MXPA05002701A - Agentes antibacterianos de tetrahidroquinolina triciclicos. - Google Patents

Abstract

La invencion incluye tetrahidroquinolina y los compuestos relacionados de formula 1, composiciones farmaceuticas de los mismos, que exhiben actividad antibacteriana util contra una amplia gama de patogenos humanos y veterinarios.

Description

AGENTES ANTl BACTERIANOS DE TETRAHIPROQUINOLINA TRICICLICOS CAMPO TECNICO DE LA INVENCION La presente invención describe compuestos novedosos de tetrahidroquinolina y relacionados con la misma, y composiciones farmacéuticas de los mismos, que exhiben una actividad antibacteriana útil contra una amplia gama de patógenos humanos y veterinarios, que incluyen bacterias aeróbicas gram-positivas y gram-negativas, como también organismos anaeróbicos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El desarrollo de la resistencia bacteriana a los agentes antibacterianos normalmente disponibles es un problema de salud global creciente. De particular interés son las infecciones causadas por los patógenos resistentes a las múltiples drogas. Dichas bacterias están asociadas con un índice de morbidez y mortalidad significativo. Se ha sugerido una cantidad de soluciones posibles al problema del desarrollo de la resistencia bacteriana (Silver, L.L.; Bostian, K. A. Antimicrob. Agents Chemother. 1993, 37, 377). Sobre todo, la mejor solución global al dilema de la resistencia bacteriana continúa siendo la identificación y desarrollo de agentes antibacterianos estructuralmente novedosos que emplean un único mecanismo de acción (Chopra, I. y otros JAMA, 1996, 275, 401). Por ejemplo, las quinolonas son un grupo ampliamente prescripto de inhibidores de ADN girasa bacterianos. La ADN girasa es una enzima tetramérica compuesta de dos subunidades GyrA y dos subunidades GyrB que enroscan en forma negativa al ADN mediante una secuencia de rotura de hebra, pasaje del ADN a través del interior del complejo enzimático, y resellado. Las quinolinas actúan en la subunidad GyrA. Su mecanismo de acción involucra la estabilización o encierro del complejo ADN-girasa escindido. Esto inhibe la función de la ADN girasa esencial y conduce a la muerte celular. Además debe tomarse en cuenta que las quinolonas también inhiben, en grados variables, la topisomerasa IV bacteriana, una enzima tetramérica esencial involucrada en la iniciación de la decatenación del ADN, el proceso por el cual se separan dos cromosomas hijos después de la división de un cromosoma bacteriano. La topoisomerasa IV está compuesta de dos subunidades ParC y dos ParE, que exhiben similitud estructural a GyrA y GyrB, respectivamente. Las quinolonas representativas incluyen las fluoroquinolonas ciprofloxacina, levofloxacina y gatifloxacina. La resistencia bacteriana a las fluoroquinolonas está resultando muy problemática. (Kotilainen, P. y Otros, J. Infecí Dis. 1990, 161 , 41-44. Trucksis, M. y Otros Ann. Intern. Med. 1991 , 114, 424-426. Chen, D. K. y Otros N. Engl. J. Med. 1999, 34, 233-239).

Los inhibidores de ADN girasa bacteriana que complementan la actividad de las quinolonas inhibiendo la subunidad GyrB también han sido identificados. Las cumarinas, ejemplificados por novobiocina y cumermicina A1 , y las ciclotialidinas son inhibidores GyrB representativos que se ligan al sitio de reconocimiento ATP de la subunidad. Desafortunadamente, novobiocina tiene un valor terapéutico limitado debido a la observación del desarrollo rápido de la resistencia durante el tratamiento y otras limitaciones (Kim, O. K. y Otros, Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 959-969. Maxwell, A. Trends in Microbiology, 1997, 5, 102-109. Maxwell, A. Mol. Microbio!. 1993, 9, 681-686). Las ciclotialidinas sufren de las secuelas del metabolismo del fármaco (Boehm, H.J. y Otros. J. Med. Chem. 2000, 43, 2664-2674).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En general, la invención caracteriza las tetrahidroquinolinas estructuralmente novedosas y los compuestos relacionados o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los métodos para su producción, y su uso como agentes antibacterianos. En un aspecto, la invención caracteriza los compuestos de fórmula I, isómeros enantioméricos, diastereoméricos o tautómericos de los mismos, o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. en donde R1 es (a) R12 (b) C(=0)R6, o (c) CN; R2 es (a) R12 (b) C(=0)R7, (c) CN, (d) -CH2-R7 (e) -NR17R7, (f) -CH2COR7, (g) -CH2CH2COR7; Cada R3 es independientemente (a) H, (b) R12, (c) Oxo, (d) alquiloC -7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R11, (e) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R11, (f) arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, (g) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o (h) halo; Cada R4 es independientemente (a) H, (b) halo (c) OR12, (d) OC(=0) NR9R10, (e) SR 2, (f) S(0)mR13, (g) NR9R10, (h) NR9S(0)mR13, (i) NR9C(=0)OR13, (j) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, (k) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, (I) ciano, (m) nitro, (n) CONR9R10, (o) C02R12, (p) C(=0)R13, (q) C(=NOR12)R13, (r) S(0)mNR9R10, (s) NR9C(=0)-R12, (t) alquiloCi-7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R11, (u) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R11, (v) N3 (w) het1 opcionalmente sustituido con uno o más R8, o Cada R5 es independientemente, (a) H, (b) alquiloC1-7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R11, (c) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R 1, (d) arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o (e) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8¡ R6 y R7 son independientemente; (a) OR12, (b) NR9R10, (c) R13, o (d) R6 y R7 junto con los dos carbonos a los cuales están unidos forman ciclohexano-1 ,3-diona opcionalmente sustituido con uno o más R13, ciclopentano-1 ,3-diona opcionalmente sustituido con uno o más R13, R6 y R7 juntos forman -N(R17)-S(0)m-N(R17)-, -N(R17)-C(0)-N(R17)-, -N(R17)-C(S)-N(R17)-, -N(R17)-N(R17)-, -N(R17)-C(0)-, o -N(R17)-, o R6 y R7 juntos forman un anillo de fenilo; R8 es (a) H, (b) halo (c) OR12, (d) OCF3) (e) SR12, (f) S(0)mR13, (g) NR9R10, (h) NR9S(0)mR13, (i) NR9C(=0)OR13, (j) fenilo opcionalmente sustituido con halo, alquiloCi-7, o alcoxiCi-7, en la porción alquilo del alquiloCi-7 y alcoxiC-i.7 está opcionalmente sustituido con uno o más R 1; (k) heteroarilo opcionalmente sustituido con halo, alquiloC1-7, o alcoxiC-i. (I) ciano, (m) nitro, (n) CONR9R10, (o) C02R12, (p) C(=0)R13, (q) C(=NOR12)R13, (r) S(0)mNR9R10, (s) NR9C(=0)-R12, (t) alquiloCi-7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R11, (u) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R11, (v) -C(0)H, o (w)-het1; R9 y R10 son independientemente (a) H, (b) OR 2, (c) arilo opcionalmente sustituido con uno o más R14, (d) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R14; (e) alquiloCi-7 que está opcionalmente sustituido con uno o más R11, (f) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente sustituido con uno o más (g) (C=0)R13, o (h) R9 y R10 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman morfolina, pirrolidina, piperidina, tiazina, piperazina, cada uno de morfolina, pirrolidina, piperidina, tiazina, piperazina están opcionalmente sustituidos con R1 ; R es (a) oxo, (b) fenílo opcionalmente sustituido con uno o más R14, (c) OR12, (d) SR 2, (e) NR12R12, (f) halo, (g) C02R12, (h) CONR12R12, (i) alquiloCi-7 que está opcionalmente sustituido con sustituyentes oxo, halo, OR12, SR12, alquiloCw, o NR12R12, o (j) cicloalquiloC3.8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes oxo, halo, OR12, SR12, alquiloC1-7, o NR12R12, R12 es (a) H, (b) alquiloCi-7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con sustituyentes oxo, halo, alquiloCi- 7, o alcoxiCi-7, (c) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes oxo, halo, alquiloCi-7, o alcoxiC-i-7, (d) arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, alquiloCi-7, o alcoxiCi-7, o (e) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, alquiloC-i-7, o alcoxiC , R13 es (a) alquiloC1-7 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes oxo, halo, carboxilo, alquiloC1-7, o alcoxiCi-7, (b) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes oxo, halo, alquiloCw, o alcoxiC1-7, (c) arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, alquiloCi-7, o alcoxiCi-7, (d) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, alquiloCi-7, o alcoxiCi-7, (e) -C(0)OH R 4 es (a) H, (b) halo, (c) alquiloCi-7, (d) OR12, (e) OCF3, (f) SR12, (g) S(0)mR13, (h) NR 2R12, (i) NR12S(0)mR13, (j) NR12C(=0)OR13, (k) fenilo opcionalmente sustituido con halo, alquiloCi.7, o alcoxiCi-7, (I) heteroarilo opcionalmente sustituido con halo, alquiloCi_7, o alcoxiC^ 7. (m)ciano, (n) nitro, (o) CONR12R12, (p) C02R12, (q) C(=0)R13, (r) C(=NOR12)R13, (s) S(0)mNR12R12, (t) NR9C(=0)-R12, (u) alquiloCi-7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con sustituyentes oxo, halo, OR12, SR12, alquiloCLT, o NR12R12, o (v) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes oxo, halo, OR12, SR12, alquiloC1-7, o NR12R12.

X es (a) -(C(R15)2)n, (b) -(C(R15)2)m-0-(C(R15)2)k-, (c) -(C(R15)2)m -S(0)m-(C(R15)2)k-, o (d) -(C(R 5)2)m-NR 6-(C(R15)2)k-; R 5 es independientemente (a) H, (b) OR11, (c) Oxo (d) alquiloCw que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11, (e) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R1 , (f) arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o (g) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8; R16 es (a) H (b) OR12, (c) (C=0)R13 (d) (C=0)OR13 (e) C(=0)NR9R °, (f) S(0)mR13 (g) S(0)mNR9R1°, (h) alqu¡loCi-7 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11, (i) cicloalquiloC3_8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11, (j) arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o (k) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8; R 7 es (a) H (b) -OH, y (c) alquíloCi }; R19 es (a) H, (b) OR1\ (c) Oxo, (d) alquiloCi.7 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R1 , (e) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11, (f) arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o (g) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8; R20 es (a) H, (b) alquiloCi-7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R11, (c) cicloalquiloC3.8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R11, (d) arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o (e) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8; (f) R20 y R19, tomados juntos forman -CH2-; en donde "arilo" denota un radical fenilo o un radical carbocíclico bicíclico orto-fusionado que tiene aproximadamente nueve o diez átomos de anillo en los cuales al menos un anillo es aromático; en donde "heteroarilo" abarca un radical unido mediante un carbono de anillo o nitrógeno de anillo de un anillo aromático monocíclico que contiene cinco o seis átomos de anillo que consiste de carbono, y , 2, 3 o 4 heteroátomos, seleccionados de oxígeno (-0-), azufre (-S-), azufre oxigenado tal como sulfinilo (S=0) y sulfonilo (S(=0)2), o nitrógeno N(Z) en donde Z está ausente o es H, O, alquiloCi-4, fenilo o bencilo, o un radical de un heterociclo bicíclico orto-fusionado de casi ocho o diez átomos de anillo derivados del mismo; het1 es un anillo mono o bicíclico C- o N- enlazado de cinco (5), seis (6), siete (7) u ocho (8) miembros, cada anillo mono- o bicíclico está completamente saturado o parcialmente insaturado, y tiene de 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre, y nitrógeno; het1 está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de alquiloCi-C4, amino, alquilaminoCrC4, alquiloxiCi.C4, halógeno, -OH, -CN, =0, =S; cada k es independientemente O, 1 , o 2; cada m es independientemente 0, 1, o 2; cada n es independientemente 1 , 2, o 3; y siempre que cuando R4 es H, que Ri y l¾ no son simultáneamente H, CN, o -C(0)- OCH3 o que R1 no es CN y R2 no es -C(0)-OalquiloCi-4; cuando el compuesto es 1 ,2,4,4a-tetrahidro-cis-2,4-dimetil-8-nitroespiro- [[114]??3????[4,3-8]??1?????^(6?),5\2?) ?pG????1??]-2,?4,>6,(1??3??G???3 que el compuesto la forma (-) enriquecida con enantiómeros de (2R,4S,4aS)-2,4- dimetil-8-nitro-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2H6H-espiro[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin- d,d'-??pG??????-?,^,ß'???,d?^?G???ß; y el compuesto no es 2,3,4,4a-tetrahidro-1 ',3'-dimetilespiro[1 H 1-metil ' pirazino[1 ,2-a]quinolin-5(6H))5'(2'H)-pirimidin]-2',4l,6,(1 'H,3,H)-triona En otro aspecto, lajnvención incluye los métodos para sintetizar los compuestos de fórmula I. El método incluye hacer reaccionar una amina de la fórmula III con aldehido o cetona sustituida en un anillo aromático sustituido en la posición orto con un halógeno, tal como flúor (y en algunos caos, cloro) (fórmula II) de la fórmula II en un disolvente polar, aprótico, seguido de metilenación con un compuesto de la fórmula IV, y; calentar la reacción en una amplia variedad de disolventes. en donde X, R1, R2, R3, R4, y R5 son como se definieron anteriormente e Y1 es H o alquilo. Las modalidades de la invención pueden incluir uno o más de los siguientes. R4 es independientemente (a) H, (b) halo (e) SR12, (f) S(0)mR13, (g) NR9R10, (h) NR9S(0)mR13, (i) NR9C(=0)OR13, (j) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, (k) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, (I) ciano, (m) nitro, (n) CONR9R10, (o) C02R12, (p) C(=0)R13, (q) C(=NOR 2)R13, (s) NR9C(=0)-R12, (t) alquiloC1-7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R1 . o (u) het1 opcionalmente sustituido con uno o más R8 Por ejemplo, R4 es independientemente seleccionado de N02) H, Br, F, CF3, CN, NH2, -C(0)-OCH3, -S-CH3, -S-CH3l -S(0)2-CH3, -N(OCH3)-CH3, -NH-C(0)-0-tbutilo, -NH-C(0)-CH3, heteroariio opcionalmente sustituido con uno o más R8, het1 opcionalmente sustituido con uno o más R8, -S(0)2-CH3, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de N02, Cl, F, -OCH3, y -OCF3. R3 es H. R1 es -C(0)R6. R2 es -C(0)R7. R6 y R7 forman -N(R17)-C(0)-N(R17)- o -N(R17)-C(S)-N(R17)-. X es -(C(R 5)2)m-0-(C(R15)2)k- o -(C(R15)2)m -NR16-(C(R15)2)k-. X es -C(R 5)2-0-C(R15)2- o -C(R15)2- NR16-C(R15)2- R 5 es independientemente H, a!quiloCi- opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R1 . X es -CíHXalquilo^-O-CÍHXalquiloC^)- o -C(H)(alquiloCi-4)-NR1s -C(H)(alquiloCi-4)-. El compuesto de la fórmula y cada R15 es independientemente (b), (c), (d), (e), (f), o (g). El compuesto de fórmula I puede ser, pero no está limitado a: 1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-8-nitroespiro[[1,4]oxa2ino(4I3-a)qui nolin-5(6H),5'(2'H)- 2',4,,6'(1,H,3,H)-triona; 1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimeti!espiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H, ?,3' H)-triona; 8-Bromo-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetilespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H)I5 2?)-pirimid¡n]-2,)4,,6, (1?,3' H)-triona; 8-Fluoro-1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetilespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]q uinolin-5(6H, S ^-pirimidinl^'.e I 'H,3'H)-triona; 1 ,2,4,4á-tetrahidro-2,4-dimetil-8-trifluorometilespiro[[1 ,4]oxazino] -4,3-a]quinolin-5(6H),5,(2H)-pirimidin]-2,,4,,6'(1,H,3,H)-triona; 1 ,1',2l3',4,4',4a,6,-octahidro-2,4'l6,-trioxoespiro[[1,4]oxazino(4,3-a ] quinolin-5(6H),5' (2'H)-pirimidin]-8-carbonitrilo; 1 ,2,4,4a-tetrah¡dro-2,4-dimetil-8-carboxamidaespiro[[1,4]oxazino[ 4,3-a]quinolin-5(6H)l5'(2'H)-pirimidin]-2,l4,l6'(1' H,3' H)-triona; 1 ,2,4,4a-tetrahidro-8-nitroespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5\2^-pirimidin]-2\4',6' (1'H,3'H)-triona; 1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetilespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2?)-pirimidin]-2')4,,6,(1, H,3' H)-triona; 8-Bromo-1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetilespiro[ ,4]piperazino[4,3-alquinolin-SíeHJ.S'Í H pirimidÍnl- ^'.e H.S'HJ-triona; 1 ,2,4,4a-tetrahidro-1 ,4a-dimetil-8-nitroespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]q uinolin-5(6H),5 2^-pirimidin]- 2',4,,6,(1' H,3'H)-tr¡ona; 8-Bromo-1 ,2,4,4a-tetrahidro-cis-2,4-dimetilespiro[[1 ,4]oxazino(4,3 -a]quinolin-5(6H),5,(2' HJ-pirimidinH-tioxo-Z^XI' H,3H)-diona; 8-Bromo-1 ,2,4,4a-tetrahidro-cis-2,4-dimetilespiro[[1 ,4]oxazino[4,3 -a)quinolin-5(6H)l5,(2,H)pirimidin]-2,I4,16,(r metil, 3' metil)-triona; N-i ^.S'^^'^a.e-octahidro^^-dimetil^'^'.e'-trioxoespiro [[1 ,4]oxazino[4,3-a] -quinolona-5(6,H),5,(21H)-pirimidin]-8-il]acetamida; 111,,2,3,,4,4',4a,6,-octahidro-2,4-dimetil-2,,4,)6'-trioxoespiro[[1 ,4]o xazino- [4,3-a]quinolona- 5(6H),5\2^-pirimidin]-8-ilcarbamato de terc-butilo; monoclorhidrato de 8-amino-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetilespiro[[1 ,4]oxazino-[4,3-a]quinolona- 5(6H),5,(2,H)-pirimidin]-2',4, 6'(1?,3?)-?G???3; 9-Bromo-1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-8-nitroespiro[[1,4)oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)- pírimidinl-Z^'.eXI' H,3'H)-triona; 8-acetil-1 ,2 A4a-tetrahidro-2,4-dimetilespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6,H),5'(2H)-pirimidin)-2,4,,6'(rH,3,H)-triona; 8-etanona-0-metiloxirna-1-1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetilespiro[[1 ,4]oxazino[4I3-a]qui-nol¡n-5(6H)15"(2H)-p¡rim¡din)-2'I4'I6,(r H.^HJ-triona; l ^^^a-tetrahidro-a^-dimetil-S-ímetilsulfoni espiroIfl ,4]oxazino [4 -3]???-????^(6?),5 2?>-??G?G??(1??]-2,?4,?6,(1?>3,??)-?p??3; 1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-8-(metilsulfinil)espiro[[1 ,4]oxazino K.aalquinolin-SíeHJ.S ^.HJ-pirimidinl^'^'.e'íl' H.a'.HHriona; l^^^a-tetrahidro^^-dimetil-S- metiltioJespirotCl.^oxazino^.a-a]quinoIin-5C6H;,-5Y2'H;pirimidin]-2,4',6'(1'H, 3'H)-tr¡ona; l^^^a-tetrahidro^^-dimetil-Q-nitroespirotll^Joxazino^^-alquinolin-SieH)^' (2',H)- pir¡midin]-2\4\6X1H3^-triona; 1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-8-nitroespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2,H)-pirimidin]-2',4,,6,(1,metil,3,metil)-triona; 1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-8-nitroespiro[[1)4]oxazino[4,3-aJquinolin-SieHJ^ Hi-pirimidinl- ^^ i H, ^ metil)-triona; 1 ,2,4,4a-tetrahidro-4-metil-8-nitroespiro[[1,4]oxaz¡no[4,3-a]qu¡noI¡ n- SíeHJ.S .H^pirimidinl- ^'.e I'H.S'HHriona; 1 ,2,4,4a-tetrahidro-2-metil-8-nitroespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-ajquinolin- 5(6H),5,(2,H)-pirimidin]-2,,4,I6,(2,H, 3'H)-triona; 2,3,4,4a-tetrahidro-1 '.S.S'-trimetilespirotl H-pirazino[1 ,2-a]quinolin -5(6H),5' ( ^J-pirimidinJ^^ H,^ H)-triona; 2,3,4,4a-tetrahidro-3-metilespiro[1 H-pirazino[1 ,2-a]quinolin- 5(6,H))5,(2'H)-pirimidin]-2,l4,6,(1, H,3,H)-triona; l.l-dimetiletill.l^.S'^'^a.e'-octahidro-S-nitro-^^'.e-trioxoespirot 3H-pirazino-[1 ,2-a]quinolin- 5(6H),5X2\H)-p¡r¡m¡d¡n]-3-carboxilato; l.ldimetil-S-ciano-l. ^.S'^^^a.e'-octahidro^'^'.e'-trioxoespiro [3H-pirazino[1 ,2-a] quinolin- 5(6H),5'(2'H)-pirimidin3-3-carboxilato; 1.l^'S'^'a-hexahidro-^'-dimetiM ,3-dioxoespiro[2H-indeno-2,5'(6'H)-[ ,4]ox azino [4,3-a]quinolin-8'-carbonitrilo; l^^^a-tetrahidro^^-dimetiltl^loxazino^.S-alquinolin-S.B.S (6H)-tricarbonitrilo; 8- Bromo-1 ,2,4-4a-tetrahidro-2,4-dimetil[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin -5,5(6H)-dicarbonitrilo; 2I3,4,4a-tetrahidro-3-metil-8-nitro-2,-tioxoespiro[IH-pirazino[1 l2-a] quino]in-5(6H),5\2^-pirimidin)-4\6' (rH,3'H)-diona); 9- (4-clorofenil)-1 ,2,4,4atetrahidro-2,4-dimetilespiro[[1,4]oxazino[4 ,3-a]quinolin-5(6,H),5,(2,H)-pirimidin]-2,,4,,6'(1,HI3,H)-triona; 1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-9-[4-(trifluorometioxi)fenil]espiro[[1 , 4]oxazino[4,3-a]-quinolin-5(6H),5,(2,,H)pirimidin]-2'4,6' (l'H.S'HJ-triona; 1 ,2 A4a-tetrahidro-9-(metoxifenil)-2 dimetilespiro([ 1 ,4]oxazino[4,3-a]qu¡nol¡n-5(6H)l5,(2,H)-pirimid¡n]-2,,4,,6,(1,Hl3, H)-tr¡ona; ]oxazino[4,3a]quinolin-5(6H),5,(2,H)-pirimidin3-2,,4,,6,(1,H,3,H)-triona; 1 ,2,4,4atetrahidro-2,4-dimetil-9-(3-nítrofeniI)esp¡ro[1 ,4]oxazino[4, 3-aIquinolin- eieH ^ZWypmmidin i'A' XVH^ H)-tr¡ona; l. ^.S'^^'^a.e'-octahidro^^-dimetil^'^'.e'-trioxoespirotf ^joxazino^.S-alquinolin-Síe^.S HÍ- irimidinl-Q-illbenzonitrilo; 1 ,2,4,4a-tetrah¡dro-2,4-dimetil-9-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[[1 ,4]o xaz¡no[4,3-a]qu¡nolín-5(6H)>5,(2,H)-p¡r¡midin]-2,,4,)6'(1,H,3,H)-triona; 1 ,2,4I4a-tetrah¡dro-2,4-dimetil-9-(4-pirid¡nil)esp¡ro[[1 ,4]oxaz¡no[4, S-alquinolin-SíeHJ.S Z'HJ-pirimidinl^'^'.e'CH.S'HHriona; 1 ,1 '^.S'^^a.e'-octahidro^^-dimetil^^'.e'-trioxoespirottl ,4]oxaz ino[4,3-a]quinolin- 5(6H),5'(2I H)-p¡rimidin]-9-carbox¡lato de metilo; l. ^.S'^^a.e'-octahidro^^-dimetil^'^'.e'-trioxoespiroftl.^oxa zino[4,3-a]quino [n-5(6H),5,(2'H)-pirimidin]-8-carboxilato de metilo; Monoclorhidrato de 1 ,2,3,3' A^a^'-octahidro- ^.S'-tr¡oxoespiro[1 H-pirazino[1 ,2-a] quinolin-5(6H),5 2^-pirimid¡n-8'carbon¡trilo; y Monoclorhidrato de 2,3,4,4a-tetrahidro-8-nitroespiro[1 H-pirazino [1 ^-alquinolin-SíeHi.S Hi-pirimidinl-^A.e I ?, 3'H)-triona. . Otros compuestos de la invención incluyen (2S,4R,4aR)-4-isopropil-2-metil-8-nitro-1,2,4,4a-tetrahidro-2'H,6H-espiro[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5, 5'-pir¡midin]^4\6 1H3'H)-triona; (2R,4S,4aS)-2,4-dietil-8-nitro-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2'H,6H-espiro[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5, 55-pirimidin]-2',4',6'(1 'H,3'H)-triona; (2R,4S,4aS)-2,4-dimetil-8-nitro-1,2,4,4a-tetrahidro-2'H,6H-espiro[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5, 5'-pirimidin]-2\4\6 1H3^-triona; (2R,4S,4aS)-8-acetil-9,10-difluoro-2,4-dimetil-1,2,4,4a-tetrahidro-2'H,6H-espiro[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5, 5'-pirim¡din]-2\4\6 1U3'H)-triona; (2R,4S,4aS)-10-fluoro-2,4-dimetil-8-n¡tro-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,H,6H-esp"iro[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5, 5'-pinmidin]-2\^6 1H3'H)-triona; (2Rl4S,4aS)-2,4-dimetil-8-[5-(trifluorometil)-1,2l4-oxadiazol-3-il]-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2'H,6H-espiro[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5, 5 -pirimidin]-2'I4',6'(1'H,3'H)-triona; 1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-8-nitroespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-^quinolin-SíeHJ.S'Í^H^pirimidinl^'A.e I'H.S'HJ-triona; (2S,4R,4aR)-2-isopropil-4-metil-8-nitro-1,2,4,4a-tetrahidro-2'H,6H-espiro[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5, 5'-pirimidin]-2 4\6\1H3'H)-triona; (2S,4R,4aR)-2-isopropil-4-metil-8-nitro-1,2,4,4a-tetrahidro-2'H,6H-espiro[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinol¡n-5, 5'-pirimidin]-2',4',6'(ri-l,3'l-l)-triona; (2RI4S,4aS)-2,4-diisopropil-8-nitro-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2"H,6H-espiro[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5, 5'-pir¡mid¡n]-2',4',6'(1 'H,3'H)-triona; (2R,4S,4aS)-2,4-dimetiI-8-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-1 ,2,4,4a-tetrahidro^'H.GH-espirotl ^oxazino^.S-aJquinolin-S, 5'-pirimidin]-2,,4'l6'(1'H,3'H)-triona; (2S,4R,4aR)-8-acetil-10-fluoro-2,4-dimetil-1 ,2,4,4a-tetrahidro- 2'H,6H-espiro[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5I 5'-pirimidin]^4\6'(1H3^-triona; (2,RI4'SI4a'S)-2,I4'-dimetil-8'-nitro-r,2',4',4a,-tetrahidro-2H)6'H-espiroCI^-oxazino^.S-alquinolin-S.S'-pÍrimidin^'^'^'íl'H.S'HÍ-triona; (2R,4S,4aS)-2,4-dimetil-8-(5-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-il)-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2'H,6H-espiro[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5, 5'-pirimidin]-l'A' iVH.Z'Hyiúona; (2S,4S,4aS)-4-metil-8-nitro-2-(trifluorometil)-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2'H,6H-espiro[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5, 5'-pirimidin]-2',4',6'(1 'H,3'H)-triona; (2R,4S,4aS)-2,4-dimetil-2',4',6,-trioxo-1,1',2,3',4,4',4a,6'-octahidro-2?)6H-esp¡ro[1,4]oxazino[4,3-a]qu¡nolin-5,5'-p?rimidin]-8-carboxilato de 4-azido-3-yodobencilo; (2S,4S,4aS)-2,4-dimetil-8-mtro-1 ,2,4,4a-tetra idro-2'H,6H-espiro[1 ,4-oxazino[4,3-a]quinolin-5, 5'-pirimidin]-2',4',6'(1 'H,3'H)-triona.

