PT1551849E

PT1551849E - Agentes antibacterianos de tetra-hidroquinolina tricíclicos

Info

Publication number: PT1551849E
Application number: PT03799056T
Authority: PT
Inventors: Gordon L Bundy; M R Barbachyn; P J Dobrowolski; A R Hurd; D J Mcnamara; John Raymond Palmer; A G Romero; James Craig Ruble; D A Sherry; L M Thomasco; Gary E Martin; Donna L Romero
Original assignee: Pharmacia & Upjohn Co Llc; P L Toogood
Priority date: 2002-10-07
Filing date: 2003-10-03
Publication date: 2010-09-27
Also published as: TW200413394A; MXPA05002701A; CA2500824C; US7605157B2; TWI295671B; US7208490B2; US8420646B2; AR041546A1; ATE473985T1; US20070161630A1; US20110092494A1; DK1551849T3; JP4009652B2; US20040162279A1; EP1551849B1; BR0315139A; CY1110821T1; AU2003264768A1; JP2006511595A; DE60333379D1

Description

ΡΕ1551849 1

DESCRIÇÃO

"AGENTES ANTIBACTERIANOS DE TETRA—HIDROQUINOLINA TRICÍCLICOS"

Domínio Técnico da Invenção A invenção em assunto divulga novos compostos de tetra-hidroquinolina e compostos afins e suas composições farmacêuticas, que exibem actividade antibacteriana útil contra uma vasta gama de patógenos humanos e veterinários, incluindo bactérias aeróbicas gram-positivas e gram-negativas, bem como organismos anaeróbicos.

Antecedentes da Invenção 0 desenvolvimento da resistência bacteriana aos agentes antibacterianos actualmente disponíveis é um problema de saúde global cada vez maior. Particularmente preocupantes são as infecções provocadas por patógenos resistentes a múltiplos fármacos. Essas bactérias são associadas a significativa morbidez e mortalidade. Um número de soluções possíveis para o problema de resistência bacteriana em desenvolvimento foram sugeridas (Silver, L.L.; Bostian, K.A. Antimicrob. Agents Chemother. 1993, 37, 377). Sobretudo, a melhor solução para o dilema da resistência bacteriana continua a ser a identificação e o 2 ΡΕ1551849 desenvolvimento de agentes antibacterianos estruturalmente novos que utilizam um único mecanismo de acção (Chopra, I. et al. JAMA, 1996, 275, 401).

Por exemplo, as quinolonas são um grupo largamente prescrito de inibidores bacterianos da girase de ADN. A girase de ADN é uma enzima tetramérica composta por duas subunidades GyrA e duas subunidades GyrB que produzem uma espiral negativa de ADN por uma sequência de quebras dos filamentos, passagem do ADN através do interior do complexo enzimático e re-selagem. As quinolonas agem na subunidade GyrA. O seu mecanismo de acção envolve a estabilização ou aprisionamento do complexo clivado de girase-ADN. Isto inibe a função essencial da girase de ADN e conduz à morte das células. Deveria também notar-se que as quinolonas também inibem, até vários graus, a topo-isomerase IV bacteriana, uma enzima tetramérica essencial envolvida na inicição da decatenação do ADN, o processo pelo qual dois cromossomas-filhas são separados após divisão de um cromossoma bacteriano. A topo-isomerase IV é composta por duas subunidades ParC e duas unidades ParE que exibem uma similaridade estrutural às GyrA e GyrB, respectivamente. Quinolonas representativas incluem as fluoroquinolonas ciprofloxacina, levofloxacina e gatiflo-xacina. A resistência bacteriana às fluoroquinolonas está a tornar-se cada vez mais problemática (Kotilainen, P. et al. J. Infect. Dis. 1990, 161, 41-44. Trucksis, M. et al. Ann. Intern. Med. 1991, 114, 424-426. Chen, D.K. et al. N. Engl. J. Med. 1999, 34, 233-239). 3 ΡΕ1551849

Os inibidores da girase de ADN bacteriano que complementam a actividade das quinolonas pela inibição da subunidade GyrB também foram identificados. As cumarinas, exemplificadas pela novobiocina e cumermicina Ai, e as ciclotialidinas são representativos inibidores da GyrB que se ligam ao ponto de reconhecimento ATP da sub-unidade. Infelizmente, a novobiocina tem um valor terapêutico limitado devido à observação do rápido desenvolvimento de resistência durante o tratamento e outras limitações (Kim, O.K. et al. Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 959—969. Maxwell, A. Trends in Mi crobiology, 1997, 5, 102-109. Maxwell, A. Mol. Microbiol. 1993, 5, 681- 686) . As ciclotialidinas padecem das questões do metabolismo do fármaco (Boehm, H.-J. et ai. J. Med. Chem. 2000, 43, 2664-2674). H.C. Richards, "Oxamnique: A drug for the Topics", in "The Role of Organic Chemistry in Drug Research", 1985, 271-289 revela elevada actividade esquistossomicida por várias 2,3,4,4a,5,6-hexa-hidro-lH-pirazino[l,2a]quinolinas.

Nijhuis et ai., "A Novel Two-Step Synthesis of Hexahydropyrazino[1,2-a]quinolines", Synthesis, Communications, vol. 7, 1987, 641-645 também revela que vários membros da classe de heterociclos 2,3,4,4a,5,6-hexa-hidro-lH-pirazino[1,2a]quinolinas apresentam actividade contra formas de desenvolvimento precoces de schistonoma mansoni. ΡΕ1551849 4

Sumário da Invenção

Em geral, a invenção ilustra tetra-hidroquino-linas estruturalmente novas e compostos relacionados ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, métodos da sua produção e seu uso como agentes antibacterianos.

Num aspecto, a invenção ilustra um composto de fórmula I, incluindo os seus isómeros enantioméricos, diastereoméricos ou tautoméricos, ou qualquer sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo;

onde, R1 é (C (=0) R6; R2 é C (=0) R7;

Cada R3 é, independentemente, (a) H, (b) R12, (c) Oxo, (d) alquilo Ci_7 que é eventualmente parcialmente 5 ΡΕ1551849 insaturado e é eventualmente substituído por um ou mais R11, (e) cicloalquilo C3-8 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por um ou mais R11, (f) arilo, eventuallmente substituído por um ou mais R8, (g) heteroarilo eventualmente substituído por um ou mais R8, ou (h) halo; Cada R4 é, independentemente, (a) H, (b) halo, (c) OR12, (d) OC (=0)NR9R10, (e) SR12, (f) S (0) mR13, (g) NR9R10, (h) NR9S (0) mR13, (i) NR9C(=0)0R13, (j) fenilo eventualmente substituído por um ou mais R8, (k) heteroarilo eventualmente substituído por um ou mais R8, (D ciano, (n) CONR9R10, (o) co2r12, (P) C (=0) R13, 6 ΡΕ1551849 (q) C(=NOR12)R13, (r) S (0)mNR9R10, (S) NR9C(=0) -r12, (t) alquilo Ci-7 que é eventualmente parcialmente insaturado e R11, é eventualmente substituído por um ou mais (U) cicloalquilo C3-8 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por um ou mais R11, (v) N3, (w) mais Rs, ou het1 eventualmente substituído por um ou (X) C (0) O-alquilCi-4-R12;

Cada R5 é, independentemente, (a) H, (b) alquilo Ci—7 que é eventualmente parcialmente insaturado e R11, é eventualmente substituído por um ou mais (c) cicloalquilo C3-8 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por um ou mais R11, (d) mais R8, ou arilo eventualmente substituído por um ou (e) ou mais R8; heteroarilo eventualmente substituído por um R6 e R7 em conjunto formam -N (R17)-C (0)-N (R17) - ou -N (R17) — C (S) -N (R17) -; 7 ΡΕ1551849 R8 é (a) H, (b) halo, (c) OR12, (d) OCF3, (e) SR12, (f) S(0)mR13, (g) NR9R10, (h) NR9S (O) mR13, (i) NR9C (=0) OR13, (j) fenilo eventualmente substituído por halo, ciano, alquilo C1-7, ou alcoxi C1-7, na porção alquilo do alquilo C1-7, ou alcoxi C1-7 é eventualmente substituído por um ou ma is R11; (k) heteroarilo eventualmente substituído por halo, alquilo C1-7, ou alcoxi C1-7,

R 11 (1) ciano, (m) nitro, (n) CONR9R10, (0) co2r12, (p) C (=0) R13, (q) C (=N0R12) R13, (r) S (0)mNR9R10, (s) NR9C (=0) -R12, (t) alquilo C1-7 que é eventualmente parcialmente e é eventualmente substituído por um ou mais (u) cicloalquilo C3-8 que é eventualmente ΡΕ1551849 parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por um ou mais R11, (V) -C(0)H, ou (w) -het1; R9 e R10 são, independentemente, (a) H, (b) 0R12, (c) mais R14, arilo eventualmente substituído por um ou (d) ou mais R14, heteroarilo eventualmente substituído por um (e) alquilo Ci-7 que é eventualmente substituído por um ou mais R11, (f) cicloalquilo C3-s que é eventualmente substituído por um ou mais R11, (g) (C=0)R13, ou (h) R9 e R10 em conjunto com o azoto a que estão ligados formam morfolina, pirrolidina, piperidina, tiazina e piperazina, sendo cada de morfolina, pirrolidina, piperi- dina, tiazina R11; e piperazina eventualmente substituído por R11 é (a) 0X0, (b) mais R14, fenilo eventualmente substituído por um ou (c) OR12, (d) SR12, 9 ΡΕ1551849 (e) NR12R12, (f) halo, (g) C02R12, (h) CONR12R12, (i) alquilo Ci_7 que é eventualmente substituído por oxo, halo, OR12, SR12, alquilo Ci_7 ou substituintes de NR12R12, ou (j) cicloalquilo C3_8 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por um ou mais oxo, halo, OR12, SR12, alquilo Ci_7, ou substi- tuintes de NR12R12; R12 é (a) H, (b) alquilo Ci_7 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por oxo, halo, alquilo Ci_7 ou substituintes de alcoxi Ci_7, (c) cicloalquilo C3-8 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por um ou mais oxo, halo, alquilo Ci_7, ou substituintes de alcoxi

Cl-7, (d) arilo eventualmente substituído por um ou mais halo, alquilo Ci-7, ou substituintes de alcoxi C7-7, ou (e) heteroarilo eventualmente substituído por um ou mais halo, alquilo C7-7, ou substituintes de alcoxi Ci_7; R13 é (a) alquilo C1-7 que é eventualmente substituído uma ou mais vezes por oxo, halo, carboxilo, alquilo Ci^7 ou substituintes de alcoxi Ci_7, 10 ΡΕ1551849 (b) cicloalquilo C3_8 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído uma ou mais vezes por oxo, halo, alquilo Ci_7 ou substituintes de alcoxi C1-7, (c) arilo eventualmente substituído por um ou mais halo, alquilo Ci_7 ou substituintes de alcoxi Ci_7, (d) heteroarilo eventualmente substituído por um ou mais halo, alquilo Ci_7 ou substituintes de alcoxi Ci_7,

(e) -C(O)OH R14 é (a) H, (b) halo, (c) alquilo Ci_7, (d) OR12, (e) OCF3, (f) SR12, (g) S(0)mR13, (h) NR12R12, (i) NR12S (0)mR13, (j) NR12C (=0) OR13, (k) fenilo eventualmente substituído por halo, alquilo Ci_7, ou alcoxi Ci-7, (l) heteroarilo eventualmente substituído por halo, alquilo Ci_7, ou alcoxi Ci_7, (m) ciano, (n) nitro, (o) CONR12R12, (p) C02R12, 11 ΡΕ1551849 (q) C (=0) R13 (r) C(=NOR12)R13, (s) S (0) mNR12R12, (t) NR9C (=0) -R12, (u) alquilo C1-7 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por oxo, halo, OR12, SR12, alquilo Ci_7, ou substituintes de NR12R12; (v) Cicloalquilo C3-8 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por oxo, halo, OR12, SR12, alquilo C1-7, ou substituintes de NR12R12; X é (a) - (C (R15) 1 2 ) n r (b) - (C (R15) 1 2 ) m—0~ (C (R15) 2) k — (c) - (C (R15) I2)m-S(0)m-(C(R15) (d) - (C (R15) 2) m-NR16- (C (R15) 2)

Cada R15 é, independentemente, (a) H, (b) OR11, (c) Oxo, (d) alquilo Ci_7 que é eventualmente substituído por um ou mais substituintes de R11, (e) cicloalquilo C3_8 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído uma ou mais vezes por um ou mais substituintes de R11, (f) arilo eventualmente substituído por um ou mais R8, ou (g) heteroarilo eventualmente substituído por um ou mais R8; 12 ΡΕ1551849 R16 é (a) H (b) OR12, (c) (C=0) R13, (d) (C=0) OR13, (e) (C=0)NR9R10, (f) S (0) mR13, (g) S (0) mNR9R10, (h) alquilo Ci_7 que é eventualmente substituído por um ou mais substituintes de R11, (i) cicloalquilo C3-8 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por um ou mais substituintes de R11, (j) mais R8, ou arilo eventualmente substituído por um ou (k) heteroarilo eventualmente substituído por um ou mais R8; R17 é (a) H, (b) -OH, e (c) alquilo Ci_4; R20 é (a) (b) insaturado e < R11, H, alquilo Ci_7 que é eventualmente parcialmente § eventualmente substituído por um ou mais alquilo Ci_7 que é eventualmente parcialmente é eventualmente substituído por um ou mais 13 ΡΕ1551849 (c) cicloalquilo C3-8 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por um ou mais R11, (d) arilo eventualmente substituído por um ou mais R8, ou (e) heteroarilo eventualmente substituído por um ou mais R8; onde "arilo" indica um radical de fenilo ou um radical carbocíclico bicíclico orto-fundido tendo cerca de nove a dez átomos de anel nos quais pelo menos um anel é aromático; onde "hereroarilo" abrange um radical ligado por meio de um carbono de anel ou azoto de anel de um anel de aromático monocíclico contendo cinco ou seis átomos de anel consistindo em carbono e 1,2,3 ou 4 heteroátomos, seleccionados a partir de oxigénio (-0-), enxofre (-S-), enxofre oxigenado como sulfinilo (S=0) e sulfonilo (S (=0) 2) , ou azoto N(Z) onde Z está ausente ou é H, 0, alquilo C1-4, fenilo ou benzilo, ou um radical de um heterociclo bicíclico orto-fundido de cerca de oito a dez átomos de anel derivados dos mesmos; het1 é um mono-anel ou anel bicíclico de cinco (5), seis (6), sete (7), ou oito (8) membros ligados por C ou N, sendo cada mono-anel ou anel bicíclico completamente saturado ou parcialmente insaturado e tendo 1-4 14 ΡΕ1551849 heteroátomos seleccionados a partir do grupo consistindo em oxigénio, enxofre e azoto; sendo het1 eventualmente substituído por 1-2 substituintes seleccionados a partir de alquilo Ci-C4, amino, alquilamino Ci-C4, alquiloxi Ci-C4, halogénio, -OH, -CN, =0, =S; cada k é independentemente 0, 1, ou 2; cada m é independentemente 0, 1 ou 2; cada n é independentemente 1, 2 ou 3; e desde que: o composto não seja 2,3,4,4a-tetra-hidro-l',3'-dimetilespiro [lHl-metilpirazino[l, 2-a]quinolina-5(6H) , 5' (2 Ή)-pirimidina]-2'4'6 ' (1Ή, 3'H)-triona.

Noutro aspecto, a invenção inclui métodos para sintetizar compostos de fórmula I. 0 método inclui reagir uma amina da fórmula III com um aldeído ou cetona substituída num anel de aromático substituído na posição orto com um halogénio, como flúor (e, em certos casos, cloro) (fórmula II) da fórmula II num solvente polar, aprótico, seguido por metilenação com um composto de fórmula IV; e aquecer a reacção numa grande variedade de solventes. 15 ΡΕ1551849

β Μ

IV onde X, R1, R2, R3, R4 e R5 sao como atrás definidos e Y1 é H ou alquilo.

Modelos de realizaçao da invenção podem incluir um ou mais do que se segue. R4 é, independentemente, (a) H, (b) alo, (e) SR12, (f) S(0)mR13, (g) NR9R10, (h) NR9S (0) mR13, (i) NR9C (=0) OR13, um ou por um (j) fenilo eventualmente substituído por mais R8, (k) heteroarilo eventualmente substituído ou mais R8, (l) ciano, (n) CONR9R10, (o) C02R12, (p) C (=0) R13, 16 ΡΕ1551849 (q) C(=NOR12)R13, (s) NR9C (=0) -R12, (t) alquilo Ci_7 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por um ou mais R11, ou (u) het1 é eventualmente substituído por um ou mais R8.

Por exemplo, R4 é independentemente seleccionado a partir de H, Br, F, CF3, CN, NH2, -C(0)-0CH3, -S-CH3, - S(0)2-CH3, -N(OCH3)-CH3, -NH-C(O) -O-tbutilo, -NH-C (0)-CH3, heteroarilo eventualmente subsituído por um ou mais R8, het1 eventualmente substituído por um ou mais R8, -S(0)2- CH3, ou fenilo eventualmente substituído por um ou mais de N02, Cl, F, -0CH3, e -0CF3. R3 é Η. X é - (C (R15) 2)m-0-(C(R15)2)k- ou -(C(R15)2)m-NR16-(C(R15)2)k-. X é -C(R15)2-0-C(R15)2- ou -C (R15) 2-NR16-(C (R15) 2-. R15 é, independentemente, H, alquilo Ci_7 eventualmente substituído por um ou mais substituintes de R11. X é -C(H)(alquil Ci_4)-0-C (H) (alquil Ci_4) - OU -C(H) (alquil Ci_4)-NR16-C (H) (alquil Ci_4)-. 0 composto da fórmula

independentemente, (b) (c) , (d) , (e) , (f) , ou (g) . 17 ΡΕ1551849 se 0 composto de fórmula I pode ser, mas não limita a: 1,2,4, 4a-Tetra-hidro-2, 4-dimetilespiro[[l, 4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H)),5' (2'H)-pirimidina]-2 ',4',6' (1 ' H, 3 ' H) -triona; 8-Bromo-l, 2, 4, 4a-tetra-hidro-2, 4-dimetilespiro[[l, 4]oxazi-no[4,3-a]quinolina-5 (6H) ) ,5' (2Ή) -pirimidina]-2',4',6' (1Ή,3 Ή)-triona; 8-Fluoro-l, 2,4, 4a-tetra-hidro-2,4-dimetilespiro[[l, 4]oxazi no[4, 3-a]quinolina-5 (6H)),5'(2'H) -pirimidina]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona; 1,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetil-8-trifluorometilespi-ro [[1,4] oxazino[4, 3—ajquinolina—5(6H)),5'(2'H)—pirimidina]— 2',4',6'(1'H,3'H)-triona; 1,1',2,3',4,4',4a,6'-Octra-hidro-2,4',6'-trioxospiro [[1, 4]oxazino[4, 3-a]quinolina-5 (6H) ), 5' (2'H) -pirimidina]-8- carbonitrilo; 1,2,4,4a-Tetra-hidro-2,4-dimetil-8-carboxamidaespiro[[l, 4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H)),5'(2'H) -pirimidina]-2 ',4',6' (1 Ή, 3 Ή) -triona; 18 ΡΕ1551849 1,2,4, 4a-Tetra-hidro-2, 4-dimetilespiro[[l, 4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H)),5' (2'H)-pirimidina]-2 ',4',6' (1 ' H, 3 ' H) -triona; 8-Bromo-l, 2, 4, 4a-tetra-hidro-2, 4-dimetilespiro[[l, 4]pipera-zino[4,3-a]quinolina-5(6H) ) , 5 ' (2'H) -pirimidina]-2',4',6' (1Ή,3 Ή)-triona; 8-Bromo-l,2,4,4a-tetra-hidro-cis-2,4- dimetilespiro [[1,4] oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H) ) ,5' (2'H) -pirimidina]-4 ' - tioxo-2 ' , 6 ' (1 Ή, 3 Ή)-diona; 8-Bromo-l,2,4,4a-tetra-hidro-cis-2, 4- dimetilespiro [[1,4] oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H) ) ,5' (2 ' H) -pirimidina]-2 ' , 4 ' , 6' (1'metil,3'metil)-triona; IV-[1, 1' , 2,3 ' , 4, 4 ' , 4a, 6 ' -Octa-hidro-2, 4-dimeti 1-2 ' , 4 ' , 6 ' — trioxoespiro [[1,4] oxazino[4,3-a]quinolona-5 (6H) , 5 ' (2 ' H) -pirimidino]-8-il]acetamida; l,l',2,3',4,4',4a,6'-Octa-hidro-2,4-dimeti1-2',4',6'-trioxoespiro [[1,4] oxazino[4,3-a]quinolona-5 (6H) , 5 ' (2'H)-pirimidino]-8-ilcarbamato de terc-butilo; monohidrocloreto de 8-Amino-l,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetilespiro [[1,4] oxazino[4,3-a]quinolona-5(6B) ,5' (2 ' H) -pirimidina]-2 ',4',6' (l'H, 3Ή) - triona; 19 ΡΕ1551849 8-Acetil-l,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetilespiro [[1, 4]oxazino[4,3-a]quinolina-5 (6H) , 5 ' (2 ' H) -pirimidina]- 2',4',6'(1Ή,3' H)-triona; 8-Etanona-O-metiloxima-l-l,2, 4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetilespiro[[l, 4]oxazino[4,3-a]quinolina-5 (6H) , 5 ' (2 ' H) -pirimidina]-2 ' , 4 ', 6 ' (1'H, 3'H)-triona; 1,2, 4, 4a-Tetra-hidro-2,4-dimetil-8- (metilsulf onil) espiro[[l, 4]oxazino[4,3-a]quinolina- 5 (6H) , 5 ' (2 ' H) -pirimidina]-2 ', 4 ', 6 ' (1' H, 3 ' H) -triona; 1, 2, 4,4a-Tetra-hidro-2,4-dimeti1-8-(metilsulfinil)espiro [[l,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6íí) ,5' (2 ' H) -pirimidina]-2',4',6' (1Ή, 3 Ή)-triona; 1.2.4, 4a-Tetra-hidro-2,4-dimetil-8-(metiltio)espiro [[1, 4]oxazino[4,3-a]quinolona-5 (6H) , 5 ' (2 ' H) -pirimidina]-2',4',6'(l'fí,3'fí)-triona; 2,3,4,4a-Tetra-hidro-l',3,3'-trimetilespiro[lH-pirazino[l,2-a]quinolina-5(6H) ,5' (2 ' H) -pirimidina]-2',4',6' (1'H, 31H)-triona; 2.3.4, 4a-Tetra-hidro-3-metilespiro[lH-pirazino[l, 2-a]quinolina-5(6U),5' (2 ' H) -pirimidina]-2 ' , 4 ' , 6 ' (l'fí,3,fí)-triona; 20 ΡΕ1551849 1,1-Dimetiletil-8-ciano-l,1'2,3',4,4',4a,6'-octa-hidro-2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxoespiro[3i3-pirazino[l, 2-a]quinolina-5(630,5' (2 ' H) -pirimidina]-3-carboxilato ; 9-(4-Clorofenil)-1,2,4,4a-tetra-hidro-2,4- dimetilespiro [[1,4] oxazino[4,3-a]quinolina-5(6i3) ,5' (2' H) - pirimidina]-2 ',4',6' (1Ή, 3Ή) - triona; 1,2,4,4a-Tetra-hidro-2,4-dimetil-9-[4- trif luorometoxi) fenil]espiro[[l, 4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6 H) , 5 ' (2 ' H) pirimidina]-2 ',4',6' (1 Ή, 3 Ή) - triona; 1,2,4,4a-Tetra-hidro-9-(metoxifenil)-2,4-dimetilespiro [[1,4] oxazino[4,3-a]quinolina-5 (6H) , 5 ' (2 ' H) pirimidina]-2',4',6' (1Ή, 3 Ή)-triona; 9-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetilespiro[[l, 4]oxazino[4, 3-a]quinolina-5 (630,5 ' (2 ' H) pirimidina]-2 ' , 4 ' , 6 ' (1' H, 3 ' H) -triona; 1,2,4,4a-Tetra-hidro-2,4-dimetil-9-(3-nitrofenil) espiro[[l, 4]oxazino[4, 3-a]quinolina-5 (6ií) , 5 ' (2 ' H) pirimidina]-2 * , 4 ' , 6 * (1' H, 3 ' H) -triona; 1,1',2,3',4,4',4a,6'-Octa-hidro-2,4-dimetil-2',4' , 6'-trioxoespiro[[l, 4]oxazino[4, 3-a]quinolina-5 (6ií) , 5 (2 ' H) pirimidina]-9-il]benzonitrilo; 21 ΡΕ1551849 1,2,4, 4a-Tetra-hidro-2,4-dimetil-9-[4- (metilsulfonil) feniljespiro [[1,4] oxazino[4,3-a]quinolina-5 (6H) , 5 ' (2 ' H) pirimidina]-2 ' , 4 ' , 6 ' (1' H, 3 ' H) - triona; 1,2,4,4a-Tetra-hidro-2,4-dimeti1-9-(4-piridinil) espiro[[l, 4]oxazino[4,3-a]quinolina-5 (6H) , 5 ' (2' H) pirimidina]-2 ',4',6' (Ή, 3Ή)-triona;

Metil-1,1'-2,3',4,4a,6'-Octa-hidro-2,4-dimeti1-2' , 4 ' , 6 ' -trioxoespiro [[1,4] oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H), 5'(2'H)pirimidina]-9-carboxilato;

Metil-1,1'-2,3',4,4a,6'-Octa-hidro-2,4-dimeti1-2' , 4' , 6'-trioxoespiro [[1,4] oxazino[4,3-a]quinolina- 5 (6fí) , 5 ' (2’ H) pirimidina]-8-carboxilato; mono-hidrocloreto de 1,2,3,3',4,4',4a,6'-Octa-hidro-2',4' 6 ' - trioxoespiro[lií-pirazino[l, 2-a]quinolina-5 (6H) , 5 ' (2' H) pirimidina]-8-carbonitrilo; e

