido em água e uma quantidade suficiente de água foi adicionada antes da destilação. Cerca de 700 mL de destilado foram recolhidos e refrigerados durante 24 horas. A camada de óleo foi removida e filtrada. A camada aquosa foi recolhida noutro recipiente. O RSM sofreu decocção com água três vezes, 2 horas de cada vez. As decocções foram reunidas e filtradas antes da condensação até 500mL. O etanol foi adicionado para obter um conteúdo de etanol de 75% e a solução resultante foi refrigerada durante 48 horas antes da 15 filtração. 0 filtrado foi condensado até 200mL por recuperação do etanol. 0 etanol foi adicionado outra vez para obter um conteúdo de etanol de 85%. A solução resultante foi refrigerada durante 48 horas antes da filtração. 0 filtrado foi condensado até 120mL por recuperação do etanol. Uma quantidade suficiente de água para injeção foi adicionada até ao volume desejado de lOOOmL e refrigerada durante 16 horas antes da filtração. O filtrado foi condensado até um volume de 250 mL e refrigerado durante 72 horas. O pH foi ajustado até 6,0-6,8 com solução 10% de hidróxido de sódio. O carbono ativado foi adicionado numa quantidade de 0,l%-0,4% dos materiais medicinais e fervido durante 30 min antes da filtração. O filtrado foi ajustado até pH 4 com ácido clorídrico fraco. O carbono ativado foi adicionado outra vez numa quantidade de 0,l%-0,4% dos materiais medicinais antes de ferver 30 min. A solução resultante foi refrigerada durante pelo menos 24 horas antes da filtração. O filtrado foi ajustado até pH 6,5-7,0 com solução 10% de hidróxido de sódio. Depois de o destilado acima de Lignum Dalbergiae Odoriferae ter sido adicionado, uma quantidade suficiente de água para injeção foi adicionada até ao volume desejado. A solução foi filtrada, colocada em frasco e esterilizada até se obter a injeção do título.
Exemplo 6: Método para Preparar injeção de Danshen 1. 64g de RSM e 50g de glicose (67g) foram preparados prontos para uso. 2. O RSM sofreu decocção com água três vezes, 2 horas de cada vez. As decocções foram reunidas e filtradas. O filtrado foi condensado até uma pasta transparente com uma densidade relativa de 1,16 (70°C). Etanol foi adicionado até se obter um conteúdo de etanol de 75%. A solução foi agitada completamente antes da refrigeração durante 24 16 horas seguido de filtração. 0 filtrado foi condensado até uma pasta transparente com uma densidade relativa de 1,06-1,08 (78°C) por recuperação do etanol. O pH foi ajustado até 9 com uma solução de 40% de hidróxido de sódio. A pasta foi fervida durante uma hora antes de ajustar o pH até 6 com ácido clorídrico seguido de filtração. Depois o filtrado foi arrefecido até à temperatura ambiente, o etanol foi adicionado para se obter um conteúdo de etanol de 85%. A solução foi agitada completamente antes da refrigeração durante 24 horas seguido de filtração. O filtrado foi condensado até uma pasta transparente com uma densidade relativa de 1,11-1,13 (78°C) por recuperação do etanol. Água para injeção foi adicionada para diluir a pasta 4 vezes. Depois do pH ser ajustado até 3 com ácido clorídrico, a pasta diluída foi refrigerada durante 72 horas antes da filtração. Depois de ferver o filtrado, carbono ativado foi adicionado numa quantidade de 0,l%(g/mL). O filtrado foi fervido durante 15 min. antes da filtração. O filtrado foi mantido para uso futuro. A glicose foi adicionada à água a ferver para injeção para obter uma solução espessa de 50%-60%. Ácido clorídrico q.s. foi adicionado e carbono ativado foi adicionado numa quantidade de 0,1 % (g/mL) ao mesmo tempo. A solução foi agitada completamente, e fervida durante 15 min. A solução foi filtrada enquanto estava quente para remover o carbono ativado. 0 filtrado foi combinado com o filtrado de RSM. O pH foi ajustado até 3,8-4,2 com uma solução de hidróxido de sódio 10%. Após fervura, o carbono ativado foi adicionado numa quantidade de 0,05% (g/mL) seguido de fervura durante 30 min. Depois de a solução ser filtrada, uma quantidade suficiente de água para injeção foi adicionada até ao volume desejado de 500mL. 0,5g de bissulfito de sódio foram adicionados e misturados completamente. O pH foi ajustado até 5-6 com a solução de hidróxido de sódio 10%. Água para injeção foi adicionada 17 até ao volume desejado antes da filtração, filtração fina e ultrafiltração. 0 filtrado foi colocado em frasco e esterilizado para produzir a injeção do titulo.
Exemplo 7: Método para Preparar Grânulos de Jingzhi Guanxin 1. 350,8g de RSM, 175,4g de Radix Paeoniae Rubra, 175,4g de Rhizoma Chuanxiong, 175,4g de Fios Carthami, 116,9g de Lignum Dalbergiae Odoriferae, 841g de sacarose e 105g de dextrina foram preparados para uso. 2. Os quatro materiais medicinais exceto Fios Carthami sofreram decocção com água três vezes, com a primeira vez durante 2 horas, a segunda vez 1,5 horas, e a última 1 hora antes da filtração. Os filtrados foram reunidos e mantidos para uso futuro. Fios Carthami imerso foi imerso numa quantidade adequada de água quente a 80°C duas vezes, com a primeira vez durante 2 horas, e a segunda vez 1 hora antes da filtração. O filtrado foi combinado com o filtrado acima e condensado até uma pasta espessa. A pasta foi seca a 80 °C, depois esmagada até um pó fino. A sacarose e a dextrina foram adicionadas e agitadas completamente antes da granulação e secagem para obter os granulados desejados.
Exemplo 8: Método para Preparar Comprimidos de Jingzhi Guanxin 1. 375g de RSM, 187,5g de Radix Paeoniae Rubra, 187,5g de Rhizoma Chuanxiong, 187,5g de Fios Carthami, 187,5g de Lignum Dalbergiae Odoriferae, 12g de amido e 5g de estearato de magnésio foram preparados prontos para uso. 2. Lignum Dalbergiae Odoriferae foi destilado para obter um óleo volátil e a solução aquosa após destilação foi recolhida noutro recipiente. Os outros quatro materiais medicinais incluindo RSM foram refluxados duas vezes com etanol 85% sob aquecimento, com a primeira vez durante 3 18 horas e a segunda vez 2 horas seguido de filtração. Os filtrados foram reunidos e o etanol foi recuperado. 0 filtrado foi combinado com a solução aquosa mencionada acima e condensado sob condições de descompressão até uma pasta espessa com uma densidade relativa de 1,35-1,40 (50°C). Depois de o amido ter sido adicionado, a pasta foi granulada usando suspensão espessa de amido 5# como ligante. Depois de o granulado ter sido seco, o óleo volátil de Lignum Dalbergiae Odoriferae foi adicionado e agitado completamente. O estearato de magnésio foi adicionado seguido de formação de comprimidos e revestimento com açúcar ou revestimento com pelicula para produzir os comprimidos do titulo.
Exemplo 9: Método para Preparar Cápsulas de Shuxintong 1. 180g de RSM, 180g de Herba Portulacae, 180g de Rhizoma Homalomenae, 180g de Rhizoma Chuanxiong, 200g de Lignum Dalbergiae Odoriferae e 80g de Borneolum foram preparados prontos para uso. 2. 60g de Rhizoma Chuanxiong, 60g de RSM, Lignum Dalbergiae
Odoriferae, e Borneolum foram moidos até um pó fino respetivamente e mantidos para uso futuro. O resto de Rhizoma Chuanxiong, RSM, Herba Portulacae e Rhizoma Homalomenae sofreram decocção com água duas vezes, com a primeira vez durante 1,5 horas e a segunda vez uma hora. As decocções foram filtradas e os filtrados foram reunidos antes da condensação até uma pasta transparente com uma densidade relativa de 1,10-1,20 (90°C). Etanol foi adicionado para obter um conteúdo de etanol de 60% e a mistura foi mantida durante 48 horas antes da filtração. O etanol foi recuperado do filtrado para obter uma pasta espessa com uma densidade relativa de 1,31 (80°C). Os pós finos mencionados acima foram adicionados e misturados completamente. A mistura foi seca sob uma temperatura 19 inferior a 80°C, e moida até pós. Os pós foram misturados completamente e encapsulados para obter os grânulos do titulo.