Otros compuestos específicos de fórmula I incluyen re/-(2R,4S,4aS)-1 ,2,4,4a-tetrah¡dro-2-metil-4-(1-metiletil)-8-nitroespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2,H)-pirimidin]-2']4',6'(1,H,3'H)-triona; Re/-(2R,4R,4aR)-1 ,2,4,4a-tetrahidro-4-(1-metiletil)-8-nitro-2-(trifluorometil)-espiro[[114]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2',4',6'(1?,3?)-?p??3; Rel-{2RAS S) -e\\\-^,2AAa-tetTa \(iro-2-met\\-8-nitroes iroKI ^oxazinoH.S-alquinolin-SíeHi.S'Í HÍ-pirimidin^'^'.e I'H.S'H)-triona; Re/-(2R,4S,4aS)-2,4-dietil-1 ,2,4,4a-tetrahidro-8-nitroespiro[[1 ,43oxazino[4I3-a]quinolin-5(6H),5'(2,H)-pirimidin3-2',4',6,(rH,3,H)-triona; (2R,4S,4aS)-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-8-nitroespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H)I5'(2'H)-pirimidin]-2,,4',6'(1'H,3'H)-triona; (2S,4S,4aS)-4-et¡l-1 ,2,4,4a-tetra idro-8-nitro-2-(trifluorometil)espiro[[ ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5,(2'H)-pirimidin]-2,,4,,6'(1 'H,3'H)-tnona; f?e/-(2R,4S,4aS)-8-acetil-9,10-difluoro-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2!4-dimetil-espiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2'I4',6'(rH13'H)-triona; e/-(2R,4S,4aS)-10-fluoro-1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-diemtil-8-nitroespiro[[1I4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona; f?e/-(2R,4S,4aS)-1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-8-[5-(trifluorometil)-l ,2,4-oxadiazol-3-il]espiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-SíeHJ.S^'HJ-pirimidinl^'^'.e'CI'H.S'HJ-triona; Re/-(2R,4S,4aS)-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-8-???G?ß8??G?[[1 ?4]??3????[4,3-3½???????-5(6?),5'(2?)-??p???"^??]-2',4',6,(1?,3?)-triona; Re/-(2R,4S,4aS)-1 ,2,4,4a-tetrahidro-4-metil-2-(1-metiletil)-8-n¡troesp¡ro[[1 I4]oxazino[4I3-a]qu¡nolin-5(6H),5 2?)-pirimidin]-2,,4'J6'(1?,3?)-triona; Re/-(2R,4RI4aS)-4-etil-1,2,4,4a-tetrahidro-8-nitro-2-(trifluorometil)espiro-[[1l4]oxazino[4l3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2\^6 1H3^-triona; Re/-(2R,4S,4aS)-2,3,4,4a-tetra idro-2,4-dimetil-8-nitroespiro[1H-benzo[c]quinolizin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2',4',6'(1'H,3'H)-tr¡ona; Re ^R^S^aSJ- ^^^a-tetrahidro-a^-bisíl-metileti -S-nitroespiro[[1 ,4]oxazino[4>3-a]quinolin-5(6H),5,(2'H)-pirimidin]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona; f?e/-(2R,4S,4aS)-8-[5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il3-l^^^a-tetrahÍdro^^-diemtilespiroHI^oxazino^.S-aJquinolin-SCeHJ.S H)-pirimidin]-2\4\6 1H3'H)-triona; Re ^R^S^aSJ-l^^^a-tetrahidro^^-dimetil-S-Ca-metil-l^^-oxadiazol-5-il)espiro [[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2,H)-pirimidin]-2'I4',6'(1'H,3"H)-triona; f?e/-(2R,4S,4aS)-8-acetil-10-fluoro-1 a-tetrahidro^-dimetilespiro[[1 ,43oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin3- Re/-(2R,4S,4aS)-2-etil-1,2,4,4a-tetrahidro-4-metil-8-nitroespiro[[1)4]oxazino[4)3-a]quinolin-5(6H),5 2,H)-pirimidin]-2,I4',6,(rH,3,H)-triona; Re/^'R^'S^'aSV ^'^'^'a-tetrahidro^'^'-dimetil-S'-nitGoespiro[pirimidin-5(2H),5 6?)-[1,4]tiazino[4,3-a]quinolin]-2,4,6( H,3H)-triona; (2R,4S,4aS)-8-bromo-1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-10-n¡troespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]qu?nol¡n-5(6H)l5 2?)-p¡rim¡d¡n]-2 4^6'(1?,3?)-triona; (2R,4S,4aS)-9,10-difluoro-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetilespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'l-l)-pirimidin]-2'I4',6,(1'H,3,H)-triona; Re/-(2R,4S,4aS)-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-8-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)espiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2',4',6'(1?,3?)-?p??3; e/-(2R,4S,4aS)-8-(5-ciclopropil-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-1, 2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetilespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinol¡n-5(6H),5'(2'H)-p¡rim¡din]-2,,4'I6,(1'H,3'H)-triona; fíe/-(2R,4S,4aS)-2-etenil-1 ,2,4,4a-tetrahidro-4-metil-8-n¡troespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5,(2,H)-pirimid¡n]-2,,4',6'(1 ?.3?)-triona; Re -p-^R^S^aSÍ-l. ^.S'^^'a.e'-octahidro^^-dimetil-2\4\6 r¡oxoespi^o[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'l-l)-p¡r¡m¡din]-8-il]-1,2-4-oxadiazol-5-il]benzon¡trilo; Re/-(2R,4S,4aS)-1 ^^^a-tetra idro^^-dimetil-S-ÍS-metil-l ,2,4-oxadiazol-3-il)espiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-p¡r¡midin]-2',4',6'(rH,3'H)-triona; Re/-(2R,4S ,4aS)-1 ,2,4,4a-tetrahidro-4-metil-8-nitro-2-propilesp¡ro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2,,4',6'(1'H,3,H)-triona; Re/-(2R,4S,4aS)-2-ciclopropil-1 ,2,4,4a-tetrahidro-4-metil-8-n¡tGoespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2?)- irimid¡n]-2 4',6,(1?,3?)-triona; (2S,4S,4aS)-1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimet¡l-8-nitroespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5 2?)- ¡r¡midin]-2 ',6,(1?,3?)-triona; Re/-(2R,4S,4aS)-1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-8-[5-(metiltio)-1,3?4-?^?3???-2-??]ß8??G?[[1,4]??3????[4,3-3]???????-5(6?),5 2?)-??pG?^??]-2',4,,6,(1,H,3'H)-tr¡ona; Re/-(2R,4R,4aR)-1 ,2,4,4a-tetrahidro-4-metil-8-nitro-2-(tr¡fluorometil)esp¡Go[[1I4]-oxazino[4,3-a]qu?nolin-5(6H))5 2?)-p¡r¡midin]- y (2R,4S,4aS)-1ir2l3',4,4,I4al6'-octahidro-2,4-dimetii-2'I4,,6'-trioxoespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5 2'H)-pir¡midin]-8-carboxilato de re/-(4-azido-3-yodofenil)metilo.

Las modalidades antes mencionadas abarcan todas las formas estereoisoméricas, por ejemplo enantioméricas, diastereoméricas, y tautoméricas de los compuestos mencionados. Los compuestos de fórmula I incluyen al menos un centro quiral.

La fórmula I cubre formas racémicas y enriquecidas con enantiómeros del compuesto de la presente invención. La mezcla racémica es útil de la misma forma y con los mismos fines que el enantiómero más activo; la diferencia es que la mayoría del material racémico debe ser utilizado para producir el mismo efecto antibacteriano. Será evidente para los expertos en la técnica que algunos de los compuestos reivindicados tengan centros quirales múltiples presentes. En estos casos, los diastereómeros son posibles. Todos estos diastereómeros, en formas racémicas y enriquecidas con enantiomeros, también están dentro del alcance de los compuestos de Fórmula I. En otro aspecto, la invención caracteriza una composición farmacéutica que incluye uno o más compuestos de fórmula I. La composición puede incluir una forma enriquecida con enantiomeros del compuesto de fórmula I. Por ejemplo, la composición puede incluir al menos 50% (más típicamente al menos 80% o 90%, o más) de un enantiómero de un compuesto de fórmula I en relación al otro enantiómero del compuesto. En forma ventajosa y sorprendente, los compuestos de la presente invención inhiben la ADN girasa bacteriana, una topoisomerasa tipo II dependiente de ATP, de una manera distinta a la de otro inhibidor de ADN girasa conocido como quinolinas, cumarinas, y ciclotialidinas. El término alquilo se refiere a los sustituyentes de cadena recta y ramificada y a menos que se especifique lo contrario incluyen 1 a 10 átomos de carbono, preferentemente 1 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de sustituyentes alquilo incluyen, pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, n-hexilo, y similares. A menos que se especifique lo contrario cada sustituyente alquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de halo, N(R16)2, donde R16 está definido anteriormente, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, ceto, amino, alquilo, tio alquilo Ci-C6, alcoxi C-i-C6, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo Ci-C6, nitrilo, cicloalquilo, y un anillo carboxílico de 5 o 6 miembros o anillo heterocíclico que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxígeno y azufre. "Nitrógeno sustituido" significa nitrógeno que soporta alquilo C1-C6 o (CH2)pfenilo donde p es 1, 2, o 3.

DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención describe inhibidores de la topoisomerasa de tetrahidroquinolina tricíclica. Los compuestos de la presente invención inhiben la ADN girasa bacteriana, una topoisomerasa II. Estos compuestos tienen una actividad útil contra la bacteria aeróbica y anaeróbica, siendo efectiva contra una cantidad de patógenos humanos y veterinarios. Los organismos representativos incluyen, pero sin limitarse a, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, StreptocOccus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Chlamydophila pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Clostridum spp., Peptostreptococcus spp. y Bacteroides spp. Será evidente para los expertos en la técnica que los organismos descritos son meramente representativos y que otras bacterias están incluidas dentro del espectro de la actividad de los compuestos reivindicados. El compuesto de fórmula I puede estar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales preparadas a partir de ácidos y bases no-tóxicas, farmacéuticamente aceptables. Las bases y ácidos no-tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen bases inorgánicas, ácidos inorgánicos, ácidos orgánicos, y bases inorgánicas. Las sales derivadas de las bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio, férrico, ferroso, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc, y similares. Las sales derivadas de bases no-tóxicas, orgánicas, farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas que se producen en forma natural, aminas cíclicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, ?,?-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilamino-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaina, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, y similares. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yohídrico, ácido sulfúrico, ácidos minerales, ácidos sulfónicos, ácido fosfórico, ácido fosforoso, y similares. Las sales derivadas de los ácidos no-tóxicos, orgánicos, farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos carboxílicos de alquiloCi-6, ácidos di-carboxílicos, y ácidos tri-carboxílicos tales como ácido acético, ácido propíónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido adípico, y ácido cítrico. Otras sales pueden derivarse de ácidos sulfónicos de arilo y alquilo tales como ácidos sulfónicos de tolueno y similares.

Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse utilizando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico tal como una amina con un ácido adecuado dando un anión fisiológicamente aceptable. También pueden fabricarse las sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio, litio) o de metal alcalinotérreo (por ejemplo calcio) de ácidos carboxílicos. El término "cantidad eficaz" de un compuesto como se provee en la presente significa una cantidad no-tóxica pero suficiente del o los compuestos para dar el efecto deseado. Como se señala más adelante, la cantidad exacta requerida variará de sujeto en sujeto, dependiendo de la especie, edad, y condición general del sujeto, la severidad de la enfermedad que se está tratando, el o los compuestos particulares utilizados, el modo de administración, y similares. De este modo, no es posible .especificar una "cantidad eficaz" exacta. Sin embargo, un experto en la técnica puede determinar una cantidad eficaz apropiada utilizando sólo experimentación de rutina. La cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I que se administra y el régimen de dosificación para tratar una enfermedad con el compuesto de fórmula I y/o composiciones que contienen el compuesto de fórmula I depende de una variedad de factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo y el estado del sujeto, la severidad de la enfermedad, la ruta y la frecuencia de administración, y los compuestos particulares empleados, y de este modo puede variar ampliamente. La dosificación del compuesto de fórmula I como se administra a un mamífero puede estar entre 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día. En general, el compuesto de fórmula I es un componente de una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas contienen portadores y excipientes bien conocidos además del compuesto de fórmula I. Las composiciones farmacéuticas pueden contener el compuesto de fórmula I en una cantidad en el rango entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1000 mg, tal como en el rango entre aproximadamente 50 y aproximadamente 800 mg. En general, la composición farmacéutica incluye entre aproximadamente 0,5% a aproximadamente 90% en peso del compuesto de fórmula I. Una dosis diaria total de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg del compuesto de fórmula I puede ser apropiado para un adulto. La dosis diaria puede administrarse en una a cuatro dosis por día. La dosis deseada puede presentarse en una sola dosis o dividida en múltiples dosis administrada en intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más sub-dosis por día. La sub-dosis en sí, puede dividirse, por ejemplo en una cantidad de administraciones espaciadas en forma discreta. Además, debe entenderse que la dosis inicial administrada puede incrementarse más allá del nivel superior para lograr rápidamente la concentración de plasma deseada. Por otro lado, la dosis inicial puede ser más pequeña que la óptima y la dosis diaria puede incrementarse progresivamente durante el curso del tratamiento dependiendo de la situación en particular.