Outros compostos da invenção incluem: (2R,4S,4aS)-8-acetil-9,10-difluoro-2,4-dimetil-l,2,4,4a-tetra-hidro-2 ' H, 6H-espiro[l, 4-oxazino[4, 3-a]quinolina-5, 5 ' -pirimidina]-2 ',4',6' (1'H,3'H)-triona; (2R,4S,4aS)-2,4-dimeti1-8-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-l, 2,4, 4a-tetra-hidro-2'H,6H-espiro[l, 4-oxazino[4,3-a]quinolina-5, 5 ' -pirimidina]-2 ',4',6' (1' H, 3 ' H) -triona; 22 ΡΕ1551849 (2R,4S,4aS)-2,4-dimetil-8-(3-meti1-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1,2,4, 4a-tetra-hidro-2'H,6H-espiro[l, 4-oxazino[4,3-a]quinolina-5, 5 ' -pirimidina]-2 ',4',6' (1 Ή, 3 ' H) -triona; (2S,4R,4aR)-8-acetil-10-fluoro-2,4-dimetil-l,2, 4, 4a-tetra-hidro-2'H,6H-espiro[l,4-oxazino[4,3-a]quinolina-5,5'-pirimidina]-2 ',4',6' (l'H,3'H)-triona; (2R, 4S, 4aS)-2,4-dimetil-8-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,2, 4, 4a-tetra-hidro-2'H,6H-espiro[l, 4-oxazino[4,3-a]quinolina-5,5'-pirimidina]-2',4',6' (1Ή,3Ή)-triona; 4-azido-3-iodobenzil(2R,4S,4aS)-2,4-dimetil-2 *,4 *,6 * — trioxo-1,1'2,3',4,4',4a,6'-octa-hidro-2'H,6H-espiro[l, 4-oxazino[4,3-a]quinolina-5,5' -pirimidina]-8-carboxilato;

Outros compostos específicos de fórmula I incluem : rei-(2R,AS,4aS)-8-Acetil-9,10-difluoro-l,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetilespiro [[1,4] -oxazino[4,3-a]quinolina-5(6 H) , 5 ' (2 ' H) -pirimidina]-2 ',4',6' (1' H, 3 ' H) - triona; rei-(2R, 4S, 4aS)-1,2,4,4a-Tetra-hidro-2,4-dimetil-8-[5-(trifluorometil) -1,2, 4-oxadiazol-3-il]espiro[[l, 4]-oxazino[4, 3-a]quinolina-5 (6H) , 5 ' (2 ' H) -pirimidina]-2',4',6' (1'H, 3'H)-triona; 23 ΡΕ1551849 rei- (25, 45, 4aS) - 8-[5- (Dif luorometil) -1,2,4-oxadiazol-3-il]-1,2,4, 4a-tetra-hidro-2,4-dimetilespiro[[l, 4]-oxazino[4,3-a]quinolina-5 (6H) , 5' (2 ' H) -pirimidina]-2 ', 4 ', 6 ' (1' 5, 3 ' H) -triona; rei-(25, 45, 4aS)-1,2,4,4a-Tetra-hidro-2,4-dimetil-8-(3-metil-1,2, 4-oxadiazol-5-il) espiro[[l, 4]-oxazino[4,3-a]quinolina-5(65),5' (2 ' H) -pirimidina]-2 ', 4 ', 6 ' (1' H, 3 ' H) -triona; rei-(2R,45,4aS)-8-Acetil-10-fluoro-1,2,4,4a-tetra-hidro-2, 4-dimetilespiro[[l, 4]-oxazino[4,3-a]quinolina-5(65),5' (2 ' H) -pirimidina]-2 ' , 4 ' , 6 ' (1 ' H, 3 ' H) - triona; (25,4S,4a5)-9,10-Difluoro-1,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetilespiro[[l, 4]-oxazino[4,3-a]quinolina-5 (65) , 5 ' (2'5) -pirimidina]-2 ^4^61 (1'5, 3'5) -triona; rei-(25,4S,4aS)-1,2,4,4a-Tetra-hidro-2,4-dimetil-8-(1,2,4-oxadiazol-3-il) espiro[[l, 4]-oxazino[4,3-a]quinolina-5 (65) , 5 ' (2'5) - pirimidina]-2 ^4^61 (1'5, 3'5) -triona; rei-(25,45,4aS)-8-(5-Ciclopropil-l,2,4,-oxadiazol-3-il)-1,2,4,4a-tetra-hidro-2, 4-dimetilespiro[[l, 4]-oxazino[4,3-a]quinolina-5(65),5' (2'5) -pirimidina]-2 ',4',6' (1'5, 3'5) -triona; rel-4-[3-[25, 4S, 4a5) -1,1',2,3',4,4', 4a,6' -Octa-hidro-2,4-dimetil-2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxospiro-[[l, 4]-oxazino[4, 3-a]quinolina- - 24 - ΡΕ1551849 5 (6Η) , 5 ' (2 'Η) -pirimidin]-8-il]-l, 2, 4-oxadiazol-5-il]benzo-nitrilo; rei-(2R,45,4a5)-1,2,4,4a-Tetra-hidro-2, 4-dimetil-8-(5, meti 1-1,2,4-oxadiazol-3-il) espiro[[l, 4]-oxazino[4,3-a]quinolina-5 ( 6H) , 5 ' (2 ' H) -pirimidina]-2 ' , 4 ' , 6 ' (1' H, 3 ' H) -triona; rei-(2R, 4S, 4aS)-1,2,4,4a-Tetra-hidro-2,4-dimetil-8-[5-(metiltio) -1,3,4-tiadiazol-2-il]espiro[[l, 4]-oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H),5' (2 ' H) -pirimidina]-2 ' , 4 ' , 6 ' (1' H, 3 ' H) -triona; e rei - ( 4-Azido-3-iodof enil) metil (2f?,4S,4aS)-1,1',2,3',4,4',4a,6'-octa-hidro-2,4-dimetil-2 ' , 4 ' , 6 ' trioxospiro[[l, 4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H),5'(2'H)-pirimidina]-8-carboxilato.

Os modelos de realização atrás referidos abrangem todas as formas estereo-isoméricas, por exemplo, enantio-méricas, diastereoméricas e tautoméricas, dos nomeados compostos .

Os compostos de Fórmula I incluem pelo menos um centro quiral. A fórmula I cobre tanto as formas racémicas como as formas enantiomericamente enriquecidas do composto desta invenção. A mistura racémica é útil da mesma maneira 25 ΡΕ1551849 e para os mesmos fins do enantiómero mais activo; a diferença reside em que é necessário usar mais material racémico para produzir o mesmo efeito antibacteriano. 0 especialista na técnica aperceber-se-á de que alquns dos compostos reivindicados têm centros quirais múltiplos presentes. Nestes casos são possíveis os diastereómeros. Todos estes diastereómeros, em formas racémicas e em formas enantiomericamente enriquecidas, também estão incluídos no âmbito dos compostos de Fórmula I.

Noutro aspecto, a invenção ilusta uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos de fórmula I. A composição pode incluir uma forma enantiomericamente enriquecida do composto de fórmula I. Por exemplo, a composição pode incluir pelo menos 50% (mais tipicamente pelo menos 80% ou 90% ou mais) de um enantiómero de um composto de fórmula I em relação aos outros enantiómeros do composto.

Vantajosa e surpreendentemente, os compostos desta invenção inibem a girase de ADN bacteriano, uma topo-isomerase de tipo II dependente de ATP, de maneira distinta da de outros inibidores da girase de DNA conhecidos, como as quinolonas, cumarinas e ciclotialidinas. O termo alquilo refere-se a substituintes de cadeia ramificda e linear e, salvo indicação em contrário, incluem 1 a 10 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 8 átomos de carbono. Exemplos de substituintes de alquilo 26 ΡΕ1551849 incluem, mas não se limitam a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, n-hexilo e afins. Salvo indicação em contrário, cada substituinte de alquilo é eventualmente substituído por um ou três grupos seleccionados a partir de halo, N(R16) 2, onde R16 está atrás definido, fenilo eventualmente substituído por um ou mais R8, ceto, amino, alquilo, tioalquilo C1--C6, alcoxi C1--C6, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo C1--C6, nitrilo, cicloalquilo, e um anel carboxílico de 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico tendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados a partir de azoto, azoto substituído, oxigénio e enxofre. "Azoto substituído" significa azoto suportando alquilo C1--C6 ou fenilo(CH2)P onde p é 1,2, ou 3.

Descrição da Invenção A invenção em assunto divulga inibidores da topo-isomerase de tetra-hidroquinolina tricíclica. Os compostos desta invenção inibem a girase de ADN bacteriano, uma topo-isomerase II. Estes compostos têm actividade útil contra as bactérias aeróbicas e anaeróbicas, sendo eficazes contra um número de patógenos humanos e veterinários. Organismos representativos incluem, mas não se limitam a, Staphylo-coccus aureus, Staphylococcus epidermis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Chlamydophila pneumoniae, Haemo-filus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Clostridium 27 ΡΕ1551849 spp., Peptostreptococcus spp. e Bacteroides spp. 0 especialista na técnica aperceber-se-á de que os organismos descritos são meramente representativos e de que outras bactérias estão incluídas no espectro de actividade dos compostos reivindicados.

Os compostos de fórmula I podem estar na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "sais farmaceu-ticamente aceitáveis" refere-se a sais preparados a partir de bases e ácidos não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis. As bases e ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluem bases inorgânicas, ácidos inorgânicos, ácidos orgânicos e bases inorgânicas. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem os de alumínio, amónio, cálcio, férricos, ferrosos, de lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e afins. Os sais derivados de bases não tóxicas, orgânicas, farmaceuticamente aceitáveis, incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, incluindo as aminas substituídas, as aminas substituídas naturais, as aminas cíclicas como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilamino-etanol, 2-dimetilamino-etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilgluca-mina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poli-amina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina e afins. Os sais derivados de ácidos inorgânicos incluem sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácidos minerais, ácidos sulfónicos, ácido fosfórico, ácido 28 ΡΕ1551849 fosforoso e afins. Os sais derivados de ácidos não-tóxicos, orgânicos, farmaceuticamente aceitáveis, incluem sais de ácidos carboxilicos, ácidos di-carboxílicos e ácidos tri-carboxílicos de alquilo Ci_6, tais como ácido acético, ácido propiónico, ácido fumárico, ácido succinico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido adípico e ácido cítrico. Outros sais podem ser derivados de ácidos sulfónicos de arilo e alquilo como ácidos tolueno-sulfónicos e afins.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos usando processos padrão bem conhecidos na técnica, por exemplo, reagindo um composto suficientemente básico como uma amina com um ácido adequado que produza um anião fisiologicamente aceitável. Também podem ser feitos sais de metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio ou lítio) ou de metal alcalino-terroso (por exemplo, cálcio) de ácidos carboxilicos.

Pelo termo "quantidade eficaz" de um composto tal como aqui é referido, pretende-se significar uma quantidade não tóxica mas suficiente do(s) composto(s) para produzir o efeito desejado. Tal como a seguir se indica, a quantidade exacta necessária variará de sujeito para sujeito, dependendo da espécie, da idade e da condição geral do sujeito, da gravidade da doença que está a ser tratada, do(s) composto(s) usado(s), do modo de administração e afins. Assim, não é possível especificar uma "quantidade eficaz" exacta. Contudo, uma quantidade eficaz apropriada pode ser determinada por um profissional medianamente especializado na técnica usando apenas experimentação de 29 ΡΕ1551849 rotina. A quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula I que é administrada e o regime de doseamento para tratar uma condição de doença com o composto de fórmua I e/ou composições contendo o composto de formula I depende de uma variedade de factores, incluindo a idade, o peso, o sexo e a condição clinica do sujeito, a gravidade da doença, a via e a frequência da administração e o(s) particular(es) composto(s) usado(s) e por isso pode variar muito. 0 doseamento do composto de fórmula I administrado a um mamífero pode ser de cerca de 0,001 até cerca de 100 mg/kg de peso corporal/dia. Em geral, o composto de fórmula I é um componente de uma composição farmacêutica. As composições farmacêuticas contêm suportes e excipientes bem conhecidos além do composto de fórmula I. As composições farmacêuticas podem conter o composto de fórmula I numa quantidade na gama de cerca de 1 até cerca de 1000 mg, tal como na gama dos cerca de 50 até cerca de 800 mg. Geralmente, a composição farmacêutica inclui desde cerca de 0,5% até cerca de 90% em peso do composto de fórmula I. Uma dose diária total de cerca de 1 até 1000 mg do composto de fórmula I pode ser apropriada para um adulto. A dose diária pode ser administrada como uma até quatro tomas por dia. A dose desejada pode, convenientemente, ser apresentada numa única toma ou dividida em tomas múltiplas administradas a intervalos apropriado, por exemplo, como duas, três, quatro ou mais sub-doses por dia. A própria sub-dose pode ser ainda dividida, por exemplo, num número de administrações discretas livremente espaçadas.

Também, deve ser entendido que a dose inicial 30 ΡΕ1551849 administrada pode ser aumentada para além do nível superior atrás referido de maneira a se conseguir rapidamente a desejada concentração de plasma. Por outro lado, a dose inicial pode ser inferior ao óptimo e a dose diária pode ser progressivamente aumentada durante o curso de tratamento dependendo da situação particular.

Composições farmacêutias do composto de fórmula I, quer individualmente quer em combinação com outros agentes antimicrobianos, podem ser preparadas por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, fabrico de drageias, levigação, emulsionação, encapsulação, aprisionamento, liofilização ou secagem por aspersão. As composições farmacêuticas para uso de acordo com a presente invenção podem ser formuladas de maneira convencional usando um ou mais suportes fisiologicamente aceitáveis compreendendo excipientes e auxiliares que facilitem o processamento dos compostos activos em preparações que possam ser usadas farmaceuticamente. A formulação apropriada depende da via de administração escolhida.

Os compostos de fórmula I podem ser administrados parentericamente, oralmente topicamente, transdermicamente e rectalmente (por exemplo, como um supositório).

As formulações para administração sistémica podem estar na forma de soluções aquosas e suspensões, além de formulações para comprimidos e cápsulas. As soluções 31 ΡΕ1551849 aquosas e suspensões podem ser preparadas a partir de pós ou grânulos estéreis tendo um ou mais dos suportes ou diluentes mencionados para uso nas formulações para administração oral. Os compostos podem ser dissolvidos em água, polietileno-glicol, propileno-glicol, etanol, óleo de milho, óleo de sementes de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, álcool benzilico, cloreto de sódio e/ou vários tampões. Outros adjuvantes são bem e amplamente conhecidos na técnica farmacêutica. Por exemplo, as suspensões ou soluções para administração sistémica podem incluir ciclodextrinas β, como Captisol®, como agente(s) de solu-bilização. As composições podem, por exemplo, ser administradas parentericamente, por exemplo, intra-vascularmente, intraperitonealmente, subcutaneamente ou intramuscularmente. Para administração parentérica pode ser usada solução salina, solução de dextrose ou água como um suporte adequado. Formulações para administração parentérica podem estar na forma de soluções aquosas ou não aquosas isotónicas para injecção estéril ou suspensões.

Composições farmacêuticas para administração parentérica conterão geralmente uma quantidade farmaceuti-camente aceitável do composto ou um sal solúvel (sal de adição de ácido ou sal de base) dissolvido num suporte liquido farmaceuticamente aceitável como, por exemplo, água para injecção e um tampão para produzir uma solução isotónica adequadamente tamponada, por exemplo, tendo um pH de cerca de 3,5-6. Agentes de tamponamento adequados incluem, por exemplo, ortofosfato trissódico, bicarbonato 32 ΡΕ1551849 de sódio, citrato de sódio, N-metilglucamina, L(+)-lisina e L(+)-arginina para só referir alguns agentes de tampona-mento representativos. 0 composto desta invenção será geralmente dissolvido no suporte numa quantidade suficiente para produzir uma concentração injectável farmaceuticamente aceitável, na gama dos cerca de 1 mg/mL até cerca de 400 mg/mL de solução. A composição farmacêutica liquida resultante será administrada de maneira a se obter a atrás referida quantidade de doseamento antibacterianamente eficaz .

Para administração sistémica, os compostos podem ser formulados combinando os compostos activos com suportes farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica. Esses suportes permitem que os compostos da invenção sejam formulados como comprimidos, pílulas, pastilhas, drageias, cápsulas, líquidos, soluções, emulsões, geles, xaropes, lamas, suspensões e afins para ingestão oral pelo paciente.

Além do composto de fórmula I, a composição farmacêutica para uso terapêutico também pode compreender um ou mais materiais de suporte ou excipientes não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis. O termo material de "suporte" ou "excipiente" significa aqui qualquer substância que não seja um agente terapêutico, usado como um suporte e/ou diluente e/ou adjuvante, ou veículo para entrega de um agente terapêutico, usado como um suporte e/ou diluente e/ou adjuvante, ou veículo para entrega de um agente terapêutico a um sujeito ou adicionado a uma composição 33 ΡΕ1551849 farmacêutica para melhorar o seu manuseamto ou as suas propriedades de armazenamento ou para permitir ou facilitar a formação de uma unidade de doseamento da composição num artigo discreto como uma cápsula ou comprimido adequado para administração oral. Os excipientes podem incluir, a titulo de ilustração e não de limitação, diluentes, desintegrantes, agentes de ligação, adesivos, agentes de humidificação, polímeros, lubrificantes, deslizantes, substâncias adicionadas para mascarar ou combater um sabor ou odor desagradável, aromas, corantes, fragrâncias e substâncias adicionadas para melhorar a aparência da composição. Excipientes aceitáveis incluem ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e de cálcio de ácidos fosfórico e sulfúrico, carbonato de magnésio, talco, gelatina, goma de acácia, alginato de sódio, pectina, dextrina, manitol, sorbitol, lactose, sacarose, amidos, gelatina, materiais celulósicos tais como ésteres de celulose de ácidos alcanóicos e alquilésteres de celulose, cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau ou pó, polímeros como polivinilpirrolidona, álcool polivinílico e polietileno-glicóis e outros materiais farmacêuticos aceitáveis. Os componentes da composição farmacêutica podem ser encapsulados ou transformados em comprimidos para administração conveniente.

Para administração oral, a composição farmacêutica pode estar na forma de, por exemplo, comprimido, cápsula, suspensão ou líquido. Se se desejar, outros ingredientes activos podem ser incluídos na 34 ΡΕ1551849 composição. A suspensão ou líquido pode incluir outros aditivos como ciclodextrinas β, como Captisol®, que pode actuar como um agente de solubilização. São fornecidos núcleos de drageia com revestimentos adequados. Pare este efeito podem ser usadas soluções concentradas de açúcar, as quais podem, eventualmente, conter goma arábica, talco, polivinil-pirrolidona, gel de carbopol, polietileno-glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos adequados ou misturas de solvente. Podem ser adicionados corantes ou pigmentos aos revestimentos dos comprimidos ou drageias para identificar ou para caracterizar diferentes combinações de doses de composto activo.

Composições farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem cápsulas de encaixar, feitas de gelatina, bem como cápsulas seladas moles, feitas de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de encaixar podem conter os ingredientes activos misturados com um enchimento como lactose, um ligante como amido e/ou um lubrificante como talco ou estearato de magnésio e, eventualmente, estabilizadores. Em cápsulas moles, os compostos activos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos gordos, parafina líquida, polietileno-glicóis líquidos, Cremophor, Capmul, mono-, di- ou triglicéridos de cadeia média ou longa. A estas formulações também podem ser adicionados estabilizadores. 35 ΡΕ1551849

As composições em forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Por exemplo, podem ser fornecidas soluções dos compostos desta invenção dissolvidos em água e em sistemas de água-propilenoglicol e água-polietileno-glicol, eventualmente contendo agentes de coloração convencionais adequados, agentes de aromatização, estabilizadores e agentes de espessamento.

Alternativamente, o composto de fórmula I pode estar em forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril, isenta de pirogénio, antes do uso.

Para administração em supositórios, os compostos também podem ser formulados misturando o agente com um excipiente adequado não irritável que seja sólido a temperatura ambiente mas líquido a temperatura rectal e que, portanto, fundirá no recto para libertar o fármaco. Esses materiais incluem manteiga de cacau, cera de abelha e outros glicéridos.

Como tratamento tópico, uma quantidade eficaz de Fórmula I é misturada num veículo em gel ou creme farmaceuticamente aceitável que pode ser aplicado sobre a pele do paciente na área de tratamento. A preparação desses cremes e geles é bem conhecida na técnica e pode incluir potenciadores de penetração, tais como óleos ou álcoois, que aumentam ou permitem que os compostos de fórmula I penetrem na derme até ao tecido transdérmico. 36 ΡΕ1551849

Em certos modelos de realização, o composto de fórmula I pode ser administrado por inalação desde que os compostos passem para a corrente sanguínea. Por exemplo, as composições farmacêuticas contendo o composto de fórmula I podem ser convenientemente entregues através de uma pulverização de aerossol na forma de solução, pó seco ou creme. 0 aerossol pode usar uma embalagem pressurizada ou um nebulizador e um propelente adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de doseamento pode ser controlada por meio de uma válvula para entregar uma quantidade medida. Cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina para uso num inalador podem ser formulados contendo uma base de pó como lactose ou amido.

Adicionalmente, o composto de fórmula I pode ser entregue usando um sistema de libertação sustentada. Vários materiais de libertação sustentada têm sido estabelecidos e são bem conhecidos dos especialistas na técnica. As cápsulas de libertação sustentada podem, dependendo da sua natureza química, libertar os compostos durante 24 horas até vários dias. Dependendo da natureza química e da estabilidade biológica do reagente terapêutico podem ser utilizadas estratégias adicionais para a estabilização das proteínas. 0 composto de fórmula I também pode ser entregue por formulação de libertação controlada assim como pode ser fornecido numa dispersão de composto activo em hidroxipro-pilmetilcelulose ou por outros métodos conhecidos dos especialistas na técnica. 37 ΡΕ1551849

As composições farmacêuticas também podem fazer parte de uma terapia de combinação. Numa terapia de combinação, o composto de fórmula I e outros fármacos, como outros agentes antimicrobianos, anti-inflamatórios e analgésicos, podem ser administrados simultaneamente ou a intervalos separados. Quando administrados simultaneamente o composto de fórmula I e outros fármacos podem ser incorporados numa única composição farmacêutica ou em composições separadas, por exemplo, o composto de fórmula I numa composição e os outros fármacos noutra composição. Cada uma destas composições pode ser formulada com excipi-entes comuns, diluentes ou suportes e prensada em comprimidos ou formulada em elixires ou soluções. Os compostos podem ser formulados como formas de doseamento de libertação sustentada e afins.

Quando administradas separadamente, quantidades terapeuticamente eficazes do composto de fórmula I e dos outros fármacos são administrados num programa diferente. Um pode ser administrado antes do outro desde que o tempo entre as duas administrações recaia num intervalo terapeuticamente eficaz. Um intervalo terapeuticamente eficaz é um período de tempo que começa quando um de qualquer dos (a) composto de fórmula I ou (b) outros fármacos for administrado a um mamífero e termine no limite do efeito benéfico no tratamento da combinação de (a) e (b) . A mistura de diferentes compostos de fórmula I também pode ser administrada simultaneamente ou em conjunto. 38 ΡΕ1551849

Em certos modelos de realização, os compostos antibacterianos são pró-fármacos dos compostos de fórmula I. A expressão "pró-fármaco" indica um derivado de um fármaco de acção directa conhecido que é transformado no fármaco activo por um processo enzimático ou químico. Os pró-fármacos dos compostos de fórmula I são preparados pela modificação de qrupos funcionais presentes no composto de maneira que as modificações sejam clivadas, quer em manipulação de rotina quer in vivo, até ao composto progenitor. Os pró-fármacos incluem, mas não se limitam a, compostos de estrutura (I) onde os grupos hidroxi, amina ou sulfidrilo estão ligados a qualquer grupo que, quando administrado ao animal, clive para, respectivamente, formar os grupos de hidroxilo, amino ou sulfidrilo livres. Exemplos representativos de pró-fármacos incluem, mas não se limitam a: derivados de acetato, formato e benzoato de grupos funcionais de álcool e amina. Ver Notari, R.E., "Theory and Practice of Prodrug Kinetics", Methods in Enzymology, 112:309-323 (1985); Bodor, N., "Novel Approaches in Prodrug Design", Drugs of the Future, 6(3):165-182(1981); e Budgaard, H., "Design of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities", in Design of Prodrugs (H. Bundgaard, ed.), Elsevier, N.Y. (1985).

Os compostos desta invenção podem ser sintetizados por vários métodos conhecidos dos especialistas na técnica. Exemplos não limitativos de esquemas sintéticos para produzir os agentes antibacterianos estão a seguir descritos. ΡΕ1551849 0 esquema 1 mostra um método de preparação dos compostos de Fórmula I, que são o tema desta invenção. Os benzaldeídos de estrutura 1, que estão a seguir referidos nos esquemas 3-9, são reagidos com um reagente de amina cíclica 2 sob uma variedade de condições de reacção para produzir o intermediário 3. As condições preferidas incluem reagir 1 com 2 num solvente adequado como N,N-dimetil-formamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) ou acetonitrilo na presença de uma base adequada tal como carbonato de potássio, hidrogeno-fosfato dipotássico, N,N-di-isopropil-etilamina e afins e a uma temperatura adequada (tipicamente 50°C até temperatura de refluxo) até a reacção atingir uma elevada conversão até ao produto desejado 3. O composto 3 pode ser purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel ou por recristalização. Alternativamente, o material em bruto pode muitas vezes ser usado directamente no passo seguinte. Para este efeito, o composto 3 é reagido com um reagente de metileno activo 4 (R1 e R2 são ambos grupos de remoção de electrões) num solvente adequado como metanol, butanol e afins e a uma temperatura adequada como a temperatura ambiente para gerar os intermediários 5. Os compostos 4 estão disponíveis no comércio ou são conhecidos generalizadamente e na literatura de patentes. Por exemplo, o 1,1-dióxido de 1,2,6-tiadiazina-3,5(2H,6H)-diona está descrito em Goya, P. et al.I, Heterocycles 1981, 16, 5-7 e Ochoa, C. et al. J. Heterocycl. Chem. 1978, 15, 221-224. Também são conhecidos os derivados de N,N-di-hidroxi de ácido barbitúrico: Cowden, W. et al. Aust. J. Chem. 1982, 35, 795-797. O ácido barbitúrico e o ácido tiobarbitúrico são materiais de partida disponíveis no comércio. 40 ΡΕ1551849 O composto 5 pode, em certos casos, ser isolado e purificado. Contudo, é muitas vezes preferível continuar simplesmente a reacção durante períodos mais longos e/ou a temperatura mais elevada (tipicamente 50° C até temperatura de refluxo) para aumentar a reacção e/ou a completar para produzir os compostos alvo e reivindicados 6, que são compostos de Fórmula I. Tornar-se-á visível para um especialista na técnica que a sintética descrição atrás referida é meramente representativa e que as variações adicionais não essenciais conhecidas do especialista na técnica são possíveis, algumas das quais estão abrangidas nos exemplos desta invenção.