Exemplo 10: Método para Preparar Cápsulas de Xinnaoning 1. 400g de Folium Ginkgo, 400g de Buxus microphylla, 400g de Migao, 400g de RSM e 400g de Bulbus Allii Macrostemi foram preparados prontos para uso. 2. Bulbus Allii Macrostemi foi moído até um pó fino e peneirado para uso. Migao foi destilado com vapor e o óleo volátil foi recuperado. O resíduo de Migao foi combinado com Folium Ginkgo, Buxus microphylla, RSM e extraído com etanol 75%. O extrato foi condensado sob condições de descompressão até uma pasta transparente através da remoção do etanol. A pasta foi mantida para uso futuro. Foi adicionada água ao resíduo e a mistura sofreu decocção durante 1 hora antes da filtração. O filtrado foi condensado até uma pasta transparente com uma densidade relativa de 1,20 (80°C). A pasta foi combinada com a pasta mencionada acima e condensada até uma pasta espessa. O pó fino de Bulbus Allii Macrostemi e o óleo volátil foram adicionados à pasta e misturados completamente antes do encapsulamento para produzir as cápsulas do título.
Exemplo 11: Método para Preparar a Mistura de Danshen 1. 550g de RSM e 265mL de xarope simples (65% em peso de sacarose em água) foram preparados prontos para uso. 2. RSM sofreu decocção com água duas vezes, a primeira vez durante 3 horas e a segunda vez durante 2 horas. As decocções foram reunidas antes da filtração. O filtrado foi condensado até 500mL. O etanol foi adicionado para obter um conteúdo de etanol de 80% e agitado completamente antes de ser mantido em repouso durante 48 horas. O sobrenadante foi 20 separado e o etanol foi recuperado. A solução foi condensada até uma pasta transparente com uma densidade relativa de 1,12 (60-65°C) . A pasta foi diluída com água seguida de agitação completa. A solução resultante foi refrigerada durante 48 horas antes da filtração. Depois de o xarope simples ter sido adicionado ao filtrado, água foi adicionada para obter o volume desejado seguido de agitação completa. A solução foi colocada em frasco e esterilizada para produzir a mistura do título.
Exemplo 12: Método para Preparar Comprimidos de Guanxin Danshao 1. 650g de RSM, 325g de Radix Paeoniae Rubra, 325g de Rhizoma Chuanxiong, 325g de Fios Carthami, 250g de Lignum Dalbergiae Odoriferae e 250g de Radix Acanthopanacis Senticosi foram preparados prontos para uso. 2. 30g de Radix Paeoniae Rubra foram moídos até um pó fino pronto para uso. Lignum Dalbergiae Odoriferae foi destilado para obter um óleo volátil e a solução aquosa após destilação foi recolhida noutro recipiente. 0 resíduo de Lignum Dalbergiae Odoriferae e 295g de Radix Paeoniae Rubra e RSM sofreram decocção com água duas vezes, a primeira vez durante 3 horas e a segunda vez 2 horas. As decocções foram reunidas e filtradas. O filtrado foi mantido para uso futuro. Fios Carthami foi imerso em água quente (70-80°C) duas vezes, a primeira vez durante 3 horas e a segunda vez 2 horas, seguido de filtração. Os filtrados foram reunidos e mantidos para uso futuro. Rhizoma Chuanxiong foi extraído por refluxo usando etanol 70% duas vezes, a primeira vez durante 8 horas e a segunda vez 6 horas. Os extratos foram reunidos e filtrados. O filtrado foi processado através da recuperação de etanol. O filtrado de Rhizoma Chuanxiong foi combinado com os filtrados mencionados acima antes da 21 condensação até uma pasta espessa com uma densidade relativa de 1,30 (80°C) . O pó mencionado acima foi adicionado antes da secagem sob condições de descompressão. O produto foi moido até um pó fino e peneirado. O pó foi misturado completamente antes da granulação. Depois dos granulados serem secos, o óleo volátil de Lignum Dalbergiae Odoriferae foi pulverizado antes de misturar completamente. A mistura foi moldada em comprimidos e revestida com pelicula para produzir os comprimidos do titulo.
Exemplo 13: Método para Preparar Cápsulas de Xinxinshu 1. 600g de Radix Astragali, 360g de Radix Rehmanniae, 180g de Fructus Schisandrae, 180g de RSM, 360g de Radix Paeoniae Rubra, 180g de Ramulus Cinnamomi e lOg de Ginsenósidos Gerais em extrato de troncos e folhas de Ginseng foram preparados prontos para uso. 2. Um terço da quantidade na receita de Radix Paeoniae Rubra foi moido até um pó fino pronto para uso. O restante Radix Paeoniae Rubra em conjunto com RSM foram extraídos por refluxo usando etanol duas vezes, cada uma durante 2 horas. Os extratos foram reunidos e filtrados. O filtrado foi condensado até uma pasta espessa com uma densidade relativa de 1,36 (60°C) através da recuperação do etanol. A pasta foi dessecada em vácuo e moída até um pó fino pronto para uso. O resíduo da extração de etanol e os restantes quatro medicamentos incluindo Radix Astragali sofreram decocção com água três vezes, a primeira vez durante 2 horas, a segunda vez 1,5 horas e a terceira vez 1 hora. As decocções foram reunidas e filtradas. O filtrado foi condensado até uma pasta espessa de densidade relativa 1,36 (60°C) sob condições de descompressão. O pó fino de Radix Paeoniae Rubra foi adicionado e misturado completamente. A mistura foi dessecada em vácuo e moída até um pó fino pronto para uso. O Ginsenósido Geral em extrato de troncos 22 e folhas de Ginseng foi combinado com os dois pós finos acima e misturados completamente. A mistura foi granulada usando uma quantidade adequada de etanol seguido de secagem e encapsulamento para obter as cápsulas do título.
Exemplo 14: Método para Preparar Comprimidos de Danshen 1. lOOOg de RSM e 210g de amido foram preparados prontos para uso. 2. RSM foi extraído por refluxo usando etanol 90% durante 1,5 horas. O extrato foi filtrado e o etanol foi removido do filtrado. Água foi adicionada ao resíduo antes da decocção durante uma hora. A decocção foi filtrada e condensada até ao volume apropriado antes da combinação com o extrato por etanol. O extrato foi novamente condensado até uma pasta espessa com uma densidade relativa de 1,30 (90°C). O amido foi adicionado e misturado completamente. A mistura foi dessecada, granulada, moldada em comprimidos e revestida com açúcar para obter os comprimidos do título.
Exemplo 15: Método para Preparar Comprimidos de Xiongxiang Tongmai 1. 30g de Rhizoma Chuanxiong, 20g de Fructus Chebulae, 30g de RSM, 15g de Semen Myristicae, l,5g de Styrax, 0,75g de Borneolum, 0,15g de Moschus e 15g de polietileno glicol 6000 foram preparados prontos para uso. 2. RSM, Rhizoma Chuanxiong, Fructus Chebulae, e Semen Myristicae foram moídos em pós grosseiros e extraídos usando C02 supercrítico respetivamente. Os extratos foram reunidos e polietileno glicol 6000 foi adicionado. Depois Borneolum, Styrax e o pó fino acima foram adicionados sucessivamente e misturados completamente. A mistura foi mantida a 80~85°C e foi deitada gota-a-gota sobre os comprimidos usando óleo de metil silicone como agente de 23 arrefecimento. Os comprimidos do titulo foram produzidos deste modo.