Las composiciones farmacéuticas del compuesto de fórmula I ya sea en forma individual o en combinación con otros agentes antimicrobianos, se pueden preparar mediante métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, por medio de procesos de mezclado convencional, disolución, granulación, fabricación de grageas, pulverizado, emulsión, encapsulado, entrampado, liofilización o secado por pulverizado. Las composiciones farmacéuticas para uso de acuerdo con la presente invención pueden formularse de manera convencional utilizando uno o más portadores fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden ser utilizadas farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la ruta de administración elegida. Los compuestos de fórmula I pueden ser administrados en forma parenteral, oral, tópica, transdérmica, y rectal (por ejemplo en forma de supositorio). Las formulaciones para administración sistémica pueden tener la forma de soluciones y suspensiones acuosas, además de comprimidos sólidos y formulaciones en cápsula. Las soluciones y suspensiones acuosas se pueden preparar a partir de polvos o gránulos estériles que tienen uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para administración oral. Los compuestos se pueden disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de maní, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, y/o varios buffers. Otros adyuvantes son bien y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica. Por ejemplo, las suspensiones o soluciones para administración sistémica pueden incluir ß-ciclodextrinas, tales como Captisol® como agente solubilizante. Las composiciones pueden, por ejemplo, administrarse en forma parenteral, por ejemplo, intravascular, intraperitoneal, subcutánea, o intramuscular. Para administración parenteral, se puede utilizar solución salina, solución dextrosa. o agua como portador adecuado. Las formulaciones para administración parenteral pueden tener la forma de soluciones o suspensiones para inyección estériles isotónicas acuosas o no-acuosas. Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral contendrán, en general, una cantidad farmacéuticamente aceptable del compuesto o una sal soluble (sal de adición de ácido o sal de base) disuelta en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo, agua-para-inyección y un buffer para dar una solución isotónica regulada en forma conveniente, por ejemplo, con un pH de aproximadamente 3,5-6. Los agentes de regulación apropiados incluyen, por ejemplo, ortofosfato trisódico, bicarbonato sódico, citrato sódico, N-metilglucamina, L(+)-lisina y L(+)-arginina para mencionar algunos de los agentes reguladores representativos. El compuesto de esta invención será disuelto, en general, en el portador en una cantidad suficiente para aportar una concentración inyectable farmacéuticamente aceptable en el rango de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml de solución. La composición farmacéutica líquida resultante se administrará para obtener la cantidad de dosificación eficaz antibacteriana mencionada anteriormente. Para administración sistémica, los compuestos se pueden formular combinando los compuestos activos con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Dichos portadores permiten que los compuestos de la invención sean formulados como comprimidos, pildoras, tabletas, grageas, cápsulas, líquidos, soluciones, emulsiones, geles, jarabes, suspensiones acuosas, suspensiones, y similares para su ingestión oral por parte del paciente. Además del compuesto de fórmula I, la composición farmacéutica para uso terapéutico puede comprender además uno o más materiales portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos. El término material "portador" o "excipiente" utilizado en la presente, significa cualquier sustancia, que no es un agente terapéutico en sí mismo, utilizado como portador y/o diluyente y/o adyuvante, o vehículo para la administración de un agente terapéutico a un sujeto o agregado a una composición farmacéutica para mejorar sus propiedades de manipuleo o almacenamiento o para permitir o facilitar la formación de una unidad de dosis de la composición en un artículo discreto tal como una cápsula o comprimido apropiado para administración oral. Los excipientes pueden incluir, a modo de ilustración y sin limitación, diluyentes, desintegrantes, agentes ligantes, adhesivos, agentes humectantes, polímeros, lubricantes, deslizadores, sustancias agregadas para enmascarar o contraatacar un sabor u olor desagradable, sabores, tinturas, fragancias y sustancias agregadas para mejorar la apariencia de la composición. Los excipientes aceptables incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, carbonato de magnesio, talco, gelatina, goma acacia, alginato de sodio, pectina, dextrina, manitol, sorbitol, lactosa, sucrosa, almidones, gelatina, materiales celulósicos, tales como ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos y ésteres de alquil celulosa, cera de baja fusión, manteca o polvo cacao, polímeros tales como polivinilpirrolidona, alcohol polivínilico y polietilenglicoles, y otros materiales farmacéuticamente aceptables. Los componentes de la composición farmacéutica pueden estar encapsulados o en forma de comprimidos para una administración conveniente. Para administración oral, la composición farmacéutica puede tener la forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, suspensión, o liquido, Si se desea, se pueden incluir otros ingredientes activos en la composición. La suspensión o liquido puede incluir otros aditivos tales como ß-ciclodexfrinas, tales como Captisol®, que puede actuar como agente solubilizante. Los núcleos de gragea están provistos con recubrimientos adecuados. A este fin, se pueden utilizar las soluciones, de azúcar concentradas que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, carbopol gel, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y disolventes orgánicos apropiados o mezclas de disolvente. Se pueden agregar tintes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de gragea para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas que pueden ser utilizadas en forma oral incluyen cápsulas expulsivas hechas de gelatina, cápsulas selladas fabricadas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas expulsivas pueden contener los ingredientes activos mezclados con un relleno tal como lactosa, un aglutinante tal como talco, y/o un lubricante tal como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En cápsulas blandas, los compuestos activos pueden ser disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina liquida, polietilenglicoles líquidos, cremofor, capmul, mono, di- o triglicéridos de cadena media o larga. Además se pueden agregar estabilizantes en estas formulaciones. Las composiciones en forma liquida incluyen soluciones, suspensiones o emulsiones. Por ejemplo, se pueden proveer soluciones de los compuestos de esta invención disueltos en sistemas de agua y agua-propilenglicol y agua-polietilenglicol, que contienen opcionalmente agentes colorantes convencionales adecuados, agentes saborizantes, estabilizantes y agentes de espesamiento. Alternativamente, el compuesto de fórmula I puede tener la forma de polvo para la constitución de un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógeno estéril, antes de su uso.

Para administración de supositorio, los compuestos también se pueden formular mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero liquido a temperatura rectal y por lo tanto fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen, cacao, manteca cera de abeja y otros glicéridos. Como tratamiento tópico se mezcla una cantidad eficaz de fórmula I en un vehículo crema o gel farmacéuticamente aceptable que puede ser aplicado a la piel del paciente en el área de tratamiento. La preparación de dichas cremas o geles es bien conocida en la técnica y puede incluir intensificadores de penetración, tales como aceites o alcoholes, que incrementan o permiten que los compuestos de fórmula I penetren la dermis o tejido transdérmico. En algunas modalidades, el compuesto de fórmula I puede administrarse mediante la inhalación siempre que los compuestos pasen a la . corriente sanguínea. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto de fórmula I pueden administrarse en forma conveniente a través de un aerosol en la forma de solución, polvo seco, o crema. El aerosol puede utilizar un pico presurizado o un nebulizador y un propulsor adecuado. En el caso de una aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede estar controlada mediante el suministro de una válvula para administrar una cantidad medida. Las cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina para uso en un inhalador puede formularse con un contenido de un base de polvo tal como lactosa o almidón.

En forma adicional, el compuesto de fórmula I puede ser administrado utilizando un sistema de liberación sostenido. Varios materiales de liberación sostenida han sido establecidos y son bien conocidos por los expertos en la técnica. Las cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos durante 24 horas hasta varios días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, se pueden emplear estrategias adicionales para la estabilización de la proteína. El compuesto de fórmula I también puede administrarse mediante una formulación de liberación controlada como puede ser provista en una dispersión de un compuesto activo en hidroxipropilmetil celulosa, u otros métodos conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas también pueden ser parte de una terapia de combinación. En una terapia de combinación, el compuesto de fórmula I y otros medicamentos, tales como antimicrobianos, antiinflamatorios, y agentes liberadores de dolor, pueden ser administrados en forma simultanea o en intervalos separados. Cuando se administra en forma simultanea, el compuesto de fórmula I y otros medicamentos se pueden incorporar en una sola composición farmacéutica o en composiciones separadas, por ejemplo el compuesto de fórmula I, en una composición y los otros medicamentos en otra composición. Cada una de estas composiciones pueden ser formuladas con excipientes, diluyentes o portadores comunes, y comprimirse en comprimidos, o elixires o soluciones formuladas. Los compuestos se pueden formular como formas de dosificación de liberación sostenida y similares. Cuando se administran en forma separada, las cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de fórmula I y los otros medicamentos se administran en un programa diferente. Una se puede administrar antes que la otra siempre que el tiempo entre las dos administraciones este dentro de un intervalo terapéuticamente efectivo. Un intervalo terapéuticamente efectivo es un periodo de tiempo que se inicia cuando uno de cualquiera de (a) el compuesto de fórmula I o (b) los otros medicamentos se administren a un mamífero y finaliza en el limite del efecto beneficioso en el tratamiento de la combinación de (a) y (b). La mezcla de diferentes compuestos de fórmula I también pueden administrarse en forma simultanea o junta. En algunas modalidades, los compuestos antibacterianos son profármacos de los compuestos de fórmula I. La expresión "profármaco" denota un derivado de un fármaco que actúa en forma directa conocido, que se transforma en el fármaco activo mediante un proceso enzimático o químico. Los profármacos de los compuestos de fórmula I se preparan mediante la modificación de grupos funcionales presentes en el compuesto de tal forma que las modificaciones se escinden, ya sea en manipulación de rutina o in vivo, al compuesto madre. Los profármacos incluyen, pero sin limitarse a, compuestos de la estructura (I) en donde grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo se ligan a un grupo que, cuando se administra a un animal, se divide para formar el grupo hidroxilo, amino sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos representativos de los profármacos incluyen, pero sin limitarse a, derivados de acetato, formiato, y benzoato de grupos funcionales de alcohol y amina. Ver Notan, R. E. "Theory and Practice of Prodrug Kinetics" Methods in Enzymology, 112:309-323 (1985); Bodor, N., "Novel Approaches in Produg Design", Drugs of the Future, 6(3):165182 (1981); y Bundgaard, H., "Design of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities", in Design of Prodrugs (H. Bundgaard, ed.), Elsevier, N.Y. (1985). Los compuestos de esta invención se pueden sintetizar mediante varios métodos conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos no limitantes de esquemas sintéticos para producir los agentes antibacterianos se describen a continuación. El esquema I muestra un método de preparación de los compuestos de fórmula I, que son el objeto de esta invención. Los benzaldehídos de estructura 1, que se discuten a continuación en los esquemas 3-9, se hacen reaccionar con un reactivo de amina cíclico 2 en una variedad de condiciones de reacción para dar el intermediario 3. Las condiciones preferidas incluyen hacer reaccionar 1 con 2 en un disolvente adecuado tal como ?,?-dimetilformamida (DMF), dimetil sulfóxido (DMSO) o acetonitrilo en presencia <te una base adecuada tal como carbonato de potasio, hidrógeno fosfato de dipotasio, ?,?-diisopropiletilamina y similares y a una temperatura apropiada (típicamente 50°C a temperatura de reflujo) hasta que la reacción logra una conversión elevada al producto deseado 3. El compuesto 3 puede ser purificado mediante cromatografía de columna en gel de sílice o mediante recristalización. Alternativamente, el material en bruto a menudo puede ser utilizado directamente en el próximo paso. A este fin, el compuesto 3 se hace reaccionar con un reactivo de metileno activo 4 (R y R2 son ambos grupos de retiro de electrones) en un disolvente adecuado, tal como metanol, butanol y similares y a una temperatura apropiada tal como temperatura ambiente para generar los intermediarios 5. Los compuestos 4 están disponible en el comercio o son conocidos en la literatura de patentes y demás. Por ejemplo, 1,2,6-tiadiazina-3,5(2H,6H)-diona 1 ,1-dióxido se describe en Goya, P.; y Otros Heterocycles 1981 , 16, 5-7 y Ochoa, C; y Otros, J. Heterocycl. Chem. 1978, 15, 221-224. Los derivados de ?,?-dihidroxi del ácido barbitúrico también son conocidos: Cowden, W.; y Otros, Aust. J. Chem. 1982, 35, 795-797. El ácido barbitúrico y el ácido tío barbitúrico son materiales de partida disponibles en el comercio. El compuesto 5, en algunos casos, puede estar aislado y purificado. Sin embargo, a menudo es preferible continuar simplemente la reacción durante periodos más largos de tiempo y/o a temperatura más elevada (típicamente 50°C a temperatura de reflujo) para continuar con la reacción y/o completarla para dar los compuestos 6 objetivos y reivindicados, que son los compuestos de fórmula I. Será evidente para los expertos en la técnica que la descripción sintética anterior es meramente representativa y que son posibles variaciones no esenciales adicionales conocidas por los expertos en la técnica, algunas de las cuales se incluyen en los ejemplos de esta invención.

Esquema 1 6 i (Fórmula I) compuestos de fórmula I (R y R2 tomados juntos para formar un anillo de hidantoína), se pueden preparar los compuestos deseados como se muestra en el Esquema 2. Las cetonas 7 (ver las referencias mencionadas más adelante para los ejemplos ilustrativos) se hacen reaccionar con cianuro de potasio y carbonato de amonio u otros equivalentes sintéticos descritos en las referencias a continuación para dar los productos de hidantoína 8, que son compuestos de fórmula I, que son el objeto de esta invención. Será evidente para los expertos en la técnica que la descripción sintética anterior es meramente representativa y que son posibles variaciones no esenciales adicionales conocidas por los expertos en la técnica, algunas de las cuales se incluyen en los ejemplos de esta invención. Las referencias a esta química pueden hallarse en: Obrecht, D.; y Otros. Helvética Chemica Acta 1992, 75, 1666-96, Horn, E.; y Otros Chem. Ind. 1986, 615-16, Grunewald, G. L; y Otros, J. Med. Chem. 1980, 23, 754-8, Denyer, C. V.; y Otros Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 1039-42, y las referencias mencionadas dentro de estas citas. Esquema 2 Los esquemas 3-9 ilustran los esquemas generales para la síntesis de 2-halobenzaldehídos. Además de la gran cantidad de 2- halobenzaldehídos que están disponibles en el comercio, los expertos en la técnica pueden producir varios 2-halobenzaldehídos adicionales mediante uno o ambos métodos que se muestran a continuación. Con referencia al esquema 3, un 2-halotolueno se puede oxidar a 2-halobenzaldehído con trióxido de cromo, u oxidante similar, en presencia de anhídrido acético, u otro agente acilante. Ver por ejemplo Org. Syn., Coll. Vol. 2, 1941 , 441. El diacetato intermediario puede aislarse y purificarse, o puede hidrolizarse en condiciones ácidas o básicas al aldehido deseado. Además de los muchos 2-halotoluenos disponibles en el comercio que pueden emplearse, muchos más pueden prepararse fácilmente mediante reacciones de sustitución aromática electrofílica. (acilación, nitración, clorosulfonación, etc. de Friedel Crafts) partiendo de 2-fIuorotolueno. Los cuatro regioisómeros de los productos se pueden formar, en cantidades variables, a partir de estas reacciones de sustitución aromáticas electrofílicas.

Esquema 3: síntesis de 2-benzaldehídos mediante oxidación Con referencia al esquema 4, un fluorobenceno se puede litiar con litio diisopropilamida, u otra base apropiada, y la sal de litio se puede entrampar con dimetilformamida, u otro electrófilo apropiado, para obtenerse el aldehido deseado. Esquema 4: síntesis de 2-fluorobenzaldehídos mediante litiación En muchos casos donde los métodos mencionados no son apropiados para la síntesis de los aldehidos requeridos, se pueden fabricar los correspondientes bromofluorobenzaldehídos como se muestra en el Esquema 5. El aldehido primero se protege mediante acetalización con un ,2-diol apropiado en presencia de un ácido adecuado. El compuesto resultante luego se trata con un reactivo de metal apropiado tal como n-Buü o Mg. El anión resultante se templa con el electrófílo apropiado, y el aldehido se desprotege con ácido acuoso. Se puede utilizar una variedad de electrófilos que incluyen amidas Weinreb, aldehidos, cetonas y disulfuros.

Esquema 5: Bromofluorobenzaldehídos Los 4-bromo-2-fluorobenzaldehído y 5-bromo-2-fluorobenzaldehído requeridos están disponibles en el comercio de Aldrich Chemical Company como también de otros proveedores. Se puede fabricar 2-bromo-6-fluorobenzaldehído de acuerdo con el esquema 3 partiendo de 2-bromo-6-fluorotolueno comercial. Se puede fabricar 3-bromo-2- fiuorobenzaldehído de acuerdo con el esquema 4 partiendo de 2-fluorobromobenceno. En algunos casos, puede ser aconsejable introducir el sustituyente amino antes de introducir el sustituyente derivado de electrófilo, como se muestra en el Esquema 6. El bromo-2-fluorobenzaldehído apropiado se trata con la amina deseada en presencia de una base apropiada tal como carbonato de potasio. El 2-amino-bromo-benzaldehído luego se protege mediante acetalización con un 1 ,2-diol apropiado en presencia de ácido apropiado. El compuesto resultante luego se trata con un reactivo de metal apropiado tal como n-BuLi o Mg. El anión resultante se templa con el electrófilo apropiado, y el aldehido se desprotege con ácido acuoso. Se puede utilizar una variedad de electrófilos que incluyen amidas Weinreb, aldehidos, cetonas y disulfuros. Esquema 6: En el esquema 7, se forma el benzaldehído deseado mediante a los aldehidos deseado (Ver A) mediante los métodos descritos en Milos Hudiicky "Reaction ¡n organic chemistry, ACS Monograph 188," 2da. Ed. 1996, p 23. Alternativamente, se reduce el ácido o-fluorocarboxílico o la porción ester al correspondiente alcohol como se describió (Hudiicky, 1996), y luego la oxidación al aldehido deseado (Ver B) mediante uno de los muchos métodos descritos en Milos Hudiicky, "Oxidation in organic chemistry, ACS Monograph 186". 1990, 115-118, 123-126.

Esquema 7: Reacciones de reducción La formilación de los fluoroarenos se muestra en el Esquema 8. La formilación de los fluoroarenos se puede lograr mediante (a) metalación directa de la posición orto seguido del entrampamiento con DMF, ver Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7499, y rutas similares en Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1993, 6, 403, y J. Org. Chem. 1988, 53, 3145-7; (b) intercambio metal-halógeno seguido del entrampamiento con DMF, tal como se describe en Perkin, 1, 2000, 24, 4234; (c) formilación catalizada del ácido Lewis, ver J. Med. Chem., 1988, 31 , 1972-7 y J. Org. Chem., 1986, 51 , 4073-5; o mediante (d) formilación tipo Vilsmer, ver J. Med. Chem., 986, 29, 2250.

Esquema 8: formilación de Fluoroarenos a) El esquema 9, se refiere a los métodos para preparar o-fluorobenzaldehídos sustituidos con arilo, vinilo y amino, tales como 1) acoplamientos de paladio aril-arilo descritos por N. Miyaura y A. Suzuki en "Palladium-catalyzed cross coupling reactions of organoboron compounds." Chem. Rev. 1995, 95, 2457-83; 2) acoplamientos aril-amino descritos por Buchwald, y Otros en J. Am. Chem. Soc, 1994, 16, 7901 , J. Am. Chem. Soc, 1996, 18, 7215, o Acc. Chem. Res. 1998, 805, o por Hartwig, y Otros en J. Am. Chem. Soc, 1994, 116, 5969; 3) acoplamientos aril-vinilo (reacción Heck) descritos en Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1995, 34, 1844, 1848 o Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6535; o 4) formación de enlace aril-CO descrito en Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3931.

Esquema 9: o-fluorobenzaldehídos sustituidos con Arilo, Vinilo y Amino 1 ) acoplamientos de aril-aril paladio 2) acoplamientos de aril-amino 3) acoplamientos de aril-vinilo (reacción Heck): 4) formación de enlace aril-CO X«OS, N Los compuestos de fórmula I incluyen al menos un centro quiral.

La fórmula I cubre ambas formas, racémicas y enriquecidas con enantiómeros del compuesto de esta invención. La mezcla racémica es útil de la misma forma y con el mismo fin que el enantiomero más activo; la diferencia radica en que la mayor parte del material racémico debe ser utilizado para producir el mismo efecto antibacteriano. Será evidente para los expertos en la técnica que algunos de los compuestos reivindicados tengan múltiples centros quirales. En estos casos, son posibles los diastereómeros. Todos estos diastereómeros, en formas racémicas y enriquecidos con enantiómeros, también están dentro del alcance de los compuestos reivindicados de fórmula I. El termino "enriquecido con enantiómeros" significa que un enantiomero de un compuesto especifico esta presente en una mezcla de los enantiómeros para ese compuesto en concentraciones superior a la del otro enantiomero. Por ejemplo, una forma enriquecida con enantiómeros puede incluir una mezcla de enantiómeros de un compuesto especifico en el cual la concentración de un solo enantiomero de ese compuesto es superior al 50%, por ejemplo, superior a 60%, 70%, 80% o 90%, en relación al otro enantiomero de ese compuesto. Los ejemplos racémicos de los compuestos de fórmula I se pueden separar en enantiómeros individuales o isómeros enriquecidos con enantiómeros mediante cromatografía liquida de alta presión (HPLC) en varias fases estacionarias quirales. Por ejemplo, la cromatografía de material racémico en una columna ChiralPack Ad con etanol (0,1% de DEA) o etanol / ¡sopropanol (0,1% de DEA) da un material enriquecido con enantiómeros. Alternativamente, los compuestos racémicos se pueden separar en isómeros enriquecidos con enantiómeros mediante HPLC preparativa utilizando una columna Chirose C3 y etanol / ¡sopropanol (0,1% de DEA). Debe observarse que estas son condiciones meramente representativas y que otras fases móviles y estacionarias son útiles para proveer compuestos enriquecidos con enantiómeros de Fórmula I. Alternativamente, los compuestos enriquecidos con enantiómeros de Fórmula I se pueden preparar partiendo de amina cíclicas enriquecidas con enantiómeros 2 (ver Esquema 1). Además, los compuestos enriquecidos con enantiómeros de Fórmula I se pueden preparar mediante cristalización de mezclas racémicas en presencia de un ácido o base enriquecido con enantiómeros para producir una sal diastereomérica. Sin elaboración posterior, se cree que un experto en la técnica puede, utilizando la descripción precedente, poner en practica la presente invención en su máxima extensión. La descripción detallada anteriormente se brinda a los fines de esclarecer el entendimiento solamente, y no debe entenderse como limitaciones innecesarias de la misma, ya que las modificaciones dentro del alcance de la invención pueden resultar evidentes para los expertos en la técnica.

EJEMPLOS Sin elaboración posterior, se cree que un experto en la técnica puede, utilizando la descripción precedente, poner en practica la presente invención en su máxima extensión. Los siguientes ejemplos detallados describen la forma para preparar los diversos compuestos y/o realizar los diversos procesos de la invención y deben considerarse como meramente ilustrativos, y no como limitaciones de la descripción precedente. Los expertos en la técnica reconocerán las formas apropiadas de los procedimientos tanto para los reactivos como para las condiciones de reacción y las técnicas.

Eiemplo1:1.2.4,4a-tetrahidro-cis-2,4-dimetil-8- nitroespiroHI ^Joxazino^.S-ajquinolin-SíeHJ.S'Í 'HJ-pirimidin]- 2\4\6 rH,3'H)-triona (12) y 1 ,2,4,4a-tetrahidro-trans-2,4-dimetil-8- nitroespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2,H)-pirimidin]- 2'4',6,(1,H,3,H)-triona Paso 1: Preparación de cis- y trans-2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-nitro-benzaldehído.

Se carga un matraz con 2-fluoro-5-nitrobenzaldehído (1 ,00 g, 5,92 mmol), 2,6-dimetilmorfolina (0,796 g, 6,92 mmol), carbonato de potasio en polvo anhidro (0,955 g, .6,92 mmol) y dimetilformamida (5 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y se vierte en una solución de salmuera saturada al 50% (50 mi). La capa acuosa se extrajo con éter (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron en Na2S04 y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando acetona-cloruro de metileno-heptano (0,5:3:6,5) en forma de eluyente para dar el principal isómero cis (1 ,18 g, 76%) en forma de un sólido amarillo y el isómero menor trans (0,257 g, 16%) en forma de un aceite amarillo. Cis: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10,09, 8,63, 8,32, 7,08, 3,93, 3,33, 2,84, 1 ,27. Trans: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10,10, 8,57, 8,27, 7,06, 4,26, 3,32, 3,10, 3,07, 1 ,31. Paso 2: Preparación de 5-[2-(cis-2,6-dimetifmorfolin-4-il)-5-nitrobenciliden]pirimidin-2,4,6,(1 H,3H,5H)-triona (9) y trans-5-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-nitrobenciliden]pirimidin-2,4,6,(1H,3H,5H)-triona (10) Una mezcla de c/s-2-(2,6-dimetilmorfol'in-4-il)-5-nitrobenzaldehído (del Paso 1) (0,528 g, 2,00 mmol) y ácido barbitúrico (0,256 g, 2,00 mmol) en metanol (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se adsorbió en gel de sílice (10 g) sobre un evaporador rotatorio manteniendo el baño de agua < 30 grados y luego se purificó en gel de sílice utilizando un sistema de disolvente de gradiente acetona-cloroformo-ácido acético (1:9:0,5%) en forma inicial, luego acetona-cloroformo-metanol-ácido acético (1 :8,5:0,5%) en forma de eluyente para obtener 421 mg (56%) 5-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-nitrobenciliden]pirimidin-2,4,6,(1H,3H,5H)-triona en forma de un sólido naranja. 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d 11 ,38, ,27, 8,75, 8,23, 8,01 , 7,21 , 3,74, 3,29, 2,69, 1 ,11. En forma similar, el isómero menor trans, trans-2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-nitrobenzaldehído (del paso 1) se convierte en trans-5-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-nitrobenciliden]pirimidin-2,4,6,(1H,3H,5 triona en 50% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11 ,38, 11 ,27, 8,65, 8,23, 8,08, 7,21 , 4,06, 3,18, 2,95, 2,92, 1 ,22.