Esquema 1

5 6 (Fórmula I) 41 ΡΕ1551849

No caso dos derivados de hidantoína espirocíclica dos compostos de Fórmula I (R1 e R2 tomados em conjunto para formar um anel de hidantoína), os desejados compostos podem ser preparados como indicado no Esquema 2. As cetonas 7 (ver referências a seguir anotadas para os exemplos ilustrativos) são reagidas com cianeto de potássio e carbonato de amónio ou outros equivalentes descritos nas referências a seguir para produzir os produtos de hidantoína 8, que são compostos de Fórmula I, que são o tema desta invenção. 0 especialista na técnica aperceber-se-á de que a descrição sintética atrás referida é meramente representativa e que as variações adicionais não essenciais conhecidas do especialista na técnica são possíveis, algumas das quais estão abrangidas nos exemplos desta invenção. Referências a esta química podem ser encontradas em: Obrecht, D. et al., Helvetica Chimica Acta 1992, 75, 1666-96, Horn, E. et al., Chem. Ind. 1986, 615- 16, Grunewald, G.L. et al., J. Med. Chem. 1980 , 23, 754-8 Denyer, C.V. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett . 1992, 2, 1039-42, e referências citadas no âmbito destas citações.

Esquema 2

Os Esquemas 3-9 ilustram os esquemas gerais da 42 ΡΕ1551849 síntese de 2-halobenzaldeídos. Além do grande número de 2-halobenzaldeídos que estão disponíveis no comércio, um especialista na técnica pode produzir vários 2-halobenzaldeídos adicionais por um ou ambos os métodos abaixo indicados .

Relativamente ao Esquema 3, um 2-halotolueno pode ser oxidado até ao 2-halobenzaldeído com trióxido de crómio, ou oxidante similar, na presença de anidrido acético ou outro agente de acilação. Ver, por exemplo, Org. Syn., Coll. Vol. 2, 1941, 441. 0 diacetato intermediário pode ser isolado e purificada ou pode ser hidrolisado sob condições acidicas ou básicas até ao aldeído desejado. Além doa muitos 2-halotoluenos disponíveis no comércio que podem ser utilizados, muitos mais podem ser prontamente preparados por reacções de substituição aromática electrofílica (acilação, nitrização, clorosulfonação, etc. de Friedel Crafts) partindo de 2-fluorotolueno. Todos os quatro regio-isómeros dos produtos podem ser formados, em quantidades variadas, a partir destas reacções de substituição aromática electrofílica. ESQUEMA 3 Síntese de 2-halobenzaldeídos por meio de oxidação

43 ΡΕ1551849

Relativamente ao esquema 4, um fluorobenzeno pode ser litiado com di-isopropilamida de lítio, ou outra base apropriada, e o sal de lítio pode ser retido com dimetilformamida ou outro electrófilo apropriado, para produzir o aldeído desejado. ESQUEMA 4 Síntese de 2-fluorobenzaldeídos por meio de litiação

Em muitos casos em que os métodos atrás referidos não são apropriados para a síntese dos aldeídos necessários, podem ser efectuados a partir dos correspondentes bromofluorobenzaldeídos tal como apresentados no Esquema 5. 0 aldeído é, em primeiro lugar, protegido por acetalização com um 1,2-diol apropriado na presença de um ácido apropriado. 0 composto resultante é então tratado com um reagente de metal apropriado como n-BuLi ou Mg. 0 anião resultante é temperado com o electrófilo apropriado, e o aldeído é desprotegido com ácido aquoso. Pode ser usada uma gama de electrófilos incluindo amidas de Weinreb, aldeídos, cetonas e dissulfuretos. ESQUEMA 5

Bromofluorobenzaldeídos 44 ΡΕ1551849

Os necessários 4-Bromo-2-fluorobenzaldeído e 5-bromo-2-fluorobenzaldeído são comercializados pela Aldrich Chemical Company bem como por outros fornecedores. 0 2-Bromo-6-fluorobenzaldeído pode ser efectuado de acordo com o Esquema 3 partindo do 2-bromo-6-fluorotolueno comercial. 0 3-Bromo-2-fluorobenzaldeído pode ser efectuado de acordo com o Esquema 4 partindo do 2-fluorobromobenzeno.

Em certos casos, pode ser aconselhável introduzir o substituinte amino antes de introduzir o substituinte derivado de electrófilo, tal como apresentado no Esquema 6. 0 bromo-2-fluorobenzaldeído apropriado é tratado com a amina desejada na presença de uma base apropriada como carbonato de potássio. 0 2-amino-bromo-benzaldeído é então protegido por acetalização com um 1,2-diol apropriado na presença de um ácido apropriado. 0 composto resultante é então tratado com um reagente de metal apropriado como n-BuLi ou Mg. 0 anião resultante é temperado com o electrófilo apropriado e o aldeído é desprotegido com ácido aquoso. Pode ser usada uma gama de electrófilos incluindo amidas Weinreb, aldeídos, cetonas e dissulfuretos. ΡΕ1551849 45 ESQUEMA. 6

No esquema 7, o benzaldeído desejado é formado por reacções de redução e oxidação. Por exemplo, os nitrilos de o-fluoroarilo são reduzidos até aos aldeídos desejados (Ver A) pelos métodos descritos em Milos Hudlicky, "Reduction in organic chemistry, ACS Monograph 188", 2a ed. 1996, p. 239. Alternativamente, o ácido o-fluorocarboxílico ou a porção de éster é reduzido até ao álcool correspondente como se descreveu (Hudlicky, 1996), e então oxidação até ao desejado aldeído (ver B) por um de muitos métodos descritos em Milos Hudlicky, "Oxidation in organic chemistry, ACS Monograph 186", 1990, 115-118,123- 126 . ΡΕ1551849 - 46

Esquema 7

Reacções de Redução

A formilação dos fluoroarenos está apresentada no Esquema 8. A formilação dos fluoroarenos pode ser conseguida quer por (a) metalação directa da posição orto seguida pela retenção com DMF, ver Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7499, e vias similares em Bioorganic & Medicinal

Chemistry, 1993, 6, 403, e J. Org. Chem. 1988, 53, 3145-7; (b) permuta de metal-halogénio seguida por retenção com DMF, tal como descrita em Perkin 1, 2000, 24, 4234; (c) formilação catalizada por ácido de Lewis, ver J. Med. Chem., 1988, 31, 1972-7 e J. Org. Chem., 1986, 51, 4073-5; ou por (d) formilação do tipo Vilsmer, ver J. Med. Chem., 1986, 25, 2250. ΡΕ1551849 - 47 -

Esquema 8

Formilação de fluoroarenos a)

Φ) (c) CHjO' OCH3

Br

CHaO m 0 esquema 9 refere-se a métodos para preparar o-fluorobenzaldeídos substituídos por arilo, vinilo e amino, tais como 1) acoplamentos de aril-arilo com paládio descritos por N. Miyaura e A. Suzuki em "Palladium-catalysed cros coupling reactions of organoboron compounds." Chem. Rev., 1995, 95, 2457-83; 2)acoplamentos de aril-amino descritos por Buchwald et.al ., em J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 7901, J. Am. Chem. Soc. , 1996, 118, 7215, ou Acc. Chem. Res. 1998, 805, ou por Hartwig, et. al. em J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 5969; 3) acoplamentos aril-vinilo (reacção de Heck) descritos em Angew. Chem., Int. Ed. Eng. 1995, 34, 1844, 1848 ou em Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6535; ou 4) formação da ligação aril-CO descrita em Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3931. 48 ΡΕ1551849

Esquema 9 o-fluorobenzaldeidos substituídos por arilo, vinilo e amino 1) acoplamentos de arilo-arilo com paládio

OH < A,

3) acoplamentos de arilo-vinilo (reacçao de

Heck):

ΡΕ1551849 49

4) formaçao da ligação de arilo-CO

Os compostos de Fórmula I incluem pelo menos um centro quiral. A Fórmula I cobre tanto as formas racémicas como as formas enantiomericamente enriquecidas do composto desta invenção. A mistura racémica é útil da mesma maneira e para o mesmo efeito que o enantiómero mais activo; a diferença está em que é necessário usar mais material racémico para produzir o mesmo efeito antibacteriano. 0 especialista na técnica aperceber-se-á de que alguns dos compostos reivindicados têm presentes múltiplos centros quirais. Nestes casos, são possíveis os diastereómeros. Todos estes diastereómeros, em formas racémicas e enantio-mericamente enriquecidas, também estão abrangidos no âmbito dos reivindicados compostos de Fórmula I. 0 termo "enantiomericamente enriquecido" significa que um enantiómero de um composto específico está presente numa mistura dos enantiómeros para esse composto numa quantidade superior em relação ao outro enantiómero. Por exemplo, uma forma enantiomericamente enriquecida pode incluir uma mistura de enantiómeros de um composto específico em que a concentração de um único enantiómero desse composto é superior a 50%, mais tipicamente superior 50 ΡΕ1551849 a 60%, 70%, 80% ou 90% ou mais, em relaçao ao outro enantiómero desse composto.

Os exemplos racémicos de compostos de Fórmula I podem ser separados em enantiómeros individuais ou isómeros enantiomericamente enriquecidos por cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) sobre várias fases quirais estacionárias. Por exemplo, a cromatografia de material racémico numa coluna ChiralPack AD com etanol (0,1% DEA) ou etanol/isopropanol (0,1% DEA) produz um material enantio-mericamente enriquecido. Alternativamente, os compostos racémicos podem ser separados em isómeros enantiome-ricamente enriquecidos por HPLC preparativa usando uma coluna Chirose C3 e etanol/isopropanol (0,1% DA). Deveria notar-se que estas são condições meramente representativas e que outras fases móveis e estacionárias são úteis para produzir compostos enantiomericamente enriquecidos de Fórmula I.

Alternativamente, os compostos enantiomericamente enriquecidos de Fórmula I podem ser preparados começando com aminas cíclicas enantiomericamente enriquecidas 2 (ver Esquema 1).

Também, os compostos enantiomericamente enriquecidos de Fórmula I podem ser preparados por cristalização de misturas racémicas na presença de um ácido enantiomericamente enriquecido ou base para produzir um sal diaste-reomenco. ΡΕ1551849 51

EXEMPLOS

Sem maior elaboração, crê-se que um especialista na técnica que use a descrição anterior, pode pôr em prática a presente invenção em toda a sua extensão. Os exemplos pormenorizados que se seguem descrevem como preparar os vários compostos e/ou efectuar os vários processos da invenção e devem ser entendidos como meramente ilustrativos e não como limitações da divulgação anterior seja de que maneira for. Os especialistas na técnica reconhecerão prontamente as variações apropriadas dos procedimentos tanto no que respeita a reagentes como a condições de reacção e técnicas. EXEMPLO 1 1,2,3,4a-Tetra-hidro-cis-2,4-dimetil-8-nitroespiro-[[1,4]oxazino [4,3-a]quinolina-5(6H),5'(2'H)-pirimidina]-2' , 4' , 6' (1'H,3'H)-triona (12) e 1,2,4,4a-Tetra-hidro-trans-2,4-dimetil-8-nitroespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5 (6H) , 5 ' (2 Ή) -pirimidina] -2 ', 4 ', 6 ' (1 Ή, 3 Ή) -triona

Passo 1

Preparação de Cis- e trans-2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5- nitrobenzaldeído 52 ΡΕ1551849

OgN

CHO E carregado um frasco com 2-fluoro-5-nitrobenzal-deído (1,00 g, 5,92 mmol), 2,6-dimetilmorfolina (0,796 g, 6.92 mmol) de carbonato de potássio em pó anidro (0,955 g, 6.92 mmol) e dimetilformamida (5 mL). A mistura é aquecida até refluxo durante 1 h, arrefecida até temperatura ambiente e é vertida em solução salina saturada a 50% (50 mL). A camada aquosa é extraída com éter (2x). Os extractos orgânicos combinados são secos (Na2S04) e concentrados. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de sílica gel usando acetona-cloreto de metileno-heptano (0,5:3:6,5) como o eluente produzindo o principal isómero cis (1,18 g, 76%) como um sólido amarelo e o menor isómero trans (0,257 g, 16%) como um óleo amarelo. Cis: RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 10, 09, 8 , 63, 8 ,32, 7,08, 3,93, 3,33, 2,84, 1,27. Trans: RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 10,10, 8,57, 8,27, 7, 06, 4,26, 3,32, 3,10, 3,07, 1,31.

Passo 2

Preparação de 5-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-nitrobenzilideno]pirimidina-2,4,6(1H,3H,5H)-triona (9) e trans-5-[2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-nitrobenzilideno]pirimidina-2,4,6(1H,3H,5H)-triona (10) 53 ΡΕ1551849

Uma mistura de cis-2-(2,β-dimetilmorfolin-4-il)-5-nitrobenzaldeído (do Passo 1) (0,528 g, 2,00 mmol) e ácido barbitúrico (0,256 g, 2,00 mmol) em metanol (20 mL) são agitados a temperatura ambiente durante 24 h. A mistura de reacção é adsorvida sobre sílica gel (10 g) num evaporador rotativo mantendo o banho de água a <30 graus e, então, é purificado sobre sílica gel usando um sistema solvente gradiente acetona-clorofórmio-ácido acético (1:9:0,5%) inicialmente e, depois, acetona-clorofórmio-metanol-ácido acético (1:8,5:0,5:0,5%) como o eluente para obter 421 mg (56%) de 5-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-nitrobenzi-lideno]pirimidina-2,4,6(1H,3H,5H)-triona como um sólido laranja. RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-cy δ 11,38, 11,27, 8,75, 8,23, 8,01, 7,21, 3,74, 3,29, 2,69, 1,11.

De maneira similar, o isómero trans menor, trans-2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-nitrobenzaldeído (do passo 1) é convertido até trans-5-[2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il) -5-nitrobenzilideno]pirimidina-2,4,6(1H,3H,5H)-triona num rendimento de 50%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d^) δ 11,38, 11,27, 8,65, 8,23, 8,08, 7,21, 4,06, 3,18, 2,95, 2,92, 1,22 . 54 ΡΕ1551849

Passo 3

Preparação de 1,2,4,4a-Tetra-hidro-cis-2,4-dimetil-8-nitro-espiro[[1,4]oxazino [4,3-a]quinolina-5(6H),5'(2Ή)-pirimi-dina]-2',4',6'(1Ή,3Ή)-triona (12) e 1,2,4,4a-Tetra-hidro-trans-2,4-dimetil-8-nitroespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5 (6H) , 5 ' (2 Ή) -pirimidina] -2^4^61 (1'H, 3 'H) -triona. 5-[2-(cis-2,6-Dimetilmorfolin-4-il)-5-nitrobenzi-lideno]pi-rimidina-2,4,6(1H,3H, 5H)-triona (do Passo 2) (2,57 g, 6,87 mmol) é submetida a refluxo em metanol (230 mL) durante 6,25 h e, então a mistura de reacção é agitada a TA durante a noite. 0 sólido precipitado amarelo vivo é isolado por filtração e é seco sob alto vácuo a 120°C durante 3 dias para produzir 1,2,4,4a-tetra-hidro-cis-2,4-dimeti1-8-nitroespiro[[l,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H),5' (2 Ή)-pi-rimidina]-2',4',6' (l'H,3'H)-triona num rendimento quase quantitativo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-dç) δ 11, 88, 11,57, 7, 97, 7, 04, 4,30, 3,92, 3,54, 2, 99, 2, 87, I, 16, 0,94.

De maneira similar, trans-5-[2-(2,6-dimetilmor-folin-4-il)-5-nitrobenzilideno]pirimidina-2,4,6(1H,3H,5H)-triona (do Passo 2) é convertida até 1,2,4,4a-tetra-hidro-trans-2,4-dimetil-8-nitroespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5 (6H),5' (2 Ή)-pirimidina]-2',4',6' (1Ή,3 Ή)-triona num rendimento de 43%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d^) δ 11,88, II, 60, 7, 98, 7, 83, 6,85, 6,85, 4,19, 4, 07, 3,95, 3,89, 3,63, 3,56, 2, 91, 1,24, 0,91. 55 ΡΕ1551849

Exemplo 2 1,2,4,4a-Tetra-hidro-cis-2,4-dimetilespiro-[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H),5'(2 Ή)-pirimidina] -2^4^61 (1' H, 3 ' H) -triona

Passo 1

Preparação de Cis-2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)benzaldeido

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 1 (Passo 1) cis-2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)benzaldeido é obtido num rendimento de 42% como um sólido amarelo. RMN de ΤΗ (400 MHz, CDCls) δ 10,33, 7, 83, 7, 55, 7, 13, 3,94, 3, 10, 2,67, 1,25.

Passo 2

Preparação de 1,2,4,4a-Tetra-hidro-cis-2,4-dimetiles-piro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H),5'(2 Ή) — pirimidina]-2',4',6' (1Ή,3 Ή)-triona.

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 56 ΡΕ1551849 1 (Passos 2 e 3) a 1,2,4,4a-tetra-hidro-cis-2,4-dimetiles-piro [ [ 1,4 ] oxazino [ 4,3-a] quinolina-5 (6H),5' (2Ή) -pirimidi-na]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona é obtida por meio de uma reac-ção num único vaso (Passos e 3 e no Exemplo 1), para formar directamente o produto final espirociclico a temperatura ambiente num rendimento de 53% como um sólido branco. RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,69, 11,43, 7, 06, 6,85, 6,54, 4, 02, 3,65, 3,59-3,48, 3,23, 2, 90, 2, 78, 1, 14, 0,91.

Exemplo 3 8-Bromo-l,2,4,4a-tetra-hidro-cis-2,4-dimetilespiro-[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H) , 5' (2 Ή)- pirimidina] -2^4^61 (1' H, 3 ' H) -triona

Passo 1

Preparação de Cis e trans-5-bromo-2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)benzaldeído

•CHO

Sf

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 1 (Passo 1) cis-5-bromo-2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)benzal- 57 ΡΕ1551849 deído e trans-5-bromo-2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)benzal-deído são obtidos num rendimento de 63% e 16% como um sólido amarelo e um óleo amarelo, respectivamente. Isómero cis: RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 10,25, 7,91, 7,62, 6,99, 3,96-3,86, 3,04, 2,65, 1,24; Isómero trans: RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 10,33, 7, 91, 7,63, 7, 00, 4,28-4, 18, 3,11, 2, 80, 2, 77, 1,34.

Passo 2

Preparação de 8-Bromo-l,2,4,4a-tetra-hidro-cis-2,4-dime-tilespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H),5'(2' H) -pirimidina]-2',4',6' (1Ή,3 Ή)-triona.

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 1 (Passos 2 e 3) a 8-bromo-l,2,4,4a-tetra-hidro-cis-2,4-dimet ilespiro [ [l,4]oxazino[4,3-a] quinolina-5 (6H) , 5 ' (2 ' H) -pirimidina]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona é preparada num rendimento de 88% como um sólido laranja. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11, 78, 11,48, 7, 18, 7, 05, 6,81, 4, 00, 3,67, 3,64-3,56, 3,56-3,46, 3,30, 2,86, 2,80, 1,13, 0,91.

Exemplo 4 8-Fluoro-l,2,4,4a-tetra-hidro-cis-2,4-dimetilespiro-[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H) , 5' (2 Ή)-pirimidina]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona

58 ΡΕ1551849

Passo 1

Preparação de 2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-fluorobenzaldeído

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 1 (Passo 1) cis-2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-fluoroben-zaldeído e trans-2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-fluoro- benzaldeído são obtidos em rendimentos de 24% e 6% como um sólido amarelo e um óleo amarelo, respectivamente. Isómero cis: RMN de (400 MHz, CDC13) δ 10,37, 7, 50, 7, 31-7, 24, 7,14, 7,12, 3,97-3,86, 3,00, 2,64, 1,24; e isómero trans: RMN de 1R (400 MHz, CDC13) δ 10, 45, 7, 50, 7, 14, 7, 12, 4,27- 4, 17, 3,07, 2, 76, 2, 74, 1,35.

Passo 2

Preparação de 8-Fluoro-l,2,4,4a-tetra-hidro-cis-2,4-dime-tilespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H),5'(2'H)-pirimidina]-2',4',6'(1Ή,3 Ή)-triona.

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 1 (Passos 2 e 3) a 8-fluoro-1,2,4,4a-tetra-hidro-cis-2,4-dimetilespiro [[1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5 (6H),5' (2 Ή) -pirimidina]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona é preparada num rendimento de 86% como um sólido branco. RMN de (400 MHz, DMSO-d6) δ 11, 74, 11,48, 6,94-6, 86, 6, 86-6, 75, 3,94, 3,66-3,49, 3,26, 2,92, 2,77, 1,13, 0,91. 59 ΡΕ1551849

Exemplo 5 1,2,4,4a-Tetra-hidro-cis-2,4-dimetil-8-trifluorometilespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H),5'(2'H)-pirimidina]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona

Passo 1

Preparação de Cis e trans-5-bromo-2-(2,6-di.metil-morfolin-4-il)-5-(trifluorometil)benzaldeído

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 1 (Passo 1) cis-2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-(trifluorometil )benzaldeído e tra.n,s-2-(2,6-dimetilmorf olin-4-il)-5-(trifluorometil)benzaldeído são obtidos em rendimentos de 74% e 21% como óleos amarelos. Isómero cis: RMN de "’ή (400 MHz, CDC13) δ 10, 17, 7, 98, 7,66, 7, 07, 3,90-3,80, 3, 09, 2,65, 1,17; Isómero trans: RMN de (400 MHz, CDCI3 ) δ 10,32 , 8,08, 7, 76, 7, 17, 4,32-4,22, 3,22, 2,93, 2,90, 1, 37. 60 ΡΕ1551849

Passo 2

Preparação de 1,2,4,4a-Tetra-hidro-cis-2,4-dimetil-8-trifluorometilespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5 (6H) , 5 ' (2 Ή) -pirimidina] -2^4^61 (1 Ή, 3 Ή) -triona.

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 1 (Passos 2 e 3), com a diferença de que, depois de agitar a TA durante 24 h, a mistura de reacção é aquecida a refluxo por mais 3 h, a 1,2,4,4a-tetra-hidro-cis-2,4-dimetil8-trifluorometilespiro[[l,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H),5'(2'H)-pirimidina]-2',4',6'(1'H,3Ή)-triona é preparada num rendimento de 53% como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11, 80, 11,51, 7,36, 7,21, 6, 99, 4, 16, 3,79, 3,65-3,55, 3,55-3,49, 3,45, 2,90, 1,15, 0,93.

Exemplo 6 1,1^2,3^,4^43,61 -Octa-hidro-cis-2,4 ', 6' -trioxoespi-ro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H) ,5'(2'H) -pirimidina]-8-carbonitrilo

Passo 1

Preparação de 4-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-3- formilbenzonitrilo ΡΕ1551849

Uma mistura de 5-bromo-2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)benzaldeído (0,298 g, 1,00 mmol), 1,1'-bis(dimetilfos-fino) ferroceno [dppf] (0, 022 g, 0, 040 inmol), tris(diben-zilidenoacetona)dipaládio [Pd2(dba)3] (0,018 g, 0,020 mmol), pó de zinco (0,008 g, 0,12 mmol) e cianeto de zinco (0,070 g, 0,60 mmol) em dimetilacetamida (2 mL) é aquecida a 120aC durante 4 h. A mistura de reacção é arrefecida e repartida entre hidróxido de amónio diluído e acetato de etilo. As fases são separadas. A camada orgânica é extraída com uma porção adicional de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas são secas (NaS04) e, então, concentradas. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de sílica gel usando acetato de etilo-cloreto de metileno-heptano (0,5:4,0:5,5) como o eluente para produzir 172 mg (70%) do ciano-aldeído. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 10,05, 7, 97, 7,64, 7, 01, 3,92-3, 79, 3,14, 2, 70, 1, 17.

Passo 2

Preparação de 1,1',2,3'4,4a,6'-Octa-hidro-2,4',6'-trioxo-espiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H),5' (2' H) -pirimidina]-8-carbonitrilo

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 1 (Passos 2 e 3) com a diferença de que depois de se agitar a TA durante 36 h, a mistura de reacção é aquecida a 62 ΡΕ1551849 refluxo durante mais 24 h para produzir 1,1',2,3'4,4',4a,6' -octa-hidro-2,4',6'-trioxoespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]qui-nolina-5(6H),5'(2'H)-pirimidina]-8-carbonitrilo num rendimento de 88% como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11, 90, 11,60, 7,53, 7,32, 7, 06, 4,26, 3,88, 3,68-3,59, 3,59-3,51, 3,46, 2,97, 2,90, 1,20, 0,98.

Exemplo 7 1,2,4,4a-Tetra-hidro-cis-2,4-dimetil-8-carboxamidaespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H),5'(2'H)-pirimidina]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona

Passo 1

Preparação de 4-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)—3— formilbenzamida

Uma solução de 4-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-3-formilbenzonitrilo (Exemplo 6, Passo 1)(0,244 g, 1,00 mmol) em acetona (4 mL) é tratada com carbonato de potássio em pó anidro (0,028 g, 0,20 mmol) seguido por 30% de 63 ΡΕ1551849 peróxido de hidrogénio (0,204 g, 6,00 mmol) . A mistura de reacção é agitada a temperatura ambiente. Passadas 24h, adicionam-se mais 30% de peróxido de hidrogénio (6,0 mmol) e acetona (2 mL) . Depois de agitar a TA durante 5 dias, adiciona-se mais carbonato de potássio (0,96 g) e DNSO (4 mL) e agita-se a TA durante 24 h. A mistura de reacção é vertida em 50% de solução salina saturada (40 mL), extraída com éter (3x), seca (NaSCg) e concentrada. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de sílica gel usando cloreto de acetona-metileno (1:4) como o eluente, para produzir 28 mg (11%) da amida desejada como uma espuma amarela. RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 10,20, 8,20, 8, 09, 7,12, 6,47-5,88, 4,00, 3,86, 3,20, 2,74,1,25.

Passo 2

Preparação de 1,2,4,4a-Tetra-hidro-cis-2,4-dimetil-8-carboxamidaespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5 (6H) , 5 ' (2 Ή) -pirimidina] -2 ' , 4 ', 6 ' (1 Ή, 3 Ή) -triona.

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 1 (Passos 2 e 3) a 1,2,4,4a-tetra-hidro-cis-2,4-dimetil-8-carboxamidaespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H),5'(2'H)-pirimidina]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona é obtida como um sólido branco num rendimento de 90% depois de agitar a TA durante 9 dias. RMN de XH (400 MHz, DMSO-d<j) δ 64 ΡΕ1551849 11, 78, 11, 47, 7,64, 7, 60, 7, 43, 6,90, 6,87, 4, 15, 3, 75, 3,62-3,42, 3,28, 2,93-2,81, 1,15, 0,93.