Exemplo 16: Método para Preparar Cápsulas do Composto Danshen 1. 450g de RSM, 141g de Radix Notoginseng, 8g de Borneolum e 40g de Beta ciclodextrina foram preparados prontos para uso. 2. Radix Notoginseng foi moido até um pó fino para uso futuro. Borneolum foi dissolvido numa quantidade adequada de etanol. Foi adicionada água à Beta ciclodextrina e a mistura foi mantida num banho de água termostático de 55°C para dissolver a Beta ciclodextrina por agitação. A mistura foi agitada continuamente em banho de água durante 30 minutos e a solução de etanol de Borneolum foi deitada gota-a-gota ao mesmo tempo. Depois, o banho de água foi removido e a solução foi refrigerada e filtrada com bomba. 0 residuo depois da filtração com bomba foi cozido a 40°C e mantido para uso futuro. RSM foi extraído três vezes como se segue. Na primeira vez, o RSM foi extraído por refluxo durante 1,5 horas usando etanol. 0 extrato foi filtrado e o filtrado foi condensado até uma pasta espessa com uma densidade relativa de 1,30 (555~60°C). Na segunda vez, foi extraído por refluxo durante 1,5 horas usando etanol 50% e o extrato foi filtrado. Na terceira vez, foi extraído por refluxo durante 2 horas usando água e o extrato foi filtrado. Os filtrados obtidos na segunda e terceira vezes foram reunidos e condensados até uma pasta espessa com uma densidade relativa de 1,40 (55~60°C). A pasta obtida na primeira vez foi adicionada e agitada completamente para produzir uma pasta espessa com uma densidade relativa de 1,35-1,39(55~60°C) . O pó fino de Radix Notoginseng foi adicionado e misturado completamente. A mistura obtida foi dessecada e moída até um pó fino. A mistura de Beta 24 ciclodextrina foi adicionada e misturada completamente antes do encapsulamento para produzir as cápsulas do titulo.
Exemplo 17: Método para Preparar Grânulos do Composto Danshen 1. 90, Og de RSM, 17, 6g de Radix Notoginseng e l,0g de Borneolum foram preparados prontos para uso. 2. RSM e Radix Notoginseng foram moidos até pós e foi adicionada água numa quantidade de 6 vezes os materiais medicinais para extrair os materiais medicinais três vezes a uma temperatura entre 80~90°C, a primeira vez durante 3 horas, a segunda vez 2 horas, e a terceira vez uma hora. Os extratos foram filtrados e os filtrados foram reunidos antes da condensação sob condições de descompressão. O etanol foi adicionado ao filtrado condensado para obter um conteúdo de etanol de 55-71% de modo que ocorreu sedimentação. O sobrenadante foi recuperado e o etanol foi removido do sobrenadante antes da condensação para obter uma pasta espessa com uma densidade relativa de 1,20~1,25 (50-65°C). Borneolum e polietileno glicol 6000 até 7 vezes a quantidade da pasta foram adicionados. A mistura foi deitada gota-a-gota em parafina liquida de 2-8°C à temperatura de 85~95°C para produzir 1000 comprimidos.
Exemplo 18: Método para Preparar Comprimidos do Composto Danshen (CDT) 1. 450g de RSM, 141 g de Radix Notoginseng e 8g de Borneolum foram preparados prontos para uso. 2. RSM foi extraido três vezes como se segue. Na primeira vez, o RSM foi extraido por refluxo durante 1,5 horas usando etanol. O extrato foi filtrado e o etanol foi removido do filtrado antes da condensação do filtrado numa 25 pasta espessa com uma densidade relativa de 1,30 (55~60°C). Na segunda vez, foi extraído por refluxo durante 1,5 horas usando etanol 50% e o extrato foi filtrado. Na terceira vez, foi extraído por refluxo durante 2 horas usando água e o extrato foi filtrado. Os filtrados obtidos na segunda e terceira vezes foram reunidos e o etanol foi recuperado do filtrado. O filtrado foi condensado até uma pasta espessa com uma densidade relativa de 1,40 (55~60°C). A pasta obtida da primeira vez foi adicionada e agitada completamente até produzir uma pasta transparente com uma densidade relativa de 1,35-1,39 (55~60°C). Radix Notoginseng foi moído até pós finos. Os pós foram adicionados à pasta e misturados completamente. A mistura obtida foi dessecada e granulada. Borneolum foi moído até um pó fino e o pó foi combinado com os grânulos e misturado completamente. A mistura foi moldada em comprimidos até produzir 1000 comprimidos, que foram revestidos com açúcar ou revestidos com película para obter os comprimidos do título.
Exemplo 19: Método para Preparar Comprimidos de Guanxin Danshen 1. 200g de RSM, 200g de Radix Notoginseng e l,75mL de óleo de Lignum Dalbergiae Odoriferae foram preparados prontos para uso. 2. Radix Notoginseng foi moído até um pó fino. RSM foi moído até um pó médio e os pós foram percolados usando etanol 90% como solvente. O percolato foi condensado até uma pasta espessa. O resíduo do material percolado sofreu decocção com água duas vezes, cada vez durante uma hora. As decocções foram reunidas e filtradas antes da condensação até ao volume desejado. O pó fino acima e a pasta espessa foram adicionados ao filtrado condensado e agitado completamente. A mistura foi granulada e dessecada. O óleo 26 de Lignum Dalbergiae Odoriferae foi pulverizado sobre os grânulos e misturado completamente. A mistura foi moldada em comprimidos para produzir 1000 comprimidos antes do revestimento com açúcar para obter os comprimidos do titulo.
Exemplo 20: Método para Preparar Grânulos de Guanxin Danshen 1. 200g de RSM, 200g de Radix Notoginseng e l,75mL de óleo de Lignum Dalbergiae Odoriferae foram preparados prontos para uso. 2. Radix Notoginseng foi mordo até um pó fino. RSM foi mordo até um pó médio e os pós foram percolados usando etanol 90% como solvente. O percolato foi condensado até uma pasta espessa. O resíduo do material percolado sofreu decocção com água duas vezes, cada uma durante uma hora. As decocções foram reunidas e filtradas antes da condensação até ao volume desejado. O pó fino acima e a pasta espessa foram adicionados ao filtrado condensado e agitados completamente. Uma quantidade apropriada de polietileno glicol foi adicionada e o óleo de Lignum Dalbergiae Odoriferae foi pulverizado antes de misturar completamente. A mistura foi derretida e deitada gota-a-gota em parafina líquida de 0~10°C para produzir 1000 grânulos do título.
Exemplo 21: (a) 45g de RSM, 8g de Radix Notoginseng, 0,5g de Borneolum, 12g de xilitol e 3 g de goma de xantano foram preparados prontos para uso. (b) RSM e Radix Notoginseng sofreram decocção com água cinco 5 vezes. As decocções foram reunidas e filtradas. O filtrado foi condensado antes de etanol 90% ser adicionado 27 numa quantidade de 2 vezes o filtrado condensado. A solução foi mantida em repouso durante 20 horas antes da filtração. O etanol foi recuperado do filtrado. 0 filtrado foi condensado até uma pasta espessa (1) com uma densidade relativa de 1,15-1,25 (50°C). (c) Borneolum foi dissolvido numa quantidade apropriada de etanol para obter a solução (2) . A pasta (1) e a solução (2) foram adicionadas a uma mistura de xilitol e amido derretido num banho de água. A mistura foi agitada completamente e mantida quente. A mistura foi deitada gota-a-gota em óleo de metil silicone a uma temperatura entre 55~75°C e a uma velocidade de 30-60 gotas/min. para fazer os comprimidos com um conta-gotas com um calibre de 1,30-4,Omm. 1000 comprimidos foram produzidos. Após os comprimidos terem sido moldados, eles foram removidos e a superfície limpa com papel absorvente. Deste modo, os comprimidos desejados foram obtidos.
Exemplo 22: (a) 150g de RSM, 20g de Radix Notoginseng, l,5g de Borneolum, 83g de lactitol e 17g de amido foram preparados prontos para uso. (b) RSM e Radix Notoginseng sofreram decocção com água 2 vezes. As decocções foram reunidas e filtradas. O filtrado foi condensado antes de etanol 85-95% ser adicionado numa quantidade de 4 vezes o filtrado condensado. A solução foi mantida em repouso durante 36 horas antes da filtração. 0 etanol foi recuperado do filtrado. O filtrado foi condensado até uma pasta transparente (1) com uma densidade relativa de 1,10-1,25 (70-80°C). (c) O Borneolum foi dissolvido numa quantidade apropriada de etanol para obter a solução (2). A pasta (1) e a solução (2) foram adicionadas a uma mistura de lactitol e amido derretido num banho de água. A mistura foi agitada 28 completamente e mantida quente. A mistura foi deitada gota-a-gota em óleo de planta a uma temperatura entre 65~95°C e a uma velocidade de 20-50 gotas/min. para fazer os comprimidos com um conta-gotas com um calibre de 1,10-3,Omm. 1000 comprimidos foram produzidos. Depois de os comprimidos terem sido moldados, eles foram removidos e a superfície limpa com papel absorvente. Deste modo, os comprimidos desejados foram obtidos.