Paso 3: Preparación de 1 ,2,4a-tetrahidro-cis-2,4-dimetil-8-nitroespiro[[1 ,4]-oxazino[4,3-a]quinol!n-5(6H),5 2?)- irimidin]-2,,4,,6'(1?,3?)-triona (12) y 1 ,2,4a-tetrahidro-trans-2,4-dimetil-8-nitroespiro[[1 ,4]oxaz¡no[4,3-alquinolin-SíeHÍ.S HVpirimidinl- ^'.e I'H.S'HHriona 5-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-nitrobenciliden]pirimidin-2,4,6,(1 H,3H,5H)-triona (del Paso 2) (2,57 g, 6,87 mmol) se sometió a reflujo en metanol (230 mi) durante 6,25 horas, luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido precipitado amarillo brillante se aisló mediante filtración y se secó en alto vacío a 120°C durante 3 días para dar 1 ,2,4,4a-tetrahidro-cis-2,4-dimetil-8-nitroespiro[[1,4]oxazino[4,3-alquinolin-SíeHJ.S HJ-pirimidinl- '^'.e I'l-I.S'HHriona en un rendimiento casi cuantitativo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) d 11 ,88, 11 ,57, 7,97, 7,04, 4,30, 3,92, 3,54, 2,99, 2,87, 1,16, 0,94. De manera similar trans-5-[2-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-nitrobenciliden]pirimidin-2,4,6,(1H,3H,5H)-triona se convirtió en 1 ,2,4a-tetrahidro-trans-2,4-dimetil-8-nitroespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin- SíeHJ.S ^HJ-pirimidinl^'^'.e'íl'H.S'HÍ-triona en un rendimiento del 43%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11,88, 11 ,60, 7,98, 7,83, 6,85, 4,19, 4,07, 3,95, 3,89, 3,63, 3,56, 2,91 , 1,24, 0,91.

Eiemplo2:1 ,2,4,4a-tetrahidro-cis-2,4-dimetilespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2',4',6'(1?,3??p??3 Paso 1 : Preparación de cis-2-(2I6-d]metilmorfo in-4-il)benzaldehído De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 (Paso 1), se obtuvo cis-2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)benzaldehído en un rendimiento del 42% en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10,33, 7,83, 7,55, 7,13, 3,94, 3,10, 2,67, 1 ,25 Paso 2: Preparación de 1,2,4,4a-tetrahidro-cis-2,4-dimetilespiro[[ ,43oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]- De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 , (Pasos 2 y 3) se obtuvo ,2,4,4a-tetrahidro-cis-2,4-dimetilespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2,H)-pirimidin]-2,,4,,6'(1'H,3,H)-triona permitiendo un reacción de recipiente (Pasos 2 y 3 en el Ejemplo 1), para formar directamente el producto final espirocíclico a temperatura ambiente con un rendimiento del 53% en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11,69, 11 ,43, 7,06, 6,86, 6,54, 4,02, 3,65, 3,59-3,48, 3,23, 2,90, 2,78, 1 ,14, 0,91.

Ejemplo 3:8-bromo-1 ,2,4,4a-tetrahidro-cis- 2,4dimetilespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2,H)-pirimidin]- 2\4\6 ??,3??G???8.

Paso 1 : Preparación de cis- y trans-5-bromo-2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)benzaldehído De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 (paso 1) cis-5-bromo-2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)benzaldehído y trans-5-bromo-2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)benzal-dehído se obtuvieron en rendimientos del 63% y 16% en forma de un sólido amarillo y un aceite amarillo respectivamente. Cis-isómero: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10,25, 7,91, 7,62, 6,99, 3,96-3,86, 3,04, 2,65, 1,24; trans-isómero: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10,33, 7,91 , 7,63, 7,00, 4,28-4,18, 3,11 , 2,80, 2,77, 1 ,34.

Paso 2: Preparación de 8-bromo-1,2,4,4a-tetrahidro-cis-2,4-dimetilespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-Z.^'íl'H.S'l-O-triona De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 , (pasos 2 y 3) 8-bromo-1,2,4,4a-tetrahidro-cis-2,4-d¡metilesp¡ro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2,H)-pirim¡din]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona se preparó en un rendimiento del 88% en forma de un sólido naranja. 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d 11 ,78, 11,48, 7,18, 7,05, 6,81, 4,00, 3,67, 3,64-3,56, 3,56-3,46, 3,30, 2,86, 2,80, 1 ,13, 0,91.

Ejemplo 4: 8-fluoro-1 ,2,4,4a-tetrahidro-cis-2,4-dimetilespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]qu¡nolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2,,4,>6,(1,H,3,H)-triona Paso 1: Preparación de 2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-fluorobenzaldehído.

De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 (paso 1) cis-2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-fluorobenzaldehído y trans-2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-fluorobenzaldehído se obtuvieron en rendimientos de 24% y 6% en forma de un sólido amarillo y un aceite amarillo respectivamente. Cis-isómero: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10,37, 7,50, 7,31-7,24, 7,14, 7,12, 3-97-3,86, 3,00, 2,64, 1 ,24; y trans-isómero: H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10,45, 7,50, 7,14, 4,27-4, 17, 3,07, 2,76, 2,74, 1 ,35.

Paso 2: Preparación de 8-fluoro-1 ,2,4,4a-tetrahidro-cis-2,4-dimetilespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinol¡n-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2,,4,,6'(1,H,3,H)-triona De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 (Pasos 2 y 3), 8-fluoro-1,2,4,4a-tetrahidro-c¡s-2,4-d¡metilespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2,H)-p¡rim¡din]-2',4',6'(1'H,3,H)-triona se preparó en un rendimiento del 86% en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11,74, 11,48, 6,94-6,86, 6-86-6,75, 3,94, 3,66-3,49, 3,26, 2,92, 2,77, 1,13, 0,91.

Ejemplo 5: 1,2,4.4a-tetrahidro-cis-2,4-dimetil-8-trifluorometilespiro[[1 ,4]oxazino-[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2,,4,,6,(1,Hl3,H)-triona Paso 1: preparación de cis- y trans-2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-(trifluorome-til)benzaldehído.

De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 (Paso 1) cis-2- (2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-(trifluorometil) benzaldehído y trans-2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-(tr¡fluorometil) benzaldehído se obtuvieron en rendimientos del 74% y 21% en forma de aceites amarillos. Cis-isómero: H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10,17, 7,98, 7,66, 7,07, 3,90-3,80, 3,09, 2,65, 1 ,17. Trans-isómero: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10,32, 8,08, 7,766, 7,17, 4,32-4,22, 3,22, 2,93, 2,90, 1 ,37.

Paso 2: Preparación de 1,2,4,4a-tetrahidro-cis-2,4-dimetiI-8-trifluorometil-espiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]- ^'.e'í H.S'HHriona. De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 , (Pasos 2 y 3), salvo después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas adicionales, 1 ,2,4,4a-tetrahidro-cis-2,4-dimetil-8-trifluoromet¡lespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinol¡n-5(6H)l5,(2,H)-p¡r¡mid¡n]-2',4,,6'(1'H,3,H)-triona se preparó en un rendimiento del 53% en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11 ,80, 11,51, 7,36, 7,21 , 6,99, 4,16, 3,79, 3,65-3,55, 3-55-3,49, 3,45, 2,90, 1,15, 0,93. Ejemplo 6: , 1 * ,2 ,3' ,4,4' ,4a,6'-octahidro-2,4' ,6'-trioxoespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinol¡n-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-8-carbonitrilo.

Paso 1: Preparación , de 4-(c¡s-2,6-dimetilmorfolin-4-¡l)-3-formilbenzonitrilo Una mezcla de 5-bromo-2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)benzaldehído (0,298 g, 1 ,00 mmol), 1 ,1'-bis(dimet¡lfosfino)ferroceno (dppf) (0,022 g, 0,040 mmol), tris(diben-cilidenacetona)dipalad¡o [Pd2(d a)3] (0,018 g, 0,020 mmol), polvo de cinc (0,008 g, 0,12 mmol) y cianuro de cinc (0,070 g, 0,60 mmol) en dimetilacetamida (2 mi) se calentó a 120°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se dividió entre hidróxido de amonio diluido y acetato de etilo. Las fases se separaron. La capa orgánica se extrajo con una porción adicional de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron en NaS04 y luego se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando acetato de etilo-cloruro de metileno-heptano (0,5:4,0:5,5) como eluyente para dar 172 mg (70%) del aldehido de ciano. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10,05, 7,97, 7,64, 7,01, 3,92-3,79, 3,14, 2,70, 1 ,17.

Paso 2: Preparación de 1 ,1\2,3\4,4',4a,6'-octahidro-2,4',6'-trioxoespiro-[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'l-l)-pirimidin]-8-carbonitrilo. De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 , (Pasos 2 y 3), salvo después de agitar a temperatura ambiente durante 36 horas, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas adicionales para dar 1 ,1',2,3',4,4',4a, e'-octahidro^^'.e'-trioxoespiroítl^joxazino^.S-ajquinolin-5(6H),5'(2'H)-pirim¡din]-8-carbonitr¡lo en un rendimiento del 88% en forma de un sólido blanco. 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d 11 ,90, 11,60, 7,53, 7,32, 7,06, 4,26, 3,88, 3,68-3,59, 3,59-3,51 , 3,46, 2,97, 2,90, 1 ,20, 0,98.

Ejemplo 7:1.2,4,4a-tetrahidro-cis-2.4-dimetil-8-carboxam¡despiro[[1 ,4]oxazino-[4I3-a]quinolin-5(6H),5'(2,H)-pirimidin]-^^'^'( H.S'HHriona Paso 1 : Preparación de 4-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-3-formilbenzamida Una solución de 4-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-3-formilbenzonitrilo (Ejemplo 6, Paso 1) (0,244 g, 1,00 mmol) en acetona (4 mi) se trata con carbonato de potasio en polvo anhidro (0,028 g, 0,20 mmol) seguido de 30% de peróxido de hidrógeno (0,204 g, 6,00 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Al cabo de 24 horas adicionales se agrega peróxido de hidrógeno al 30% (6,0 mmol) y acetona (2 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 días, se agrega un adicional de carbonato de potasio (0,96 g) y DMSO (4 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vierte en 50% de salmuera saturada (40 mi), se extrae con éter (3x), se seca en NaS04 y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando acetona-cloruro de metileno (1 :4) como eluyente, para dar 28 mg (11%) de la amida deseada en forma de una espuma amarilla. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10,20, 8,20, 8,09, 7,21, 6,47-5,88, 4,00-3,86, 3,20, 2,74, 1 ,25.

Paso 2: Preparación de 1,2,4,4a-tetrahidro-c¡s-2,4-dimetiI-8-carboxamidespiro-[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirim¡din]-2',4',6'(1?,3??p??3 De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 (Pasos 2 y 3) se obtiene 1 ,2,4,4a-tetrahidro-c¡s-2,4-dimetil-8-carboxamidespiro[[ ,4]oxazino [4I3-a]quinol¡n-5(6H),5'(2,H)-pirimidin]-2,,4,,6'(1'H,3,H)-tr¡ona en forma de un sólido blanco en un rendimiento del 90% después de agitar a temperatura ambiente durante 9 días. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11 ,78, 1 ,47, 7,64, 7,60, 7,43, 6,90, 6,87, 4,15, 3,75, 3,62-3,42, 3,28, 2,93-2,81 , 1 ,15, 0,93.

Ejemplo 8: 1 ,2,4,4a-tetrahidro-8-nitroespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a3quinolin-5(6H),5'(2,H)-p¡rim¡din]-2*,4,,6,(rH,3'H)-triona Paso 1: Preparación de 2-morfolin-4-il-5-nitrobenzaldehído De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 (Paso 1), se obtiene 2-morfolin-4-il-5-nitrobenzaldehído en un rendimiento del 89% en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10,05, 8,57, 8,26, 7,03, 3,87, 3,23.

Paso 2: Preparación de 5-(2-morfolin-4-il-5-nitrobenciliden) pirimidin-2,4,6(1H,3H,5H)-triona De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 (Paso 2) 5-(2-morfolin-4-il-5-nitrobenciliden)pirimidin-2,4,6(1 H,3H,5H)-triona se obtiene en un rendimiento del 15% en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 11 ,40. 11 ,28, 8,71 , 8,25, 8,04, 7,22, 3,74, 3,17.

Paso 3: Preparación de 1 ,2,4,4a-tetrahidro-8-nitroespiro[[1 ,4] oxazino[4l3-a]quinolin-5(6H),5'(2,H)-pirimidin]-2',4',6'(1,H,3,H)-triona De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 (Paso 3) 1,2,4,4a-tetrahidro-8-n¡troespiro[[1,4]oxaz¡no[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirim¡din]-2\4\6 1H3'H)-tr¡ona se obtiene en un rendimiento del 73%. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11,63, 11,41, 7,96, 7,86, 7,04, 4,13, 3,91, 3,85, 3,76, 3,51-3,38, 3,30-3,11. Ejemplo 9: ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetilespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2,H)-p¡rimidin]-2,,4,,6'(1'H,3,H)-tr¡ona Paso 1: Preparación de 5-(2-morfolin-4-ilbenciliden(pirimidin-2,4,6(1 H,3H,5H)-triona De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 (Paso 2) 5-(2-morfolin-4-ilbenc¡liden(pir¡midin-2,4,6(1H,3H,5H)-triona se obtiene en un rendimiento del 35% en forma de un sólido naranja. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) d 11 ,31 , 11 ,12, 8,36, 7,88, 7,48, 7,10, 7,04, 3,72, 2,94. Paso 2: Preparación de 1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetilespiro [[l ^loxazino^.S-ajquinolin-SíeHJ.S'Í HÍ-pirimidinj^'^'.e I'H.S'HHriona De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 (Paso 3) 1)2,4,4a-tetrah¡dro-2,4-dimetiiespiro[[1,4]oxaz¡no[4,3-a]quinolin-5(6H),5,(2,H)-pirimidin]-2\4\6 1'H,3'H)-triona se obtiene en un rendimiento del 93% después del reflujo durante 2 horas en metanol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11 ,48, 11,35, 7,06, 6,97, 6,90, 6,69, 3,86, 3,70, 3,50, 3,41-3,08, 2,88.

Ejemplo 10:8-bromo-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetilespiro[[1 ,4]piperazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-^ '^'(IHS'HHriona Paso 1: Preparación de 5-bromo-2-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)benzaldehído De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 (Paso 1) 5- bromo-2-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)benzaldehído se obtiene en forma de una mezcla diastereomérica en un rendimiento del 85%. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10,30, 10,20, 7,90, 7,58, 7,00, 3,17, 3,06, 2,73, 2,70, 2,41 , 2,19-2,09, 2,01-1 ,84, 1,62, 1,46, 1 ,06, 0,92.

Paso 2: Preparación de 8-bromo-1,2,4,4a-tetrahidro-2,4- dimetilespiro[[1 ,4]piperazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2,H)-pirimidin]- 2,l4,,6'(1'H,3,H)-triona De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 (Pasos 2 y 3) 8- bromo-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetilespiro[[1 ,4]piperazino[4,3-a]quinol¡n- SíeHJ.S'Í HJ-pirimidinj^'^'.e I'H.S'HHriona se obtiene en un rendimiento del 89% en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11 ,63, 11,49, 7,15, 7,03, 6,69, 3,87, 3,61 , 3,25, 2,78, 2,66, 1 ,78-1 ,55, 0,88, 0,65 Ejemplo 11 :1 ,2,4,4a-tetrahidro-1 ,4a-dimetil-8- nitroespiro^l ^joxazinoK.S-alquinolin-SíeHJ.S H^pirimidÍnj- ^'.e rH.S'H)- triona Paso 1 : Preparación de 3,5-dimetilmorfolina Acetol (10,9 g, 0,133 mmol), 1,17 eq) y dl-2-amino-1 -propanol (8,5 g, 0,113, 1 ,0 eq) se combinan en 200 mi de etanol. La atmósfera sobre el disolvente se purga con nitrógeno, se agrega óxido de platino (50 mg, 85%, Englehart) y la mezcla se hidrogena a temperatura ambiente a 38,5 psi durante la noche. Se agrega un adicional de 50 mg de catalizador de óxido de platino y la mezcla de reacción se hidrogena durante un adicional de 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de solka-floc, se enjuaga completamente con etanol y el filtrado se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de gel de sílice utilizando cloroformo-metanol-hidróxido de amonio (29%) (85:15:1) como eluyente para dar 10,67 g (71%) del aminodiol. La deshidratación subsiguiente del aminodiol (10,1 g, 0,0759 mol) se lleva a cabo en un matraz que tiene un amplio volumen hueco para acomodar el espumajo generado calentando con ácido sulfúrico concentrado (14,14 g, 0,144 mol, 1 ,90 eq) A 180°C durante 8 horas. La mezcla negra se enfrió en un baño de hielo mientras se agrega en gotas hidróxido de potasio (17,1 g, 0,304 mol, 4,0 eq) en 85 mi de agua durante un período de 25 min. La suspensión básica se agita a temperatura ambiente durante la noche, se filtra a través de una almohadilla de celite y la almohadilla se enjuaga dos veces con agua. El filtrado acuoso se extrae cinco veces con cloroformo-metano! (85:15), se seca en NaSÜ4 y se concentra en un evaporador rotatorio, manteniendo la temperatura del baño de agua en < 25°C para minimizar la pérdida del producto volátil 7,19 g (82%) en forma de un líquido incoloro: H RMN (400 MHz, CDCI3) d 3,62, 3,23, 3,20, 3,07, 2,89, 1 ,03, 0,88 3.

Paso 2: Preparación de 2-(3,5-dimetilmorfoIin-4-¡l)-5-nitrobenzaldehído De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 (Paso 1), 2-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-5-nitrobenzaldehído se obtiene en un rendimiento del 26% en forma de una mezcla de isómeros cis y trans, que se utiliza inmediatamente en la próxima reacción sin purificación posterior.

Paso 3: Preparación de 1 ,2,4,4a-tetrah¡dro-1 ,4a-dimetil-8-n¡tGoespiro[[1 ,4]-oxazino[4,3-a]quinol?n-5(6H),5 2?)- irimidin]-2^4,>6'(1?,3?)-triona De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 (Pasos 2 y 3), 36 mg de ,2,4,4a-tetrahidro-1 ,4a-dimetil-8-nitroespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5\2^-pirimidin]-2\4\6X1H3^-triona se obtiene en forma de un aceite amarillo (mezcla de isómeros cis y trans), después de agitar a temperatura ambiente durante 6 días seguido de purificación en gel de sílice utilizando acetato-cloroformo-ácido acético (1:2:7:0,5%) como eluyente. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11,50, 11 ,36, 7,98, 7,94, 6,85, 3,97, 3,87-3,69, 3,67-3,47, 3,12, 1,29, 1,26. Ejemplo 12:8-bromo-1.2.4.4a-tetrahidro-cis-2.4-dimetilespiroIII^Joxazino^.S-alquinolin-SíeHJ.S'Í HJ-pirimidi^^'-tio o-2',6'(1?,3?)-.p??3 De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 (Pasos 2 y 3), salvo sustituyendo ácido tiobarbitúrico por ácido barbitúrico, se obtiene 8-bromo-l^^^a-tetrahidro-cis^^-dimetilespironi^Joxazino^.S-ajquinolin-SíeHl.S H^pirimidin -tioxo- .e'íl'H.S'HHriona en un rendimiento del 82% en forma de un sólido amarillo, después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas y luego calentar a reflujo durante 5,5 horas. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 12,86, 12,61, 7,19, 7,09, 6,83, 4,01, 3,64, 3,65-3,53, 3,53-3,42, 3,30, 2,91 , 2,81, 1,13, 0,90.

Ejemplo 13: 8-bromo-1,2,4,4a-tetrahidro-cis-2,4-dimetilespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinol¡n-5(6H),5,(2,H)-pirimidin]-2',4,,6'(1 ' metil, 3' metil)-triona.

De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 (Pasos 2 y 3), salvo sustituyendo el ácido 1 ,3-dimetilbarbitúrico por ácido barbitúrico, se obtiene 8-romo-1 ,2 A4a-tetrahidro-cis-2,4-dimetilespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2,H)-pirimidin]-2,,4',6'(1' metil, 3' metil)-triona en un rendimiento del 40% en forma de un sólido blanco después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, luego calentar a temperatura de reflujo durante 5,5 horas. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,19, 6,98, 6,84, 4,00, 3,68, 3,63-3,52, 3,50-3,39, 3,32, 3,23, 3,09, 2,92, 2,80, 1 ,12, 0,87.