Exemplo 8 1,2,4,4a-Tetra-hidro-8-nitroespiro[[1,4]oxazino [4,3-a]qui-nolina-5 (6H) , 5 ' (2Ή) -pirimidina] -2^4^61 (1 Ή, 3 Ή) -triona

Passo 1

Preparação de 2-morfolin-4-il-5-nitrobenzaldeido

»CHO

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 1 (Passo 1) o 2-morfolin-4-il-5-nitrobenzaldeido é obtido num rendimento de 89% como um sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 10,05, 8,57, 8,26, 7, 03, 3,87, 3,23.

Passo 2

Preparação de 5-(2-morfolin-4-il-5-nitrobenzilideno)pirimidina-2,4,6(1H,3H,5H)-triona

65 ΡΕ1551849

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 1 (Passo 2) a 5-(2-morfolin-4-il-5-nitrobenzilideno)pirimi-dina-2,4,6(1H,3H,5H)-triona é obtida num rendimento de 15% como um sólido amarelo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-dç) δ 11,40, 11,28, 8,71, 8,25, 8,04, 7,22, 3,74, 3,17.

Passo 3

Preparação de 1,2,4,4a-Tetra-hidro-8-nitroespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H),5'(2 Ή)-pirimidina]-2',4',6'(1Ή,3 Ή)-triona.

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 1 (Passo 3) a 1,2, 4, 4a-tetra-hidro-8-nitroespiro[[1,4]oxa-zino[4,3-a]quinolina-5(6H) ,5' (2Ή) -pirimidina] - 2 ' , 4 ' , 6 ' (1Ή,3Ή)-triona é obtida num rendimento de 73%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,63, 11,41, 7, 96, 7, 86, 7, 04, 4, 13, 3,91, 3,85, 3,76, 3,51,-3,38, 3,30-3,11.

Exemplo 9 1,2,4,4a-Tetra-hidro-2,4-dimetilespiro[[1,4]-oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H),5' (2 Ή) -pirimidina] -2^4^61 (1' H, 3 Ή) -triona

HN

66 ΡΕ1551849

Passo 1

Preparação de 5-(2-morfolin-4-ilbenzilideno)pirimidina- 2,4,6(1H,3H,5H)-triona. NH ^o

1

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 1 (Passo 2) a 5-(2-morfolin-4-ilbenzilideno)pirimidina-2,4,6(1H,3H,5H)-triona é obtida num rendimento de 35% como um sólido laranja. RMN de 1h (400 MHz, DMS0-d5) δ 11,31, 11, 12, 8,36, 7, 88, 7, 48, 7, 10, 7, 04, 3, 72, 2, 94.

Passo 2

Preparação de 1,2,4,4a-Tetra-hidro-2,4-dimetilespiro [ [1, 4] oxazino [4,3-a] quinolina-5 (6H) , 5 ' (2Ή)-pirimidina]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 1 (Passo 3) a 1,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetilespiro[[1,4]-oxazino [ 4,3-a] quinolina-5 (6H) , 5 ' (2Ή) -pirimidina] - 2 ', 4 ', 6' (1Ή, 3Ή)-triona é obtida num rendimento de 93% depois de submetida a refluxo durante 2 horas em metanol. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11, 48, 11,35, 7, 06, 6, 97, 6, 90, 6,69, 3,86, 3,70, 3,50, 3,41-3,08, 2,88. 67 ΡΕ1551849

Exemplo 10 8-Bromo-l,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetilespiro-[[1,4]piperazino[4,3-a]quinolina-5(6H),5'(2 Ή)-pirimidina] (1 Ή, 3 Ή) -triona.

Passo 1

Preparação de 5-bromo-2-(3,5-dimetilpiperidin-l- il) benzaldeido

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 1 (Passo 1) o 5-bromo-2-(3,5-dimetilpiperidin-l-il)benzaldeido é obtido como uma mistura diastereomérica num rendimento de 85%. RMN de aH (400 MHz, CDC13) δ 10,30, 10,20, 7, 90, 7,58, 7, 00, 3,17, 3,06, 2, 73, 2, 70, 2,41, 2,19-2,09, 2,01-1,84, 1,62, 1,46, 1,06, 0,92.

Passo 2

Preparação de 8-Bromo-l,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetilespiro[[1,4]piperazino[4,3-a]quinolina-5(6H), 5' (2 Ή) -pirimidina]-2 ', 4 ', 6' (1 Ή, 3 Ή)-triona. 68 ΡΕ1551849

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 1 (Passos 2 e 3) a 8-Bromo-l,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetilespiro[[1,4]piperazino[4,3-a]quinolina-5(6H) , 5'(2'H)-pirimidina]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona é obtida num rendimento de 89% como um sólido branco. RMN de ^ (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,63, 11,49, 7, 15, 7, 03, 6,69, 3, 87, 3,61, 3,25, 2, 78, 2,66, 1, 78, 1,55, 0, 88, 0,65.

Exemplo 11 1,2,4,4a-Tetra-hidro-l,4a-dimetil-8-nitroespiro-[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H) , 5' (2 Ή)-pirimidina] -2^4^61 (1' H, 3' H) -triona.

Passo 1

Preparação de 3,5-dimetilmorfolina

Acetol (10,9 g, 0,133 mmol, 1,17 ea) e dI-2-amino-l-propanol (8,5 g, 0,113, 1,0 ea) são combinados em 200 mL de etanol. A atmosfera sobre o solvente é purgada com azoto, adiciona-se óxido de platina (50 mg, 85%, Englehart) e a mistura é hidrogenada a temperatura ambiente 69 ΡΕ1551849 a 38,5 psi durante a noite. Adiciona-se mais 50 mg de catalisador de óxido de platina e a mistura de reacção é hidrogenada durante mais 18 h. A mistura de reacção é filtrada através de uma almofada de Solka-Floc, enxaguada cuidadosamente com etanol e o filtrado é concentrado. O resíduo é purificado por cromatografia de sílica gel usando clorofórmio-metanol-hidróxido de amónio (29%) (85:15:1) como o eluente para produzir 10,67 g (71%) do aminodiol. A desidratação subsequente do aminodiol (10,1 g, 0,0759 mol) é efectuada num frasco tendo um amplo volume vazio para acomodar a espuma gerada pelo aquecimento com ácido sulfúrico concentrado (14,14 g, 0,144 mol, 1,90 eq) a 180 °C durante 8 h. A mistura negra é arrefecida num banho de gelo enquando se adiciona hidróxido de potássio (17,1 g, 0,304 mol, 4,0 ea) em 85 mL de água, gota a gota, ao longo de um período de 25 min. A suspensão básica é agitada a temperatura ambiente durante a noite, é filtrada através de uma almofada de celite e a almofada é lavada por duas vezes com água. O filtrado aquoso é extraído cinco vezes com clorofórmio-metanol (85:15), seco (NaS04) e é concentrado num evaporador rotativo, mantendo a temperatura do banho de água < 25° C para minimizar a perda de produto volátil 7,19 g (82%) como um líquido incolor: RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 3,62, 3,23, 3,20, 3,07, 2,89, 1,03, 0,88 3.

Passo 2

Preparação de 2-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-5-nitrobenzaldeído ΡΕ1551849 70

OaN

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 1 (Passo 1), o 2-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-5-nitrobenzal-deído é obtido num rendimento de 26% como uma mistura deisómeros cis e trans, que é usada imediatamente na reac-ção sequinte sem mais purificação. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,63, 11, 49, 7, 15, 7, 03, 6,69, 3,87, 3,61, 3,25, 2,78, 2,66, 1,78, 1,55, 0,88, 0,65.

Passo 3

Preparação de 1,2,4,4a-Tetra-hidro-l,4a-dimetil-8-nitro-espiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H),5'(2 Ή)-pirimidina]-2',4',6' (1Ή,3 Ή)-triona.

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 1 (Passos 2 e 3) 36 mg de 1,2,4,4a-tetra-hidro-l,4a-dime-til-8-nitroespiro[[l,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H) ,5' (2Ή)-pirimidina]-2',4',6'(1Ή,3Ή)-triona são obtidos como um óleo amarelo (mistura de isómeros cis e trans), depois de agitar a temperatura ambiente durante 6 dias seguindo-se a purificação sobre sílica gel usando acetato-clorofórmio-ácido acético (1:2:7:0,5%) como o eluente. RMN de ‘‘H (400 MHz, DMS0-de) δ 11,50, 11,36, 7, 98, 7, 94, 6,85, 3,97, 3,87-3,69, 3,67-3,47, 3,12, 1,29, 1,26. 71 ΡΕ1551849

Exemplo 12 8-Bromo-l,2,4,4a-tetra-hidro-cis-2,4-dimetilespiro-[[1,4]oxazino [4,3-a]quinolina-5(6H),5' (2 Ή)-pirimidina]-4'-tioxo-2',,6'(1'H,3'H)-diona.

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 1 (Passos 2 e 3), com a diferença de que se substituiu o ácido barbitúrico por ácido tiobarbitúrico, obtém-se 8-Bromo-1,2,4,4a-tetra-hidro-cis-2,4-dimetilespiro[[1,4]oxazino [ 4,3-a] quinolina-5 (6H) ,5' (2Ή) -pirimidina] -4 ' -tioxo- 2 ' , 6 ' (1 Ή, 3 Ή) -diona num rendimento de 82% como um sólido amarelo, depois de se agitar a TA durante 24 h e, então, aquecer a refluxo durante 5,5 h. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12, 86, 12,61, 7, 19, 7, 09, 6,83, 4, 01, 3,64, 3,65- 3,53 3,53-3,42, 3,30, 2,91, 2,81, 1,13, 0,90.

Exemplo 13 8-Bromo-l,2,4,4a-tetra-hidro-cis-2,4-dimetilespiro-[[1,4]oxazino [4,3-a]quinolina-5(6H),5' (2 Ή)-pirimidina]-2',4',6'(1'metil,3'metil)-triona.

72 ΡΕ1551849

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 1 (Passos 2 e 3), com a diferença de que se substituiu o ácido barbitúrico por ácido 1,3-dimetilbarbitúrico, obtém-se 1,2,4,4a-tetra-hidro-cis-2,4-dimetil-8-bromoespiro- [[l,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H),5'(2'H)-pirimidina]- 2 ' ,4 ' ,6' (1'metil,3'metil)-triona num rendimento de 40% como um sólido branco, depois de se agitar a TA durante 24 h e, então, aquecer a temperatura de refluxo durante 5,5 h. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMS0-d5) δ 7, 19, 6,98, 6, 98, 6, 84, 4, 00, 3,68, 3,63-3,52 3,50-3,39, 3,32, 3,23, 3,23, 3,09, 2,92, 2, 80, 1, 12, 0, 87.

Exemplo 14 ^[1,1^2,3^4,4^ 4a, 6 ' -Octa-hidro-2,4-dimetil-2 ', 4 ', 6' — trioxoespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolona-5(6H), 5' (2 ' H)-pirimidina]-8-il]acetamida.

Uma garrafa de Parr é carregada com 1,2,4,4a-tetra-hidro-cis-2,4-dimetil-8-nitroespiro[[1,4]oxazino[4, 3-a] quinolina-5 (6H) , 5 ' (2Ή) -pirimidina] -2',4',6' (1' H, 3 ' H) -triona (Exemplo 1, Passo 3) (203 mg, 0,542 mmol), anidrido acético (0,4 mL, 4,24 mmol) e 10% em peso de Pd/C (28 mg). Adiciona-se metanol (35 mL) e a mistura resultante é 73 ΡΕ1551849 agitada a temperatura ambiente sob 40 psi de H2 durante 18 horas. A mistura é filtrada através de uma almofada de Celite e a almofada é lavada com metanol, 5% de metanol em acetato de etile e, então, 5% de metanol em CH2CI2. Os filtrados combinados concentrados sob pressão e secos sob alto vácuo a temperatura ambiente durante 18 horas. O produto em bruto é purificado por cromatografia de sílica gel usando 5% de metanol em CH2CI2 como o eluente para produzir 168,4 mg (80%) do produto desejado. RMN de ΧΗ (DMSO-d&) δ 11,69, 11, 40, 9,59, 7,21, 7, 15, 6, 76, 3,93, 3,61, 3,54, 3,20, 2,90, 2,72, 1,95, 1,12, 0,91.

Exemplo 15 terc-butil 1,1',2,3 ',4,4',4a,6'-Octa-hidro-2,4-dimetil-2',4',6'-trioxoespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolona-5(6H) , 5' (2'Jí)-pirimidina]-8-ilcarbamato.

Uma garrafa de Parr é carregada com 1,2,4,4a-tetra-hidro-cis-2,4-dimetil-8-nitroespiro[[1,4]oxazino[4,3-a] quinolina-5 (6H),5' (2Ή) -pirimidina] -2',4',6' (1' H, 3 ' H) -triona (Exemplo 1, Passo 3) (6,81 mg, 18,2 mmoles), dicarbonato de butilo di-terc (8,6 g, 37,5 mmoles) e 10% em peso de Pd/C (694 mg). Adiciona-se metanol (750 mL) cuidadosamente e a mistura resultante é batida a TA sob 30 psi de H2 durante 22 h. A reacção é filtrada através de uma 74 ΡΕ1551849 almofada de Celite. A almofada é lavada com metanol, 5% de metanol em EtOAc e 5% de metanol em CH2CI2 (100 mL cada). O filtrado é concentrado. O produto em bruto é dissolvido em EtOAc quente e numa pequena quantidade de metanol e é recristalizado a partir de heptano. Depois de arrefecer até temperatura ambiente e ser então aqitado a 0o C durante 2 horas, o sólido é recolhido por filtração e seco (20 torr, 60° C, 16 horas) para produzir 5,67 g (70%) terc-butil 1,1',2,3',4,4',4a,6'-octa-hidro-2,4-dimetil-2',4 *,6 * — trioxoespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolona-5(6H) , 5' (2'H)-pirimidin]-8-ilcarbamato como um sólido branco que se decompõe a 244° C. Os licores-mãe a partir desta cristalização são concentrados e o resíduo é purificado por cromatografia de sílica gel usando 5% de metanol em CH2C12 como o eluente para produzir 1,8 g adicionais (22%) do composto do título. RMN de 1H (DMSO-dg) : δ 11,68, 11, 42, 8, 92, 7, 05, 6, 72, 3,90, 3,61, 3,52, 3, 17, 2,88, 2,69, 1,44, 1,12, 0,90.

Exemplo 16

Mono-hidrocloreto de 8-Amino-l,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetilespiro [ [1, 4] oxazino [4,3-a] quinolona-5 (6H) , 5 ' (2 ' JT) — pirimidina] -2^4^61 (1' H, 3 ' H) -triona.

75 ΡΕ1551849

Uma suspensão de terc-butil 1,1^2,3^4,4^43,6^ octa-hidro-2,4-dimetil-2',4',6'-trioxospiro[[1,4]oxazi-no[4,3-a]quinolona-5(6H),5'(2'H)-pirimidina]-8-ilcarbamato (do Exemplo 15) (7,4 g, 16,65 mmoles), em 250 mL de CH2C12 a temperatura ambiente é tratado por meio de uma pipeta com uma solução de HC1 4,0 N em dioxano (20 mL, 80 mmoles). A lama resultante é agitada a temperatura ambiente durante 2 dias e é então concentrada. 0 resíduo é dissolvido em EtOAc/metanol a 1:1 quente (-300 mL) e recristalizado a partir de heptano. Depois de arrefecer até temperatura ambiente e ser depois agitado a 0o C durante 30 minutos, o sólido é isolado por filtração e seco (20 torr, 60° C, durante 18 h) para produzir 6,31 g (99%) do composto do título como um sólido bege. RMN de 1H (DMSO-dç) δ 11,78, 11,47, 9,83, 7,06, 6,92, 6,87, 4,03, 3,67, 3,60, 3,50, 3,41, 2,90-2,82, 1,13, 0,91.

Exemplo 17 9-Bromo-l,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetil-8-nitroespiro-[[1,4]oxazino[4,3—a]quinolina—5(6H), 5'(2Ή)-pirimidina]-2',4',6'(l'fl,3'fl)-triona.

76 ΡΕ1551849

Passo 1

Preparação de 4-Bromo-2-fluoro-5-nitrobenzaldeido:

Gota a gota, adiciona-se ácido nítrico (25 mL) a uma solução de 4-bromo-2-fluorobenzaldeído (5,12 g, 25,2 mmol) em ácido sulfúrico (25 mL) . A mistura é agitada durante 2 horas e, então, é vertida sobre gelo. 0 produto é extraído em MTBE (100 mL) . A camada orgânica é lavada com NaHC03 aquoso saturado, seca (Na2S04) , e evaporada produzindo 5,98 g de sólido amarelo. RMN de (DMSO-dg) δ 10,13, 8,49, 8,22.

Passo 2

Preparação de 4-Bromo-2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5- nitrobenzaldeido:

NGa

Uma solução de cis-2,6-dimetilmorfolina (1,06 g, 9,20 mmol) em acetonitrilo (40 mL) é adicionada a um frasco contendo 4-bromo-2-fluoro-5-nitrobenzaldeído (do Passo 1) 77 ΡΕ1551849 (2,0 g, 8,06 mmol) e carbonato de potássio (3,92 g, 28,4 mmol) . A lama resultante é agitada a temperatura ambiente durante 63 horas. A mistura é vertida em MTBE (100 mL) e é lavada com água (100 mL) seguida por solução salina (100 mL). Os orgânicos são filtrados através de sílica gel e são concentrados para produzirem 1, 76 g de um sólido amarelo vivo. RMN de 2H (DMS0-d5) δ 9, 93, 8, 44, 7, 53, 3, 74-3,81, 3, 48, 2, 78, 1, 12.

Passo 3

Preparação de 9-Bromo-l,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetil-8-nitroespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H),5'(2' H) -pirimidina]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona.

Uma mistura de 4-bromo-2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-nitrobenzaldeído (do Passo 2) (989 mg, 2,88 mmol) e ácido barbitúrico (369 mg, 2,88 mmol) em isopropanol (15 mL) é selado num frasquinho de cintilação de 20 mL e batido a 85° C durante 2,5 horas. 0 produto é adsorvido sobre sílica gel e purificado por cromatografia de sílica gel usando um gradiente desde 20% de EtOAc em CH2CI2 até 25% de EtOAc em CH2CI2 como eluente. O produto é isolado e seco (20 Torr, 100° C) para produzir 512 mg de sólido amarelo. RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ 11, 90, 11,62, 7, 79, 7,36, 4,32, 3,87, 3,47-3,63, 2,94, 2,81, 1,15, 0,94.

Exemplo 18 8-Acetil-l,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetilespiro- [ [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5 (6Jí) , 5' (2Ή)-pirimidina] -2^4^61 (1' H, 3 ' H) -triona. 78 ΡΕ1551849

Passo 1

Preparação de 5-Bromo-2-(2,6-dimetilmorfolin-4- il)benzaldeído:

Uma mistura de 5-bromo-2-fluorobenzaldeído (16,0 g, 78,6 mmol), cis-2,6-dimetilmorfolina (9,32 g, 80,9 mmol) e carbonato de potássio (15,Og, 108 mmol) em DMF (75 mL) é aquecido num banho de óleo a 120° C durante 14 horas. A mistura é diluida com MTBE (250 mL) e lavada com água (4 x 200 mL). (Adiciona-se acetato de etilo consoante for necessário para manter a homogeneidade da camada orgânica. Os orgânicos são filtrados através de uma rolha de 1" de sílica gel e são evaporados para produzir 21,5 g de sólido castanho. Este material é aproximadamente 90% puro tal como avaliado por HPLC e é usado sem mais purificação. RMN de 1H (DMSO-de) δ 10,11, 7, 78, 7, 75, 7, 17, 3, 77-3, 86, 3, 12, 2,56, 1,11. 79 ΡΕ1551849

Passo 2

Preparação de 4-[4-Bromo-2-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]-2,6- dimetilmorfolina:

5-Bromo-2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)benzaldeído (do Passo 1)(10,0 g, 33,5 mmol) é dissolvido em tolueno (50 ml), e são adicionados mono-hidrato de ácido toluenossul-fónico (0,64 g, 3,4 mmol) e et ilenoglicol (3,7 ml, 66,2 mmol) . A reacção é submetida a refluxo durante 2,5 horas com um dispositivo de Dean-Stark colocado. A reacção é neutralizada com NaHCCb saturado e é extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, secas (Na2S04) e concentradas para produzir um óleo em bruto (13,09 g) . O óleo é purificado por cromatografia de flash em vácuo usando uma frita de vidro sinterizado médio de 85 mm de diâmetro carregado até 50 mm com Si02 de 15-40 microns. O produto é eluído usando um gradiente de 99% de heptano, 1% de Et2N até 90% de cloreto de etileno, 9% de heptano, 1% de Et2N para produzir 10,89 (95%) de óleo dourado. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7,66, 7, 42, 6,94, 6, 13, 4, 18, 4, 02, 3, 83, 3, 03, 2, 46, 1, 19.

Passo 3

Preparação de 5-Acetil-2-(2,6-dimetilmorfolin-4- ±1)benzaldeido. 80 ΡΕ1551849 Ο Ο

Adiciona-se t-Butil-litio em hexanos (3,8 ml de uma solução de 1,7 M, 14,5 mmol) a THF a -78° C num frasco de fundo redondo seco por chama. 4-[4-Bromo-2-(1,3-dioxo-lan-2-il)fenil]-2,6-dimetilmorfolina (do Passo 2) (1,0 g, 2,9 mmol) é dissolvida em THF (5 mL) e é lentamente

adicionada à solução de t-BuLi durante 7 minutos mantendo a temperatura abaixo de -70°C. A mistura é agita durante 30 minutos e adiciona-se N-metoxi-N-metil-acetamida (0,34 mL, 3,2 mmol) lentamente, gota a gota. A reacção é agitada a -78°C durante 30 minutos e, então, é armazenada a 0°C durante a noite. A reacção é temperada com HC1 de 1M (22,5 mL) e, então, é aquecida a 65° C durante 1 horas. A mistura é basificada com Na2CC>2 aquoso de 1M e extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, secas (Na2SC>4) e concentradas. O resíduo resultante é adsorvido sobre sílica gel e purificado por cromatografia de sílica gel usando 15-20% de EtOAc em heptano como o eluente para produzir 0,35 g (45%) de um óleo transparente. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 10,1, 8,35, 8,12, 7,08, 3,93, 3,25, 2,76, 2,60, 1,25.

Passo 4

Preparação de 8-Acetil-l,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetilespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H), 5'(2H)-pirimidina] -2 ', 4 ', 6 ' (1' JT, 3 ' JT) -triona. 81 ΡΕ1551849 5-Acetil-2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)benzaldeído (do Passo 3, 0,34 g, 1,3 iranol) e ácido barbitúrico (0,175 g, 1,36 mmol) são dissolvidos em isopropanol (6 ml) e aquecidos a refluxo durante 1 hora. A mistura de reacção arrefecida é armazenada a 0o C durante a noite. O sólido amarelo pálido é isolado por filtração, lavado com isopropanol frio e seco num forno a vácuo (20 Torr, 90° C) durante 2 dias para produzir 0,48 g (100%) do composto do titulo. RMN de 1R (400 MHz, DMSO-d6) δ 11, 8, 11,45, 7, 70, 7, 52, 6,92, 4, 36, 4, 21, 3,82, 3, 76, 3,60, 3,53, 3,43, 2,90, 2, 40, 1,15, 0, 92.

Exemplo 19 8-Etanona-O-metiloxima-l,2,3,4a-tetra-hidro-2,4-dimetil-espiro[[1,4]oxazino [4,3-a]quinolina-5(6H) ,5' (2H)-pirimidina] -2^4^61 (1Ή,3Ή) -triona.

8-Acetil-l,2,4,4a-tetra-hidro-2, 4-dimetilespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H) , 5' (2H)-pirimidina]-2',4', 6' (1'H,3'H)-triona tal como preparado no Exemplo 18 (0,15 g, 0,40 mmol) e hidrocloreto de metoxiamina (0,17 g, 2,02 mmol) são dissolvidos em piridina 82 ΡΕ1551849 (5 mL) e agitados a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção é diluída com CH2CI2 e a solução é lavada com NaHCCA e solução salina. A camada orgânica é seca (Na2S)4) e concentrada. 0 sólido bruto resultante é purificado por cromatografia de sílica gel usando 5% de IPA em CH2C12 (150 mL) e 5% MeOH em CH2CI2 (100 mL) como o eluente para produzir 120 mg (74%) do composto do título como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 11, 75, 11,45, 7,36, 6, 84, 4, 08, 3,84, 3,60, 4,53, 2, 84, 2,07, 1,14, 0,91.

Exemplo 20 1,2,3,4a-tetra-hidro-2,4-dimetil-8-(metilsulfonil)-espiro[ [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5 (6.H), 5' (2H)-pirimidina]—2',4',6'(1'H,3' H) -triona.

Passo 1

Preparação de 4-[2-(1,3-ioxolan-2-il)-4-(metiltio)fenil]- 2,6-dimetilmorfolina:

83 ΡΕ1551849 A uma solução agitada de t-butil-lítio de 1,7 M em hexano (11,4 mL, 19,0 mmol) em THF (35 mL) , arrefecido até -78° C, é adicionado por meio de um funil de adição durante 15 min., uma solução de 4-[4-bromo-2-(1,3-dioxolan-2-il)fenil]-2,6-dimetilmorfolina (Exemplo 18, Passo 2) (3,0 g, 8,8 mmol) em THF (15 mL) . Depois de agitar durante 15 minutos, adiciona-se sulfonato de metilmetanotiol (1,0 ml, 9,6 mmol) e deixa-se a reacção aquecer até 0o C. A reacção é armazenada a 0o C durante a noite. A reacção é vertida em Na2CC>3 e extraída com EtOAc (2x) . As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, secas (Na2SC>4) e concentradas para produzir 2,85 g (95%) de um óleo dourado que é usado sem mais purificação.