Exemplo 23: (a) lOOg de RSM, 15g de Radix Notoginseng, 0,8g de Borneolum, 37,5g de xilitol e 12,5g de goma arábica foram preparados prontos para uso. (b) RSM e Radix Notoginseng sofreram decocção com água 3 vezes. As decocções foram reunidas e filtradas. O filtrado foi condensado antes de etanol 85-90% ter sido adicionado numa quantidade de 4 vezes o filtrado condensado. A solução foi mantida em repouso durante 18 horas antes da filtração. O etanol foi recuperado do filtrado. O filtrado foi condensado até uma pasta espessa (1) com uma densidade relativa de 1,05-1,15 (40-50°C). (c) O Borneolum foi dissolvido numa quantidade apropriada de etanol para obter uma solução (2) . A pasta (1) e a solução (2) foram adicionadas a uma mistura de xilitol e goma arábica. A mistura foi agitada completamente durante 10 até 30 minutos e mantida quente para ser derretida a uma temperatura entre 50~95°C. A mistura foi deitada gota-a-gota em óleo de metil silicone a uma temperatura entre 60~85°C e a uma velocidade de 50-60 gotas/min. para fazer os comprimidos com um conta-gotas com um calibre de l,l~3,5mm. 1000 comprimidos foram produzidos. Depois de os comprimidos serem moldados, eles foram removidos e a superfície foi limpa com papel absorvente. Deste modo, os comprimidos desejados foram obtidos. 29
Exemplo 24: (a) 75g de RSM, 14g de Radix Notoginseng, l,2g de Borneolum, 30,7g de xilitol 8,3g de goma arábica foram preparados prontos para uso. (b) RSM e Radix Notoginseng sofreram decocção com água 3 vezes. As decocções foram reunidas e filtradas. O filtrado foi condensado antes de etanol 95% ter sido adicionado numa quantidade de 3 vezes o filtrado condensado. A solução foi mantida em repouso durante 24 horas antes da filtração. O etanol foi recuperado do filtrado. 0 filtrado foi condensado até uma pasta espessa (1) com uma densidade relativa de 1,20~1,30 (50-75°C). (c) O Borneolum foi dissolvido numa quantidade apropriada de etanol para obter a solução (2). A pasta (1) e a solução (2) foram adicionadas a uma mistura de xilitol e goma arábica e agitada completamente. A mistura foi derretida a uma temperatura entre 50~115°C e agitada completamente durante 10 até 30 minutos. A mistura foi mantida quente e deitada gota-a-gota a uma temperatura entre 60~85°C e a uma velocidade de 20-60 gotas/min. em parafina liquida a uma temperatura entre 0~18°C para fazer os comprimidos com um conta-gotas com um calibre de l,l~3,5mm. 1000 comprimidos foram produzidos. Depois de os comprimidos terem sido moldados, eles foram removidos e a superfície limpa com papel absorvente. Deste modo, os comprimidos desejados foram obtidos.
Exemplo 25: (a) 115g de RSM, 20g de Radix Notoginseng, l,0g de Borneolum, 36g de xilitol e 4g de amido de pregelatina foram preparados prontos para uso. 30 (b) RSM e Radlx Notoginseng sofreram decocção com água 2-4 vezes. As decocções foram reunidas e filtradas. O filtrado foi condensado antes de etanol 90-97% ter sido adicionado numa quantidade de 1 até 3 vezes o filtrado condensado. A solução foi mantida em repouso durante 18-30 horas antes da filtração. O etanol foi recuperado do filtrado. O filtrado foi condensado até uma pasta espessa (1) com uma densidade relativa de 1,20-1,40 (50-75°C). (c) O Borneolum foi dissolvido numa quantidade apropriada de etanol para obter a solução (2). A pasta (1) e a solução (2) foram adicionadas a uma mistura de xilitol e amido de pregelatina derretido em banho de água e agitado completamente. A mistura foi derretida a uma temperatura entre 80~95°C e agitada completamente durante 10 até 30 minutos. A mistura foi mantida quente e deitada gota-a-gota a uma temperatura entre 60-65°C e a uma velocidade de 40-60 gotas/min em metil silicone a uma temperatura de 0~18°C. para fazer os comprimidos com um conta-gotas com um calibre de l,2-2,5mm. 1000 comprimidos foram produzidos. Depois de os comprimidos terem sido secos, eles foram embalados. Deste modo, os comprimidos desejados foram obtidos.
Exemplo 26: (a) 40g de RSM, 17,6g de Radix Notoginseng, lg de Borneolum, 15,5g de sorbitol e 4,5g de amido foram preparados prontos para uso. (b) RSM e Radix Notoginseng sofreram decocção com água 3 vezes. As decocções foram reunidas e filtradas. O filtrado foi condensado antes de etanol 95% ter sido adicionado numa quantidade de 2 vezes o filtrado condensado. A solução foi mantida em repouso durante 24 horas antes da filtração. O etanol foi recuperado do filtrado. O filtrado foi condensado até uma pasta espessa (1) com uma densidade relativa de 1,20-1,40(60°C) . 31 (c) 0 Borneolum foi dissolvido numa quantidade apropriada de etanol para obter a solução (2). A pasta (1) e a solução (2) foram adicionadas a uma mistura de sorbitol e amido e agitada completamente. A mistura foi derretida a uma temperatura entre 50-75°C e agitada completamente durante 10 até 30 minutos. A mistura foi mantida quente e deitada gota-a-gota a uma temperatura entre 60~65°C e a uma velocidade de 60-80 gotas/min. em parafina liquida a uma temperatura ente 0-18°C para fazer os comprimidos com um conta-gotas com um calibre de l,l~3,5mm, 1000 comprimidos foram produzidos. Depois de os comprimidos terem sido moldados, eles foram removidos e a superfície limpa com papel absorvente. Deste modo, os comprimidos desejados foram obtidos.
Exemplo 27 : (a) 90g de RSM, 17,6g de Radix Notoginseng, lg de Borneolum, 14,6g de xilitol e 5,4g de Carragenano foram preparados prontos para uso. (b) RSM e Radix Notoginseng sofreram decocção com água 3 vezes. As decocções foram reunidas e filtradas. O filtrado foi condensado antes de etanol 95% ter sido adicionado numa quantidade de 2 vezes o filtrado condensado. A solução foi mantida em repouso durante 24 horas antes da filtração. O etanol foi recuperado do filtrado. O filtrado foi condensado até uma pasta espessa (1) com uma densidade relativa de 1,33-1,35 (55~60°C). (c) O Borneolum foi dissolvido numa quantidade apropriada de etanol para obter a solução (2). A pasta (1) e a solução (2) foram adicionadas numa mistura de xilitol e carragenano e agitada completamente. A mistura foi derretida a uma temperatura entre 80~115°C e agitada completamente durante 10 até 30 minutos. A mistura foi mantida quente e deitada gota-a-gota a uma temperatura de 7012°C e a uma velocidade 32 de 60-80 gotas/min. num óleo de planta líquido a uma temperatura entre 0~18°C para fazer os comprimidos com um conta-gotas com um calibre de l,l~3,5mm. 1000 comprimidos foram produzidos. Depois de os comprimidos terem sido moldados, eles foram removidos e a superfície limpa com papel absorvente. Deste modo, os comprimidos desejados foram obtidos.