Ejemplo 14: N-fl. ^.S'^^'^a.e'-octahidro^^'-dimetil-^^'.e' trioxoespiro[[ ,4]-oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-8-il]acetamida Se carga una botella Parr con 1,2,4,4a-tetrahidro-cis-2,4-dimetil-8-nitroespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'l-l)-pirimidin]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona (Ejemplo 1 , Paso 3) (203 mg, 0,542 mmol), anhídrido acético (0,4 mi, 4,24 mmol) y 10% en peso de Pd/C (28 mg). Se agrega metanol (35 mi) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente en 40 psi de H2 durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de-celite, y la almohadilla se lavó con metanol, 5% de metanol en acetato de etilo y luego 5% de metanol en CH2CI2. Los filtrados combinados se concentran a presión y se secan a alto vacío a temperatura ambiente durante 18 horas. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía de gel de sílice utilizando 5% de metanol en CH2CI2 como eluyente para dar 168,4 mg (80%) del producto deseado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11 ,69, 11,40, 9,59, 7,21, 7,15, 6,76, 3,93, 3,61, 3,54, 3,20, 2,72, 1,95, 1,12, 0,91.

Ejemplo 15: terc-butil 1.l'^.S'^^'^a.e'-octahidro^^'-dimetil-2',4',6'-trioxoespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]qu¡nolin-5(6H),5'(2,l-l)-pirim¡din]-8-ilcarbamato Se cargó una botella Parr de 200 mi con 1 ,2,4,4a-tetrahidro-cis-2,4-dimetil-8-nitroespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5X2^-pirimidin]-2\4\6'( H3'H)-tr¡ona (Ejemplo 1, Paso 3) (6,81 g, 18,2 mmoles), di-terc-butil bicarbonato (8,62 g, 37,5 mmoles) y 10% en peso de Pd/C (694 mg). Se agrega metanol (750 mi) cuidadosamente, y la suspensión resultante se agita a temperatura ambiente en 30 psi de H2 durante 22 horas. La reacción se filtra a través de una almohadilla de celite. La almohadilla se lava con metanol, 5% de metanol en EtOAc y 5% de metanol en CH2CI2 (100 mi cada uno). El filtrado se concentró. El producto en bruto se disolvió en EtOAc caliente y una pequeña cantidad de metanol y se recristalizó a partir de heptano. Después de enfriar a temperatura ambiente y luego agitar a 0°C durante 2 horas, el sólido se recolectó mediante filtración y se secó (20 torr, 60°C, 16 horas) para dar 5,67 g (70%) de terc-butil l .l'^.S'^^'^a.e'-octahidro^^'-dimetil^'^'.e'-trioxoespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-8-ilcarbamato en forma de un sólido blanco que descompone a 244°C. Los licores madre de esta cristalización se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando 5% de metanol en CH2CI2 como eluyente para dar 1 ,8 g adicionales (22%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1 ,68, 11 ,42, 8,92, 7,05, 6,72, 3,90, 3,61 , 3,52, 3,17, 2,88, 2,69, 1 ,44, 1 ,12, 0,90.

Ejemplo 16: onoclorhidrato de 8-amino-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetilespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]qu¡nolin-5(6H),5 2?)pirimidin]2'I4',6,(1?,3?)-triona Una suspensión de terc-butil 1 ,1',2,3',4,4',4a,6'-octah¡dro-2,4'-dimetil-2',4',6'-trioxoesp¡ro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-8-ilcarbamato (del Ejemplo 15) (7,4 g, 16,65 mmol) en 250 mi de CH2CI2 a temperatura ambiente se trató mediante pipeta con una solución de HCI 4,0 N en dioxano (20 mi, 80 mmoles). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y luego se concentró. El residuo se disolvió en 1:1 EtOAc/metanol (~300 mi) y se recristalizó de heptano. Después de enfriar a temperatura ambiente y luego agitar a 0°C durante 30 minutos, el sólido se aisló mediante filtración y se secó (20 torr, 60°C, durante 18 horas) para dar 6,31 g (99%) del compuesto del título en forma de un sólido beige. 1H R IM (400 MHz, DMSO-d6) d 11,78, 11 ,47, 9,83, 7,06, 6,92, 6,87, 4,03, 3,67, 3,60, 3,50, 3,41 , 2,90-2,82, 1,13, 0,91.

Ejemplo 17:9-bromo-1.2.4.4a-tetrahidro-2.4-dimetil-8-nitroespiro[[1 ,4]oxazino-[4,3-a]quinolin-5(6H),5 2?)-?irimidin]-2 4'l6'(1?,3?)-triona Paso 1: Preparación de 4-bromo-2-fluoro-5-nitrobenzaldehído Se agrega en gotas ácido nítrico (25 mi) a una solución de 4-bromo-2-fluorobenzaIdehído (5,12 g, 25,2 mmol) en ácido sulfúrico (25 mi). La mezcla se agitó durante 2 horas y luego se vertió en hielo. El producto se extrajo en MTBE (100 mi). La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado (100 mi), se secó en Na2S04, y se evaporó rindiendo 5,98 g de sólido amarillo H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10,13, 8,49, 8,22, Paso 2: Preparación de 4-bromo-2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-nitrobenzaldehído: Una solución de cis-2,6-dimetilmorfolina (1 ,06 g, 9,20 mmol) en acetonitrilo (40 mi) se agregó a un matraz que contenía 4-bromo-2-fluoro-nitrobenzaldehído (del Paso 1) (2,0 g, 8,06 mmol) y carbonato de potasio (3,92 g, 28,4 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 63 horas. La mezcla se vertió en MTBE (100 mi) y se lavó con agua (100 mi) seguido de salmuera (100 mi). Los orgánicos se filtraron a través de gel de sílice y se concentraron para dar 1,76 g de sólido amarillo brillante. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,93, 8,44, 7,53, 3,74-3,81 , 3,48, 2,78, 1,12.

Paso 3: Preparación de 9-bromo-1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-8-nitroespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2\4\6 1H3'H)-tr¡ona Una mezcla de 4-bromo-2-(2I6-dimetilmorfolin-4-il)-5-nitrobenzaldehído (del Paso 2) (989 mg, 2,88 mmol) y ácido barbitúrico (369 mg, 2,88 mmol) en isopropanol (15 mi) se selló en un recipiente de centelleo de 20 mi. y se agitó a 85°C durante 2,5 horas. El producto se adsorbió en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando un gradiente de 20% de EtOAc en CH2CI2 como eluyente. El producto se aisló y se secó (20 torr, 100°C) para dar 512 mg del sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 11,90, ,62, 7,79, 7,36, 4,32, 3,87, 3,47-3,63, 2,94, 2,81, 1,15, 0,94.

Ejemplo 18: 8-acet¡l-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetilespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2H)-p¡rimidin]- ,^,d ??,??? ??ß Paso 1: Preparación de 5-bromo-2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)benzaldehído: Una mezcla de 5-bromo-2-fluorobenzaldehído (16,0 g, 78,6 mmol), cis-2,6-dimetilmorfolina (9,32 g, 80,9 mmol), y carbonato de potasio (15,0 g, 108 mmol) en D F (75 mi) se calentó en un baño de aceite de 120°C durante 14 horas. La mezcla se diluyó con MTBE (250 mi) y se lavó con agua (4 x 200 mi). (Se agregó Acetato de etilo según era necesario para mantener la homogeneidad de la capa orgánica). Los orgánicos se filtraron a través de un tapón de 1" de gel de sílice y se evaporaron para dar 21 ,5 g de sólido marrón. Este material es aproximadamente 90% puro a criterio del análisis de HPLC y se utilizó sin purificación posterior. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10,11 , 7,78, 7,75, 7,17, 3,77-3,86, 3,12, 2,56, ,11.

Paso 2: Preparación de 4-[4-bromo-2(1 ,3-dioxolan-2-il)fenil]-2,6- dimetilmorfolina: 5-bromo-2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)benzaldehído (del Paso 1) (10,0 g, 33,5 mmol) se disolvió en tolueno (50 mi), y monohidrato de ácido toluensulfónico (0,64 g, 3,4 mmol) y se agregó etilen glicol (3,7 ml, 66,3 mmol). La reacción se reflujo durante 2,5 horas con una trampa Dean-Stark en su lugar. La reacción se neutralizó con una solución de NaHCC>3 saturada y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con a2S04 y se concentraron para dar un aceite en bruto (13,09 g). El aceite se purificó mediante cromatografía flash a vacío utilizando una frita aglutinada de un medio de vidrio de 85 mm de diámetro envasado en 50 mm con 15-40 micrones de Si02. El producto se eluye utilizando un gradiente de 99% de heptano, 1% de Et3N hasta 90% de cloruro de etileno, 9% de heptano, 1% de Et3N para dar 10,89 (95%) de un aceite dorado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,66, 7,42, 6,94, 6,13, 4,18, 4,02, 3,83, 3,03, 2,46, 1 ,19. Paso 3: Preparación de 5-acetil-2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)benzaldehído f-butil litio en hexanos (3,8 mi de una solución de 1 ,7 M, 14,5 mmol) se agregó a THF a -78°C en un matraz de fondo redondo seco a la llama. 4-[4-bromo-2-(1 ,3-dioxolan-2-il)fenil]-2,6-dimetilmorfolina (del Paso 2) (1 ,0 g, 2,9 mmol) se disolvió en THF (5 mi) y se agregó lentamente a la solución de t-BuLi durante 7 minutos manteniendo la temperatura por debajo de -70°C. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se agregó lentamente N-metoxi-N-metil-acetamida (0,34 mi, 3,2 mmol). La reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos y luego se almacenó a 0°C durante la noche. La reacción se templó con HCI 1 M (22,5 mi) y luego se calentó a 65°C durantel hora. La mezcla se basificó con Na2CC>3 acuoso 1 y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánica se lavaron con salmuera, se secaron en Na2S04 y se concentraron. El residuo resultante se adsorbió en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando 15-20% de EtOAc en heptanos como eluyente para dar 0,35 g (45%) de un aceite transparente. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10,1, 8,35, 8,12, 7,08, 3,93, 3,25, 2,76, 2,60, 1,25.

Paso 4: Preparación de 8-acetil-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetilespiro-[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2H)-pirimidin]-2\4\6XrH,3'H)-triona 5-acetil-2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)benzaldehído (del Paso 3, 0,34 g, 1 ,3 mmol) y ácido barbitúrico (0,175 g, 1 ,36 mmol) se disolvieron en isopropanol (6 mi) y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se almacenó a 0°C durante la noche. El sólido amarillo claro se aisló por filtración, se lavó con isopropanol frío y se secó en un horno a vacío (20 Torr, 90°C) durante 2 días para dar 0,48 g (100%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11 ,8, 11 ,45, 7,70, 7,52, 6,92, 4,36, 4,21 , 3,82, 3,76, 3,60, 3,53, 3,43, 2,90, 2,40, 1 ,15, 0,92.

Ejemplo 19: 8-etanona-0-metiloxima-1-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4- dimetilespiro[[1 l4]-oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2H)-pirimidin]- 2',4',6'(1?,3??p??3 8-acetil-1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetilespiro[[1 ,4]oxazino[4,3- a]quinolin-5(6H),5'(2H)-pirimidin]-2',4',6'(1'HI3,H)-triona como se preparó en el Ejemplo 18 (0,15 g, 0,40 mmol) y clorhidrato de metoxiamina (0,17 g, 2,02 mmol) se disolvieron en piridina (5 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y la solución se lavó con NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se concentró. El sólido en bruto resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando 5% de IPA en CH2CI2 (150 mi) y 5% de MeOH en CH2CI2 (100 mi) como eluyente para dar 120 mg (74%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO- de) d 11,75, 11 ,45, 7,36, 6,84, 4,08, 3,84, 3,60, 3,53, 2,84, 2,07, 1,14, 0,91.

Ejemplo 20:1.2.4.4a-tetrahidro-2.4-dimetil-8-(metilsulfonil)espiro[[1,4]oxa2ino-[4I3-a]quinolin-5(6H),5,(2'H)-pirimidin]- Paso 1: Preparación de 4-[2-(1 ,3-ioxolan-2-il)-4-(metiltio)fenil]-2,6-dimetil-morfolina: A una solución agitada de 1 ,7 M de t-butil litio en hexano (11 ,4 ml, 19,0 mmol) en THF (35 ml), enfriada a -78°C, se agregó mediante un embudo de adición durante 15 min, una solución de 4-[4-bromo-2-(1 ,3-dioxolan-2-il)fenil]-2,6-dimetilmorfolina (Ejemplo 18, Paso 2), (3,0 g, 8,8 mmol)) en THF ( 5 ml). Después de agitar durante15 minutos, se agregó metil metanotiol sulfonato (1,0 ml, 9,6 mmol), y la reacción se dejó entibiar a 0°C. La reacción se almacenó a 0°C durante la noche. La reacción se vertió en Na2C03 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en Na2S04 y se concentraron para dar 2,85 g (95%) de un aceite dorado que se utilizó sin purificación posterior.

Paso 2: Preparación de 2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5- (metilsulfonil)benzaldehído. 4-[2-(1 ,3-ioxolan-2-il)-4-(metiltio)fenil]-2,6-dimetilmorfolina (del Paso 1) (0,5 g, 1 ,62 mmol) se disolvió en una mezcla de acetona (3 mi) y agua (5 mi). Oxona (1 ,29 g, 2,1 mmol) se disolvió en 0,4 mi de una solución de EDTA (5,3 mi) y se agregó lentamente a la mezcla de reacción. La suspensión resultante se agitó vigorosamente durante una hora. La reacción se trató con una solución de NaHS03 (82 mg) en agua (0,2 mi), seguido de HCI 1 (15 mi). La mezcla resultante se calentó a 65°C durante 1 hora. La reacción se neutralizó con Na2CC>3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en Na2S04 y se concentraron. El residuo resultante se adsorbió en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando 45-50% de EtOAc en heptano como eluyente para dar 0,24 g (50%) de 2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-(metilsulfonil)benzaldehído como un aceite amarillo. H R N (400 Hz, CDCI3) d 10,1, 8,31, 8,01, 7,15, 3,93, 3,25, 3,07, 2,79, 1 ,25.

Paso 3: Preparación de 1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-8-(metilsulfonil)espiro-[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5 2'H)-pirimidin]- De manera similar a la descrita en el Ejemplo 18 (paso 4), se obtuvo 0,18 g (57%) de 1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-8-(metilsulfonil)espiro[[1 ,43oxazino[4,3-a3quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11 ,7, 7,55, 7,39, 4,21 , 3,82, 3,60, 3,52, 3,04, 2,90, 1,15, 0,93.

Ejemplo 21: 1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dímetil-8-(metilsuIfinil)espiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]- Paso 1: Preparación de 2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-(metilsulfinil)benzaldehído 4-[2-(1 ,3-ioxolan-2-il)-4-(metiltio)fenil]-2,6-clirneti!morfolina del Ejemplo 20 (Paso 1 , (1 ,6 g, 5,17 mmol)) se disolvió en una mezcla de acetona (15 mi) y agua (15 mi). La suspensión se enfrió a 0°C y se agregó NaHC03 sólido (3,79 g). A esta solución agitada se agregó en gotas una solución de Oxona (2,3 g) en EDTA acuoso 0,4 mM (10 mi) mientras se mantiene la temperatura por debajo de 5°C. La suspensión se agitó durante 5 minutos y luego se trató con- una solución de NaHS03 (1 ,42 g) en agua (2,8 mi) seguido de dioxano (10 mi) y HCI 6N (9 mi). La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó con Na2C03 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en Na2S04 y se concentraron. El aceite en bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando EtOAc como eluyente para dar 0,80 g (55%) de un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10,25, 7,98, 7,89, 7,23, 3,93, 3,16, 2,74, 2,74, 1 ,25.

Paso 3: Preparación de 1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-8-(metilsulfinil)espiro-[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'l-l)-pirimidin]-2\4\6'(ri-l,3'H)-triona De manera similar a la descrita en el Ejemplo 18 (Paso 4), 0,85 g (77%) de 1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-d¡metil-8-(metilsulfinil)espiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H))5'(2,H)-pir¡m¡din]-2,,4,,6'(1'H,3'H)-triona se obtiene en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 1 ,8, 1,5, 7,36, 7,23, 7,01 , 4,14, 3,76, 3,60, 3,52, 3,42, 2,87, 2,63, 1,14, 0,92.

Ejemplo 22: 1.2.4.4a-tetrahidro-2.4-dimetil-8-(metilt¡o)espiro[[1,4]oxaz¡no[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'l-l)-pirimid¡n]- Paso 1 : Preparación de 2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5 (metiltio)benzaldehído. 4-[2-(1 ,3-ioxolan-2-¡l)-4-(metiltio)fenil]-2,6-d¡metilmorfolina (ejemplo 20, paso 1 , 0,5 g) se disolvió en dioxano (10 mi) y HCI 1M (10 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos. La reacción se templó en Na2C03 saturado y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y luego se concentraron. El aceite en crudo se adsorbió en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando 10% a 20% de EtOAc en heptano como eiuyente para dar 270 mg (59%) de 2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-(metiltio)benzaldehído en forma de un aceite amarillo. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10,3, 7,69, 7,45, 7,04, 3,90, 3,02, 2,63, 2,49, 1 ,22.

Paso 2: Preparación de 1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-8- (metiltio)espiro-[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2' Q'(VH,3'H)-túona De manera similar a la descrita en el Ejemplo 18 (paso 4), 0,31 g (84% de 1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-8-(metiltio)espiro[[ ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2',4,,6'(1'H,3,H)-triona se obtuvo en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d¿) d 1 ,75, 11 ,45, 7,05, 6,90, 6,82, 3,99, 3,63, 3,60, 3,53, 3,25, 2,87, 2,77, 2,34, 1 ,13, 0,91.

Eiemolo 23: 1.2.4.4a-tetrahidro-2.4-dimetil-9-nitroespirottl ^oxazino^.S-alquinolin-SíeHJ.S HJ-pirimidinl- .^.e H.S'H)-triona Paso 1 : Preparación de 2-fluoro-4-nitrobenzaldehído-bis-acetato.

Se agregó 2-fluoro-2-nitrotolueno (10,0 g, 63,2 mmol), ácido acético (100 mi) y anhídrido acético (100 mi) a un matraz de base redonda de tres cuellos de 500 mi y se enfrió a -14°C con un baño de hielo de agua salada. Se agregó lentamente ácido sulfúrico concentrado (14,6 mi) durante 10 min manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Luego se agregó lentamente trióxido de cromo (17,56 g, 175,6 mmol) durante 30 minutos manteniendo la temperatura por debajo de 9°C. La reacción se entibió a 0°C y se agitó durante ,5 hora. La reacción se vertió en agua helada (1000 mi) y se agitó durante 15 minutos. La suspensión verde oscuro se filtró y el sólido verde claro resultante se lavó con agua fría. El sólido se suspendió con Na2CC>3 acuoso frío, se filtró, se enjuagó con agua fría y EtOH frío para dar 6,93 g (40%) de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,09, 7,99, 7,93, 7,75, 2,16. Paso 2: Preparación de 2-fluoro-4-nitrobenzaldehído 2-fluoro-4-nitrobenzaldehído-bis-acetato (del Paso 1 , (6,9 g, 25,4 mmol)), EtOH (15 mi, agua (15 mi) y ácido sulfúrico concentrado (1 ,4 mi) se mezclaron y se calentaron a reflujo durante 40 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Solka-flok y se enfrió a 0°C. El precipitado sólido blanco se aisló por filtración, se lavó con agua fría y se secó (20 Torr, 70°C) para dar 3,2 g (49%) del aldehido deseado: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10,5, 8,16, 8,09.

Paso 3: Preparación de 2-(2,6-dimetilmorfolin-4-¡l)-4-nitrobenzaldehído.

Una mezcla agitada de 2-fluoro-4-nitrobenzaldehído (1 ,0g ,5,9 mmol) K2CO3 (2,05 g, 14,8 mmol) y cis-dimetilmorfolina (0,75 g, 6,5 mmol) en CH3CN (10 mi) se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2 (2x) y se concentró. El residuo en bruto resultante se adsorbió en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando 50-100% de CH2CI2 en heptano como eluyente para dar 0,48 g (31%) del producto deseado en forma de un sólido color naranja. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10,3, 7,93, 3,93, 3,14, 2,75, 1 ,26. Paso 4: Preparación de 1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-9-nítroespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5 2?)-pi ¡midin]-2,,4,I6,(1?,3?)-triona De manera similar a la descrita en el Ejemplo 18 (paso 4), 360 mg (59%) de l ^^^a-tetrahidro^^-dimetil-g-nitroespiroftl^joxazino^.S-a]quinolin-5(6H),5,(2'H)-pirimidin]-2',4',6'(1'H,3,H)-tr¡ona se obtuvo en forma de un sólido color naranja. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11 ,8, 11 ,5, 7,63, 7,39, 7,12, 4,18, 3,74, 3,63, 3,49, 3,17, 2,92, 1,17, 0,94.

Ejemplo 24: 1.2.4.4a-tetrahidro-2.4-dimetil-8-n¡troesp¡ro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinol¡n-5(6H),5'(2'H)-pir¡mid¡n]-2',4,,6'(1 'metil,3'metil)-triona y 1 ,2,4,4a-tetra idro-2,4-d¡met¡l-8-nitroespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin3-2,,4'I6,(1'H, 3'metil)-triona 1,2,4,4a-tetrahidro-cis-2,4-dimetil-8-nitroesp¡ro[[1 ,4]oxazino[4,3-alquinolin-Síe^.S ^HVpirimidin ^^'.e'íl'H.S'HHriona del ejemplo 1 (0,45 g, 1 ,16 mmol) se disolvió en DMF (25 mi) y se agregó yodometano (0,15 mi, 2,32 mmol). La reacción se enfrió a 0°C y una solución de t-butóxido de potasio 1 M en THF (1 ,8 mi, 1,8 mmol) se agregó en gotas durante 5 minutos. La reacción se agitó durante 90 minutos. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2 (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x), se secaron en Na2SÜ4 y se concentraron. El residuo en bruto resultante se adsorbió en gel de sílice y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando 0,5 - 2% de MeOH en CH2CI2 como eluyente para dar 0,20 g (33%) de ,2,4,4a-tetra idro-2,4-dimetil-8-nitroespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2',4',6,(1'metilI 3'metil)-triona en forma de un sólido amarillo después de secar a 55°C durante 3 días (1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,10, 7,77,m 6,75, 4,08, 3,76, 3,61 , 3,42, 3,25, 3,19, 3,11 , 2,99, 1 ,26, 0,98). La elución posterior dio 0,21 g (36%) de 1,2,4,4a-tetrahidro-2,4 -dimetil-8-n¡troespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2,,4',6' (1?, 3'metil)-triona (mezcla de diastereómeros) en forma de sólido amarillo después de secar a 55°C durante 3 días. (1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11 ,8, 7,98, 7,77, 7,05, 4,30, 3,94, 3,53, 3,21 , 3,02, 2,98, 2,87, 1 ,16, 0,92).