Passo 2

Preparação de 2-(2,6-Dimetilmorfolin-4-il)-5-(metilsulfonil)benzaldeído

Dissolve-se 4-[2-(1,3-Ioxolan-2-il)-4-(metiltio)-fenil]-2,β-dimetilmorfolina (do Passo I) (0,5 g, 1,62 mmol)

numa mistura de acetona (3 mL) e água (5 mL) . Dissolve-se oxona (1,29 g, 2,1 mmol) em 0,4 mM de uma solução de EDTA (5,3 mL) e adiciona-se lentamente à mistura de reacção. A 84 ΡΕ1551849 suspensão resultante é vigorosamente agitada durante uma hora. A reacção é tratada com uma solução de NaHSCb (82 mg) em água (0,2 ml), seguida por HC1 de 1 M (15 mL). A mistura resultante é aquecida a 65° C durante 1 hora. A reacção é neutralizada com Na2CC>3 aquoso saturado e é extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, secas (Na2S04> e concen-tradas. O resíduo resultante é adsorvido sobre sílica gel e é purificado por cromatografia de sílica gel usando 45-50% de EtOAc em heptano como o eluente para produzir 0,24 g (50%) de 2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-(metilsulfonil)ben-zaldeído como um óleo amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 10,1, 8,31, 8, 01, 7, 15, 3,93, 3,25, 3, 07, 2, 79, 1,25.

Passo 3

Preparação de 1,2,4,4a-Tetra-hidro-2,4-dimetil-8-(metilsulfonil)espiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H), 5 ' (2Ή) -pirimidina] -2 ', 4 ', 6' (1' H, 3 ' H) -triona.

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 18 (Passo 4), obtém-se 0,18 g (57%) de 1,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetil-8-(metilsulfonil)espiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinoli-na-5(6H), 5' (2'H)-pirimidina]-2',4',6' (1'H, 3'H)-triona. RMN de ΤΗ (300 MHz, DMS0-d5) δ 11,7, 7, 55, 7,39, 4,21, 3,82, 3,60, 3,52, 3,04, 2,90, 1,15, 0,93.

Exemplo 21 1,2,4,4a-Tetra-hidro-2,4-dimetil-8-(metilsulfinil)espiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H), 5 ' (2 ' H) -pirimidina] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1' H, 3 ' J?) -triona 85 ΡΕ1551849

Passo 1

Preparação de 2-(2,6-Dimetilmorfolin-4-il)-5-(metilsulfinil)benzaldeido

Dissolve-se 4-[2-(l,3-Ioxolan-2-il)-4-(metiltio)-fenil]-2,6-dimetilmorfolina do Exemplo 20 (Passo 1, (1,6 g, 5,17 mmol)) numa mistura de acetona (15 mL) e água (15 mL). A lama é arrefecida até 0o C e adiciona-se NaHCCg sólido (3,79 g). A esta lama agitada adiciona-se, gota a gota, uma solução de Oxona (2,3 g) em 0,4 mM de EDTA aquoso (10 mL) enquanto se mantém a temperatura abaixo de 5o C. A lama é agitada durante 5 minutos e, então é tratada com uma solução de NaHS03 (1,42 mg) em água (2,8 ml), seguida por dioxano (10 mL) e HC1 de 6 N (9 mL) . A mistura de reacçãao é aquecida até 65° C durante 1 hora. A mistura de reacção é neutralizada com solução de Na2C03 e é extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com 86 ΡΕ1551849 solução salina, secas (Na2S04) e concen-tradas. 0 óleo em bruto é purificado por cromatografia de silica gel usando EtOAc como o eluente para produzir 0,80 g (55%) de um óleo amarelo. RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 10,25, 7, 98, 7, 89, 7, 23, 3, 93, 3, 16, 2, 74, 2, 74, 1,25.

Passo 3

Preparação de 1,2,4,4a-Tetra-hidro-2,4-dimetil-8-(metilsulfinil)espiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H), 5 ' (2 ' H) -pirimidina] -2^4^61 (l'fl,3'fl) -triona.

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 18 (Passo 4) obtém-se 0,85 g (77%) de 1,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetil-8-(metilsulfinil)espiro[[1,4]oxazino[4,3— a]quinolina-5(6H),5' (2'H)-pirimidina]-2',4',6' (1'H, 3'H)-triona como um sólido branco. RMN de (400 MHz, DMSO-d<j) δ 11, 8, 11,5, 7,36, 7,23, 7, 01, 4, 14, 3, 76, 3,60, 3,52, 3,42, 2,87, 2,63, 1,14, 0,92.

Exemplo 22 1,2,4,4a-Tetra-hidro-2,4-dimetil-8-(metiltio)espiro-[ [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5 (6H) , 5' (2Ή)-pirimidina]-2',4',6' (1'H,3' H) -triona

87 ΡΕ1551849

Passo 1

Preparação de 2- (2,6-Dimetilmorfolin-4-il)-5-(metiltio)benzaldeído

O

Dissolve-se 4-[2-(l,3-Ioxolan-2-il)-4-(metiltio)-fenil]-2,6-dimetilmorfolina (Exemplo 20, Passo 1, 0,5 g) em dioxano (10 mL) e HC1 de 1 M (10 mL) . A mistura é aquecida a refluxo durante 15 minutos. A reacção é temperada em Na2CC>3 saturado e é extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina e, então, são concentradas. O óleo em bruto é adsorvido sobre sílica gel e é purificado por cromatografia de sílica gel usando 10 a 20% de EtOAc em heptano como o eluente para produzir 270 g (59%) de 2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-(metiltio) benzaldeído como um óleo amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDCls) δ 10,3, 7,69, 7, 45, 7, 04, 3,90, 3,02, 2,63, 2,49, 1,22.

Passo 2

Preparação de 1,2,4,4a-Tetra-hidro-2,4-dimetil-8-(metiltio)espiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H), 5' (2'H)-pirimidina]-2',4',6' (1' H, 3' H) -triona. ΡΕ1551849

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 18 (Passo 4) obtém-se 0,31 g (84%) de 1,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetil-8-(metiltio)espiro[[1,4]oxazino[4,3-a]-quinolina-5(6H),5' (2'H)-pirimidina]-2',4',6' (1'H,3'H)-triona como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d^) δ 11,75, 11,45, 7,05, 6,90, 6,82, 3,99, 3,63, 3,60, 3,53, 3,25, 2, 87, 2, 77, 2,34, 1,13, 0, 91 .

Exemplo 23 1,2,4,4a-Tetra-hidro-2,4-dimetil-9-nitroespiro-[ [1, 4] oxazino [4,3-a] quinolina-5 (6H) , 5 ' (2Ή)-pirimidina]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona

O

Preparação de 2-Fluoro-4-nitrobenzaldeído-bis-acetato.

89 ΡΕ1551849

Adiciona-se 2-fluoro-2-nitrotolueno (10,0 g, 63,2 iranol), ácido acético (100 mL) e anidrido acético (100 mL) a um frasco de fundo redondo e 3 gargalos de 500 ml e arrefece-se até -14°C com um banho gelado de água salgada. Adiciona-se, lentamente, ácido sulfúrico concentrado (14,6 mL) durante 30 minutos mantendo a temperatura abaixo dos 9°C. A reacção é aquecida até 0o C e agitada durante 1,5 horas. A reacção é vertida em água gelada (1000 mL) e é agitada durante 15 minutos. A lama verde escura é filtrada e o sólido verde claro resultante é lavado com água fria. O sólido é transformado em lama com Na2<303 aquoso, é filtrado, enxaguado com água fria e EtOH frio para produzir 6,93 g, (40%) de um sólido branco. RMN de ‘‘H (400 MHz, CDCls) δ 8, 09, 7, 99, 7, 93, 7, 75, 2, 16.

Passo 2

Preparação de 2-Fluoro-4-nitrobenzaldeído

2-Fluoro-2-nitrobenzaldeído-bis-acetato (do Passo 1, (6,9 g, 25,4 mmol)) , EtOH (15 mL, água (15 mL) e ácido sulfúrico concentrado (1,4 mL) são misturados em conjunto e aquecidos até refluxo durante 40 minutos. A mistura de reacção é filtrada através de Solka-flok e é arrefecida até 0°C. O precipitado de sólido branco é isolado por 90 ΡΕ1551849 filtraçao, lavado com água fria e seco (20 Torr, 70°C) para produzir 3,2 g (49%) do aldeido desejado: RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 10,5, 8,16, 8,09.

Passo 3

Preparação de 2-(2,6-Dimetilmorfolin-4-il)-4-nitrobenzaldeído

O

Uma mistura agitada de 2-fluoro-4-nitrobenzal-deído (1,0 g, 5,9 inmol), K2CO3 (2,05 g, 14,8 inmol) e cis-dimetilmorf olina (0,75 g, 6,5 mmol) em CH3CN (10 mL) é aquecida a refluxo durante a noite. A reacção é arrefecida, diluída com água e extraída com CH2CI2 (2x) . As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, secas (Na2SC>4) e concentradas. O resíduo bruto resultante é adsorvido sobre sílica gel e é purificado por cromatografia de sílica gel usando 50-100% de CH2CI2 em heptano como o eluente para produzir 0,48 g (31%) do produto desejado como um sólido laranja. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 10,3, 7,93, 3,93, 3,14, 2, 75, 1,26.

Passo 4

Preparação de 1,2,4,4a-Tetra-hidro-2,4-dimetil-9-nitro- espiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H),5' (2 ' H) -pirimidina] -2 ', 4 ', 6 ' (1' JT, 3 ' JT) -triona. 91 ΡΕ1551849

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 18 (Passo 4), 360 mg (59%) de 1,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-di-metil-9-nitroespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H), 5' (2'H)-pirimidina]-2',4' , 6' (1' H,3' H)-triona são obtidos como um sólido laranja. RMN de XH (300 MHz, DMSO-d&) δ 11,8, 11,5, 7, 63, 7, 39, 7, 12, 4, 18, 3, 74), 3,63, 3,49, 3, 17, 2,92, 1, 17, 0,94.

Exemplo 24 1,2,4,4a-Tetra-hidro-2,4-dimetil-8-nitroespiro[[1,4]oxazino [4, 3-a] quinolina-5 (6H) , 5 ' (2' H) -pirimidina] -2 ', 4 ', 6' (l'me-til,3'metil)-triona e 1,2,4,4a-Tetra-hidro-2,4-dimetil-8-nitroespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H), 5'(2'fl)-pirimidina] -2^4^61 (1' H, 3 'metil) -triona.

Dissolve-se 1,2,4,4a-tetra-hidro-cis-2,4-dimetil-8-nitroespiro[ [l,4]oxazino [4,3-a]quinolina-5(6H) ,5' (2 Ή) -pirimidina]-2',4' , 6' (1Ή,3Ή)-triona do Exemplo 1 (0,45 g, 1,16 mmol) em DMF (25 mL) e adiciona-se iodometano (0,15 mL, 2,32 mmol). A reacção é arrefecida até 0o C e uma solução de t-butóxido potássico de 1 M em THF (1,8 mL, 1,8 mmol) é adicionada gota a gota durante 5 minutos. A reacção é agitada durante 90 minutos. A reacção é diluída com água 92 ΡΕ1551849 e extraída com CH2C12 (2x) . As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (3x) , secas (Na2SC>4) e concentradas. 0 resíduo bruto resultante é absorvido sobre sílica gel e é purificado por cromatografia de sílica gel usando 0,5-2% de MeOH em CH2C12 como o eluente para produzir 0,20 g (33%) de 1,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetil-8-nitroespiro[[1,4]oxazino [4,3-a]quinolina-5(6H),5' (2'H)-pirimidina]-2',4',6' (1'metil, 3'metil)-triona como um sólido amarelo depois de secar a 55° C durante 3 dias (RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,10, 7, 77, 6, 75, 4, 08, 3, 76, 3,61, 3, 42, 3,25, 3, 19, 3, 11, 2,99, 1,26, 0,98). Uma eluição posterior produziu 0,21 g (36%) de 1,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetil-8-nitroespiro[[1,4]oxazino [ 4 , 3-a] quinolina-5(6H),5' (2' H)-pirimidina]-2',4',6' (1' H, 3'metil)-triona (mistura de diastereómeros) como um sólido amarelo depois de secar a 55° C durante 3 dias (RMN de ‘‘H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11, 8, 7, 98, 7, 77, 7, 05, 4,30, 3,94, 3,53, 3,21, 3,02, 2,98, 2,87, 1,16, 0,92).

Exemplo 25 1,2,4,4a-Tetra-hidro-4-metil-8-nitroespiro[[1,4]— oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H),5'(2'H)-pirimidina]-2',4',6'(1 Ή, 3'tf)-triona e 1,2,4,4a-Tetra-hidro-2-metil-8-nitroespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6tf) ,5' (2 'tf)-pirimidina]-2',4',6' (1'tf, 3's)-triona.

93 ΡΕ1551849

Passo 1 A uma solução agitada de hidrocloreto de 2-metilmorfolina em DMF (5 mL) é adicionada di-isopropil-etilamina (0,25 mL, 1,48 mmol) seguido por 2-fluoro-5-nitrobenzaldeido (210,1 mg, 1,24 mmol) e carbonato de potássio sólido (198,8 mg, 1,44 mmol). A mistura de reacção é aquecida a 120° C durante 2 h. A mistura de reacção é arrefecida e dividida entre éter um solução salina meio saturada. As fases são separadas. A camada orgânica é extraída com éter (3x) . As fases orgânicas combinadas são secas (MgS04) , filtradas e concentradas. O resíduo resultante é dissolvido em CH2CI2 e é purificado por cromato-grafia de sílica gel usando 20% de acetato de etilo em hexano como o eluente produzindo 303,0 mg (1,21 mmol, 98%) do desejado produto como um sólido amarelo vivo.

Passo 2

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 1 (Passos 2 e 3) obtém-se 255,1 mg (60%) do produto desejado como uma mistura de isómeros. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 11, 9, 11, 75, 11,5, 11,35, 11,3, 7, 96, 7, 89, 7, 83, 7, 05, 6, 9, 4,28-3,11, 3,16, 2, 89, 1, 17, 0,95.

Exemplo 26 2,3,4,4a-Tetra-hidro-l',3,3'-trimetilespiro[lH-pirazino] [1,2-a]quinolina-5(6H) , 5' (2'H)-pirimidina]-2',4',6' (1'H,3' H) -triona 94 ΡΕ1551849

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 1, com a diferença de se partir de 2-fluorobenzaldeido, 1-metilpiperazina e ácido 1,3-dimetilbarbitúrico, obtêm-se 190 mg (55%) do composto do titulo. RMN de 1H (400 MHz, CDCL3) δ 7, 19, 7, 04, 6,95, 6, 80, 3,98, 3,62, 3,55, 3,39, 3,32, 3,10, 3,04, 2,82, 2,57, 2,23, 2,21, 1,86.

Exemplo 27 2,3,4,4a-Tetra-hidro-3-metilespi.ro [lfí-pirazino] [1,2-a] -quinolina-5 (6H) , 5 ' (2 ' H) -pirimidina] -2 ', 4 ' , 6 ' (l'H,3'H) -triona

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 1, com a diferença de se partir de 2-fluorobenzaldeido e 1- metilpiperazina, obtêm- se 278 mg (89%) do composto do titulo. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11,46, 11,28, 7,03, 6,95, 6,89, 6,66 , 3,91, 3,30, 3,17, 3,11, 2,80, 2, 75, 2,59, 2, 16, 1, 98, 1, 78. 95 ΡΕ1551849

Exemplo 28 1,1-Dimetiletil 1,1'2,3',4', 4a, 6' -octa-hidro-8-nitro-2',4',6'-trioxoespiro[3H-pirazino[1,2-a]quinolina-5(6H),5'(2'H) -pirimidina]-3-carboxilato

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 1, com a diferença de se partir de 1-Boc-piperazina, obtém-se 1,37 g (63%) do composto do titulo. RMN de ’ή (400 MHz, DMSO-cW δ 11,59, 11,41, 7,95, 7,90, 7,01, 4,12, 3,85, 3,80, 3,41, 3,17, 3,06, 3,01, 2,88, 1,40.

Exemplo 29 1,1-Dimetiletil-l ,1^,3^4^43,61 -octa-hidro-8-nitro-2' , 4' , 6'-trioxoespiro[3H-pirazino[1,2-a]quinolina-5(6H),5'(2'H)-pirimidina]-3-carboxilato

96 ΡΕ1551849

De maneira similar à que está descrita no Exemplo I, com a diferença de se partir de 5-ciano-2-fluorobenzal- deído e 1-Boc-piperazina, obtêm-se 3,59 g (83%) de 1,1-dimetiletil-8-ciano-l,1'2,3',4',4a,6'-octa-hidro-2',4',6'-trioxoespiro [3fí-pirazino [ 1,2-a] quinolina-5 (6H) , 5 ' (2 ' H) - pirimidina]-3-carboxilato. RMN de XH (400 MHz, DMSO-de) δ II, 45, 11,38, 7, 45, 7, 40, 6,99, 4, 05, 3,80, 3, 73, 3, 70, 3,27, 3,18, 3, 10, 2,95, 2, 78, 1,39.

Exemplo 30 rei-(2'R, 4'S,4'aR)-1,1'2,3',4',4a,6'-Hexa-hidro-2',4'-dimetil-1,3-dioxoespiro [2Jí-indeno-2,5 ' (6' H)-[1,4]oxazino[4,3a]quinolina-8'-carbonitrilo

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 1, com a diferença de se partir de 5- ciano-2-fluorobenzal- deido e indanodiona, obtêm-se 112 mg (30%) do composto do titulo. RMN de ΤΗ (40 0 MHz, DMSO- -d6) δ 8,03, 7,93, 7,53, 7,34, 6 , 91, 4,32, 4,26, 3,93, 3,65, 3, 30, 3,13, 2,97, 1,09, 0,82 .

Exemplo 31 rei- (2R, 4S, 4aJ?) -1,2,4,4a-Tetra-hidro-2,4-dimetil [1, 4] -oxazino[4,3-a]quinolina-5,5,8(6H)tricarbonitrilo 97 ΡΕ1551849

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 1, com a diferença de se partir de 5-ciano-2-fluoroben-zaldeído e malononitrilo, obtêm-se 93 mg (32%) do composto do titulo. RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7,52, 7,40, 6,97, 4,39, 4,15, 3,69, 3,66, 3,59, 3,53, 3,49, 3,40, 3,37, 1,68, 1,29.

Exemplo 32 rei-(2S,4R,4aS)-8-Bromo-l,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetil-[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5,5(6H)-dicarbonitrilo

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 1, com a diferença de se partir de 5-ciano-2-fluoroben-zaldeído e malononitrilo, obtém-se 1,26 g (54%) do composto do titulo. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 7, 40, 3,37, 7,11, 4,23, 3, 98, 3,86, 3,81, 3, 74, 3,55, 3,12, 1,54, 1, 13 . 98 ΡΕ1551849

Exemplo 33 2,3, 4,4a-Tetra-hidro-3-metil-8-nitro-2'-tioxoespiro[1H-pirazino [1,2-a] quinolina-5 (6H), 5' (2Ή) -pirimidina] -4',6'(1'H,3'H)-diona)

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 1, com a diferença de se usar 1-metilpiperazina e ácido tiobarbitúrico, obtêm-se 840 mg (81%) do composto do titulo. RMN de ΧΗ (400 MHz, DMS0-d5) δ 12,61, 12,49, 7, 94, 7, 88, 7, 07, 4,18, 3, 71, 3,40, 3,17, 3,11, 2,80, 2,65, 1,96, 1, 78.

Noutros modelos de realização, os compostos de fórmula I podem ser sintetizados da maneira indicada no Esquema 10. ESQUEMA. 10

Esquema Sintético Alternativo

99 ΡΕ1551849

Exemplo 34 rei-(2R,4S,4aS)-9-(4-Clorofenil)-1,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetilespiro[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H),5'-(2'H)-pirimidina]—2',4',6' (1' H, 3' H) -triona

H

Uma mistura de 9-Bromo-l,2,4,4a-tetra-hidro-2, 4-dimetilespiro[[1,4]piperazino[4,3-a]quinolina-5(6H), 5'(2Ή)-pirimidina]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona (0,245 mmol) [preparada de acordo com o Exemplo 10 (Passos 1-3) com a diferença de se usar 4-bromo-2-fluorobenzaldeido como o aldeído de partida], ácido 4-clorofenilborónico (0,27 mmol), carbonato de sódio (0,61 mmol), tetraquis(trifenil-fosfina) paládio (0) (0,013 mmmol) em THF (18 mL) e água (2 mL) é purgado com azoto e é aquecido até refluxo durante 18 h. A mistura é arrefecida até temperatura ambiente e diluída com acetato de etilo (20 mL) e filtrada. O filtrado é concentrado e o resíduo resultante, um semi-sólico, é purificado sobre sílica gel usando 20% de acetato de etilo em diclorometano como o eluente para produzir 15 mg (15%) do produto acoplado desejado. RMN de 1H (400 MHz, Acetona-d6) δ 1, 10, 1, 26, 3,03, 3,1-3,3, 3, 7-3,85, 3,9, 4, 05, 6,85, 6,96, 7,4, 7,5, 8,8, 9,1. 100 ΡΕ1551849

Exemplo 35 rei-(2R,4S,4aS)-1,2,4,4a-Tetra-hidro-2,4-dimetil-9-[e-(trifluorometoxi)fenil]espiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5 (6H) , 5 ' - (2 ' H) -pirimidina] -2^4^61 (1' JT, 3 ' JT) -triona

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 34, obtêm-se 34,19 mg (17%) de rei-(2R,AS,4aS)-1,2,4, 4a-tetra-hidro-2,4-dimetil-9-[4-(trifluorometoxi)fenil]espiro-[[l,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H),5'-(2'JJ) -pirimidina] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1 Ή, 3 Ή)-triona. RMN de ΤΗ (400 MHz, Acetona-d5) δ 1,07, 1,22, 2,99, 3,15, 3,16, 3,6-3,8, 3,85, 4,29-4,34, 6, 86, 6, 88, 7, 40, 7, 76.

Exemplo 36 rei-(2R,4S,4aS)-1,2,4,4a-Tetra-hidro-9-(metoxifenil)-2,4-dimetilespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H),5'-(2'H)-pirimidina]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 101 ΡΕ1551849 34, obtêm-se 45 mg (45) de rei-(2R,45,4aS)-1,2,4,4a-tetra-hidro-9-(metoxifenil)-2,4-dimetilespiro[[1,4]oxazino[4,3— a]quinolina-5(6H),5'-(2'H)-pirimidina]-2',4',6' (1' H, 3'H)-triona. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 0,93, 1,2, 2,9, 3,15, 3,7-3,80, 3,83, 6,8, 6,9, 6,95, 7,53.

Exemplo 37 rei-(2R,4S,4aS)-9-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetilespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H),5'-(2'H)-pirimidina]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 34, obtêm-se 45 mg (40%) de rei-(2R,45,4aS)-9-(3-cloro-4-fluorofenil)-1,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetilespiro[[1,4]o— xazino[4,3-a]quinolina-5(6H),5'-(2'ií) -pirimidina] - 2 ' , 4 ' , 6 ' (1Ή, 3 Ή)-triona. RMN de 1tt (400 MHz, CD3OD) δ 0, 96, 1,26, 2, 92, 3,15, 3,7, 3, 75-3, 82, 4, 15, 6, 80, 6, 97, 7,3, 7,6, 7, 7.

Exemplo 38 rei-(2R,4S,4aS)-1,2,4,4a-Tetra-hidro-2,4-dimetil-9-(3-nitrofenil)espiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H),5'-(2 ' H) -pirimidina] -2^4^61 (1' H, 3 ' H) -triona 102 ΡΕ1551849

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 34, obtêm-se 49 mg (44%) de rei-(277, 4S, 4aS)-1,2, 4, 4a-tetra-hidro-2,4-dimetil-9-(3-nitrofenil)espiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(67í),5' (2 ' H) -pirimidina] - 2',4',6' (1 ' íí, 3' H) -triona. MS (EI) m/z 450 (M+), 451, 450, 365, 364, 335, 319, 277, 225, 204, 165.

Exemplo 39 rel-4 [ (2 R, 4 S, 4aS) -1,1^2,3^4,4^ 4a, 6 ' -Octa-hidro-2,4-dimetil-2',4',6'-trioxoespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H),5-(2'H)-pirimidin]-9-il]benzonitrilo.

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 34, obtêm-se 25 mg (24%) de rel-4-[(2R, AS, 4aS)-1, 1' , 2,3 ' , 4,4',4a,6'-octa-hidro-2,4-dimetil-2',4',6'-trioxoespiro-[ [l,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6i7) , 5 ' - (2 ' H) -pirimidin] - 9-il]benzonitrilo. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 1,05, 1,25, 2, 90, 3,15, 3, 7-3,85, 4, 15, 6, 91, 7, 03, 7, 07, 7, 80. 103 ΡΕ1551849

Exemplo 40 rei-(2R, 4S, 4aS)-1,2,4,4a-Tetra-hidro-2,4-dimetil-9-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5 (6H) , 5 ' - (2 ' H) -pirimidina] -2^4^61 (1' H, 3 ' H) -triona

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 34, obtêm-se 34, 33 mg (28%) de rei-(2.R, 45, 4aS)-1,2, 4, 4a-tetra-hidro-2,4-dimetil-9-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro [[ 1 , 4 ] oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H) , 5'-(2'H)-pirimidina]-2 ' , 4 ' , 6 ' (1 Ή, 3 Ή)-triona. MS (EO) m/z 483 (M+) , 484, 483, 440, 398, 397, 368, 352, 312, 310, 204.

Exemplo 41 rei-(2R, 4S, 4aS)-1,2,4,4a-Tetra-hidro-2,4-dimetil-9-(4-piridinil)espiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H),5'-(2'H)-pirimidina]-2',4',6' ('H,3' H) -triona

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 34, obtêm-se 12 mq (12%) de rei-(2R,4S,4aS)-1,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetil-9-(4-piridinil)espiro[[1,4]oxazino[4,3- 104 ΡΕ1551849 a]quinolina-5(6H),5'-(2'H)-pirimidina]-2',4',6'('H,3'H)- triona. IR (reflectância difusa) 2984, 2837, 2705 (b) 2660 (b) , 2649 (b), 26226 (b), 2611 (b), 1748, 1722 (s) 1693 (s) , 1601, 1408, 1358, 1350, 1214, cirT1.

Exemplo 42 rel-Metil(2R,4S,4aS)-1,1'-2,3',4,4a,6'-Octa-hidro-2,4-dimetil-2',4',6'-trioxospiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H),5'-(2'H)-pirimidina]-9-carboxilato

Uma mistura de 9-Bromo-l,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetilespiro[[1,4]piperazino[4,3-a]quinolina-5(6H),5' (2Ή)-pirimidina]-2',4',6'(1Ή,3Ή)-triona [preparada de acordo com o Exemplo 10 (Passos 1-3) com a diferença de se usar 4-bromo-2-fluorobenzaldeido como o aldeído de partida] , (1,47 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,44

mmol), N,N,N-di-isopropiletilamina (4,4 mmmol), dimetilfor-mamida (8 mL) e metanol (2 mL) é carregada com monóxido de carbono (600 psi) numa bomba de aço e é aquecida até 100° C durante 72 h. A mistura é arrefecida até temperatura ambiente e a bomba é evacuada. A mistura é diluída com metanol e filtrada. O filtrado é concentrado para produzir um resíduo que é purificado por cromatografia de sílica gel usando 20% de acetato de etilo em CH2C12 como o eluente para produzir 26 mg (6%) do produto desejado. RMN de 1H 105 ΡΕ1551849 (400 ΜΗζ, Acetona-d^) δ 1,05, 1,24, 3,0, 3,15, 3,45, 3,6, 3, 7, 3,85, 4, 15, 7, 06, 7,27, 7, 44.