Exemplo 28: (a) 90g de RSM, 17,6g de Radix Notoginseng, lg de Borneolum, 16g de lactitol e 4g de amido foram preparados prontos para uso. (b) RSM e Radix Notoginseng sofreram decocção com água 3 vezes. As decocções foram reunidas e filtradas. O filtrado foi condensado antes de etanol 95% ter sido adicionado numa quantidade de 2 vezes o filtrado condensado. A solução foi mantida em repouso durante 24 horas antes da filtração. O etanol foi recuperado do filtrado. O filtrado foi condensado até uma pasta espessa (1) com uma densidade relativa de 1,33-1,35 (55- 60°C). (c) O Borneolum foi dissolvido numa quantidade apropriada de etanol para obter a solução (2). A pasta (1) e a solução (2) foram adicionadas a uma mistura de lactitol e amido e agitada completamente. A mistura foi derretida a uma temperatura de 64°C e agitada completamente durante 10 até 30 minutos. A mistura foi mantida quente e deitada gota-a-gota a uma temperatura de 64°C e a uma velocidade de 20-60 gotas/min. em óleo de metil silicone a uma temperatura de 0°C para fazer os comprimidos com um conta-gotas com um calibre de l,2~2,5mm. 1000 comprimidos foram produzidos. Depois de os comprimidos terem sido moldados, eles foram removidos e a superfície limpa com papel absorvente. Depois de os comprimidos terem sido secos, eles foram embalados para obter os comprimidos desejados. 33
Exemplo 29: (a) 90g de RSM, 17,6g de Radix Notoginseng, lg de Borneolum, 14g de xilitol e 6g de goma arábica foram preparados prontos para uso. (b) RSM e Radix Notoginseng sofreram decocção com água 3 vezes. As decocções foram reunidas e filtradas. 0 filtrado foi condensado antes de etanol 95% ter sido adicionado numa quantidade de 2 vezes o filtrado condensado. A solução foi mantida em repouso durante 24 horas antes da filtração. 0 etanol foi recuperado do filtrado. 0 filtrado foi condensado até uma pasta espessa (1) com uma densidade relativa de 1,33~1,35 (55~60°C) . (c) O Borneolum foi dissolvido numa quantidade apropriada de etanol para obter a solução (2). A pasta (1) e a solução (2) foram adicionadas a uma mistura de xilitol e goma arábica e agitada completamente. A mistura foi derretida a uma temperatura de 64°C e agitada completamente durante 10 até 30 minutos. A mistura foi mantida quente e deitada gota-a-gota a uma temperatura de 64°C e a uma velocidade de 20-40 gotas/min. em óleo de metil silicone a uma temperatura de 10°C para fazer os comprimidos com um conta-gotas com um calibre de l,2~2,5mm. 1000 comprimidos foram produzidos. Depois de os comprimidos terem sido moldados, eles foram removidos e a superfície limpa com papel absorvente. Depois de os comprimidos terem sido secos, eles foram embalados para obter os comprimidos desejados.
Exemplo 30: (a) 41,06g de RSM, 8,03g de Radix Notoginseng, 0,46g de Borneolum, 12g de xilitol e 8g de goma arábica foram preparados prontos para uso. 34 (b) RSM e Radix Notoginseng foram moídos e sofreram decocção num recipiente de extração em conjunto com 5 volumes de água durante 2 horas. A decocção foi filtrada. 0 resíduo sofreu decocção em conjunto com 4 volumes de água durante uma hora para extrair novamente. A decocção foi filtrada. Os filtrados foram reunidos e condensados sob condições de descompressão para obter uma proporção de 1:0,9-1,1 entre o volume da solução condensada (L) e o peso dos materiais medicinais (Kg) . Etanol 95% foi adicionado lentamente para se obter um conteúdo de etanol de 69-71%. A solução foi mantida em repouso durante 12 horas para realizar precipitação com etanol. O sobrenadante foi recolhido e filtrado. O etanol foi recuperado do filtrado. O filtrado foi condensado até uma pasta espessa (1) com uma densidade relativa de 1,32-1,40. (c) A pasta e o Borneolum foram adicionados a uma mistura de xilitol e goma arábica e agitados completamente. A mistura foi derretida a uma temperatura de 64 °C e agitada completamente durante 10 até 30 minutos. A mistura foi mantida quente e deitada gota-a-gota a uma temperatura de 64°C em óleo de metil silicone a uma temperatura de 0°C para fazer os comprimidos com um conta-gotas com um calibre de l,2~2,5mm. Os comprimidos foram removidos e a superfície limpa com papel absorvente. Depois de os comprimidos terem sido secos, eles foram embalados para obter os comprimidos desej ados.
Exemplo 31: (a) 59, 36g de RSM, 6,38g de Radix Notoginseng, 0,34g de Borneolum, llg de lactitol e 9g de goma arábica foram preparados prontos para uso. (b) RSM e Radix Notoginseng sofreram decocção com água 3 vezes. As decocções foram reunidas e filtradas. O filtrado foi condensado antes de etanol 95% ter sido adicionado numa 35 quantidade de 2 vezes o filtrado condensado. A solução foi mantida em repouso durante 24 horas antes da filtração. 0 etanol foi recuperado do filtrado. 0 filtrado foi condensado até uma pasta espessa (1) com uma densidade relativa de 1,33-1,35 (55~60°C). (c) 0 Borneolum foi dissolvido numa quantidade apropriada de etanol para obter a solução (2). A pasta (1) e a solução (2) foram adicionadas a uma mistura de lactitol e qoma arábica. A mistura foi derretida a uma temperatura de 75°C e agitada completamente durante 10 até 30 minutos. A mistura foi mantida quente e deitada gota-a-gota a uma temperatura de 70 °C e a uma velocidade de 30-80 gotas/min. em óleo de metil silicone a uma temperatura de 0°C para fazer os comprimidos com um conta-gotas com um calibre de 1,2-2,5mm. 1000 comprimidos foram produzidos. Os comprimidos foram removidos e a superficie limpa com papel absorvente. Depois de os comprimidos terem sido secos, eles foram embalados para obter os comprimidos desejados.
Exemplo 32: (a) 41,06g de RSM, 8,03g de Radix Notoginseng, 0,46g de Borneolum, 15g de lactitol, 3g de carboximetil amido e 2g de goma arábica foram preparados prontos para uso. (b) RSM e Radix Notoginseng foram moidos e sofreram decocção num recipiente de extração em conjunto com 5 volumes de água durante 2 horas. A decocção foi filtrada. O residuo sofreu decocção em conjunto com 4 volumes de água durante uma hora para extrair outra vez. A decocção foi filtrada. Os filtrados foram reunidos e condensados sob condições de descompressão para obter uma proporção de 1:0,9-1,1 entre o volume da solução condensada (L) e o peso dos materiais medicinais (Kg) . Etanol 95% foi adicionado lentamente para obter um conteúdo de etanol de 69-71%. A solução foi mantida em repouso durante 12 horas para 36 realizar a precipitação com etanol. 0 sobrenadante foi recolhido e filtrado. 0 etanol foi recuperado do filtrado. 0 filtrado foi condensado até uma pasta espessa (1) com uma densidade relativa de 1,32-1,40. (c) A pasta e o Borneolum foram adicionados a uma mistura de lactitol, carboximetil amido e goma arábica numa proporção em peso de 1:0,2-1:0,4 e agitados completamente. A mistura foi derretida a uma temperatura de 80-95°C e agitada completamente durante 10 até 30 minutos. A mistura foi mantida quente e deitada gota-a-gota a uma temperatura de 60-85°C em óleo de planta a uma temperatura de 0-18°C para fazer os comprimidos com um conta-gotas com um calibre de l,21-2,5mm. Os comprimidos foram removidos, secos, e embalados para obter os comprimidos desejados.
Exemplo 33: (a) Os 7g de pasta como preparado no Exemplo 28, 0,lg de Borneolum, 18,5g de xilitol e l,5g de amido foram preparados prontos para uso. (b) Xilitol e amido foram misturados completamente e adicionados a uma mistura de pasta e Borneolum. A mistura foi derretida a uma temperatura de 75°C e agitada completamente durante 10 até 30 minutos. A mistura foi mantida quente e deitada gota-a-gota a uma temperatura de 60~70°C e a uma velocidade de 50-60 gotas/min. em óleo de metil silicone a uma temperatura de 0°C para fazer os comprimidos com um conta-gotas com um calibre de l,2~2,5mm. 1000 comprimidos foram produzidos. Depois de os comprimidos terem sido moldados, eles foram removidos e a superfície limpa com papel absorvente. Os comprimidos foram secos e embalados para obter os comprimidos desejados.