Ejemplo 25: 1 ,2,4,4a-tetrah¡dro-4-metil-8-nitroespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2',4',6'(rH, 3'H)-triona y 1 ,2,4,4a-tetrahidro-2-metil-8-nitroespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5,(2'H)-pirimidin]-2'A',6'(VH, 3's)-triona Paso 1: A una solución agitada de clorhidrato de 2-metilmorfoIina en D F (5 mi) se agregó diisoprppiletilamina (0,25 mi, 1,48 mmol) seguido de 2-fluoro-5-nitrobenzaldehído (210,1 mg, 1 ,24 mmol) y carbonato de potasio sólido (198,8 mg, 1 ,44 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se dividió en éter y salmuera media saturada. Las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con éter (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron en MgS04, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se disolvió en CH2CI2 y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando 20% de acetato de etilo en hexano como eluyente dio 303,0 mg (1,21 mmol, 98%) del producto deseado en forma de un sólido amarillo brillante.

Paso 2: De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 (pasos 2 y 3) 255,1 mg (60%) del producto deseado se obtiene en forma de una mezcla de isómeros. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11 ,9, 11 ,75, 11 ,6, 11 , 5, .11, 35, 11,3, 7,96, 7,89, 7,83, 7,05, 6,9, 4,28-3,11 , 3,16, 2,89, 1 ,17, 0,95. Eiemolo 26: 1 ,2,4,4a-tetrahidro-1 '3,3'-trimetilespiro[1 H- pirazinof ,2-a] quinolin-SíeHÍ.S'ÍZ'H^pirimidinl- ^'.e I'H, 3'H)-triona De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, salvo partiendo con 2-fluorobenzaldehído, 1-metilpiperazina y ácido 1 ,3-dimetilbarbitúrico, se obtuvo 190 mg (55%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,19, 7,04, 6,95, 6,80, 3,98, 3,62, 3,55, 3,39, 3,32, 3,10, 3,04, 2,82, 2,57, 2,23, 2,21, 1 ,86.

Ejemplo 27:2.3.4.4a-tetrah¡dro-3-metilespiroH H-pirazino[1 ,2- alquinolin-SíeHJ.S HJ-pirimidinj-Z^'.e'd ?, 3'H)-triona De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, salvo partiendo con 2-fluorobenzaldehído, y1-metilpiperazina, se obtuvo 278 mg (89%) del compuesto del título. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11,46, 1 ,28, 7,03, 6,95, 6,89, 6,66, 3,91 , 3,30, 3,17, 3,11, 2,80, 2,75, 2,59, 2,16, 1,98, 1,78.

Ejemplo 28: 1 ,1-dimetiletil ,1 '2,3',4'4a,6'-octahidro-8-nitro-2 4 6'-trioxoespiro[3H-pirazino[1,2-a]qu!nolin-5(6H),5'(2?)-pirimidin]-3-carboxilato De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, salvo partiendo con 1-Boc-piperazina, se obtuvo 1 ,37 g (63%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11,59, 11 ,41, 7,95, 7,90, 7,01 , 4,12, 3,85, 3,80, 3,41, 3,17, 3,06, 3,01, 2,88, 1,40.

Ejemplo 29: ,1-dimetiletil-8-ciano-1 ,r2,3',4'4a,6'-octahidro-8-nitro-2\4\6^rioxoespiro[3H-pirazino[1)2-a]quinol¡n-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-3-carboxilato De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 , salvo partiendo con 5-ciano-2-fluorobenzaldehído y 1-Boc-piperazina, se obtuvo 3,59 g (83%) de l .l-dimetiletil-S-ciano-l.l'Z.S'^^a.e'-octahidro-S-nitro- '^'.e -trioxoespiro [3H-pirazino[1 ,2-a]quinolin-5(6H),5'(2,H)-pirimidin]-3-carboxilato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11,45, 11 ,38, 7,45, 7,40, 6,99, 4,05, 3,80, 3,73, 3,70, 3,27, 3,18, 3,10, 2,95, 2,78, 1,39.

Eiemolo 30: re/-(2,R.4'S.4,aR)-1,1',2'3'4'4'a-hexahidro2',4'.dimetil -1 ,3-dioxoespiro[2H-indeno-2,5'(6'H)-[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin]-8'-carbonitriIo De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 , salvo partiendo con 5-ciano-2-fluorobenzaldehído e indanodiona, se obtuvo 1 2 mg (30%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,03, 7,93, 7,53, 7,34, 6,91 , 4,32, 4,26, 3,93, 3,65, 3,30, 3,13, 2,97, 1,09, 0,82.

Ejemplo 31: re/-(2R,4S,4aR)-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimet¡l [1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5,5,8(6H)-tricarbonitrilo De manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 , salvo partiendo con 4-ciano-2-fluorobenzaldehído y malononitrilo, se obtuvo 93 mg (32%) del compuesto del título. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,52, 7,40, 6,97, 4,39, 4,15, 3,69, 3,66, 3,59, 3,53, 3,49, 3,40, 3,37, 1 ,68, 1 ,29. Ejemplo 32: re/-(2R.4S.4aS)-8-bromo-1 ,2,4,-4a-tetrahidro-2,4-dimetil[1 ,4] oxazino-[4,3-a]quinolin-5,5(6H)-dicarbonitrilo De manera similar a la descrita en el Ejemplo, salvo partiendo con 5-bromo-2-fluorobenzaldehído y malononitrilo, se obtuvo 1 ,26 g (54%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d5) d 7,40, 3,37, 7,11 , 4,23, 3,98, 3,86, 3,81 , 3,74, 3,55, 3,12, ,54, 1,13. Ejemplo 33 ^_2,3,4,4a-tetrahidro-3-metil-8-nitro-2'-tioxoespiro[1 H-pirazino[1 ,2-a]quinolin-5(6H) ,5'(2'H)-pirimidin]-4',6'(rH, 3'H)-diona De manera similar a la descrita en el Ejemplo , salvo utilizando 1-metilpiperazina y ácido tiobarbitúrico, se obtiene 840 mg (81%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12,61 , 12,49, 7,94, 7,88, 7,07, 4,18, 3,71 , 3,40, 3,17, 3,11, 2,80, 2,65, 1,96, 1 ,78. En otras modalidades, los compuestos de fórmula I se pueden sintetiza mediante el diagrama en el Esquema 10.

ESQUEMA 10: Esquema Sintético Alternativo Ejemplo 34: re/-(2R,4S,4aS)-9-(4-clorofenil)-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetilespiro-[[114]oxazino[4,3-a]quinoIin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona mezcla de 9-bromo-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4- dimetilespiro[[1,4]-pipera-zino[4,3-a]quinolin-5(6H),5 2'H)-pirimiciin]-2'l4',6'(1'HI3'H)-triona (0,245 mmol) [según se preparó de acuerdo con el ejemplo 10 (pasos 1 a 3) salvo utilizando 4-bromo-2-fluorobenzaldehído como el aldehido de partida], ácido 4-clorofenilborico (0,27 mmol), carbonato de sodio (0,61 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,013 mmol) en THF (18 mi) y agua (2 mi) se purgó con nitrógeno y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (20 mi) y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo semi-sólido resultante se purificó en gel de sílice utilizando 20% de acetato de etilo en diclorometano como eluyente para dar 15 mg (15%) del producto acoplado deseado. 1H R N (400 MHz, acetona-d6) d 1,10, 1 ,26, 3,03, 3,1 - 3,3, 3,7 -3,85, 3,9, 4,05, 6,85, 6,96, 7,4, 7,5, 8,8, 9,1.

Ejemplo 35: re/-(2R,4S,4aS)-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-9-[4-(trifluoro-metioxi(fenil]espiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidinl^' t'.e'O 'H,3'H)-triona De manera similar a la descrita en el Ejemplo 34, 19 mg (17%) de se obtiene re/-(2R,4S,4aS)-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-9-[4-(tr¡fluorometiox¡(fenil]espiro[[1 ,4fc^ 2\4',6'(1H3'H)-triona: 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) d 1 ,07, 1 ,22, 2,99, 3,15, 3,16, 3,6-3,8, 3,85, 4,29-4,34, 6,86, 6,88, 7,40, 7,76.

Ejemplo 36: re/-(2R,4S,4aS)-1 ,2,4,4a-tetrahidro-9-(metoxifenil)-2,4-dimetilespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2,,4,,6,(1'H,3'H)-triona De manera similar a la descrita en el Ejemplo 34, se obtiene 45 mg (45) de re/-(2R,4S,4aS)-1 ,2,4,4a-tetrahidro-9-(metoxifenil)-2,4-dimetilespiro[[ ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2\4',6,(1'H,3'H)-triona. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 0,93, 1,2, 2,9, 3,15, 3,7-3,80, 3,83, 6,8, 6,9, 6,95, 7,53.

Ejemplo 37: re/-(2R,4S,4aS)-9-(3-cloro-4-fluorofenil)1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetilespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinol¡n-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-^'.e'O'H.S'HHriona De manera similar a a desc en el Ejemplo 34, se obtiene 45 mg (40%) de re/-(2R,4S,4aS)-9-(3-cloro-4-fluorofenil)1,2,4,4a-tetrahidro-2,4- dimet¡lesp¡ro[[114]oxazino[413-a]qu¡nolin-5(6H),5'(2'H)-pir¡m¡din]-2',4,,6'(1 'H,3'H)-triona. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 0,96, 1 ,26, 2,92, 3,15, 3,7, 3,75 - 3,82, 4,15, 6,80, 6,97, 7,3, 7,6, 7,7.

Ejemplo 38: re/-(2R,4S,4aS)-1 ^^^a-tetrahidro^^-dimetil-Q-ÍS-nitrofenil)espiro-[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2,,4,,6,(1,H,3'H)-triona De manera similar a la descrita en el Ejemplo 34, se obtiene 49 mg (44%) de re/-(2R,4S,4aS)-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-9-(3-nitrofenil)espiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2'A',6'{VH,Z' )-tr\ona. MS (El) m/z 450 (M*), 451 , 450, 365, 364, 335, 319, 277, 225, 204, 165. Ejemplo 39: re/-(2R,4S,4aS)-1 ,1',2,3,,4,4',4a,6,-octahidro-2,4-dimetil-2',4',6'-trioxoespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'l-l)-pirimidin]-9-il]benzonitrilo De manera similar a la descrita en el Ejemplo 34, se obtiene 25 (24%) de re/-(2R,4S,4aS)-1 ,1',2,3^4,4 4a)6,-octahidro-2l4-dimetil-2 4^6,- trioxoespiro[[1,4]oxazi-no[4,3-a]quinolin-5(6H),5 2'H)-pirimidin]-9-iljbenzonitrilo. 1H RMN (400 Hz, CD3OD) d 1,05, 1,25, 2,90, 3,15, 3,7 - 3,85, 4,15, 6,91 , 7,03, 7,07, 7,80.

Ejemplo 40: re/-(2R,4S,4aS)-1 ,2,4,4a-tetrah¡dro-2,4-d¡metil-9-[4-(metilsulfonil)fenil]esp¡ro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2',4',6'(1?,3??p??3 De manera similar a la descrita en el Ejemplo 34, se obtiene 33 mg (28%) de re/-(2R,4S,4aS)-1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-9-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[[1 ,4]oxa-zino[4,3-a]quinolÍn-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2',4,)6'(rH,3'H)-tr¡ona. MS (El) m/z 483 (M+), 484, 483, 440, 398, 397, 368, 352, 3 2, 210, 204. Ejemplo 41: re/-(2R,4S,4aS)-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-9-(4-pirid¡nil)espiro-[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2,H)-pirim¡d¡n]-2',4',6'(rH,3'H)-triona De manera similar a la descrita en el Ejemplo 34, se obtiene 12 mg ( 2%) de re/-(2R,4S,4aS)-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-9-(4-piridinil)espiro[[ ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2',4',6,(rH,3'H)-triona IR (reflectancia difusa) 2984, 2837, 2705 (b), 2660 (b), 2649 (b), 2626 (b), 2611 (b), 1748 , 1722 (s), 1693 (s). 1601, 1408, 1358, 1350, 1214, crn 1.

Ejemplo 42: re/-metil(2R,4S,4aS)-1 ,1,-2,3'l4,4a,6,-octahidro-2,4-dimet¡l-2',4',6'-trioxoespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5,(2'l-l)-pirimid¡n]-9-carboxilato.

Una mezcla de 9-bromo-1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetilespiro[[1 ,4]piperazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2,H)-pirimidin]- 2,,4',6,(1'H,3,H)-tr¡ona [según se preparó de acuerdo con el ejemplo 10 (pasos 1 a 3) salvo utilizando 4-bromo-2-fluorobenzaldehído como el aldehido de partida], (1 ,47 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,44 mmol), ?,?,?-diisopropiletilamina (4,4 mmol), dimetilformamida (8 mi) y metanol (2 mi) se carga con monóxido de carbono (600 psi) en una bomba de acero y se calentó a 100°C durante 72 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y la bomba se evacuó. La mezcla se diluyó con metanol y se filtró. El filtrado se concentró para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando 20% de acetato de etilo en CH2CI2 como eluyente para dar 26 mg (6%) del producto deseado. 1H RMN (400 MHz, acefona-d6) d 1,05, 1 ,24, 3,0, 3,15, 3,45, 3,6, 3,7, 3,85, 4,15, 7,06, 7,27, 7,44.

Ejemplo 43: re/-metil(2R,4S,4aS)-1,r-2,3',4,4a,6'-octahidro-2,4-dimetil-2\4\6^rioxoespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]qumolin-5(6H),5 2,H)-pirimidin]-8-carboxilato.

De manera similar a la descrita en el Ejemplo 42, salvo partiendo con 8-bromo-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetilespiro[[1 ,4]piperazino[4,3-alquinolin-SíeHi.S ^Hi-pirimidinl- ^'.e H.S'HHriona (del Ejemplo 13), se obtiene 110 mg (16%) del compuesto del título: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1 ,05, 1,26, 3,05, 3,1 , 3,2, 3,6 - 3,85, 3,86, 4,05, 6,95, 7,33, 7,7, 8,9, 9,6.

Ejemplo 44: monoclorhidrato de 1 ,2,3,3',4,4',4a,6'-octahidro-2,,4',6'-trioxo-espiro[1 H-pirazino][1 ,2-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-8-carbonitrilo.

Una suspensión de l .l-dimetiletil-e-ciano-I .I^.S'^^a.e'-octahidro-2',4',6'-trioxoespiro[3H-pirazino[1,2-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-3-carboxilato, del Ejemplo 29, (2,48 g, 5,83 mmol) se agitó en HCI 4N en dioxano (23 mi) durante 1 hora. El sistema luego se purgó con N2, y el sólido resultante se aisló mediante filtración. El sólido blanco se trituró con dioxano y se secó (20 Torr, 110°C) para dar 1 ,77 g (84%) de la sal de clorhidrato. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 11 ,52, 11 ,46, 9,31 , 9,10, 7,52, 7,47, 7,07, 4,33, 4,14, 3,38, 3,31 , 3,27, 3,15, 3,04, 2,94, 2,78.

Ejemplo 45: monoclorhidrato de 2,3,4,4a-tetrahidro-8.nitroespiro[1H-pirazino[1 ,2-a]qu¡nolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2',4,,6,(1,H,3'H)-triona.

De manera similar a la descrita en el Ejemplo 47, se obtuvo 996 mg (95%) del compuesto del título. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11,59, 11,48, 9,20, 9,03, 8,00, 7,95, 7,09, 4,41, 4,25, 3,52, 3,44, 3,29, 3,11 , 3,01 , 2,86.

Ejemplo 46: Protocolo para preparar varios análogos de amina secundaria cíclica mediante síntesis paralela.

Paso l: En un recipiente con tapa a rosca de 8 mi se cargó 0,50 mmol de la amina deseada seguido de 0,7 mi (0,25 mmol) de una solución de stock 0,35 del aldehido apropiado en acetonitrilo seguido de 275 mg (2,0 mmol) de carbonato de potasio sólido. Los recipientes están tapados en firme y luego calentados a 100°C en un agitador durante 35 horas. Las reacciones enfriadas se filtraron en recipientes de 20 mi que contienen 780 mg de resina Dowex p- SO3H (5,2 meq/g lavados y secados). Los recipientes se agitaron a temperatura ambiente durante 30-45 min, y luego se filtraron en recipientes de 20 mi pre-alquitranada. La resina se lavó con 85% de CH3OH en H20 (4 x 1,5 mi). La resina luego se eluyó en recipientes de 20 mi pre-alquitranados utilizando piridina 2N en metanol. Los recipientes lavados y eluidos se concentraron en un Thermo Savant a 50°C durante la noche. Los recipientes se pesaron y los recipientes con contenido del producto se trasladaron.

Paso 2: A los recipientes que contienen el producto del Paso 1, se agrega un equivalente (como se determinó por los moles de los productos del Paso 1) de una suspensión de stock de 0,2 M de ácido barbitúrico en n-butanol. Se agregó un adicional de 1 mi de n-butanol a cada recipiente. Los recipientes se taparon firmemente y se calentaron a 100°C en un bloque agitador durante 18 horas. Las mezclas de reacción enfriadas se diluyeron con aproximadamente 4 mi de una solución de 1:1 de acetonitrilo / metanol. A cada recipiente se agregó 1 ,5 g. de resina básica Dowex SBR (4,4 meq/g lavada). Los recipientes se agitaron a temperatura ambiente durante 2 a 3 horas a temperatura ambiente y se filtraron. La resina se lavó con una pequeña cantidad de una solución de 1:1 acetonitrilo / metanol (5 x 2 mi). Los recipientes se concentraron en el Termo Savant a temperatura ambiente durante la noche para dar los productos finales. Se determinaron los pesos de los productos finales. La identificación de la pureza y la masa de los productos finales se determinó mediante las técnicas LC/MS.

Ejemplo 47: Protocolo para preparar varios análogos utilizando derivados de benzaldehído disponibles en el comercio y c/s-2,6-dimetilmorfolina.

En un recipiente con tapa a rosca de 8 mi se carga 0,25 mi del aldehido deseado seguido de 1,4 mi (0,5 mmol) de una solución de stock de 0,35 M de c/s-2,6-dimetilmorfolina en acetonitrilo seguido de 275 mg (2,0 mmol) de carbonato de potasio sólido. Los recipientes se tapan firmemente y luego se calientan a 100°C en un bloque agitador durante 35 horas. Las reacciones enfriadas se filtran en recipientes de 20 mi que contienen 780 mg de resina Dowex P-SO3H (5,2 meq/g lavado y secado). Los recipientes se agitan a temperatura ambiente durante 30 a 45 min, y luego se filtran en recipientes de 20 mi pre-alquitranados. La resina se lava con 85% de CH3OH en H20 (4 x 1 ,5 mi). La resina luego se eluye en recipientes de 20 mi pre-alquitranados utilizando piridina 2N en metanol. Los recipientes lavados y eluidos se concentran en un Termo Savant a 50°C durante la noche. Los recipientes se pesan y los recipientes que contienen el producto se trasladan.

Paso 2: A los recipientes que contienen el producto del Paso 1, se agrega un equivalente (como se determinó por los moles de los productos del Paso 1) de una suspensión de stock de 0,2 M de ácido barbitúrico en n-butanol. Se agregó un adicional de 1 mi de n-butanol a cada recipiente. Los recipientes se taparon firmemente y se calentaron a 100°C en un bloque agitador durante 18 horas. Las mezclas de reacción enfriadas se diluyeron con aproximadamente 4 mi de una solución de 1:1 de acetonitrilo / metanol. A cada recipiente se agregó 1,5 g. de resina básica Dowex SBR (4,4 meq/g lavada). Los recipientes se agitaron a temperatura ambiente durante 2 a 3 horas a temperatura ambiente y se filtraron. La resina se lavó con una pequeña cantidad de una solución de 1:1 acetonitrilo / metanol (5 x 2 mi). Los recipientes se concentraron en el Termo Savant a temperatura ambiente durante la noche para dar los productos finales. Se determinaron los pesos de los productos finales. La identificación de la pureza y la masa de los productos finales se determinó mediante las técnicas LC/MS. Los derivados de benzaldehído disponibles en el comercio incluyen, pero sin limitarse a, 2-fluorobenzaldehído; 2,3,4,5,6-pentafluorobenzaldehído; 2-Cloro-6-fluoro-benzaldehído; 2-fluoro-6-clorobenzaldehído; 2,3-difluorobenzaldehído; 2,6-difluorobenzaldehído; 2,4-difluorobenzaldehído; 2,5-difluorobenzaldehído; 2-fluoro-5-nitrobenzaldehído; 3-ciano-4-dimetilamíno-2-fluoro-benzaldehído; 6-(dimetilamino)-2-fluoro-3-formilbenzonitrilo; 2-fluoro-4,5-dimetoxibenzaldehído; 3,4-dimetoxi-6-fluoro-benzaldehído; 2,3,6-trifluorobenzaldehído; 2,4,5-trifluorobenzaldehído; 2,4,6-TrlfIuorobenzaldehído; 2.3.4- trifluorobenzaldehído; 2-fluoro-3-(trifluorometil)benzaldehído; 2-fluoro-6-(írifluorometil)benzaldehído; 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído; 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzaldehído; 2-fluoro-5-bromobenzaldehído; 5-Bromo-2-fluorobenzaldehído; 2-fluoro-5-metox¡benzaldehído; 6-fluoro-m-anisaldehído; 2.3.5- trifluorobenzaldehído; 2-fluoro-4-bromo-benzaldehído; 4-bromo-2-fluoro-benzaldehído; 2-fluoro-4-clorobenzaldehído; 4-Cloro-2-fluoro-benzaldehído; 2,3,5,6-tetrafluorobenzaldehído; 2,3-difluoro-4-(trifluoromet¡l)benzaldehído; 2-fluoro-4-metox¡-benzaldehído; 2-fluoro-p-anisaldehído; 4-metoxi-2-fluorobenzaldehído; 2-fluorovanillin; 2-fluoro-6-hidroxibenzaIdehído; 2-fluoro-6-metoxibenzaldehído; 3-Cloro-2,6-difluorobenzaldehído; 2,6-difluoro-3-metilbenzaldehído; 3-Cloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)benzaldehído; 2-Cloro-6-fluoro-3-metilbenzaldehído; 6-cloro-2-fluoro-3-metilbenzaldehído; 2-cloro-3,6-difluorobenzaldehído; 3-cloro-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzaldehído; 3-cloro-2-fluorobenzaldehído; 2,3-difluoro-4-metilbenzaldehído; ácido 3-fluoro-4-formilbencenoborico; 2-fluoro-5-metilbenzaldehído; 2,3-difluoro-6-metoxibenzaldehído; 3-Cloro-6-fluoro-2-(trifluorometil)benzaldehído; 3-fluoro-4-bifenilcarboxaldehído; 2,3,4,5-tetrafluorobenzaldehído; 2-fluoro-5-yodobenzaldehído; 2,4-dibromo-6-fluorobenzaldehído; 3,5-Dibromo-2-fluorobenzaldehído; 2-fluoro-4-metilbenzaldehído; 4-Bromo-2,6-difluorobenzaldehído; 4-Cloro-2,6-difluorobenzaldehído; 4-Bromo-2,3,6- trifluorobenzaldehído; 4-Cloro-2,3,6-tr¡fluorobenzaldehído; fluorobenzaldehído.