Exemplo 43 rel-Metil(2R, 4S,4aS)-1,1'-2,3',4,4a,6'-Octa-hidro-2,4-dime-til-2',4',6'-trioxospiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H),5'-(2'H)-pirimidina]-8-carboxilato

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 42, com a diferença de se partir de 8-Bromo-l,2,4, 4a-tetra-hidro-2,4-dimetilespiro[[1,4]piperazino[ 4,3-a]quinolina-5(6H),5'(2'H)-pirimidina]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona (do Exemplo 13), obtêm-se 110 mg (16%) do composto do titulo. RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13) δ 1, 05, 1,26, 3, 05, 3, 1, 3,2, 3,6-3,85, 3,86, 4, 05, 6,95, 7, 33, 7, 7, 8,9, 9,6 .

Exemplo 44 1,2,3,3',4,4',4a,6'-Octa-hidro-2',4',6'-trioxospiro[1,H-pirazino[1,2-a]quinolina-5(6H) ,5' (2'H)-pirimidina-8-carbonitrilo mono-hidrocloreto

* Bd 106 ΡΕ1551849

Uma suspensão de 1,1-dimetiletil 8-ciano-l,1'2,3',4',4a,6'-octa-hidro-2',4',6'-trioxoespiro[3H-pirazino[1,2-a]qui-nolina-5(6H), 5'(2'H)-pirimidina]-3-carboxilato, do Exemplo 29, (2,48 g, 5,83 mmol) é agitada em HC1 de 4N em dioxano (23 mL) durante 1 h. O sistema é então purgado com N2 e o sólido resultante é isolado por filtração. O sólido branco é triturado com dioxano e seco (20 Torr, 110° C) para produzir 1,77 g (84%) do sal de hidrocloreto. RMN de ^ (400 MHz, DMSO-d^) δ 11,52, 11, 46, 9,31, 9,10, 7, 52, 7, 47, 7, 07, 4,33, 4, 14, 3,38, 3,31, 3,27, 3, 15, 3,04, 2,94, 2, 78.

Exemplo 45 2,3,4,4a-Tetra-hidro-8-nitroespiro[1, Jí-pirazino[1,2-a]qui-nolina-5 (6H) , 5 ' (2Ή) -pirimidina-2 ', 4 ' , 6 ' (1' H, 3 ' H) -triona mono-hidrocloreto

De maneira similar à que está descrita no Exemplo 47, obtêm-se 47,996 mg (95%) do composto do título. (400 MHz, DMSO-dg) δ 11,59, 11,48, 9,20, 9,03, 8,00, 7,95, 7, 09, 4,41, 4,25, 3,52, 3,44, 3,29, 3,11, 3,01, 2,86.

Exemplo 4 6

Protocolo para preparar vários análogos de aminas secundárias cíclicas por meio de síntese paralela. ΡΕ1551849 107

JL

HN^NH passo 2 *-

Passo 1

Um frasquinho de 8 mL de tampa de enroscar é carregado com 0,50 mmol da amina desejada seguido de 0,7 mL (0,25 mmol) de uma solução de reserva de 0,35 M do aldeído apropriado em acetonitrilo seguido de 275 mg (2,0 mmol) de carbonato de potássio sólido. Os frasquinhos são bem fechados e são então aquecidos a 100° C num bloco de bater durante 35 h. As reacções arrefecidas são filtradas para dentro de frasquinhos de 20 mL contendo 780 mg de resina Dowex p-S03H (5,2 meq/g lavada e seca). Os frasquinhos são batidos a TA durante 30-45 min, e, então, são filtrados para dentro de frasquinhos de 20 mL de tara predefinida. A resina é lavada com 85% de CH3OH em Η30 (4x1,5 mL) . A resina é então eluída para dentro de frasquinhos de 20 mL de tara predefinida usando piridina de 2N em metanol. Tanto os frasquinhos da lavagem e de eluição são concentrados num Thermo Savant a 50° C durante a noite. Os frasquinhos são pesados e os frasquinhos contendo o produto passam à fase seguinte. 108 ΡΕ1551849

Passo 2

Aos frasquinhos contendo o produto do Passo 1, adiciona-se um equivalente (como determinado pelos mmols dos produtos do Passo 1) de uma suspensão de reserva de 0,2 M de ácido barbitúrico em n-butanol. Adiciona-se mais 1 mL de n-butanol a cada frasquinho. Os frasquinhos são bem fechados e aquecidos a 100° C num bloco de bater durante 18 h. As misturas de reacção arrefecidas são diluídas com aproximadamente 4 mL de uma solução de acetonitrilo/metanol a 1:1. A cada frasquinho é adicionado 1,5 g de resina fortemente básica Dowex SBR (4,4 meq/g lavada). Os frasquinhos são batidos a TA durante 2-3 h a TA e são filtrados. A resina é lavada com uma pequena quantidade de solução de acetonitrilo/metanol a 1:1. A resina é então eluída para dentro de frasquinhos de 20 mL de tara prede-finida usando 10% de TFA em solução de acetonitrilo (5x2 mL). Os frasquinhos são concentrados no Thermo Savant a TA durante a noite para resultar nos produtos finais. Os pesos dos produtos finais são determinados. A pureza e a identificação de massa dos produtos finais é determinada por técnicas LC/MS.

Exemplo 47

Protocolo para preparar vários análogos usando derivados de benzaldeido disponíveis no comércio e cis-2,6- dimetilmorfolina. 109 ΡΕ1551849

ji ΗΝ^ΝΗ passo 2

Passo 1

Um frasquinho de 8 mL de tampa de enroscar é carregado com 0,5250 mmol do aldeído desejado seguido de 1,4 mL (0,5 mmol) de uma solução de reserva de 0,35 M de cis-2,6-dimetilmorfolina em acetonitrilo seguido de 275 mg (2,0 mmol) de carbonato de potássio sólido. Os frasquinhos são bem fechados e são então aquecidos a 100° C num bloco de bater durante 35 h. As reacções arrefecidas são filtradas para dentro de frasquinhos de 20 mL contendo 780 mg de resina Dowex P-SO3H (5,2 meq/g lavada e seca) . Os frasquinhos são batidos a TA durante 30-45 min, e, então, são filtrados para dentro de frasquinhos de 20 mL de tara predefinida. A resina é lavada com 85% de CH3OH em H20 (4x1,5 mL) . A resina é então eluída para dentro de frasquinhos de 20 mL com tara predefinida usando piridina de 2N em metanol. Tanto os frasquinhos da lavagem e de eluição são concentrados num Thermo Savant a 50° C durante a noite. Os frasquinhos são pesados e os frasquinhos contendo o produto passam à fase seguinte. 110 ΡΕ1551849

Passo 2

Aos frasquinhos contendo o produto do Passo 1 adiciona-se um equivalente (como determinado pelos mmols dos produtos do Passo 1) de uma suspensão de reserva de 0,2 M de ácido barbitúrico em n-butanol. Adiciona-se mais 1 mL de n-butanol a cada frasquinho. Os frasquinhos são bem fechados e aquecidos a 100° C num bloco de bater durante 18 h. As misturas de reacção arrefecidas são diluídas com aproximadamente 4 mL de uma solução de acetonitrilo/metanol a 1:1. A cada frasquinho é adicionado 1,5 g de resina fortemente básica Dowex SBR (4,4 meq/g lavada). Os frasquinhos são batidos a TA durante 2-3 h a TA e são filtrados. A resina é lavada com uma pequena quantidade de solução de acetonitrilo/metanol a 1:1. A resina é então eluída para dentro de frasquinhos de 20 mL de tara predefinida usando 10% de TFA em solução de acetonitrilo (5 x 2 mL). Os frasquinhos são concentrados no Thermo Savant a TA durante a noite para resultar nos produtos finais. Os pesos dos produtos finais são determinados. A pureza e a identificação de massa dos produtos finais é determinada por técnicas LC/MS.

Os derivados de Benzaldeído Disponíveis no Comércio incluem, mas não se limitam a: 2-Fluoroenzaldeído; 2,3,4,5,6-Pentafluorobenzaldeído; 2-Cloro-6-fluorobenzal-deído; 2-Fluoro-6-clorobenzaldeído; 2,3-Difluorobenzaldeído; 2,β-Difluorobenzaldeído; 2,4-Difluorobenzaldeído; 111 ΡΕ1551849 2.5- Difluoro-benzaldeído; 2-Fluoro-5-nitrobenzaldeído; 3-Ciano-4-dime-tilamino-2-fluoro-benzaldeído; 6-(Dimetil-amino)-2-fluoro-3-formilbenzonitrilo; 2-Fluoro-4,5-dimeto-xibenzaldeído; 3,4-Dimetoxi-6-fluoro-benzaldeído, 2,3,6-Trifluorobenzaldeído; 2,4, 5-Trifluorobenzaldeído; 2,4,6-Trifluorobenzaldeído; 2,3, 4-Trifluorobenzaldeído; 2-Fluoro-3-(trifluorometil)ben-zaldeído; 2-Fluoro-6-(trifluorome-til)benzaldeído; 2-Fluoro-4-(trifluorometil)benzaldeído; 2-Fluoro-5-(trifluorome-til)benzaldeído; 2-Fluoro-5-bromo-benzaldeído; 5-Bromo-2-fluorobenzaldeído; 2-Fluoro-5-meto-xibenzaldeído; 6-Fluoro-m-anisaldeído; 2,3,5-Trifluorobenzaldeído; 2-Fluoro-4-bromo-benzaldeído; 4-Bromo-2-fluoro-benzaldeído; 2-Fluoro-4-clorobenzaldeído; 4-Cloro-2-fluoro-benzaldeído; 2,3,5,6-Tetrafluorobenzaldeído; 2,3-Difluoro-4-(trifluorometil)ben-zaldeído; 2-Fluoro-4-metoxi-benzaldeído; 2-Fluoro-p-anisal-deído; 4-Metoxi-2-fluorobenzaldeído; 2-Fluorovanilina; 2-Fluoro-6-hidroxibenzaldeído; 2-Fluoro-6-metoxibenzaldeído; 3-Cloro-2,6-difluorobenzaldeído; 2,6-Difluoro-3-metilben-zaldeído; 3-Cloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)benzaldeído; 2-Cloro-6-fluoro-3-metil-benzaldeído; 6-Cloro-2-fluoro-3-metilbenzaldeído; 3-Cloro- 3.6- difluorobenzaldeído; 3-Cloro-2-fluoro-5-(trifluorometil ) benzaldeído; 3-Cloro-2-fluoro-benzaldeído; 2,3-Di-fluoro-4-metilbenzaldeído; ácido 3-Fluoro-4-formilbenze-noborónico; 2-Fluoro-5-metilbenzal-deído; 2,3-Difluoro-6-metoxibenzaldeído; 3-Cloro-6-fluoro-2-(trifluorometil)benzaldeído; 3-Fluoro-4-bifenilcarboxal-deído; 2,3,4,5-Tetra-fluorobenzaldeído; 2-Fluoro-5-iodoben-zaldeído; 2,4-Dibro-mo-6-fluorobenzaldeído; 3,5-Dibromo-2-fluorobenzaldeído; 2- 112 ΡΕ1551849

Fluoro-4-metilbenzaldeído; 4-Bromo-2,6-difluorobenzaldeído; 4-Cloro-2,β-difluorobenzaldeído; 4-Bromo-2,3,6-trifluorobenzaldeído; 4-Cloro-2,3,β-triflu-orobenzaldeído; 5-Cloro-2-fluorobenzaldeído.

Exemplo 48 rei-(2R,4S,4aS)-2,4-dietil-l,2,4,4a-tetra-hidro-8-nitrospiro [ [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5 (6H), 5 ' (2Ή)-pirimidina]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona

Passo 1: Preparação de 4-Benzil-cis-2,6-dietilmorfolina

(DL + meso) -N- -benzil- -1,1' iminbis· -2-butanol (18,8 g, 74,6 mmo1) , descrito em J. Heterocycl. Chem; 20; 19 83; 1681-1685, é arrefecido até 00 C e tratado com 70% de H2S04 (5 eq. p/p) com agitação. A mistura é selada num tubo de 113 ΡΕ1551849 pressão em vidro e aquecida até 160° C durante quatro dias. A mistura é basificada com NaOH de 6,0 M até a solução estar básica e é extraída com MTBE (200 mL) . A camada etérea é lavada com água e solução salina. A camada orgânica é seca sobre Na2S04 e filtrada e o solvente é removido por evaporação rotativa. O produto é purificado num Biotage Flash 75L+ usando 7% de MTBE em heptano como eluente. As fracções contendo produto são reunidas e o solvente é removido por evaporação rotativa. O produto é seco sob vácuo resultando num óleo dourado.

Passo 2: Preparação de 2-(cis-2,6-Dietilmorfolin-4-il)-5-nitrobenzaldeido

Adiciona-se cloroformato de 1-cloroetilo (2,18 mL, 20 mmol, Aldrich) , a uma solução de 4-benzil-cis-2,6-dimetilmorfolina em CH2C12 (45 mL) com agitação num banho de gelo. Deixa-se que a solução aqueça até temperatura ambiente e é agitada durante 21 horas. O solvente é removido por evaporação rotativa. O produto é dissolvido em CH3CN (40 mL) e é tratado com N,N- di-isopropilet ilamina (2,0 mL, 11,5 mmol, Aldrich). Adiciona-se K2C03 (1,5 g, 11 mmol, Mallinkrodt) e 2-fluoro-5-nitrobenzaldeído (1,9 g, 114 ΡΕ1551849 1,13 mmol, Oakwood) e a mistura é aquecida a 60° C durante 21 horas. Adiciona-se N,N,N'-trimetiletilenodiamina (0,4 mL) e a reacção é agitada mais 45 minutos a 60° C. A mistura é filtrada e o solvente é removido por evaporação rotativa. O resíduo é colocado em CH2CI2 (200 mL) e é lavado 2x com HC1 de 1,0 M, 2x com NaHCCh e lx com solução salina (150 ml de cada) . A camada orgânica é seca sobre Na2SC>4 e é filtrada. O solvente é removido por evaporação rotativa e o produto é purificado num Biotage Flash 40M+ usando 15% de EtOAc em heptano como eluente. As fracções contendo produto são reunidas e o solvente é removido por evaporação rotativa. O produto é seco sob vácuo resultando num sólido amarelo.

Passo 3 2-(cis-2,6-Dietilmorfolin-4-il)-5-nitrobenzaldeído (1,58 g, 5,39 mmol) é combinado com ácido barbitúrico ( 767 mg, 5,39 mmol, Aldrich) num frasco com MeOH (17 mL) . A reacção selada é agitada com aquecimento a 80° C durante a noite. O solvente é removido por evaporação rotativa e o produto é purificado num Biotage Flash 40M+ usando 10% de MTBE em CH2CI2 como eluente. O produto é seco sob vácuo e é recristalizado a partir de CH3OH/heptano. Os cristais grandes são triturados e secos sob vácuo a 100° C resultando em 1,04 g (48% de sólido cristalino amarelo vivo. RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0, 86, 0, 97, 1, 08, 1,24, 1, 45, 1,58, 2, 84, 3,03, 3,34, 3,60, 3,97, 4,26, 7, 01, 7, 84, 7, 98, 11,56, 11,87. 115 ΡΕ1551849

Exemplo 4 9 rei-(2R,4S,4aS)-1,2,4,4a-tetra-hidro-4-metil-8-nitro-2-(trifluorometil)espiro[[1,4]oxazino [4,3-a]quinolina-5 (6H) , 5 ' (2 ' H) -pirimidina] -2 ' , 4 ' , 6 ' (1' JT, 3 ' JT) -triona

Passo 1: Preparação de 3-(Benzilamino)-1,1,1-trifluoropan-2-ol

Suspendeu-se triflato de lítio em CH3CN e a mistura é arrefecida até -10° C. Adiciona-se 2-(Trifluoro-metil)oxirano e deixa-se a suspensão aquecer até TA com agitação. Adiciona-se benzilamina (6,33 mL, 58 mmol, Aldrich) de uma só vez e a solução resultante é agitada durante 25 minutos. A reacção é temperada vertendo-a em CH2CI2 (200 mL) e lavando 3x com H20 (200 mL) . A camada orgânica é seca sobre Na2SC>4 e é filtrada. O produto é purificado num Biotage Flash 75L usando CH2CI2: penta-no:trietilamina a 20:70:10 como eluente. O produto é seco sob vácuo a 100° C resultando num sólido cristalino branco. 116 ΡΕ1551849

Passo 2: Preparação de 4-Benzil-2-metil-6-(trifluorometil)-morfolin-3-ona

Uma solução de 3-(Benzilamino)-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol (2,68 g, 12,3 mmol) e trietilamina (1,7 mL, 12,1 mmol) em CH2CI2 é arrefecida até 0o C. A solução é tratada gota a gota com cloreto de 2-bromopropanoílo (1,2 mL, 12 mmol, Aldrich) e é agitada durante 5 minutos. A solução é diluída até 100 mL com CH2C12 e é lavada sequencialmente com HC1 de 1,0 M, NaHCCg e solução salina (100 mL de cada) . A camada orgânica é seca sobre Na2S04 e é filtrada. 0 solvente é removido por evaporação rotativa produzindo (N-benzil-2-bromo-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)propanamida como um óleo dourado. Suspende-se NaH seco em THF seco, isento de inibidor (25 ml) num frasco seco a chama e a mistura é arrefecida até 0o C com agitação num banho de gelo. O N-benzil-2-bromo-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)propanamida (4,25 g, 12 mmol) é adicionado como uma solução em THF seco, isento de inibidor (25 ml) e a suspensão resultante é aquecida até TA. Depois de agitar durante uma hora, a reacção é temperada com MeOH durante um banho de gelo até não haver mais evolução de gás e a 117 ΡΕ1551849 mistura é vertida em HC1 de 1,0 M (200 mL) . A mistura aquosa é extraída em MTBE (200 mL) e a camada orgânica é lavada com NaHCC>3 saturado e solução salina (200 mL cada) . A camada orgânica é seca sobre Na2S04 e é filtrada, e o solvente é removido por evaporação rotativa produzindo um óleo âmbar.

Passo 3: Preparaçãode 4—Benzil—cis—2—metil—6—(trifluoro— metil)morfolina

LiAlH4 seco (797 mg, 21 mmol, Aldrich) é suspenso em THF seco, isento de inibidor (15 ml) e é tratado com uma solução de 4-benzil-2-metil-6-(trifluorometil)morfolin-3-ona (2,73 g, 10 mmol) em THF seco, isento de inibidor (15 ml) . A mistura é diluída com MTBE (25 mL) e temperada sequencialmente com H20 (0,8 mL) , NaOH de 6,0M (0,8 mL) e H2O (2,4 mL) . A lama branca é filtrada e os sais inorgânicos foram lavados com MTBE (200 mL) . O solvente é removido por evaporação rotativa e o produto é purificado em 3 porções sobre cartuchos de Biotage Flash 40M+ usando um gradiente linear de 10 minutos de 3%-10% de MTBE em heptano. Os produtos são combinados e secos sob alto vácuo produzindo um óleo incolor. 118 ΡΕ1551849

Passo 4: Preparação de 2-[cis-2-Metil-6-(trifluorometil)-morfolin-4-il]-5-nitrobenzaldeído

Adiciona-se cloroformato de 1-cloroetilo (292 μΑ, 2,68 mmol, Aldrich) a uma solução de 4-benzil-cis-2-metil-6-(trifluorometil)morfolina (324 mg, 1,25 mmol) em CH2CI2 (6 mL) com agitação num banho de gelo. Permitiu-se que a solução aquecesse até temperatura ambiente e agitou-se durante 16 horas. 0 solvente é removido por evaporação rotativa e o resíduo é dissolvido em metanol (6 mL) . Esta solução é aquecida a refluxo durante 4 horas e o metanol é removido por evaporação rotativa. 0 resíduo é dissolvido em CH3CN (5 ML) e é tratado com N, IV-di-isopropiletilamina (0,261 mL, 1,5 mmol, Aldrich). K2CO3 (190 mg, 1,37 mmol, Mallinkrodt) e 2-fluoro-5-nitrobenzaldeído (254 mg, 1,5 mmol) Oakwood) são adicionados e a mistura é aquecida a 60° C durante 36 horas. N,N,N'-trimetiletilenodiamina (2,3 mL) é adicionada e a reacção é agitada por mais 2 horas a 60° C. A mistura é filtrada e o solvente é removido por evaporação rotativa. 0 resíduo é recolhido em EtOAc (100 mL) e é lavado 2x com HC1 de 1,0M, lx com NaHC03 saturado e 119 ΡΕ1551849 lx com solução salina (75 mL cada). A camada orgânica é seca sobre Na2S04 e é filtrada. 0 solvente é removido por evaporação rotativa e o produto é purificado sobre um Biotage Flash 25M+ usando 20% de EtOAc em heptano como eluente. As fracções contendo produto são reunidas e o solvente é removido por evaporação rotativa. O produto é seco sob vácuo a 100° C produzindo um sólido amarelo.

Passo 5 2-[cis-2-meti1-6-(trifluorometil)morfolin-4-il]-5-nitrobenzaldeído (212 mg, 0,67 mol) é combinado com ácido barbitúrico (95 mg, 0,67 mmol, Aldrich) num frasquinho com MeOH (3 mL) . A reacção selada é aquecida até 80° C num bloco de bater durante 21 horas e, então, o solvente é removido por evaporação rotativa. O produto é purificado num Biotage Flah 25M+ usando um gradiente linear de 26 minutos de 2,5%-10% de MTBE em eluente de CH2C12. O produto é seco sob vácuo e produzindo um sólido amarelo-laranja. 1,04 g (48% de sólido cristalino amarelo vivo. RMN de ‘H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,01, 2,93, 3,46, 3,66, 3, 73, 4, 04, 4, 40, 4, 48, 7, 10, 7, 88, 8,01, 11,63, 11, 94.

Exemplo 50 rei-(2R, 4S,4aS)-1,2,4,4a-tetra-hidro-4-metil-8-nitro-2-propilespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H),5'(2 Ή)-pirimidlna]-2',A',6' (1' H, 3' H) -triona 120 ΡΕ1551849

Passo 1

Preparação de 2-[cis-2-Metil-6-propilmorfolin-4-il]-5- nitrobenzaldeido

Uma mistura de cis-alil-4-benzil-6-metilmorfo-lina (520 m, 2,25 mmol), ácido trif luoroacético (0,5 mL, Aldrich) e 5% de paládio sobre carbono (54 mg, 10% p/p, Aldrich) é selado numa garrafa de Parr sob 40 PSI de H2 e é batida durante 17 horas. A mistura é filtrada e o solvente removido por evaporação rotativa produzindo tri-fluoroace-tato de cis-2-metil-6-propilmorfolina como um óleo dourado claro. O óleo é recolhido em CH3CN (8 mL) e é tratado com N, N- di-isopropiletilamina (1,2 mL, 6,9 mmol, Aldrich). Adiciona-se 2-Fluoro-5-nitrobenzaldeído (419 mg, 2,48 mmol, Oakwood) e a mistura é batida a 60° C durante 21 horas. N,N,N'-trimetiletilenodiamina (1,0 mL) é adicionado e a 121 ΡΕ1551849 reacção é batida por mais 30 minutos a 60° C depois do que o solvente é removido por evaporação rotativa. O resíduo é recolhido em EtOAc (100 mL) e é lavado com HC1 de 1,0 M, NaHC03 saturado e solução salina (100 mL cada). A camada orgânica é seca sobre Na2S04 e filtrada. O solvente é removido por evaporação rotativa e o produto é purificado num Biotage Flash 40M+ usando 20% de EtOAC em heptano como eluente. As fracções contendo produto são reunidas e o solvente é removido por evaporação rotativa. O produto é seco sob vácuo a 60° C produzindo um óleo amarelo.

Passo 2 2-(cis-2-metil-6-propilmorfolin-4-il]-5-nitroben-zaldeído (446 mg, 1,53 mol) é combinado com ácido barbitúrico (217 mg, 1,53 mmol, Aldrich) num frasquinho com MeOH (6 mL). A reacção selada é aquecida até 80° C num bloco de bater durante 19 horas e, então, o solvente é removido por evaporação rotativa. O produto é purificado 2x num Biotage Flah 75M usando 10% de MTBE em eluente de CH2C12. O produto é seco sob vácuo a 100° C produzindo um sólido amarelo- laranja. RMN de ΧΗ (400 MHz, ACETONITRILO-D3) δ ppm O O 1—1 1, 47, 3, 04, 3,34, 3, 56, 3 , 95, 4, 14, 6,85, 7, 77, 8,02, 9, 19 .

Exemplo 51 (2R, 4S, 4aS)-1,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetil-8-nitro-espiro[ [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5 (6H), 5' (2 ' H) -pirimidina] -2^4^61 (1' H, 3 ' H) -triona 122 ΡΕ1551849

Passo 1: Preparação de (2S,6S)-4-Benzil-2,6-dimetil-morfolina

(2S,6S)-4-benzoíl-2,β-dimetilmorfolina (759 mg, 3,46 mmol) é dissolvido em THF anidro (40 mL) e tratado com LiAlH4 (1,0 M em THF, 6,9 mL, Aldrich). A mistura é agitada com aquecimento a 55° C durante 18 horas. É adicionado mais um equivalente de LÍAIH4 e a mistura é agitada com aquecimento a 55° C durante mais 6 horas. A reacção é temperada adicionando água (0,4 mL) seguida por NaOH de 6,0 M (0,4 mL) seguido por água (1,2 mL) . A lama branca é diluída com Et20 e filtrada. Os sais inorgânicos são lavados com uma porção adicional de Et20 e as lavagens etéreas combinadas são secas sobre Na2S04. 0 produto é purificado sobre um Biotage Flash 40M+ usando 15% de Et20 em pentano como eluente. As fracções contendo produto são 123 ΡΕ1551849 reunidas e o solvente é removido por evaporaçao rotativa. 0 produto é seco sob vácuo produzindo um óleo incolor.