Exemplo 34: 37 (a) Os 12,5g de pasta de RSM e Radix Notoginseng como preparado no Exemplo 21, 3,2g de Borneolum, 20g de lactitol e 3,5g de goma arábica foram preparados prontos para uso. (b) Lactitol e goma arábica foram misturados completamente e derretidos a uma temperatura de 55~85°C. A pasta acima mencionada e o Borneolum foram adicionados e agitados completamente durante 10 até 30 minutos. A mistura foi mantida quente e deitada gota-a-gota a uma temperatura de 60~75°C e a uma velocidade de 30-50 gotas/min. em óleo de planta a uma temperatura de 5-10°C para fazer os comprimidos com um conta-gotas com um calibre de 1,2-2,5mm. 1000 comprimidos foram produzidos. Os comprimidos foram removidos e a superfície limpa com papel absorvente. Depois de os comprimidos terem sido secos, eles foram embalados para obter os comprimidos desejados.
Exemplo 35: (a) Os 5,5g da pasta de RSM e Radix Notoginseng como preparado no Exemplo 27, 0,5g de Borneolum, 16,5g de xilitol e 3,5g de amido foram preparados prontos para uso. (b) O xilitol e o amido foram misturados completamente e derretidos a uma temperatura de 60~85°C. A pasta acima mencionada e o Borneolum foram adicionados e agitados completamente durante 10 até 30 minutos. A mistura foi mantida quente e deitada gota-a-gota a uma temperatura de 60~85°C e a uma velocidade de 20-60 gotas/min. em parafina líquida a uma temperatura de 5~15°C para fazer os comprimidos com um conta-gotas com um calibre de l,2~2,5mm. 1000 comprimidos foram produzidos. Os comprimidos foram removidos e a superfície limpa com papel absorvente. Depois de os comprimidos terem sido secos, eles foram embalados para obter os comprimidos desejados.
Exemplo 36: 38 (a) Os 4,65g da pasta de RSM e Radix Notoginseng como preparado no Exemplo 24, 0,85g de Borneolum, 15,5g de xilitol e 4,5g de goma arábica foram preparados prontos para uso. (b) 0 xilitol e a goma arábica foram misturados completamente e derretidos a uma temperatura de 65-85°C. A pasta acima mencionada e o Borneolum foram adicionados e agitados completamente durante 10 até 20 minutos. A mistura foi mantida quente e deitada gota-a-gota a uma temperatura de 60~65°C e a uma velocidade de 20-40 gotas/min. em óleo de planta a uma temperatura de -10~15°C para fazer os comprimidos com um conta-gotas com um calibre de l,21~2,5mm. 1000 comprimidos foram produzidos. Os comprimidos foram removidos e a superfície limpa com papel absorvente. Depois de os comprimidos terem sido secos, eles foram embalados para obter os comprimidos desejados.
Exemplo 37: Método de preparação para CDDP 90g de RSM, 17, 6g de Radix Notoginseng, lg de Borneolum e 20g de polietileno glicol 6000 foram preparados prontos para uso. RSM e Radix Notoginseng sofreram decocção com água 3 vezes. As decocções foram reunidas e filtradas. O filtrado foi condensado antes de etanol 95% ter sido adicionado numa quantidade de 2 vezes do filtrado condensado. A solução foi mantida em repouso durante 24 horas antes da filtração. O etanol foi recuperado do filtrado. O filtrado foi condensado até uma pasta (1) com uma densidade relativa de 1,33-1,35 (55-60 °C) . O Borneolum foi dissolvido numa quantidade apropriada de etanol para obter a solução (2) . A pasta (1) e a solução 39 (2) foram adicionadas a polietileno glicol derretido em banho de água e agitados completamente. A mistura foi mantida a uma temperatura de 70±2°C e deitada gota-a-gota a uma velocidade de 60-80 gotas/min. em parafina liquida arrefecida em banho de gelo para fazer os comprimidos com um conta-gotas com um calibre adequado. 1000 comprimidos foram produzidos. Depois de os comprimidos terem sido moldados, eles foram removidos e a superficie limpa com papel absorvente para obter os comprimidos desejados.
Exemplo 38Método de preparação para CDDP 180g de RSM, 25g de Radix Notoginseng, 2g de Borneolum e 30g de polietileno glicol 6000 foram preparados prontos para uso. RSM e Radix Notoginseng sofreram decocção com água 3 vezes. As decocções foram reunidas e filtradas. O filtrado foi condensado antes de etanol 95% ter sido adicionado numa quantidade de 2 vezes o filtrado condensado. A solução foi mantida em repouso durante 24 horas antes da filtração. O etanol foi recuperado do filtrado. 0 filtrado foi condensado até uma pasta (1) com uma densidade relativa de 1,33-1,35 (55-60 °C) . 0 Borneolum foi dissolvido numa quantidade apropriada de etanol para obter a solução (2) . A pasta (1) e a solução (2) foram adicionadas a polietileno glicol derretido em banho de água e agitadas completamente. A mistura foi mantida a uma temperatura de 70±2°C e deitada gota-a-gota a uma velocidade de 60-80 gotas/min. em parafina liquida arrefecida em banho de gelo para fazer os comprimidos com um conta-gotas com o calibre adequado. 1000 comprimidos foram produzidos. Depois de os comprimidos terem sido 40 moldados, eles foram removidos e a superfície limpa com papel absorvente para obter os comprimidos desejados.
Exemplo 39: Método de preparação para CDDP 115g de RSM, 14g de Radix Notoginseng, l,2g de Borneolum e 40g de polietileno glicol 6000 foram preparados prontos para uso . RSM e Radix Notoginseng sofreram decocção com água 3 vezes. As decocções foram reunidas e filtradas. O filtrado foi condensado antes de etanol 95% ter sido adicionado numa quantidade de 2 vezes o filtrado condensado. A solução foi mantida em repouso durante 24 horas antes da filtração. O etanol foi recuperado do filtrado. O filtrado foi condensado até uma pasta (1) com uma densidade relativa de 1,33-1,35 (55-60 °C) . O Borneolum foi dissolvido numa quantidade apropriada de etanol para obter a solução (2) . A pasta (1) e a solução (2) foram adicionadas a polietileno glicol derretido em banho de água e agitado completamente. A mistura foi mantida a uma temperatura de 70±2°C e deitada gota-a-gota a uma velocidade de 60-80 gotas/min. em parafina líquida arrefecida em banho de gelo para fazer os comprimidos com um conta-gotas com um calibre adequado. 1000 comprimidos foram produzidos. Depois de os comprimidos terem sido moldados, eles foram removidos e a superfície limpa com papel absorvente para obter os comprimidos desejados.
Exemplo 40: Método de preparação para CDDP 30g de RSM, 40g de Radix Notoginseng, 0,3g de Borneolum e 40g de polietileno glicol 6000 foram preparados prontos para uso. 41 RSM e Radix Notoginseng sofreram decocção com água 3 vezes. As decocções foram reunidas e filtradas. 0 filtrado foi condensado antes de etanol 95% ter sido adicionado numa quantidade de 2 vezes o filtrado condensado. A solução foi mantida em repouso durante 24 horas antes da filtração. 0 etanol foi recuperado do filtrado. 0 filtrado foi condensado até uma pasta (1) com uma densidade relativa de 1,33-1,35 (55-60 °C) . O Borneolum foi dissolvido numa quantidade apropriada de etanol para obter a solução (2) . A pasta (1) e a solução (2) foram adicionadas a polietileno glicol derretido em banho de água e agitado completamente. A mistura foi mantida a uma temperatura de 70±2°C e deitada gota-a-gota a uma velocidade de 60-80 gotas/min. em parafina liquida arrefecida em banho de gelo para fazer os comprimidos com um conta-gotas com o calibre adequado. 1000 comprimidos foram produzidos. Depois de os comprimidos terem sido moldados, eles foram removidos e a superfície limpa com papel absorvente para obter os comprimidos desejados.