Ejemplo 48: rel-(2R,4S,4aS)-2>3-dietil-1 ,2,4,4a-tetrah¡ro-8-nitroespiro-[[1,4]oxa-zino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pinmidin]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona Paso 1 : Preparación de 4-bencil-cis-2,6-dietilmorfolina (DL + meso)-N-bencil-1,1'-iminobis-2-butanol (18,8 g, 74,6 mmol), descrito en J. Heterocycl. Chem; 20; 1983; 1681-1685, se enfría a 0°C y se trata con 70% de H2SO4 (5 eq p/p) con agitación. La mezcla se selló en un tubo de presión de vidrio y se calentó a 160°C durante cuatro días. La mezcla se basificó con NaOH 6,0 M hasta que la solución quedó básica y se extrajo con MTBE (200 mi). La capa etereal se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó en Na2S04 y se filtró, y el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El producto se purificó en un Biotage Flash 75L+ utilizando 7% de MTBE en heptano como eluyente. El producto que contiene las fracciones se combinó y el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El producto se secó a vacío dando un aceite dorado.

Paso 2: Preparación de 2-(cis-2,6-dietilmorfolin-4-¡l)-5-nitrobenzaldehído 1-cloroetil cloroformiato (2,18 mi, 20 mmol, Aldrich) se agregó a una solución de 4-bencil-cis-2,6-dimetilmorfolina en CH2CI2 (45 mi) con agitación en un baño de hielo. La solución se dejó entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 21 horas. El disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el residuo se disolvió en metanol (25 mi). Esta solución se calentó a reflujo durante 3 horas y el metanol se eliminó mediante evaporación rotatoria. El producto se disolvió en CH3CN (40 mi) y se trató con N,N-diisopropiletilamina (2,0 mi, 11 ,5 mmol, Aldrich). K2C03 (1 ,5 g, 11 mmol, Mallinkrodt) y se agregó 2-fluoro-5-nitrobenzaldehído (1,9 g, 1,13 mmol, Oakwood) y la mezcla se calentó a 60°C durante 21 horas. Se agregó ?,?,?'-trimetiletilendiamina (0,4 mi) y la reacción se agitó 45 minutos adicionales a 60°C. La mezcla se filtró y el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo se colocó en CH2CI2 (200 mi) y se lavó 2x con 1,0 de HCI, 1x con NaHC03 saturado y 1x con salmuera (150 mi cada uno). La capa orgánica se secó en Na2S04 y se filtró. El disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el producto se purificó en un Biotage Flash 40M+ utilizando 15% de EtOAc en heptano como eluyente. El producto que contiene las fracciones se combinó y el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El producto se secó a vacío dando un sólido amarillo. Paso 3: 2-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-5-n¡trobenzaldehído (1,58 g, 5,39 mmol) se combinó con ácido barbitúrico (767 mg, 5,39 mmol, Aldrich) en un matraz con MeOH 817 mi). La reacción sellada se agitó y se calentó a 80°C durante la noche. El disolvente se eliminó medíante evaporación rotatoria y el producto se purificó en un Biotage Flash 40M+ utilizando 10% de MTBE en CH2CI2 como eluyente. El producto se secó a vacío y se recristalizó a partir de CHaOH/heptano. Los cristales grandes se partieron y se secaron a vacío a 100°C dando 1,04 g (48%) de sólido cristalino amarillo brillante. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 0,86, 0,97, 1,08, 1,24, 1,45, 1,58, 2,84, 3,03, 3,34, 3,60, 3,97, 4,26, 7,01 , 7,84, 11 ,56, 11 ,87.

Ejemplo 49: rel-(2R,4R,4aR)- ,2,4,4a-tetrahidro-4-metil-8-nitro-2-(trifluorometil)-espiro[[1,4loxazino[4l3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2',4',6'(1?,3??p??3 Preparación de 3-(bencilamino)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2- Triflato de litio se suspendió en CH3CN (15 mi) y la mezcla se enfrió a -10°C. Se agregó 2-(trifluorometil)oxirano y la suspensión se dejó entibiar a temperatura ambiente con agitación. Se agregó bencilamina (6,33 mi, 58 mmol), Aldrich) todo de una vez y la solución resultante se agitó durante 25 minutos. La reacción se templó vertiendo en CH2CI2 (200 mi) y lavando 3x con H2O (200 mi). La capa orgánica se secó en a2S04 y se filtró. El producto se purificó en Biotage Flash 75L utilizando 20:70:10 CH2CI2 : pentano : trietilamina como eluyente. El producto que contiene las fracciones se combinó y el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El producto se secó a vacío a 100°C dando un sólido cristalino blanco.

Paso 2: Preparación de 4-bencil-2-metil-6-(trifluorometil)morfolin- 3-ona Una solución de 3-(bencilamino)-1 ,1,1-trifluoropropan-2-ol (2,68 12,3 mmol) y trietilamina (1,7 mi, 12,2 mmol) en CH2CI2 se enfrió a 0°C. La solución se trató en gotas con cloruro de 2-bromopropanoil (1 ,2 mi, 12 mmol, Aldrich) y se agitó durante 5 minutos. La solución se diluyó hasta 100 mi con CH2CI2 y se lavó en forma secuencial con HCI 1,0M, NaHC03 saturado y salmuera (100 mi cada uno). La capa orgánica se secó en Na2S04 y se filtró. El disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria dando (N-bencil-2-brqmo-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)propanamida como un aceite dorado. NaH seco se suspendió en THF libre de un inhibidor seco (25 mi) en un matraz seco a la llama y la mezcla se enfrió a 0°C con agitación en un baño de hielo. Se agregó N-bencil-2-bromo-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)propanamida (4,25 g, 12 mmol) como una solución en THF libre de inhibidor seco (25 mi) y la suspensión resultante se entibió a temperatura ambiente. Al cabo de agitar durante una hora la reacción se templó con MeOH en un baño de hielo hasta que no evolucionó más gas y la mezcla se vertió en HCI 1,0M (200 mi). La mezcla acuosa se extrajo en MTBE (200 mi) y la capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera (200 mi cada uno). La capa orgánica se secó en Na2S04 y se filtró, y el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria dando un aceite ámbar.

Paso 3: Preparación de benci!-cis-2-metil-6- (trifluorometil)morfolina UAIH4 seco (797 mg, 21 mmol, Aldrich) se suspendió en THF libre de inhibidor, seco (15 mi) y se trató con una solución de 4-bencil-2-metil-6-(trifluorometil)morfolin-3-ona (2,73 g, 10 mmol) en THF libre de inhibidor seco (15 mi). La mezcla se calentó a 60°C con agitación durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con MTBE (25 mi) y se templó en forma secuencial con H20 (0,8 mi), NaOH 6,0M (0,8 mi) y H20 (2,4 mi). La suspensión blanca se filtró y las sales inorgánicas se lavaron con MTBE (200 mi). El disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el producto se purificó en 3 porciones en cartuchos de Biotage Flash 40M+ utilizando un gradiente lineal de 10 minutos de 3% - 10% de MTBE en heptano. Los productos se combinaron y se secaron a alto vacío dando un aceite incoloro.

Paso 4: Preparación de 2-[cis-2-metil-6-(trifluorometil)morfolin-4-¡rj-5-nitrobenzaldehído 1-cloroetil cloroformiato (292 µ?, 2,68 mmol, Aldrich) se agregó a una solución de 4-bencil-cis-2-metil-6-(tr¡fluorometil)morfolina (324 mg, 1,25 mmol) en CH2CI2 (6 mi) con agitación en un baño de hielo. La solución se dejó entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el residuo se disolvió en metanol (6 mi). Esta solución se calentó a reflujo durante 4 horas y el metanol se eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en CH3CN (5 mi) y se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,261 mi, 1,5 mmol, Aldrich). Se agregó K2C03 (190 mg, 1,37 mmol, Mallinkrodt) y 2-fluoro-5-nitrobenzaldehído (254 mg, 1 ,5 mmol, Oakwood) y la mezcla se calentó a 60°C durante 36 horas. Se agregó ?,?,?'-trimetilendiamina (2,3 mi) y la reacción se agitó 2 horas adicionales a 60°C. la mezcla se filtró y el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo se colocó en EtOAc (100 mi) y se lavó 2x con HCI 1,0M con NaHC03 saturado y 1x con salmuera (75 mi cada uno). La capa orgánica se secó en Na2S0 y se filtró. El disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el producto se purificó en un Biotage Flash 25M+ utilizando 20% de EtOAc en heptano como eluyente. El producto que contiene las fracciones se combinó y el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El producto se secó a vacío a 100°C dando un sólido amarillo.

Paso 5: 2-[cis-2-metil-6-(trifluorometil)morfolin-4-il]-5-nitrobenzaldehído (212 mg, 0,67 mol) se combina con ácido barbitúrico (95 mg, 067 mmol, Aldrich) en un recipiente con MeOH (3 mi). La reacción sellada se calentó a 80°C en un bloque agitador durante 21 horas y luego el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El producto se purificó en un Biotage Flash 25M+ utilizando un gradiente lineal de 26 minutos de 2,5% - 10% de MTBE en eluyente de CH2CI2. El producto se secó a vacío dando un sólido color amarillo-naranja. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,01, 2,93, 3,46, 3,66, 3,73, 4,04, 4,40, 4,48, 7,10, 7,88, 8,01 , 11 ,63, 1,94.

Ejemplo 50: rel-(2R,4R,4aS)-1 ,2,4,4a-tetrahidro-4-metil-8-nitro-2-propilespiro-[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quino!in-5(6H),5'(2'H)-pirimid¡n]-2',4',6'(1?,3??p??3 Paso 1: Preparación de 2-(cis-2-metil-6-propilmorfolin-4-il)-5-nitrobenzaldehído Una mezcla de cis-2-alil-4-bencil-6-metilmorfolina (520 m, 2,25 mmol), ácido trifluoroacético (0,5 mi, Aldrich) y 5% de paladio sobre carbono (54 mg, 10% p/p, Aldrich) se sello en una botella Parr en 40 psi de H2, y se agitó durante 17 horas. La mezcla se filtró y el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria dando trifluoroacetato de cis-2-metil-2-propilmorfolina en forma de un aceite dorado claro. El aceite se colocó en CH3CN (8 mi) y se trató con ?,?-düsopropiletilamina (1 ,2 mi, 6,9 mmol, Aldrich). Se agregó 2- fluoro-5-nitrobenzaldehído (419 mg, 2,48 mmol, Oakwood) y la mezcla se agitó a 60°C durante 21 horas. Se agregó ?,?,?'-trimetilendiamina (1,0 mi) y la reacción se agitó durante 30 minutos adicionales a 60°C después de lo cual el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo se colocó en EtOAc (100 mi) y se lavó con HCI 1,0M, NaHC03 saturado y salmuera (100 mi cada uno). La capa orgánica se secó en a2S04 y se filtró. El disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el producto se purificó en un Biotage Flash 40M+ utilizando 20% de EtOAc en heptano como eluyente. El producto que contiene las fracciones se combinó y el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El producto se secó a vacío a 60°C dando un aceite amarillo. Paso 2: 2-(cis-2-metil-6-propilmorfolin-4-il)-5-nitrobenzaldehído (446 mg , 1,53 mmol) se combinó con ácido barbitúrico (217 mg, 1,53 mmol, Aldrich) en un recipiente con MeOH (6 mi). La reacción sellada se calentó a 80°C en un bloque agitador durante 19 horas y luego el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El producto se purificó 2x en un Biotage Flash 75M utilizando 10% de MTBE en CH2CI2 como eluyente. El producto se secó a vacío 100°C dando un sólido color amarillo-naranja. 1H RMN (400 Hz, acetonitrilo-D3) d ppm 0,95, 1,00, 1,47, 3,04, 3,34, 3,56, 3,95, 4,14, 6,85, 7,77, 8,02, 9,19.

Ejemplo 51 : (2S,4S,4aS)-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-8-nltroespiro[[1 ,4]oxazino-[4,3-a]qu¡riolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2,,4',6'(1,H,3'H)-triona Paso 1: Preparación de (2S,6S)-4-bencil-2,6-dimetilmorfolina (2S,6S)-4-benzoil-2,6-dimetilmorfoIina (759 mg, 3,46 mmol) se disolvió en THF anhidro (40 mi) y se trató con LiAIH4 (1 ,0M en THF, 6,9 mi, Aldrich). La mezcla se agitó y se calentó a 55°C durante 18 horas. Un equivalente adicional de LiAiH4 se agregó y la mezcla se agitó calentando a 55°C durante 6 horas adicionales. La reacción se templó agregando agua (0,4 mi) seguido de 6,0M de NaOH (0,4 mi) seguido de agua (1 ,2 mi). La suspensión blanca se diluyó con Et20 y se filtró. Las sales inorgánicas se lavaron con una porción adicional de Et2Ü y los lavados etereales combinados se secaron en Na2S04. El producto se purificó en un Biotage Flash 40 + utilizando 15% de E.2O en pentano como eluyente. El producto que contiene las fracciones se combinó y el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El producto se secó a vacío dando un aceite incoloro. Paso 2: Preparación de 2-[(2S,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-¡l]-5-nitrobenzaldehído 1-cloroetil cloroformiato (292 µ?; 2,68 mmol, Aldrich) se agregó a una solución de (2S,6S)-4-bencil-2,6-dimetilmorfolina (en CH2CI2 (6 mi) con agitación en un baño de hielo. La solución se dejó entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. El disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el residuo se disolvió en metanol (6 mi). Esta solución se calentó a reflujo durante 2,5 horas y el metanol se eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en CH3CN (5 mi) y se trató con ?,?-diisopropiletilamina (244 µ?,' 1,4 mmol, Aldrich). K2C03 8190 mg, 1 ,37 mmol, allinkrodt) y 2-fluoro-5-nitrobenzaldehído (230 mg, 1,36 mmol, Oakwood) se agregaron y la mezcla se calentó a 60°C durante 21 horas. La mezcla se filtró y el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en CH2CI2 (100 mi) y se lavó en forma secuencial con agua (75 mi) y salmuera (75 mi). La capa orgánica se purificó en un Biotage Flash 25 + utilizando un 40% de EtOAc en heptano como eluyente. El producto que contiene las fracciones se combinó y el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El producto se secó a vacío dando un jarabe amarillo.

Paso 3: 2-[(2S,6S)-2,6-dimet¡lmorfolin-4-il]-5-nitrobenzaldehído (298 mg, 1 ,12 mmol) se combinó con ácido barbitúrico (159 mg, 1 ,12 mmol, Aldrich) en un recipiente con MeOH (2 mi). La reacción sellada se calentó a 60°C en bloque agitador durante 21 horas y luego el disolvente se evaporó. El producto se purificó en un Biotage Flash 40M+ utilizando una mezcla 1:1 de EtOAc y tolueno como eluyente. El producto se secó a vacío dando un sólido color amarillo-naranja. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,91, 1 ,24, 2,91, 3,56, 3,63, 3,83-3,91 , 3,95, 4,07, 4,14-4,24, 6,85, 7,83, 7,98, 11 ,59, 11 ,89.

Ejemplo 52: rel-(2R,4S,4aS)-acetil-10-fluoro-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-espiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2',4',6'(1?,3??p??3 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11,9, 11,5, 7,55, 7,43, 4,00, 3,89, 3,75, 3,63, ,54, 3,03, 2,93, 2,42, 1,11, 0,90.

Ejemplo 53: rel-(2R,4S,4aS)-8-acetil-9,10-difluro-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4- dimetil-espiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]- 2',4',6'(1?,3?)-?p??3 Paso 1: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11,9, 11 ,5, 7,28, 4,10, 3,89, 3,74, 3,64, 3,56, 3,07, 2,85, 2,46, 1,12, 0,90.

Ejemplo 54: re!-(2R,4S,4aS)-10-fluoro- ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-8- n¡troesp¡-ro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinol¡n-5(6H),5,(2'H)-pirim!din]-2',4',6'(1'Hl3'H)- triona Se agregó lentamente en gotas ácido nítrico (2,8 mi) a una solución de 2,3-difluoro-benzaldehído (2,0 g, Aldrich) en H2SO4 concentrado (14 mi) mientras se enfriaba a 0°C. La mezcla resultante se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 3 horas. La reacción se basificó con NaHC03 saturado y se extrajo con MTBE (2x), se lavó con salmuera, se secó en Na2S04, y se concentró mediante rotovap para producir un aceite rojo amarronado. El aceite resultante se purificó en un cartucho Biotage de 90 g.

Paso 2: El nitro-difluoro-benzaldehído (0,94 g) se disolvió en CH3CN (10 mi) y EÍ3 (1 ,23 mi). La cis-d-metil-morfolina (0,78 mi) se agregó y la mezcla resultante se reflujo durante aproximadamente 12 horas, se enfrió a temperatura ambiente y luego a 0°C durante aproximadamente 3 horas. La mezcla resultante se filtró y los sólidos se enjuagaron con IPA frío y luego se secó a 00°C. Paso 3: disolvieron en IPA (8 mi) y se reflujo durante aproximadamente 12 horas. La mezcla resultante se enfrió y se almacenó a 0°C durante aproximadamente 2 horas. La mezcla se filtró y los sólidos se enjuagaron con IPA frío y se secaron a 90°C durante 2 días. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,93, 7,78, 4,15, 3,97, 3,68, 3,10, 2,93, 1 ,13, 0,91. Ejemplo 55: Derivados de Oxadiazolilo Esquema 55.1 os compuestos se sintetizaron de acuerdo con el Esquema 1 : IR (reflectancia difusa) 1750, 1724, 1708, 1617, 1596, 1487, 1451 , 1409, 1374, 1346, 1335, 1196, 826, 788, 754 cm"1. MS (El) m/z (intensidad relativa) 411 (M+,99), 412 (21), 411 (99), 326 (46), 296 (23), 284 (51), 280 (28), 240 (25), 239 (20), 238 (22). HRMS (ESI) calculado para C2oH2iN505 + H-, 412,1621 , hallado 412,1631.

Esquema 55,2: Ejemplo 56: rel-(2R,4S,4aS)-1 ,2 ,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-8-(3-metil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-ii)espiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinoIin-5(6H),5'(2'H)-pirimid¡n]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona (R=CH3 en el esquema 55,2).

Paso 1 : Siguiendo un procedimiento informado en Syn Comm 23 (22) 3149-3155(1993), peróxido de hidrógeno de urea (UHP, 3,76 g, 0,04 mol) se agregó a una solución de nitrilo (2,88 g, 0,01 mol), carbonato de potasio (0,14 g, 0,001 mol) en acetona (~10 mi) y agua (~10 mi). La solución amarilla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a vacío para eliminar el disolvente orgánico y la mezcla blanca se diluyó con -10 mi de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de la filtración. El producto sólido se lavó con agua y se secó a vacío a 60°C durante la noche para dar el producto de amina deseado.

Paso 2: Una mezcla de amida acetal del Paso 1 (0,85 g, 2,77 mmol) y ?,?-dimetilacetamida dimetilacetal (~3 mi) se calentó a 120°C durante 1 ,5 hora. La solución oscura se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío a 70°C para dar ,33 g de líquido oscuro que luego se trató con una solución de 50% de hidroxilamina acuosa (0,24 mi, 3,3 mmol) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con 10% de solución de bicarbonato de sodio acuoso y diclorometano. Las fases se separaron y la fase orgánica se concentró a vacío para dar un producto aceitoso marrón.

Paso 3: Una solución de oxadiazol acetal en bruto del paso 2, HCI 2N acuoso (15 ml) y THF (15 ml) se calentó a reflujo durante 30 minutos. La solución enfriada se concentró a vacío para eliminar los disolventes orgánicos. La fase acuosa se diluyó con diclorometano y el bicarbonato sódico acuoso y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua, se secó en Na2S04) se concentraron a vacío, y se cromatografió en gel de sílice (20 ml), se eluyó con 20% de acetato de etilo / diclorometano para dar un sólido de color naranja-amarillo.

Paso 4: Una mezcla del aldehido del paso 3, (0,545 g, 81 mmol) y ácido barbitúrico (0,234 g, 1,82 mmol) en metanol (~8 ml) se calentó lentamente para reflujar en nitrógeno durante 18 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para dar una mezcla de suspensión amarilla que se suspendió en mezcla de éter / hexano. Al cabo de enfriar en un baño de hielo durante 15 min, la mezcla se filtró y el sólido amarillo se lavó con éter para dar el compuesto del título. IR (reflectancia difusa) 3212, 1757, 1727, 1709, 1705, 1614, 1498, 1429, 1397, 1392, 1348, 1338, 1286, 1248, 755 cm'1. MS (Cl) m/z (intensidad relativa) 412 (MH+, 99), 414 (6), 413 (28), 412 (99), 411 (4), 410 (3), 116 (3), 114 (17), 98 (3), 96 (10),59 (4). HRMS (ESI) calculado para C2oH2iN505 +Hi 412,1621, hallado 412,1630.