Passo 2: Preparação de 2-[2S,6S)-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]-5-nitrobenzaldeído

O

Adiciona-se cloroformato de 1-cloroetilo (292 μL 2,68 mmol, Aldrich) a uma solução de (2S,6S)-4-benzil-2,6-dimetilmorfolina (em CH2C12 (6 mL) com agitação num banho de gelo. Deixa-se que a solução aqueça até temperatura ambiente e é agitada durante 2,5 horas. 0 solvente é removido por evaporação rotativa e o resíduo é dissolvido em metanol (6 mL). Esta solução é aquecida a refluxo durante 2,5 horas e o metanol é removido por evaporação rotativa. 0 resíduo é dissolvido em CH3CN (5 mL) e é tratado com N, N-di-isopropiletilamina (244 μΕ, 1,4 mmol, Aldrich). Adiciona-se K2CC>3 (190 mg, 1,37 mmol, Mallinkrodt) e 2-fluoro-5-nitrobenzaldeído (230 mg, 1,36 mmol, Oakwood) e a mistura é aquecida a 60° C durante 21 horas. A mistura é filtrada e o solvente é removido por evaporação rotativa. O resíduo é colocado em CH2C12 (100 mL) e é lavado sequencialmente com água (75 mL) e solução salina (75 mL). A camada orgânica é purificada num Biotage 124 ΡΕ1551849

Flash 25M+ usando 40% de EtOAc em heptano como eluente. As fracções contendo produto são reunidas e o solvente é removido por evaporação rotativa. O produto é seco sob vácuo resultando num xarope amarelo.

Passo 3 2-[[2S,6S)-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]-5-nitroben-zaldeído (298 mg, 1,12 mmol) é combinado com ácido barbitúrico (159 mg, 1,12 mmol, Aldrich) num frasquinho com MeOH (2 ML) . A reacção selada é aquecida até 60° C num bloco de bater durante 21 horas e, então, o solvente é evaporado. O produto é purificado num Biotage Flah 40M+ usando uma mistura de EtOAc e tolueno a 1:1 como eluente. O produto é seco sob vácuo resultando num sólido amarelo-laranja. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d<j) δ ppm 0,91, 1,24, 2,91, 3,56, 3,63, 3,83, 3,91, 3,95, 4,07, 4,14-4,24, 6,85, 7,83, 7,98, 11,59, 11,89.

Exemplo 52 rei-(2R,4S,4aS)-acetil-10-fluoro-l,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetilespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H),5'(2'H)-pirimidina]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona

H

- 125 - ΡΕ1551849

Passo 1

Passo 2

RMN de ΤΗ (400 MHz, DMS0-d&) δ 11, 9, 11,5, 7,55, 7, 43, 4,00, 3,89, 3,75, 3,63, 3,54, 3,03, 2,93, 2,42, 1,11, 0,90.

Exemplo 53 rei-(2R,4S,4aS)-8-acetil-9,10-difluoro-l,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetilespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5 (6H) , 5 ' (2 ' H) -pirimidina] -2^4^61 (1' H, 3 ' H) -triona

Passo 1

ΡΕ1551849 126

Passo 2

RMN de ΤΗ (400 MHz, DMS0-d5) δ 11,9, 11,5, 7,28, 4,10, 3,89, 3, 74, 3,64, 3,56, 3,07, 2,85, 2, 46, 1, 12, 0, 90.

Exemplo 54 rei-(2R,4S,4aS)-10-fluoro-l,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetil-8-nitroespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H),5' (2 ' H) -pirimidina] -2^4^61 (1' H, 3 ' H) -triona

Ácido nítrico (2,8 ml) é lentamente adicionado gota a gota, a uma solução do 2,3-difluoro-benzaldeído (2,0 g, Aldrich) em H2S04 concentrado (14 ml) enquanto arrefecia 127 ΡΕ1551849 a 0o C. A mistura resultante é aquecida até temperatura ambiente e agitada durante cerca de 3 horas. A reacção é basificada com NaHCCh saturado e extraída com MTBE (2x), lavada com solução salina, seca através de Na2SC>4 e concentrada por rotovap para produzir um óleo vermelho acastanhado. O óleo resultante é purificado num cartucho Biotage de 90 g.

Passo 2

O nitro-difluoro-benzaldeído (0,94 g) é dissolvido em CH3CN (10 ml) e Et3N (1,23 ml). A d-metil-morfolina cis (0,78 ml) é adicionada e a mistura resultante é submetida a refluxo durante cerca de 12 horas, arrefecida até temperatura ambiente e, então, até 0o C durante cerca de 3 horas. A mistura resultante é filtrada e os sólidos são enxaguados com IPA frio e, então, são secos a 100° C.

Passo 3

128 ΡΕ1551849 0 fluoro-nitro-aldeído (0,5 g) e o ácido barbitúrico (0,243 g) são dissolvidos em IPA (8 ml) e submetidos a refluxo durante cerca de 12 horas. A mistura resultante é arrefecida e armazenada a 0o C durante cerca de 2 horas. A mistura é filtrada e os sólidos são enxaguados com IPA frio e secos a 90° C durante 2 dias. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,93, 7,78, 4,15, 3,97, 3,68, 3,10, 2,93, 1,13, 0,91.

Exemplo 55

Derivados Oxadiazolilo

Esquema 55.1

Compostos sintetizados de acordo com o esquema 1: 129 ΡΕ1551849

IR (reflectância difusa) 1750, 1724, 1708, 1617, 1596, 1487, 1451, 1409, 1374, 1346, 1335, 1196, 826, 788, 754 cm-1. MS (EI m/z (intensidade rei) 411 (M+,99), 412 (21), 411 (99), 326 (46), 296 (23), 284 (20), 283 (51), 280 (28), 240 (25), 239 (20), 238 (22). HRMS (ESI) calc. para C20H21N5O5+H1 412,1621, encontrado 412,1631. 130 ΡΕ1551849

Exemplo 56 rei-(2R, 4S, 4aS)-1,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetil-8-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)espiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H) ,5'(2'H)-pirimidina]-2',4',6'(1'H,3'H) — triona (R=CH3 no esquema 55.2)

Passo 1

Segundo um procedimento relatado em Syn Comm 23 (22) 3149-3155 (1993), adiciona-se peróxido de hidrogénio (UHP, 3,76 g, 0,04 mol) a uma solução de nitrilo (2,88 g, 0,01 mol), carbonato de potássio (0,14 g, 0,001 mol) em acetona (~10 mL) e água ( — 10 mL) . A solução amarela é agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mistura é concentrada em vácuo para remover o solvente orgânico e a 131 ΡΕ1551849 mistura branca é diluída com ~10 mL de água. A mistura é agitada a temperatura ambiente durante 1 h antes da filtração. 0 produto sólido é lavado com água e seco em vácuo a 60° C durante a noite para produzir o desejado produto de amida.

Passo 2

Uma mistura de acetal de amida do passo 1 (0,85 g, 2,77 mmol) e dimetilacetal de N,N-dimetilacetamida (~3mL) é aquecida até 120° C durante 1,5 h. A solução escura é arefecida até temperatura ambiente e é concentrada em vácuo a 70° C para produzir 1,33 g de líquido escuro que, então, é tratado com uma solução de hidroxilamina aquosa a 50% (0,24 mL, 3,3 mmol) a temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura é diluída com solução de bicarbonato de sódio a 10% e diclorometano. As fases são separadas e a fase orgânica é concentrada em vácuo para produzir um produto oleoso castanho.

Passo 3

132 ΡΕ1551849

Uma solução de acetal de exadiazole em bruto do passo 2, HC1 de 2 N aquoso (15 mL) e THF (15 mL) é aquecida até refluxo durante 30 minutos. A solução arrefecida é concentrada em vácuo para remover solventes orgânicos. A fase aquosa é diluída com diclorometano e bicarbonato de sódio aquoso e as fases são separadas. A fase orgânica é lavada com água, seca (Na2S04) , concentrada em vácuo e cromatografada sobre sílica gel (20 mL) , eluída com 20% de acetato de etilo/diclorometano para produzir um sólido laranj a-amarelo.

Passo 4

Uma mistura do aldeído do passo 3, (0,545 g, 1,81 mmol) e ácido barbitúrico (0,234 g, 1,82 mmol) em metanol (~8 mL) é lentamente aquecido até refluxo sob azoto durante 18 h. A solução é arrefecida até temperatura ambiente e concentrada para produzir uma mistura de lama amarela que é suspensa numa mistura de éter/hexano. Depois de arrefecer num banho de gelo durante 15 min., a mistura é filtrada e o sólido amarelo é lavado com éter para produzir o composto do título. IR (reflectância difusa) 3212, 1757, 1727, 1709, 1705, 1614, 1498, 1429, 1397, 1392, 1348, 1338, 1286, 1248, 133 ΡΕ1551849 755 cm 1. MS (Cl) m/z (intensidade rei) 412 (MH+, 99) , 414 (6), 413 (28: ), 412 (99), 411 (4), 410 (3) , 116 (3), 114 (17), 98 (3) , 96 (10), 59 (4). HRMS (ESI) calc. para C20H21N5O5+H! 412,1621, encontrado 412,1630.

Exemplo 57

DERIVADOS TRIAZOLILO O Esquema 57.1 que se segue ilustra uma metodologia exemplar para produzir derivados de triazole.

Esquema 57.1

nAN.m _ti_* NaOMe, MeOH

O

HN Λ m

MeOH.

HaO, H*

Exemplo 58

Derivados de Amina/Het1 acoplads por Azoto O Esquema 58.1 que se segue ilustra uma metodologia exemplar para produzir derivados de amina/het1. ΡΕ1551849 134

Esquema 58.1

ί¥- fr Aminação de Buchwald

NH O A HN' NH MeOR Refluxo

Exemplo 59

Uma solução do composto de bromo (5,0 g, 12,25 mmol) e tetrametiletilenodiamina (6,0 ml, 4,62 g, 39,83 mmol) em THF seco (75 ml) é arrefecida num banho de gelo sob azoto. Adiciona-se uma solução de 3M de MeMgBr em éter (10,0 ml, 30,0 mmol) e a mistura é agitada durante 15 min. A reacção é então arrefecida até -78° e adiciona-se uma solução de 1,7 M de t-BuLi em pentano (25,0 ml, 42,5 mmol). A reacção é monitorizada por hplc para seguir o desaparecimento do derivado de bromo. Adiciona-se mais t-BuLi (7,0 ml, 11,9 mmol) passada 1 h. 30 min. depois adiciona-se DMF seca (10,0 ml, 9,44 g, 129,3 mmol) e o banho de arrefecimento é removido e deixa-se que a reacção 135 ΡΕ1551849 aqueça até temp. ambiente. Adiciona-se metanol (10 ml e o solvente é evaporado. O resíduo vermelho em gel/goma é repartido entre acetato de etilo (200 ml) e água (150 ml). O pH é ajustado até 4-5 com HC1 conc. e o aquoso é mais extraído com acetato de etilo (2 x 250 ml) . O extracto orgânico é lavado com água (2 x 150 ml) , solução salina (100 ml), seco (MgS04) , filtrado e evaporado para produzir uma espuma laranja. A dissolução em acetato de etilo (25 ml) e a filtração através de sílica gel (90 g) com acetato de etilo produz o aldeído como um sólido âmbar. RMN de (400 MHz, DMSO-dg) δ 0, 93, 1, 16, 2, 87, 2, 97, 3, 48, 3,53, 3,61, 3,86, 4, 26, 4, 26, 7, 03, 7, 40, 7, 61, 9,62, 11, 48, 11,83.

Exemplo 60 rei-(2R, 4S,4aS)-1,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetil-8-acetilespiro[[1,4]oxazino [4,3-a]quinolina-5(6H),5'(2'H)-pirimidina]-2',4',6' (1' H, 3' H) -triona

Passo 1: 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-1,3-dioxolano

136 ΡΕ1551849 5-Bromo-2-fluorobenzaldeído (14,6 mL, 0,123 mol, Avocado) é combinado com hidrato de ácido 4-metilbenzenos-sulfónico (2,34 g, 12,0 mmol, Aldrich), etilenoglicol (13,7 mL, 0,25 mol, Mallinkrodt) e tolueno (75 mL) . A mistura é aquecida até refluxo durante a noite. A solução resultante é diluída em EtOAc (100 mL) e lavada 2x com NaHCCé saturado, lx com água e lx com solução salina (170 mL ea) . A camada orgânica é seca sobre Na2SC>4 e filtrada. O solvente é removido por evaporação rotativa e o produto é purificado num cartucho de Biotage Flash 75L (800g de sílica) usando heptano:EtOAc:TEA a 96:3:1 como eluente.

Passo 2: 5-Acetil-2-fluorobenzaldeído

O O

H 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-1,3-dioxolano (5,2 g, 21,2 mmol) é recolhido em THF seco, isento de preservativo (30 mL) e a solução é arrefecida até -40° C sob N2. Adiciona-se uma solução de 1,6 M de n-butilítio em hexanos (13,2 mL, e eq) por meio de uma seringa e a solução é agitada durante 25 minutos a -40° C. O substrato litiado é adicionado gota a gota por meio de uma cânula a uma solução a -40° C de N-metoxi-N-metilacetamida (2,36 mL, 22,2 mmol, 137 ΡΕ1551849

Aldrich) em 10 mL de THF seco, isento de preservativo. A solução é aqueicda até TA com agitação durante 1 hora. A solução é vertida num frasco contendo HC1 de 1,0 M (100 mL) e é aquecida até 65° C com agitação vigorosa durante a noite. Ao arrefecer, o produto oleoso é extraído em EtOAc (200 mL) e a camada orgânica é lavada com água e solução salina (200 mL cada). A camada orgânica é seca sobre Na2S04 e é filtrada. O solvente é removido por evaporação rotativa e o produto é purificado num cartucho Biotage Flash 75L (800 g de sílica) usando 30% de MTBE em heptano como eluente. As fracções contendo produto são reunidas e o solvente é removido por evaporação rotativa. O produto é seco sob vácuo resultando num sólido amarelo oleoso.

Passo 3

O aldeído do passo 2 é combinado com cis-2,6-dimetilmorfolina (1,18 mL, 9,75 mmol, TCI-US), K2C03 (2,15 g, 2,5 eq, Mallinkrodt) e CH3CN (12 mL) num frasco e a mistura heterógona é aquecida até 80° C durante a noite com agitação vigorosa. Depois da filtração, o solvente é removido por evaporação rotativa. O óleo laranja é recolhido em 138 ΡΕ1551849

EtOAc (200 mL) e lavado 2x com água e lx com solução salina (175 mL cada) . A camada orgânica é seca sobre Na2SC>4 e é filtrada. O solvente é removido por evaporação rotativa e o produto é purificado num cartucho de Biotage Flash 75L (800 g de silica) usando 30% de MTBE em heptano como eluente. As fracções contendo produto são reunidas e o solvente é removido por evaporação rotativa produzindo 5-acetil-2-cis-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)benzaldeído como um óleo laranja-amarelo. O aldeído é recolhido em CH3OH (10 mL) e combinado com ácido barbitúrico /19 mg, 5,61 mmol, Aldrich) num frasquinho selado. A reacção é aquecida até 80° C num bloco de bater durante 3,5 horas. O frasquinho é arrefecido no congelador para precipitar um sólido amarelo mostarda. O sólido é filtrado e lavado com CH30H. O sólido foi usado tal e qual para resolução quiral. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0, 91, 1, 14, 2,38, 2, 88, 3,42, 3,51, 3,59, 3,81, 4,20, 6,91, 7,50, 7,69, 11,47, 11,79.

Exemplo 61

Compostos adicionais da invenção podem ser produzidos pela metodologia aqui descrita bem como pelos métodos conhecidos na técnica. Exemplos de compostos adicionais da invenção incluem, mas não se limitam aos compostos que a seguir indicamos. ΡΕ1551849 - 139 -

ΡΕ1551849 140

ΡΕ1551849 141

HjN—í AcHN H,N H,N

V-N

V-N F ΡΕ1551849 142

Ρ ΝΗ

ΡΕ1551849 143

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154 ΡΕ1551849

Ensaio da Girase de ADN in vitro A girase de ADN é uma topo-isomerase bacteriana que introduz super-espirais negativas no ADN. 0 ensaio da girase de ADN mede o grau de actividade enzimática pela quantificação das quantidades relativas de ADN relaxado vs. ADN super-espiralado num gel de agarose a 0,8% manchado por EtBr. O substrato é pBR322 relaxado. A enzima é a girase de ADN de E. coli que é purificada a partir de estirpes que exprimem em excesso cada uma das sub-unidades individualmente (há duas: A e B e a holoenzima consiste no hetero-dímero A2B2) . Ver, por exemplo, Hallett et al. Clonagem dos genes da girase de ADN sob controlo promovido por tac: superprodução das proteínas de girase A e B. Gene 93: 139- 142 (1990); Simon et al. "Biochemical complementation studies in vitro of gyrase subunits from different species". FEBS Lett 373:88-92 (1995); e 0'Dea et al. "Mutations in the B subunit of Escherichia coli DNA gyrase that affect ATP-dependent reactions". J. Biol Chem 1996 271:9723-9 (1996) .

No registo que se segue as misturas racémicas estão indicadas com ( + ) - e as amostras enantiomericamente enriquecidas estão indicadas por (-)- ou (+)-. 155 ΡΕ1551849

Preparado por

Exemplo Girase

No. Estrutura IC50(μΜ) 1 Η O cV-f XX^kfo «- y° 11,79 1 °Ί ΤΧΗ^ (±y S Η π rN~^ NH y° 18, 96 1 Χλη> k (-)-enant] Η o NH . 0 >p1l* r° .ómero 6,1 2 Η O <wN~f _ ÍA NH Cí» (±)~ k^Q 45,59 3 °1 T Th ^Nr (±). k^ Η π NH y ° ^0 23, 96 ΡΕ1551849 156 (continuação)

Preparado por

Exemplo Girase

No. Estrutura IC50(μΜ) 3 W {*>- L mistura de isómero Η o NH Ϋ° s cis e trans 46, 65 4 F"OS: L (fr 1 Η o 'nh .O Y .0 70,2 6 1 J H (±y ^ Η o NH *y^° 13, 75 18 h P § o=/~C nh YYh["'( 0> W- = 00 ΡΕ1551849 157 (continuação)

Preparado por

Exemplo Girase

No. Estrutura IC50(μΜ) 25 O ovN~t NH TThJ'"< kA >A o N Λι» i ♦ t f A (-) enantiómero 18,2 25 y o (±)- ^ kAN4v° 7 Η1 (±)- γ° mistura 32 43 y ϊΑΎί-Α Μ W- £ 24

Lisboa, 20 de Setembro de 2010

Claims

ΡΕ1551849 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I, incluindo os seus isómeros enantioméricos, diastereoméricos ou tautoméricos, ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