Exemplo de Teste 1:
Redução da Resistência à Aspirina por Grânulos de Composto Danshen
Entre Out. 2003 e Jan. 2004, houve uma pesquisa de análise da resistência à aspirina para pessoal reformado e os seus cônjuges em mais de 20 sanatórios afiliados com a região Militar de Beijing, e foram identificados 86 casos de resistência à aspirina (56 homens, 29 mulheres, e a média de idade dos doentes: 70,9±10,9). A incidência de resistência à aspirina foi de cerca de 15,6%. Nós dividimos os doentes com resistência à aspirina em dois grupos: grupo 42 da terapia de combinação (55 doentes, foi-lhes administrado aspirina e grânulos do composto danshen (CDDP), referido como "grupo da terapia de combinação" daqui em diante); grupo dos grânulos de composto danshen (31 doentes, só lhes foi administrado grânulos de composto danshen, referido como "grupo CDDP" daqui em diante). Métodos: 1. Critérios de inscrição: • Aqueles a quem foi administrado incessantemente uma dose baixa de aspirina ao longo de duas semanas • Aqueles que tiveram uma taxa de agregação plaquetária máxima induzida pelo ácido araquidónico superior a 30% medido com CHRON-LOG AGGREGOMETER 540VS Americano.
Indivíduos que obedeciam a ambas as condições acima foram inscritos no estudo. 2. Critérios de exclusão:
Aqueles que tinham uma das seguintes doenças: a) doença do sistema sanguíneo, particularmente doença hemorrágica b) Cancro c) Doenças pulmonares obstrutivas crónicas
Os indivíduos que obedeciam a um dos critérios acima foram excluídos. 3. Agrupagem 43
Grupo da terapia de combinação: a 55 doentes selecionados aleatoriamente com resistência à aspirina foi-lhes administrada aspirina continuamente, e simultaneamente foi-lhes administrado CDDP durante duas semanas (30 comprimidos/dia).
Grupo CDDP: a 31 doentes selecionados aleatoriamente com resistência à aspirina foi-lhes administrado CDDP em vez de Aspirina durante duas semanas (30 comprimidos/dia). 4. Critérios de avaliação do efeito • extraordinariamente eficaz: taxa de agregação plaquetária máxima inferior a 30% (igual ao efeito normal da aspirina) • eficaz: taxa de agregação plaquetária máxima superior a 30%, mas inferior a 80% (a taxa situou-se na gama normal de taxa de ativação plaquetária, mas pior do que o efeito de inibição normal da aspirina) • ineficaz: a variação da taxa de agregação máxima antes e depois do tratamento variou entre ±10% • elevado: a taxa de agregação máxima após o tratamento subiu mais de 10%
Eficácia = (número de doentes "extraordinariamente eficaz" + número de doentes "eficaz") / número total de doentes
Resultados 1. Grupo da terapia de combinação (1) Eficácia do tratamento
Efeito do tratamento Doentes % proporção 44 extraordinariamente eficaz 46 83 eficaz 1 2 ineficaz 1 2 elevado 7 13 A eficácia do grupo da terapia de combinação foi de 85 % (47/55). (2) Comparação das taxas de agregação plaquetárias máximas antes e depois do tratamento: teste-t: Análise da média de amostras emparelhadas Variável 1 Variável 2 média 69,45454545 27,76363636 variância 517,8821540 714,776431 valor observado 55 55 coeficiente de correlação de -0,06556464 poisson desvio médio suposto 0 df 54 t Stat 8,534597132 P(T<t) uma cauda 6,82878E-12 t critico uma cauda 1,673565748 P(T<t) duas caudas 1,36576E-11 t critico dupla cauda 2,004881026 Pode ver-se pela tabela acima que a taxa de agregação plaquetária antes do tratamento foi de 69,5+22,8 e que se tornou 27,8+26,7 após 2 semanas de tratamento (p<0,01, teste-t emparelhado) . A redução média da taxa de agregação plaquetária foi de 51,57%. 45
Nota: redução = (valor antes do tratamento - valor depois do tratamento) / valor antes do tratamento
2. Grupo CDDP (1) Eficácia do tratamento Efeito do tratamento Doentes % proporção extraordinariamente eficaz 12 39 eficaz 3 10 ineficaz 5 16 elevado 11 35 A eficácia do grupo CDDP foi de 49% (15/31) (2). comparação das taxas de agregação plaquetárias máximas antes e depois do tratamento Teste-t: análise média de amostras emparelhadas Variável 1 Variável 2 média 69,45454545 27,76363636 variância 517,8821540 714,776431 valor observado 55 55 coeficiente de correlação de -0,06556464 poisson desvio médio suposto 0 df 54 t Stat 8,534597132 P(T<t) uma cauda 6,82878E-12 t critico uma cauda 1,673565748 P(T<t) duas caudas 1,36576E-11 t crítico dupla cauda 2,004881026 46
Pode ver-se pela tabela acima que a taxa de agregação plaquetária antes do tratamento foi de 80,4±12,1 e que se tornou 62,8138,2 após 2 semanas de tratamento (p<0,05, teste-t emparelhado) . A redução média da taxa de agregação plaquetária foi de 18,75%.
Nota: redução = (valor antes do tratamento - valor depois do tratamento) / valor antes do tratamento
Conclusão: A terapia de combinação de resistência à aspirina com administração de aspirina e CDDP simultaneamente pode reduzir significativamente a taxa de agregação plaquetária. No grupo da terapia de combinação, a eficácia foi de 85%, e a redução média foi de 51,57%. No grupo CDDP, a eficácia foi de 49%, e a redução média foi de 18,75%. Os resultados mostraram que a terapia de combinação com administração de aspirina e CDDP simultaneamente podia tratar doentes resistentes à aspirina que não podiam ser tratados apenas com a administração de aspirina. A administração de CDDP consegue também tratar doentes resistentes à aspirina, mas o efeito não foi tão bom como a terapia de combinação. Mais pesquisas são necessárias para ver se o CDDP reduz a resistência à aspirina por outro mecanismo de ação.
Exemplo de Teste 2
Redução da Resistência à Aspirina por CDDP
Este estudo adotou um método de revisão, e o valor normal refere-se a resultados de pesquisa sobre resistência à aspirina na Austrália. 47
Informação Geral
Todos os 178 doentes, incluindo 140 homens e 38 mulheres, vieram do pessoal reformado do Primeiro Sanatório, Sanatório de Bafenbu. Os doentes tinham idades entre 70-87 e uma média de idades era de 77,1. 170 doentes foram aleatoriamente selecionados para teste de amostra e o número de doentes cujos dados puderam ser aceites foi de 150 (IC20~IC80). Dos inscritos no estudo, para além de resistência à aspirina, 91 doentes sofriam de hipertensão, 25 doentes sofriam de hiperlipidemia, 32 doentes sofriam de diabetes, 139 doentes sofriam de doença cardiaca coronária, e 57 doentes sofriam de doenças cerebrovasculares. Para tratar a resistência à aspirina, a 50 doentes foi administrada aspirina (grupo aspirina), a 50 doentes foi administrado CDDP (grupo CDDP), e a 50 doentes foi administrado aspirina e CDDP (grupo da terapia de combinação). Em todos os doentes os fármacos foram administrados durante pelo menos meio ano antes de retirar uma amostra.
Materiais e métodos A amostra de urina foi a secção do meio da primeira urina do dia. A amostra urinária foi colocada em azoto liquido imediatamente após a recolha da amostra e armazenada a -86°C num refrigerador de baixa temperatura. O 11-dehidrotromboxano B2 (TXB2) urinário foi determinado por ensaio de imunoenzima usando o kit reagente da empresa Cayman Chemical. Todas as experiências foram realizadas no Instituto Biológico de Tasly Research Academy. A informação sobre a agrupagem dos doentes foi duplamente cega para os investigadores e estatísticos.
Resultados 48 Teste-t foi conduzido para o valor médio entre os grupos.