onde, R1 é C(=0) R6; R2 é C (=0) R7; Cada R3 é, independentemente, (a) H, (b) R12, (c) Oxo, (d) alquilo Ci—7 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por um ou mais R11, (e) cicloalquilo C3_s que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por um ou ΡΕ1551849 2 mais R8, ou mais R8 mais R8, ou mais R8 (f) arilo, eventualmente substituído por um ou (g) heteroarilo eventualmente substituído por um , ou (h) halo; Cada R4 é, independentemente, (a) H, (b) halo, (c) OR12, (d) OC(=0)NR9R10, (e) SR12,(f) S(0)mR13, (g) NR9R10, (h) NR9S (0) mR13, (i) NR9C (=0) OR13, (j) fenilo eventualmente substituído por um ou (k) heteroarilo eventualmente substituído por um r (l) ciano, (n) CONR9R10, (o) C02R12, (p) C (=0) R13, (q) C (=N0R12) R13, (r) S (0) mNR9R10, (s) NR9C (=0)-R12, (t) alquilo C1-7 que é eventualmente parcialmente substituído por um ou mais insaturado e é eventualmente 3 ΡΕ1551849 (u) cicloalquilo C3_s que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por um ou mais R11, (v) n3, (w) mais R8, ou het1 eventualmente substituído por um ou (x) C (0) O-alquilCi-4-R12; Cada R5 é, independentemente, (a) H, (b) alquilo C1-7 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por um ou mais R11, (C) cicloalquilo C3-8 que é eventualmente parei- almente insaturado e é eventualmente substituído por um ou mais R11, (d) mais R8, ou arilo eventualmente substituído por um ou (e) ou mais R8; heteroarilo eventualmente substituído por um R6 e R7 em conjunto formam -N (R17)-C (0)-N (R17) - ou -N (R17) -C (S) -N (R17) -o; R8 é (a) H, (b) halo, (c) OR12, (d) 0CF3, (d) OCF ΡΕ1551849 - 4 - (e) SR12, (f) S (0) mR13, (g) NR9R10, (h) NR9S (0) mR13, (i) NR9C (=0) OR13, (j) fenilo eventualmente substituído por halo, ciano, alquilo Ci_7, ou alcoxi C1-7, na porção alquilo do alquilo Ci_7 e alcoxi C1-7 é eventualmente substituído por um ou mais R11; (k) heteroarilo eventualmente substituído por halo, alquilo C1-7, ou alcoxi C1-7, (D ciano, (m) nitro, (n) CONR9R10, (0) co2r12, (p) C (=0) R13, (q) C (=N0R12) R13, (r) S (0)mNR9R10, (s) NR9C (=0) -R12, (t) alquilo Ci_7 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por um ou mais R11, (u) cicloalquilo C3-8 que é eventualmente parei- almente insaturado e é eventualmente substituído por um ou mais R11, (v) -C(0)H, ou (w) -het1 ; R9 e R10 são, independentemente, 5 ΡΕ1551849 (a) Η, (b) OR12, (c) arilo eventualmente substituído por um ou mais R14, (d) heteroarilo eventualmente substituído por um ou mais R14, (e) alquilo C1-7 que é eventualmente substituído por um ou mais R11, (f) cicloalquilo C3-s que é eventualmente substituído por um ou mais R11, (g) (C=0)R13, ou (h) R9 e R10 em conjunto com o azoto a que estão ligados formam morfolina, pirrolidina, piperidina, tiazina e piperazina, sendo cada de morfolina, pirrolidina, piperidina, tiazina e piperazina eventualmente substituído por R11; R11 é (a) oxo, (b) fenilo eventualmente substituído por um ou mais R14, (c) OR12, (d) SR12, (e) NR12R12, (f) halo, (g) C02R12, (h) CONR12R12, (i) alquilo Ci_7 que é eventualmente substituído por substituintes oxo, halo, OR12, SR12, alquilo Ci_7 ou NR12R12, ou 6 ΡΕ1551849 (j) cicloalquilo C3-8 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por um ou mais substituintes oxo, halo, OR12, SR12, alquilo Ci_7, ou NR12R12; R12 é (a) H, (b) alquilo Ci_7 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por substituintes oxo, halo, alquilo Ci_7 ou alcoxi Ci_7, (c) cicloalquilo C3-8 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por um ou mais substituintes oxo, halo, alquilo Ci_7, ou alcoxi Ci-7, (d) arilo eventualmente substituído por um ou mais substituintes halo, alquilo Ci_7, ou alcoxi Ci_7, ou ou mais (e) heteroarilo eventualmente substituído por um substituintes halo, alquilo Ci_7, ou alcoxi Ci_7; R13 é (a) alquilo Ci_7 que é eventualmente substituído uma ou mais vezes por substituintes oxo, halo, carboxilo, alquilo Ci-7 ou alcoxi Ci_7, (b) cicloalquilo C3-8 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído uma ou mais vezes por substituintes oxo, halo, alquilo Ci_7 ou alcoxi Ci-7, (c) arilo eventualmente substituído por um ou mais substituintes halo, alquilo Ci_7 ou alcoxi Ci_7, (d) heteroarilo eventualmente substituído por um ou mais substituintes halo, alquilo Ci_7 ou alcoxi C1-7, 7 ΡΕ1551849 (e) -C(0)OH R14 é (a) H, (b) halo, (c) alquilo Ci_7, (d) OR12, (e) 0CF3, (f) SR12, (g) S(0)mR13, (h) nr12r12, (i) NR12S (0) mR13, (j) NR12C (=0) OR13, (k) fenilo eventualmente substituído por halo, alquilo Ci_7, ou alcoxi Ci_7, (D heteroarilo eventualmente substituído por halo, alquilo C1-7, ou alcoxi C1-7, (m) ciano, (n) nitro, (0) CONR12R12, (p) co2r12, (q) C (=0) R13, (r) C (=N0R12) R13, (s) S (0) mNR12R12, (t) NR9C (=0) -R12, (u) alquilo Ci_7 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por oxo, substituintes halo, OR12, SR12, alquilo Ci_7, ou NR12R12; ou (v) Cicloalquilo C3-8 que é eventualmente parei ΡΕ1551849 almente insaturado e é eventualmente substituído por substituintes oxo, halo, OR12, SR12, alquilo Ci-7, ou NR12R12; X é (a) -(C(R15)2)n-, (b) - (C (R15) 2) m-0- (C (R15) 2) k-, (c) -(C(R15)2)m-S(0)m-(C(R15)2)k-, ou (d) - (C (R15) 2) m-NR16- (C (R15) 2) k-; Cada R15 é, independentemente, (a) H, (b) OR11, (c) Oxo, (d) alquilo Ci_7 que é eventualmente substituído por um ou mais substituintes R11, (e) cicloalquilo C3-8 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído uma ou mais vezes por um ou mais substituintes R11, (f) arilo eventualmente substituído por um ou mais R8, ou (g) heteroarilo eventualmente substituído por um ou mais R8; (a) H (b) OR12, (C) (C=0) R13, (d) (C=0) OR13, (e) (C=0) NR9R10, 9 ΡΕ1551849 (f) S (Ο) mR13, (g) S (0) mNR9R10, (h) alquilo Ci-7 que é eventualmente substituído por um ou mais substituintes R11, (i) cicloalquilo C3_8 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por um ou mais substituintes R11, (j) arilo eventualmente substituído por um ou mais R8, ou (k) heteroarilo eventualmente substituído por um ou mais R8; R17 é (a) H, (b) -OH, e (c) alquilo Ci_4; R20 é (a) H, (b) alquilo Ci_7 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por um ou mais R11, (c) cicloalquilo C3_8 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por um ou mais R11, (d) arilo eventualmente substituído por um ou mais R8, ou (e) heteroarilo eventualmente substituído por um ou mais R8; 10 ΡΕ1551849 onde "arilo" indica um radical de fenilo ou um radical carbociclico biciclico orto-fundido tendo cerca de nove a dez átomos no anel nos quais pelo menos um anel é aromático; onde "heteroarilo" abrange um radical ligado por meio de um carbono de anel ou azoto de anel de um anel de aromático monociclico contendo cinco ou seis átomos de anel consistindo em carbono e 1,2,3, ou 4 heteroátomos, selec-cionados a partir de oxigénio (-0-), enxofre (-S-), enxofre oxigenado como sulfinilo (S=0) e sulfonilo (S(=0)2), ou azoto N (Z) onde Z está ausente ou é H, O, alquilo Ci_4, fenilo ou benzilo, ou um radical de um heterociclo biciclico orto-fundido de cerca de oito a dez átomos de anel derivados dos mesmos; het1 é um mono-anel ou anel biciclico de cinco (5), seis (6), sete (7), ou oito (8) membros ligados por C ou N, sendo cada mono-anel ou anel biciclico completamente saturado ou parcialmente insaturado e tendo 1-4 heteroátomos seleccionados a partir do grupo consistindo em oxigénio, enxofre e azoto; sendo het1 eventualmente substituído por 1-2 substituintes seleccionados a partir de alquilo Ci-C4, amino, alquilamino C1-C4, alquiloxi C1-C4, halogénio -CN, =0, =S; cada k é independentemente 0, 1, ou 2; 11 ΡΕ1551849 cada m é independentemente 0, 1 ou 2; cada n é independentemente 1, 2 ou 3; e desde que: o composto não seja 2,3,4,4a-tetra-hidro-l',3'-dimetilespiro [lHl-metilpirazino[l, 2-a]quinolina-5(6H) , 5 ' (2 Ή)-pirimidina]-2'4'6 ' (1Ή, 3'H)-triona.
2. O composto de reivindicação 1, onde cada R4 é, independentemente: (a) H (b) halo, (e) SR12, (f) S (O) mR13, (g) NR9R10, (h) NR9S (O) mR13, (i) NR9C (=0) OR13, um ou por um (j) fenilo eventualmente substituído por mais R8, (k) heteroarilo eventualmente substituído ou mais R8, (l) ciano, (n) CONR9R10, (o) C02R12 (p) C (=0) R13, (q) C (=N0R12) R13, 12 ΡΕ1551849 (s) NR1 2 3 4 5C (=0)-R12, (t) alquilo Ci-7 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por um ou mais R11, ou (u) het1 eventualmente substituído por um ou mais R8. 3. 0 composto de reivindicação 2, onde cada R4 é independentemente seleccionado a partir de NO2, H, Br, F, CF3, CN, NH2, -C(0)-0CH3, -S-CH3, -S(0)2-CH3, -N(0CH3)-ch3, -NH-C(0)-0-tbutil, -NH-C(0)-CH3, heteroarilo eventualmente substituído por um ou mais R8, het1 eventualmente substituído por um ou mais R8, -S(0)2-CH3, ou fenilo eventualmente substituído por um ou mais de N02, Cl, F, -0CH3 e -0CF3. 4. 0 composto de reivindicação 1, onde cada R3 é H. 5. 0 composto de qualquer das reivindicações 1 a 4, onde X é -C (R15) 2-0-C (R15) 2- ou C (R15) 2-NR16-C (R15) 2-. 1 0 composto de reivindicação 5, onde X é -C(H) (alquilCi-4) -0-C (H) (alquilCi-4) - ou -C(H) (alquilCi-4)-NR16-C(H) (alquilCi-4)-. 2 Um composto seleccionado a partir de 3 1,2,4, 4a-Tetra-hidro-2, 4-dimetilespiro[[l, 4]oxazino[4,3- 4 a]quinolina-5 ( 6H) ) ,5' (2'H) -pirimidina]-2 ',4',6' (1 ' H, 3 ' H) - 5 triona; 13 ΡΕ1551849
8-Bromo-l, 2, 4, 4a-tetra-hidro-2, 4-dimetilespiro[[l, 4]oxazi-no[4,3-a]quinolina-5(6H) ) ,5' (2 Ή) -pirimidina]-2',4',6' (1Ή,3 Ή)-triona;
8-Fluoro-l, 2,4, 4a-tetra-hidro-2, 4-dimetilespiro[[l, 4]oxa-zino[4,3-a]quinolina-5(6H) ),5' (2'H) -pirimidina]-2',4',6'(1Ή,3Ή)-triona; 1,2,4,4a-Tetra-hidro-2,4-dimetil-8-trifluorometilespi-ro[[l,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H) ) ,5' (2'H) -pirimidina]-2',4',6' (1Ή,3 Ή)-triona; 1,1',2,3',4,4',4a,6'-Octa-hidro-2,4',6'-trioxospiro [[l,4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6B) ) ,5' (2'H) -pirimidina]-8-carbonitrilo; 1.2.4, 4a-Tetra-hidro-2, 4-dimetil-8-carboxamidaespiro[[l, 4]-oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H) ) ,5' (2'H) -pirimidina]- 2',4',6' (1Ή,3 Ή)-triona; 1.2.4, 4a-Tetra-hidro-2, 4-dimetilespiro[[l, 4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H)),5' (2'H)-pirimidina]-2 ',4',6' (1'H,3'H)-triona;
8-Bromo-l,2,4,4a-tetra-hidro-2, 4- dimet ilespiro[[l, 4]piperazino[4,3-a]quinolina-5 (6H) ) , 5 ' (2'H)-pirimidina]-2 ',4',6' (l'H,3'H)-triona; 14 ΡΕ1551849
8-Bromo-l,2,4,4a-tetra-hidro-cis-2, 4- dimetilespiro [[1,4] oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H) ) ,5' (2'H) -pirimidina]-4 ' - tioxo-2',6 ' (1'H,3'H)-diona;
8-Bromo-l,2,4,4a-tetra-hidro-cis-2,4- dimetilespiro [[1,4] oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H) ) ,5' (2' H) -pirimidina]-2 ' , 4 ' , 6' (1'metil,3'metil)-triona; IV-[1, 1 ' , 2,3 ' , 4, 4'4a, 6 ' -Octa-hidro-2, 4-dimetil-2 ' , 4 ' , 6 ' -trioxoespiro [[1,4] oxazino[4,3-a]quinolona-5 (6H) , 5 ' (2'fl)-pirimidino]-8-il]acetamida; l,l',2,3',4,4',4a,6'-Octa-hidro-2,4-dimetil-2',4',6'-trioxoespiro [[1,4] oxazino[4,3-a]quinolona-5 (6H) , 5 ' (2'H)-pirimidin]-8-ilcarbamato de terc-butilo; mono-hidrocloreto de 8-Amino-l,2,4,4a-tetra-hidro-2,4- dimetilespiro [[1,4] oxazino[4,3-a]quinolona-5(6ií) ,5' (2' H) -pirimidina]-2 ',4',6' (1 ' H, 3'B)- triona;
8-Acetil-l,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetilespiro [[1,4] oxazino[4,3-a]quinolina-5(6B) ,5' (2' H) -pirimidina]-2',4',6' (1'H, 3'H)-triona;
8-Etanona-O-metiloxima-1-1,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetilespiro [[1,4] oxazino[4,3-a]quinolina-5(6B) ,5' (2' H) -pirimidina]-2 ',4',6' (l'H, 3Ή) - triona; 15 ΡΕ1551849 1,2,4,4a-Tetra-hidro-2,4-dimetil-8-(metilsulfonil)espiro-[[1,4] oxazino[4, 3-a]quinolina-5 (6H) , 5 ' (2 ' H) -pirimidina]-2',4',6' (1Ή, 3 Ή)-triona; 1.2.4, 4a-Tetra-hidro-2,4-dimetil-8-(metilsulfinil)espiro [[1,4] oxazino[4,3-a]quinolina-5(6fí) ,5' (2 ' H) -pirimidina]- 2',4',6' (1Ή,3 Ή)-triona; 1.2.4, 4a-Tetra-hidro-2,4-dimetil-8-(metiltio)espiro-[[1,4] oxazino[4,3-a]quinolona-5 (6H) , 5 ' (2 ' H) -pirimidina]-2',4',6' (1Ή, 3 Ή)-triona; 2.3.4, 4a-Tetra-hidro-l ',3,3' - trimetilespiroflií-pirazino[l, 2-a]quinolina-5 (6H) , 5 ' (2 ' H) -pirimidina]-2',4',6'(l'H,3'H)-triona; 2.3.4, 4a-Tetra-hidro-3-metilespiro[lH-pirazino[l, 2-a]quinolina-5 ( 6H) , 5 ' (2 ' H) -pirimidina]-2 ', 4 ', 6 ' (1' H, 3, H) -triona; 1,l-Dimetiletil-8-ciano-l,1'2,3',4,4',4a,6'-octa-hidro-2 ', 4 ', 6 ' -trioxoespiro[3ií-pirazino[l, 2-a]quinolina-5 (6H) , 5 ' (2 ' H) -pirimidina]-3-carboxilato; 9-(4-Clorofenil)-l,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetilespiro[[l, 4]oxazino[4, 3-a]quinolina-5 (6H) , 5 ' (2 ' H) -pirimidina]-2 ' , 4 ' , 6' (1'H, 3'H)-triona; 16 ΡΕ1551849 1.2.4, 4a-Tetra-hidro-2, 4-dimetil-9-[4-trifluorometiloxi) f enil]espiro[[l, 4]oxazino[4,3-a]quinolina-5 (6íí) , 5 ' (2 ' H) pi-rimidina]-2 ', 4 ', 6 ' (1' H, 3 ' H) -triona; 1,2,4,4a-Tetra-hidro-9-(metoxifenil)-2,4-dimetilespiro [[1, 4]oxazino[4,3-a]quinolina-5 (6H) , 5 ' (2 ' H) pirimidina]-2',4',6' (1'H, 3'H)-triona; 9-(3-Cloro-4-fluorofenil)-1,2,4,4a-tetra-hidro-2,4-dimetilespiro[[l, 4]oxazino[4,3-a]quinolina-5 (6H) , 5 ' (2 ' H) pirimidina]-2 ', 4 ', 6 ' (1' H, 3 ' H) -triona; 1,2, 4, 4a-Tetra-hidro-2,4-dimetil-9-(3-nitrofenil) espiro[[l, 4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6 H) , 5 ' (2 ' H) pirimidina]-2 ',4',6' (1 ' ϋ, 3 ' H) - triona; l,l',2,3',4,4',4a,6'-Octa-hidro-2,4-dimetil-2',4',6'-trioxoespiro[[l, 4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6H) ,5(2 ' H) pirimidina]-9-il]benzonitrilo; 1.2.4, 4a-Tetra-hidro-2,4-dimetil-9-[4- (metilsulfonil) fenil]espiro[[l, 4]oxazino[4,3-a]quinolina-5 (6H) , 5 ' (2 ' H) pirimidina]-2 ',4',6' (1' H, 3’ϋ)- triona; 1,2,4,4a-Tetra-hidro-2,4-dimeti1-9-(4-piridinil) espiro[[l, 4]oxazino[4,3-a]quinolina-5(6 H) , 5 ' (2 ' H) pirimidina]-2 ',4',6' ( 'íf, 3Ή) - triona; 17 ΡΕ1551849 Meti1-1,l'-2,3',4,4a,6'-Octa-hidro-2,4-dimetil-2', 4 ', 6 ' -trioxoespiro [[1,4] oxazino[4,3-a]quinolina-5 (6fí) , 5 ' (2 ' H) pirimidina]-9-carboxilato; Metil-1,1'-2,3',4,4a,6'-Octa-hidro-2,4-dimetil-2 *, 4 *, 6' — trioxoespiro [[1,4] oxazino[4,3-a]quinolina- 5 (6íí) , 5 ' (2' H) pirimidina]-8-carboxilato; mono-hidrocloreto de 1,2,3,3',4,4',4a,6'-Octa-hidro-2',4', 6 ' - trioxoespiro[lH-pirazino[l, 2-a]quinolina-5 (6H) , 5 ' (2' H) -pirimidina]-8-carbonitrilo; (2R,4S,4aS)-8-acetil-9,10-difluoro-2,4-dimetil-l,2,4,4a-tetra-hidro-2 ' H, 6H-espiro[l, 4-oxazino[4,3-a]quinolina-5, 5 ' -pirimidina]-2 ',4',6' (1'H, 3'H)-triona; (2R, 4S,4aS)-2,4-dimetil-8-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-l, 2,4, 4a-tetra-hidro-2'H,6H-espiro[l, 4-oxazino[4,3-a]quinolina-5, 5 ' -pirimidina]-2 ',4',6' (1' H, 3 ' H) -triona; (2R,4S,4aS)-2,4-dimeti1-8-(3-meti1-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1,2,4, 4a-tetra-hidro-2 ' H, 6H-espiro[l, 4-oxazino[4,3-a]quinolina-5, 5 ' -pirimidina]-2 ', 4 ', 6 ' (1' H, 3 ' H) -triona; (2S,4R,4aR)-8-acetil-10-fluoro-2,4-dimetil-l,2,4,4a-tetra-hidro-2 ' H, 6H-espiro[l, 4-oxazino[4, 3-a]quinolina-5, 5 ' -pirimidina]-2 ',4',6' (1'H, 3'H)-triona; 18 ΡΕ1551849 (2R,4S,4aS)-2,4-dimetil-8-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,2, 4, 4a-tetra-hidro-2'H,6H-espiro[l, 4-oxazino[4,3-a]quinolina-5,5'-pirimidina]-2 ',4',6' (l'H,3'H)-triona; 4-azido-3-iodobenzil(2R,4S,4aS)-2,4-dimeti1-2' , 4 ' , 6 ' -trioxo-1,1'2,3',4,4',4a,6'-octa-hidro-2'H,6H-espiro[l, 4-oxazino[4,3-a]quinolina-5,5' -pirimidina]-8-carboxilato; ?

τχ V e 1 8. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de qualquer das reivindicações 1 a 7 e um suporte farmaceuticamente aceitável. 19 ΡΕ1551849
9. A composição de reivindicação 8, onde a composição compreende uma forma enantiomericamente enriquecida de um composto de fórmula I e compreende pelo menos 50%, 80% ou 90% de um enantiómero de um composto de fórmula I relativa ao outro enantiómero do composto.
10. Um método de sintetizar compostos de fórmula I, compreendendo reagir uma amina da fórmula III com um fluoroaldeido da fórmula II num solvente aprótico, polar, seguido de metilenação com um composto da fórmula IV e de rearranjo térmico num solvente prótico, polar, um solvente aprótico, ou um sistema solvente não polar incluindo ZnCl2.

onde X, R1, R2, R3, R4, Rs,e R20 são como atrás definidos.
11. Uso de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, incluindo os seus isómeros enantioméricos, diastereoméricos ou tautoméricos, ou qualquer dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis:

I 20 ΡΕ1551849 onde, R1 é C(=0) R6; R2 é C (=0) R7; Cada R3 é, independentemente, (a) H, (b) R12, (c) Oxo, parcialmente um ou mais (d) alquilo C1-7 que é eventualmente insaturado e é eventualmente substituído por (e) cicloalquilo C3-8 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por um ou mais R11, (f) arilo, eventualmente substituído por um ou mais R8, (q) heteroarilo eventualmente substituído por um ou mais R8, ou (h) halo; Cada R4 é, independentemente, (a) H, (b) halo, (c) OR12, (d) 0C(=0)NR9R10, (e) SR12, - 21 - ΡΕ1551849 (f) S(0)mR13, (g) NR9R10, (h) NR9S (0) mR13, (i) NR9C (=0) OR13, (j) fenilo eventualmente substituído por um ou mais R8, (k) heteroarilo eventualmente substituído por um ou mais R8, (l) ciano, (m) nitro (n) CONR9R10, (o) C02R12, (p) C (=0) R13, (q) C (=N0R12) R13, (r) S (0) 1TlNR9R10, (S) NR9C (=0) -R12, (t) alquilo Ci—7 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por um ou mais R11, (u) cicloalquilo C3_8 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por um ou mais R11, (v) N3, (w) het1 eventualmente substituído por um ou mais R8, ou (x) C (0) O-alquilCi-4-R12; Cada R5 é, independentemente, (a) H 22 ΡΕ1551849 (b) alquilo Ci_7 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por um ou mais R11, (c) cicloalquilo C3-8 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por um ou mais R11, (d) arilo eventualmente substituído por um ou mais R8, ou (e) heteroarilo eventualmente substituído por um ou mais R8; R6 e R7 são, independentemente, (a) OR12, (b) NR9R10, (c) R13, ou (e) R6 e R7 em conjunto com os 2 carbonos a que estão ligados formam ciclo-hexano-1,3-diona eventualmente substituída por um ou mais R13, ciclopentano-1,3-diona opcionalmente substituída por um ou mais R13, R6 e R7 em conjunto formam -N (R17)-S (0) m-N (R17)-, -N (R17)-C (0)-N (R17)-, -N (R17) -C ( S ) -N (R17) -, -N (R17) -N (R17) -, -N (R17) -C (0)-, ou -N(R17)-, ou R6 e R7 em conjunto formam um anel de fenilo; Rb é (a) H, (b) halo, (c) OR12, (e) (d) 0CF3, SR12, 23 ΡΕ1551849 (f) S(0)mR13, (g) NR9R10, (h) NR9S (0) mR13, (i) NR9C (=0) 0R13, (j) fenilo eventualmente substituído por halo, ciano, alquilo Ci_7, ou alcoxi Ci_7, na porção alquilo do alquilo Ci_7 e alcoxi Ci-7 é eventualmente substituído por um ou ma is R11; (k) heteroarilo eventualmente substituído por halo, alquilo Ci_7, ou alcoxi Ci_7, (D ciano, (m) nitro, (n) CONR9R10, (o) co2r12, (p) C (=0) R13, (q) C (=N0R12) R13, (r) S (0)mNR9R10, (s) NR9C (=0) -R12, (t) alquilo Ci_7 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por um ou mais R11, (u) cicloalquilo C3-8 que é eventualmente parei- almente insaturado e é eventualmente substituído por um ou mais R11, (v) -C(0)H, ou (w) -het1 ; R9 e R10 são, independentemente, (a) Η - 24 - ΡΕ1551849 (b) OR12, (c) arilo eventualmente substituído por um ou mais R14, (d) heteroarilo eventualmente substituído por um ou mais R14, (e) alquilo Ci_7 que é eventualmente substituído por um ou mais R11, (f) cicloalquilo C3-8 que é eventualmente substituído por um ou mais R11, (g) (C=0)R13, ou (h) R9 e R10 em conjunto com o azoto a que estão ligados formam morfolina, pirrolidina, piperidina, tiazina e piperazina, sendo cada de morfolina, pirrolidina, piperidina, tiazina e piperazina eventualmente substituído por R11; R11 é (a) oxo, (b) fenilo eventualmente substituído por um ou mais R14, (c) OR12, (d) SR12, (e) NR12R12, (f) halo, (g) C02R12, (h) CONR12R12, (i) alquilo C1-7 que é eventualmente substituído alquilo C1-7 ou por substituintes oxo, halo, OR12, SR12, NR12R12, OU 25 ΡΕ1551849 (j) cicloalquilo C3_8 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por um ou mais subst ituintes oxo, halo, OR12, SR12, alquilo Ci_7f ou NR12R12; (a) H, (b) alquilo Ci-7 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por substituintes oxo, halo, alquilo Ci_7 ou alcoxi Ci_7, (c) cicloalquilo C3-8 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por um ou mais substituintes oxo, halo, alquilo Ci_7, ou alcoxi Ci_7, (d) arilo eventualmente substituído por um ou mais substituintes halo, alquilo C1-7, ou alcoxi C1-7, ou (e) heteroarilo eventualmente substituído por um ou mais substituintes halo, alquilo Ci_7, ou alcoxi C1-7; R13 é (a) alquilo Ci_7 que é eventualmente substituído uma ou mais vezes por substituintes oxo, halo, carboxilo, alquilo Ci_7 ou alcoxi C1-7, (b) cicloalquilo C3-s que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído uma ou mais vezes por substituintes oxo, halo, alquilo Ci_7 ou alcoxi C1-7, (c) arilo eventualmente substituído por um ou mais substituintes halo, alquilo Ci_7 ou alcoxi Ci_7, (d) heteroarilo eventualmente substituído por um 26 ΡΕ1551849 ou mais substituintes halo, alquilo Ci_7 ou alcoxi Ci_7, (e) -C(0)OH R14 é (a) H, (b) halo, (c) alquilo Ci_7, (d) OR12, (e) ocf3, (f) SR12, (g) S (0)mR13, (h) nr12r12, (D NR12S (0) mR13, (j) NR12C (=0) OR13, (k) fenilo eventualmente substituído por halo, alquilo Ci-7, ou alcoxi Ci-7, (D heteroarilo eventualmente substituído por halo, alquilo Ci_7, ou alcoxi Ci_7, (m) ciano, (n) nitro, (o) CONR12R12, (p) co2r12, (q) C (=0) R13, (r) C (=N0R12) R13, (s) S (0) mNR12R12, (t) NR9C (=0) -R12, (u) alquilo Ci_7 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por 0X0, substituintes halo, OR12, SR12, alquilo Ci_7, ou NR12R12; ou 27 ΡΕ1551849 (v) Cicloalquilo C3-s que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por substituintes oxo, halo, OR12, SR12, alquilo Ci_7, ou NR12R12; X é (a) - (C (R15) 2 ) n-»· (b) - (C (R15) 2 ) m“0- ( C (R15 ) 2 ) (c) - (C (R15) 2) m-S (0) m- (C (R (d) - (C (R15) 2) m-NR16- (C (R15 Cada R15 é, independentemente, (a) H, (b) OR11, (c) Oxo, (d) alquilo Ci-7 que é eventualmente substituído por um ou mais substituintes R11, (e) cicloalquilo C3-8 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído uma ou mais vezes por um ou mais substituintes R11, (f) arilo eventualmente substituído por um ou mais R8, ou (g) heteroarilo eventualmente substituído por um ou mais R8; Rie é (a) H (b) OR12, (c) (C=0) R13, (d) (C=0) OR13 28 ΡΕ1551849 (e) (C=0)NR9R10, (f) S (0)mR13, (g) S(0)mNR9R10, (h) alquilo C1-7 que é eventualmente substituído por um < ou mais substituintes R11, (i) cicloalquilo C3-8 que é eventualmente parei- almente insaturado e é eventualmente substituído por um ou mais substituintes R11, (j) arilo eventualmente substituído por um ou mais R8, ou (k) heteroarilo eventualmente substituído por um ou mais R8; R17 é (a) H, (b) -OH, e (c) alquilo Ci_4; R20 é (a) H, (b) alquilo Ci_7 que é eventualmente parcialmente insaturado e < é eventualmente substituído por um ou mais R11, (c) cicloalquilo C3-8 que é eventualmente parcialmente insaturado e é eventualmente substituído por um ou mais R11, (d) arilo eventualmente substituído por um ou mais R , ou (e) heteroarilo eventualmente substituído por um ou mais R ; 29 ΡΕ1551849 onde "arilo" indica um radical de fenilo ou um radical carbociclico biciclico orto-fundido tendo cerca de nove a dez átomos no anel nos quais pelo menos um anel é aromático; onde "heteroarilo" abrange um radical ligado por meio de um carbono de anel ou azoto de anel de um anel de aromático monociclico contendo cinco ou seis átomos de anel consistindo em carbono e 1,2,3, ou 4 heteroátomos, selec-cionados a partir de oxigénio (-0-), enxofre (-S-), enxofre oxigenado como sulfinilo (S=0) e sulfonilo (S(=0)2), ou azoto N (Z) onde Z está ausente ou é H, 0, alquilo Ci_4, fenilo ou benzilo, ou um radical de um heterociclo biciclico orto-fundido de cerca de oito a dez átomos de anel derivados dos mesmos; het1 é um mono-anel ou anel biciclico de cinco (5), seis (6), sete (7), ou oito (8) membros ligados por C ou N, sendo cada mono-anel ou anel biciclico completamente saturado ou parcialmente insaturado e tendo 1-4 heteroátomos seleccionados a partir do grupo consistindo em oxigénio, enxofre e azoto; sendo het1 eventualmente substituído por 1-2 substituintes seleccionados a partir de alquilo Ci-C4, amino, alquilamino C1-C4, alquiloxi C1-C4, halogénio -CN, =0, =S; cada k é independentemente 0, 1, ou 2; 30 ΡΕ1551849 cada m é independentemente 0, 1 ou 2 ; cada n é independentemente 1, 2 ou 3; e desde que: quando cada R4 é H, que Ri e R2 não sejam simultaneamente H, CN, ou -0(0)-0(¾ ou que Ri não seja CN e R2 não é -C (0)-0Ci_4alquilo; quando o composto é 1,2,4,4a-Tetra-hidro-cis-2,4-dimetil-8-nitrospiro[[l, 4]oxazino[4,3-a]quinolina-5 (6H) , 5' (2'H)-pirimidina]-2 ' , 4 ' , 6 ' (1'H,3'H)-triona que o composto seja enantiomericamente enriquecido (-) forma de (2R,4S,4aS)-2,4-dimetil-8-nitro-l,2,4,4a-tetra-hidro-2 ' H, 6H-spiro-[l, 4-oxazino[4,3-a]quinolina-5, 5 ' -pirimidina]-2',4',6' (1'H, 3'H)-triona; e o composto não seja 2,3,4,4a-tetra-hidro-l',3 ' -dimetilespiro [lHl-metilpirazino[l, 2-a]quinolina-5(6H),5' (2'H)-pirimidina]-2'4'6 ' (l'H, 3'H)-triona. 12. 0 uso de reivindicação 11, onde cada R4 é independentemente seleccionado a partir de NO2, H, Br, F, CF3, CN, NH2, -C(0)-0CH3, -s-ch3, -S(0)2-CH3, -N(0CH3) -ch3, -NH-C(0)-0-tbutil, -NH-C(0)-CH3, heteroarilo eventualmente substituído por um ou mais R8, het1 eventualmente substituído por um ou mais R8, -S(0)2-CH3, ou fenilo eventualmente substituído por um ou mais de N02, Cl, F, -0CH3 e -0CF3. ΡΕ1551849 31 13 . 0 uso de reivindicação 11, onde cada R3 é H. 14. 0 uso de qualquer das reivindicações 11 a 13, onde R6 e R7 formam -N (R17)-C (0)-N (R17) - ou -N (R17)-C (S)-N (R17) - . 15. 0 uso de qualquer das reivindicações 11 a 14, onde X é -C (R15) 2-0-C (R15) 2- ou C (R15) 2-NR16-C (R15) 2-. 16. 0 uso da reivindicação 15, onde X é -C (H) (alquilCi-4)-0-C (H) (alquilCi-4) - ou -C(H) (alquilCi-4)-NR16-C(H) (alquilCi-4) 17. 0 uso de qualquer das reivindicações 11 a 16, onde o medicamento compreende desde cerca de 0,1 até cerca de 1000 mg do composto de qualquer das reivindicações 1-12 . Lisboa, 20 de Setembro de 2010