Tabela 1. Valores de 11-dehidrotromboxano B2 urinário em doentes de cada grupo (ng/mmol)
Grupo aspirina Grupo CDDP (n=50) Grupo da terapia de (n=50) combinação (n=50) 11-dehidro TXB2 11-dehidro txb2 11-dehidro txb2 (ng/mmol) (ng/mmol) (ng/mmol) 30,24 19, 00 18,78 30,46 14.23 37.24 12.24 36, 00 11, 63 37, 61 34, 64 13,41 16, 68 27, 60 30,12 14,74 15,54 38.25 27, 68 28, 94 36, 51 17,45 14,23 39, 35 30, 94 13, 00 19, 36 12,23 12, 63 31,86 13, 08 35, 64 23.32 10,38 9, 52 28, 60 28,01 21, 94 27.32 15,21 34.42 10, 67 18,80 24.25 28, 67 14.25 32.43 10.25 20,55 10.43 30.27 18, 64 24.02 17, 65 21,23 32.77 9,25 11.44 13.27 34, 98 22.03 12.77 28, 92 11, 01 28,12 9, 74 30,25 21,05 17,43 13,33 26, 52 8,59 49 37, 65 22,49 30, 99 9, 25 20,52 20, 66 14,84 11,28 29, 73 40, 62 31,28 31,25 28,43 10,53 10,27 27,32 34, 66 27,54 12,33 17, 68 11,20 39, 50 23, 11 9, 04 18,25 10, 99 31,75 37,42 13,48 12,80 26,26 19, 50 14,70 30,44 32,70 29, 00 16, 82 29, 82 8,23 9,96 23,52 26, 00 9, 24 15, 00 8,74 26, 43 30,24 14,70 24,22 28, 62 29, 99 30,24 15,43 27,74 34,45 26,25 18,43 30,22 13, 99 19, 70 9, 78 35,89 22,05 27, 63 10,02 37,85 10,10 14,23 7, 90 36, 38 20,82 10,82 45,27 21, 96 26,25 15,24 21,45 19, 07 X±SD 25,02110,51 21,2518,28 20,2118,61
Conclusão: 0 TXB2 excretado entre o grupo da terapia de combinação e o grupo aspirina foi significativamente diferente em termos de estatística (t=2,50 ρ<0,05). Ο TXB2 excretado entre o grupo CDDP e o grupo aspirina foi significativamente diferente em termos de estatística (t=l,99 p<0,05). 0 TXB2 excretado entre o grupo da terapia 50 de combinação e o grupo CDDP não foi significativamente diferente em termos de estatística (t=0,62 p>0,05).
Os dados da experiência demonstraram que CDDP pode reduzir a excreção de TXB2 urinário. Isso significa que pode bloquear a biossíntese de tromboxano A2 (TXA2) in vivo e reduzir a conglutinação plaquetária e coagulação. Do mesmo modo, consegue inibir a agregação plaquetária e reduzir a incidência de arteriosclerose e enfarte do miocárdio. Os resultados da experiência indicam que CDDP teve um efeito anti resistência à aspirina. CDDP pode melhorar os índices de vida em doentes resistentes à aspirina com doenças cardiovasculares.
Exemplo de Teste 3
Redução da Resistência à Aspirina por Comprimidos de Composto Danshen
Este estudo usou o mesmo método que no exemplo de teste 2.
Todos os 150 doentes deste estudo foram selecionados de entre doentes de ambulatório cardiovascular com tendência para resistência à aspirina. Todos os doentes, incluindo 80 homens e 70 mulheres, com idades entre os 70-85, com uma média de idades de 77. Para tratar a resistência à aspirina, a 50 doentes foi administrada aspirina (grupo aspirina), a 50 doentes foram administrados Comprimidos do Composto Danshen (grupo CDT), e a 50 doentes foi administrada aspirina e CDT simultaneamente (grupo de terapia de combinação). Em todos os doentes os fármacos foram administrados durante pelo menos meio ano antes da recolha da amostra.
Materiais e métodos 51 [0101] A amostra de urina foi a secção do meio da primeira urina do dia. A amostra de urina foi colocada em azoto liquido imediatamente após recolha da amostra e armazenada a -86°C num refrigerador de baixa temperatura. O 11-dehidrotromboxano B2 (TXB2) urinário foi determinado por ensaio de imunoenzima usando o kit reagente da empresa Cayman Chemical. Todas as experiências foram realizadas no Instituto Biológico da Tasly Research Academy. A informação sobre o agrupamento dos doentes foi duplamente cega para os investigadores e estatísticos.
Resultados
Os resultados são mostrados na tabela 2.
Tabela 2. Valores de 11-dehidrotromboxano B2 em doentes de
cada grupo (ng/mmol) X±SD
Grupo aspirina Grupo CDT (n=50) Grupo da terapia de (n=50) combinação (n=50) 11-dehidro TXB2 11-dehidro TXB2 11-dehidro TXB2 (ng/mmol) (ng/mmol) (ng/mmol) 25,05±10,42 21,3118,14 20,5318,23 grupo da terapia de
Conclusão: Ο TXB2 secretado entre o combinação e o grupo aspirina foi significativamente diferente em termos de estatística (p<0 05) Ο TXB2 excretado entre o grupo CDT e o grupo aspirina foi também significativamente diferente em termos de estatística (p<0,05). Ο TXB2 excretado entre o grupo de terapia de combinação e o grupo CDT não foi significativamente diferente em termos de estatística (p>0,05) 52
Os dados da experiência demonstraram que CDT pode reduzir a excreção de TXB2 urinário. Isso quer dizer que consegue bloquear a biossintese de tromboxano A2 (TXA2) in vivo e reduzir a conglutinação plaquetária e coagulação. Do mesmo modo, consegue inibir a agregação plaquetária e reduzir a incidência de arteriosclerose e enfarte do miocárdio. Os resultados da experiência indicam que CDT teve um efeito contra a resistência à aspirina. CDT pode melhorar os índices de vida em doentes resistentes à aspirina com doenças cardiovasculares.
De acordo com os métodos mencionados acima, os testes foram conduzidos em várias preparações compreendendo RSM, tais como injeção de danhong, qianglinaoxinkang, cápsulas de tongxinshu, comprimidos do composto dangshen, injeção de danxiang guanxin, injeção de danshen, grânulos de jingzhi guanxin, comprimidos de jingzhi guanxin, cápsulas de shuxintong, cápsulas de xinnaoning, comprimidos de guanxindanshao, cápsulas de xinxinshu, comprimidos de xiongxiangtongmai, comprimidos de guanxindanshen, grânulos de guanxindanshen etc. Foi demonstrado que todas as preparações compreendendo RSM tiveram um efeito contra a resistência à aspirina.
Claims (10)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Uso de Radix Salvie Miltiorrhizae (RSM), o seu extrato ou composições compreendendo um deles ou ambos como componentes ativos na produção de medicamentos para tratar a resistência à aspirina.
2. Uso da reivindicação 1 em que a referida resistência à aspirina é de doenças cardio-cerebrovasculares resistentes à aspirina.
3. Uso da reivindicação 2 em que as referidas doenças cardio-cerebrovasculares resistentes à aspirina incluem doença cardíaca coronária e angina de peito.
4. Uso da reivindicação 1 em que as referidas composições incluem preparações de compostos compreendendo RSM ou o seu extrato.
5. Uso da reivindicação 4 em que as referidas preparações de compostos são selecionadas a partir do grupo que consiste em injeção de danhong, qianglinaoxinkang, cápsulas de tongxinshu, comprimidos do composto dangshen, injeção de danxiang guanxin, injeção de danshen, grânulos de jingzhi guanxin, comprimidos de jingzhi guanxin, cápsulas de shuxintong, cápsulas de xinnaoning, comprimidos de guanxindanshao, cápsulas de xinxinshu, pílulas de xiongxiangtongmai, comprimidos de guanxindanshen, grânulos de guanxindanshen, grânulos do composto danshen, e comprimidos do composto danshen.
6. Uso da reivindicação 4 em que as referidas composições compreendem 30-180 partes de RSM, 5-40 partes de Radix 2 Notoginseng, 0,3-2,5 partes de Borneolum, e 10-40 partes de adjuvantes.
7. Uso da reivindicação 6 em que a referida composição compreende 75-115 partes de RSM, 14-20 partes de Radix Notoginseng, 0,8-1,2 partes de Borneolum, e 15-30 partes de adjuvantes.
8. Uso da reivindicação 7 em que a referida composição compreende 90 partes de RSM, 17,6 partes de Radix Notoginseng, 1 parte de Borneolum, e 20 partes de adj uvantes.
9. Uso da reivindicação 6 em que os adjuvantes incluem polietileno glicol.
10. Uso da reivindicação 4 em que as referidas composições são selecionadas a partir do grupo que consiste em grânulos, solução de spray, pastilhas, pilulas, granulados, cápsulas, comprimidos, pó e liquido oral.
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