Ejemplo 57: Derivados de Triazolilo El esquema 57,1 debajo ilustra una metodología a modo de ejemplo para producir derivados de triazol.

Esquema 57,1 : Ejemplo 58: Derivados de Amina/Het1 acoplados a Nitrógeno El esquema 58,1 debajo ilustra una metodología a modo de ejemplo para producir derivados de amina/het1.

Esquema 58,1 : 0, Acetona H+ Ejemplo 59: Una solución del compuesto bromo (5,0 g, 12,25 mmol) y tetrametil etilendiamina (6,0 mi, 4,62 g, 39,83 mmol) en THF seco (75 mi) se enfrió en un baño de hielo en nitrógeno. Una solución de 3M de MeMgBr en éter (10,0 mi, 30,0 mmol) se agregó y la mezcla se agitó durante 15 min. La reacción luego se enfrió a -78°C y se agregó una solución de 1 ,7M de t-Buü en pentano (25,0 mi, 42,5 mmol). La reacción se monitoreó mediante HPLC para seguir la desaparición del derivado de bromo. Se agregó t-BuLi adicional (7,0 mi, 11,9 mmol) después de 1 hora. Después de 30 min. se agregó. DMF seco (10,0 mi, 9,44 g, 129,3 mmol) y el baño de frío se eliminó y la reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente. Se agregó metanol (10 mi) y el disolvente se evaporó. La goma/gel roja residual se dividió entre acetato de etilo (200 mi) y agua ( 50 mi). El pH se ajustó a 4-5 con HCI concentrado y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x250 mi). El extracto orgánico se lavó con agua (2x150 mi), salmuera (100 mi), se secó en MgS04, se filtró y se evaporó para dar una espuma naranja. La disolución en acetato de etilo (25 mi) y la filtración a través de gel de sílice (90 g) con acetato de etilo da el aldehido en forma de un sólido ámbar. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 0,93, I, 16, 2,87, 2,97, 3,48, 3,53, 3,61 , 3,86, 4,26, 7,03, 7,40, 7,61 , 9,62, 11 ,48, II , 83.

Eiemolo 60: rel-(2R,4S,4aS)-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-8-acetilespiro[[1 ,4]-oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]- Paso 1 : 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-1 ,3-dioxolano 5-bromo-2-fluorobenzaldehído (14,6 mi, 0,123 mol, Avocado) se combinó con hidrato de ácido 4-metilbencenosulfónico (2,34 g, 12,0 mmol, Aldrich), etilen glicol (13,7 mi, 0,25 mol, Mallinkrodt) y tolueno (75 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La solución resultante se diluyó en EtOAc (100 mi) y se lavó 2x con NaHC03 saturado. 1x con agua y 1x con salmuera (170 mi cada uno). La capa orgánica se secó en Na2S04 y se filtró. El disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el producto se purificó en un cartucho Biotage Flash 75L (800 g de sílice) utilizando 96:3:1 heptano: EtOAc.TEA como eluyente.

Paso 2: 5-acetil-2-fluorobenzaldehído 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-1,3-dioxoiano (5,2 g, 21, 2 mmol) se colocó en THF libre de preservante, seco (30 mi) y la solución se enfrió a -40°C en N2. Una solución de 1,6M de n-butillitio en hexanos (13,2 mi, 1 eq) se agregó mediante jeringa y la solución se agitó durante 25 minutos a -40°C. El sustrato litiado se agregó en gotas mediante cánula a una solución a -40°C de N-metoxi-N-metilacetamida (2,36 mi, 22,2 mmol, Aldrich) en 10 mi de THF libre de preservante, seco. La solución se entibió a temperatura ambiente con agitación durante 1 hora. La solución se vertió en un matraz que contiene 1,0M HCI (100 mi) y se calentó a 65°C con agitación vigorosa durante la noche. Una vez enfriado el producto aceitoso se extrajo en EtOAc (200 mi) y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera (200 mi cada uno). La capa orgánica se secó en Na2S04 y se filtró. El disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el producto se purificó en un cartucho Biotage Flash 75L (800 g de sílice) utilizando 30% de MTBE en heptano como eluyente. El producto que contiene las fracciones se combinó y el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El producto se secó a vacío dan3do un sólido amarillo aceitoso.

Paso 3: El aldehido del paso 2 se combinó con cis-2,6-dimetilmorfolina (1 ,18 mi, 9,75 mmol, TCI-US), K2C03 (2,15 g, 2,5 eq, Mallinkrodt) y CH3CN (12 mi) en un matraz y la mezcla heterogénea se calentó a 80°C durante la noche con agitación vigorosa. Al cabo de la filtración, el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria. El aceite naranja se colocó en EtOAc (200 mi) y se lavó 2x con agua y 1x con salmuera (175 mi cada uno ). La capa orgánica se secó en Na2S04 y se filtró. El disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el producto se purificó en un cartucho Biotage Flash 75L (800 g de sílice) utilizando 30% de MTBE en heptano como eluyente. El producto que contiene las fracciones se combinó y el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria dando 5-acetil-2-cis-(2,6-dimetilmorfolin-4-¡l)benzaldehído en forma de un aceite naranja-amarillo. El aldehido se colocó en CH3OH (10 mi) y se combinó con ácido barbitúrico (719 mg, 5,61 mmol, Aldrich) en un recipiente sellado. La reacción se calentó a 80°C en un bloque agitador durante 3,5 horas. El recipiente se enfrió en el congelador para precipitar un sólido color amarillo mostaza. El sólido se filtró y se la ó con CH3OH. El sólido se utilizó para resolución quiral. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,91. 1 ,14, 2,38, 2,88, 3,42, 3,51, 3,59, 3,81, 4,20, 6,91 , 7,50, 7,69, 11,47, 11 ,79. Ejemplo 61 : Los compuestos adicionales de la invención se pueden producir mediante la metodología descrita en la presente como también mediante los métodos conocidos en la técnica. Ejemplos de compuestos adicionales de la invención incluyen, pero sin limitarse a, los compuestos que se muestran a continuación. 20 ??? ??? 140 141 i42 i44 ??? 20 20 20 ??? 20 151 Ensayo de ADN Girasa in vitro La ADN girasa es una topoisomerasa bacteriana que introduce superhélices negativas en el ADN. El ensayo de ADN girasa mide el grado de actividad enzimática cuantificando las cantidades relativas de ADN en forma relajada o en superhélice en un gel de agarosa al 8% teñido de EtBr. El sustrato es pBR322 relajado. La enzima es ADN girasa de E. Coli que se purifica de las hebras que sobreexpresan cada una de las subunidades en forma individual (hay dos: A y B y la haloenzima consisten del heterodímero A2B2). Ver, por ejemplo, Halíetty Otros. Clonación de los genes de ADN girasa bajo ei control del promotor tac: sobreproducción de las proteínas A y B girasa. Gene 93: 139-142 (1990); Simón y Otros. Estudios de complementación bioquímica in vitro de las subunidades de girasa de diferentes especies. FEBS Lett 373:88-92 (1995); y O'Dea y Otros. Mutaciones en la subunidad B de la ADN girasa de Escherichia coli que afecta las reacciones dependientes de ATP. J. Biol.. Chem 1996271 :9723-9 ( 996). En el esquema a continuación, las mezclas racémicas están señaladas con (+)- y las muestras enriquecidas con enantiómeros están señaladas por (-)- o (+)-. reparado i55

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1 - Compuestos de fórmula I, que incluyen isómeros enantioméricos, diastereoméricos o tautoméricos de los mismos, o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. en donde R1 es (a) R12 (b) C(=0)R6, o (c) CN; R2 es (a) R12 (b) C(=0)R7, (c) CN, (d) -CH2-R7, (e) -NR17R7, (f) -CH2COR7, (g) -CH2CH2COR7; Cada R3 es independientemente (a) H, (b) R12, (c) Oxo, (d) alquiloCi-7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R11, (e) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R1 , (f) arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, (g) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o (h) halo; Cada R4 es independientemente (a) H, (b) halo (c) OR12, (d) OC(=O) NR9R10, (e) SR 2, (f) S(0)mR13, (g) NR9R10, (h) NR9S(O)mR13, (i) NR9C(=0)OR13, (j) fenil opcionalmente sustituido con uno o más R8, (k) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, (I) ciano, (m) nitro, (n) CONR9R10, (o) C02R12, (p) C(=0)R13, (q) C(=NOR12)R13, (r) S(O)mNR9Ri0, (s) NR9C(=0)-R12, (t) alquiloCi-7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R11, (u) cicloalquiloC3.8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R 1, (v) N3 (w)het1 opcionalmente sustituido con uno o más R8, o (x) C(0)0-alquiloC^-R12; Cada R5 es independientemente, (a) H, (b) alquiloC-i-7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R11, (c) cicloalquiloC3.8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R11, (d) arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o (e) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8; R6 y R7 son independientemente; (a) OR12, (b) NR9R10' (c) R13, o (d) R6 y R7 junto con los dos carbonos a los cuales están unidos forman cicIohexano-1 ,3-diona opcionalmente sustituido con uno o más R13, ciclopentano-1 ,3-diona opcionalmente sustituido con uno o más R13, R6 y R7 juntos forman -N(R17)-S(0)m-N(R17)-, -N(R17)-C(0)-N(R17)-, -N(R17)-C(S)-N(R17)-, -N(R17)-N(R17)-, -N(R17)-C(0)- o -N(R17)-, o R6 y R7 juntos forman un anillo de fenilo; R8 es (a) H, (b) halo (c) OR12, (d) OCF3, (e) SR12, (f) S(0)mR13, (g) NR9R10, (h) NR9S(0)mR13, (i) NR9C(=0)OR13, (j) fenilo opcionalmente sustituido con halo, alquÍloC-t-7, o a!cox¡Ci-7, en la porción alquilo del alquiloCi-7 y alcox¡C1-7 está opcionalmente sustituido con uno o más R1 ; (k) heteroarilo opcionalmente sustituido con halo, alquiloC^, o alcoxid. 7, (I) ciano, (m) nitro, (n) CONR9R10, (o) C02R12, (p) C(=0)R13, (q) C(=NOR12)R13, (r) S(0)mNR9R10, (s) NR9C(=0)-R12, (t) alquiloC1-7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R11, (u) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R11, (v) -C(0)H, o (w)-het1; R9 y R10 son independientemente (a) H, (b) OR12, (c) arilo opcionalmente sustituido con uno o más R14, (d) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R14; (e) alquiloCi- que está opcionalmente sustituido con uno o más R 1, (f) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente sustituido con uno o más R 1> (g) (C=0)R13, o (h) R9 y R10 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman morfolina, pirrolidina, piperidina, tiazina, piperazina, cada uno de morfolina, pirrolidina, piperidina, tiazina, piperazina están opcionalmente sustituidos con R11; R11 es (a) oxo, (b) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R14, (c) OR 2, (d) SR12, (e) NR12R12, (f) halo, (g) C02R12, (h) CONR12R12, (i) alquiloCi-7 que está opcionalmente sustituido con sustituyentes oxo, halo, OR12, SR12, alquiloC1-7, o NR12R12, o (j) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes oxo, halo, OR12, SR12, alquiloC1-7, o NR12R12, R12 es (a) H, (b) alquiloC -7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con sustituyentes oxo, halo, alquiloC-i. 7> o alcoxiC-i-7, (c) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes oxo, halo, alquiloCi-7, o alcoxiCi-7, (d) arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, alquiloCi-7, o alcoxiC1-7, o (e) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, alquiloC1-7, o alcoxiC1-7, R13 es (a) alquiloCi-7 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes oxo, halo, carboxilo, alquiloCi-7, o alcoxiCi-7, (b) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes oxo, halo, alquiloCi-7, o alcoxiCi-7, (c) arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, alquiloCi-7, o alcox¡Ci-7, (d) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, alquiloCi.7, o alcoxiCi_7, (e) -C(0)OH R14 es (a) H, (b) halo, (c) alquiloCi-7, (d) OR12, (e) OCF3, (f) SR12, (9) S(0)mR13, (h) NR12R12, (i) NR12S(0)mR13, 0) NR12C(=0)OR13, (k) fenilo opcionalmente sustituido con halo, alquiIoCi-7, o alcoxiCi_7, (I) heteroarilo opcionalmente sustituido con halo, alquiloC1-7, o alcoxi C-l-7, (m)ciano, (n) nitro, (o) CONR 2R12, (P) C02R12, (q) C(=0)R13, (r) C(=NOR12)R13, (s) S(0)mNR12R12, (t) NR9C(=0)-R12, (u) alquiloCi-7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con sustituyentes oxo, halo, OR12, SR12, alquiloCi-7, o NR 2R12, o (v) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes oxo, halo, OR12, SR12, alquiloC1-7, o NR12R12. X es (a) -(C(R15)2)n, (b) -(C(R15)2)m-0-(C(R15)2)k-, (c) -(C(R15)2)m -S(0)m-(C(R15)2)k-, o (d) -(C(R15)2)m-NR16-(C(R15)2)k-; R15 es independientemente (a) H, (b) OR11, (c) Oxo (d) alquiloC -7 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11, (e) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11, (f) arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o (g) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8; R1e es (a) H (b) OR12, (c) (C=0)R13 (d) (C=0)OR13 (e) C(=0)NR9R1°, (f) S(0)mR13 (g) S(0)mNR9R1°, (h) alquiloCi-7 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R1 , (i) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11, (j) arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o (k) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8; R17 es (a) H (b) -OH. y (c) alquiloCi^; R 9 es (a) H, (b) OR11, (c) Oxo, (d) alquiloCi-7 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11, (e) cicloalquiloC3-3 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R1\ (f) arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o (g) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8; R20es (a) H, (b) alquiIoCi_7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R11, (c) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R11, (d) arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o (e) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8; (f) R20 y R19, tomados juntos forman -CH2-; en donde "arilo" denota un radical fenilo o un radical carbocíciico bicíclico orto-fusionado que tiene aproximadamente nueve o diez átomos de anillo en los cuales al menos un anillo es aromático; en donde "heteroarilo" abarca un radical unido mediante un carbono de anillo o nitrógeno de anillo de un anillo aromático monocíclico que contiene cinco o seis átomos de anillo que consiste de carbono, y 1 , 2, 3 o 4 heteroátomos, seleccionados de oxígeno (-0-), azufre (-S-), azufre oxigenado tal como sulfinilo (S=0) y sulfonilo (S(=0)2), o nitrógeno N(Z) en donde Z está ausente o es H, O, alquiloC1-4, fenilo o bencilo, o un radical de un heterociclo bicíclico orto-fusionado de casi ocho o diez átomos de anillo derivados del mismo; het es un anillo mono o bicíclico C- o N- enlazado de cinco (5), seis (6), siete (7) u ocho (8) miembros, cada anillo mono- o bicíclico está completamente saturado o parcialmente insaturado, y tiene de 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, azufre, y nitrógeno; het1 está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de alquiloCrC4, amino, alquilaminoCi-C^, alquiloxiCi-C4, halógeno, -OH, -CN, =0, =S; cada k es independientemente 0, , o 2; cada m es independientemente 0, 1 , o 2; cada n es independientemente 1, 2, o 3; y siempre que cuando R4 es H, que Ri y R2 no son simultáneamente H, CN, o -C(0)-OCH3 o que Ri no es CN y R2 no es -C(0)-OalquiloC1-4; cuando el compuesto es 1,2,4,4a-tetrahidro-cis-2,4-dimetil-8-nitroespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5 2?)-pirimidin]-2 4 6'(1?,3?)-triona que el compuesto la forma (-) enriquecida con enantiómeros de (2R,4S,4aS)-2,4-dimetil-8-nitro- ,2,4,4a-tetrahidro-2'H,6H-espiro[1 ^joxazino^.S^quinolin-S.S'-pirimidin^'^'.e I 'H,3'H)-triona; y el compuesto no es 2,3,4,4a-tetrahidro-1',3'-dimetilespiro[1 H 1-metil pírazino[1 ,2-a]quinolin-5(6H),5'(2,H)-pirimid¡n]-2',4',6'(1 'H,3'H)-triona

2.- El compuesto de la reivindicación 1, en donde R4 es idependientemente (a) H, (b) halo (e) SR12, (f) S(0)mR13, (c NR9R10, (d) NR9S(0)mR13, (e) NR9C(=0)OR13, (f) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, (g) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, (h) ciano, (i) nitro, (I) CONR9R10, (k) C02R12, (I) C(=0)R13, (m)C(=NOR12)R13, (s) NR9C(=0)-R12, o (t) alquiloCi.7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R 1. (u) het1 opcionalmente sustituido con uno o más R8.

3. - El compuesto de la reivindicación 2, en donde R4 se selecciona de N02, H, Br, F, CF3, CN, NH2, -C(0)-OCH3, -S-CH3) -S-CH3, -S(0)2-CH3, -N(OCH3)-CH3, -NH-C(0)-0-tbutilo, -NH-C(0)-CH3, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, et1 opcionalmente sustituido con uno o más R8, -S(0)2-CH3, o feniio opcionalmente sustituido con uno o más de N02) Cl, F, -OCH3, y -OCF3.

4. - El compuesto de la reivindicación 1 , en donde cada R3 es H.

5. - El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R1 es -C(0)R6.

6.- El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde R2 es -C(0)R7.

7. - El compuesto de la reivindicación 6, en donde R6 y R7 forman -N(R17)-C(0)-N(R17)- o -N(R17)-C(S)-N(R17)-.

8. - El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde X es -(C(R15)2-0-(C(R15)2- o -(C(R15)2 -NR 6~(C(R15)2-

9. - El compuesto de la reivindicación 8, en donde X es -C(H)(alquiloC1-4)-0-C(H)(alquiloCi-4)- o -C(H)(alquiloCi-4-NR16-C(H)(alquilo Ci-4)-.

10. - Un compuesto seleccionado de (2R,4S,4aS)-2,4-dimetil-8-nitro-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2'H,6H-espiro[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5, 5'-pirimidin]-2\4',6'(1H3'H)-triona 1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetilespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H, H,3' H)-triona; 8-Bromo-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetilespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H))5'(2'H)-pirimidin]-2,I4,,6' (1?, 3' H)-triona; 8-Fluoro-1,2,4,4a-tetrah¡dro-2,4-dimet¡lespiro[[1 ,4]oxazino(4,3-a]q uinolin-5(6H, 2'A',Q'{V, H,3'H)-triona; 1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-8-trifluorometilespiro[[1 ,4]oxazino] 4I3-a]quino!in- 5(6H),5,(2H)-pirimidin^2')4 6,(1, H,3'H)-triona; l. ^.S'^^'^.e'-octahidro^^-'.e'-trioxoespironi^joxazino (4,3-a] quinolin-5(6H),5' (2' H)-pirimidin]-8-carbonitriIo; 1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-8-carboxamidaespiro[[1 ,4]oxazino [4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2' ?,3' H)-triona; 1 ,2,4,4a-tetrahidro-8-nitroespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5,(2,H)-pirimidin]-2'I4',6' (1' H,3* H)-triona; 1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetilespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2, ?,3' H)-triona; 8-Bromo-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetilespiro[1 ,4]piperazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5*(2'H)-pirimidin]- 2'A',V{V H,3' H)-triona; 1 ,2,4,4a-tetrahidro- ,4a-dimetil-8-nitroespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]q uinolin-5(6H),5^)-pirimidin]- 2 4 &{Y H.^HJ-triona; S-Bromo-l ^^^a-tetrahidro-cis^^-dimetilespiroftl ,4]oxazino(4,3 -a]quinoIin-5(6H),5'(2r H)-pinmid¡nH'-t'oxo-^6 r H,3H)-diona; 8-Bromo-1 ,2,4,4a-tetrahidro-cis-2,4-dimetiIespiro[[1 ,4]oxazino[4,3 -a]quinolin-5(6H),5'(2' H)pirimidin]-2\4\6'(1' metil, 3s metil)-triona; -ír^.S'^^'^a.e'-octahidro^^-dimetil-a'^'.e'-trioxoespiroíII ,4] oxazino[4,3-a quinolona-5(6,H),5'(2'H)-pirimidin3-8-il]acetamida; terc-butil 1.l'^.S'^^'^a.e'-octahidro^^-dimetil-^^'.e'- trioxo espiro[[1 ,4]oxazino [4,3-a]quinolona- 5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-8-ilcarbamato; monoclorhidrato de 8-amino-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-d¡metilespiro [[1,4]oxazino [4,3-a]quinolona- 5(6H),5'(2,H)-pirimid¡n]-2',4, 6'(1?,3?)-?p??3; 9-Bromo-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimet¡l-8-n¡troespiro[[1 ,4)oxazino [4 a]quinolin-5(6H),5'(2'l-l)- pirimidi^- ^'^'íl' H,3'H)-triona; 8-acet¡l-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-d¡metilespiro[[1,4]oxazino[4,3-a] quinoiin-5(6,H),5'(2H)-pirimidin)-2,4,,6'(r H,3' H)-triona; 8-etanona-0-metiloxima-1-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetilespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5"(2H)-pirim¡din)-2' ,4' ' H, 3'H)-triona; 1 ,2)4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-8-(metilsulfonil)espiro[[1 ,4]oxaz¡no ^.S alquinolin-Síe^.SX HJ-pirimidin ^'.e'íl'H.S'.HHriona; 1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-8-(meti[suIf inil)espiro[[ ,4]oxazino [4l3a]quinolin-5(6H)J5'(2,lH)-pir¡m¡d¡n]-2,I4,,6,(1, H,3,IH)-tr¡ona; 1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-8-(metiltio)espiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]qu¡nol¡n-5f6HJ,-5Y2'H pirim¡din]-2,4',6,(1,H, 3'H)-triona; 1 ^^^a-tetrahidro^^-dimetíl-Q-nitroespirottl ,4]oxazino [4,3-a]quinolin-5(6H)15,(2,)H)-pirimidin]-2,I4,J6'(rH,3,H)-triona; 1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-8-nitroespiro[[1,4]oxazino[4,3-a] quinolin-SíeHÍ.S'íZHJ-pirimidinl- ^'.e metil.S'metilHriona; 1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-8-nitroespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a]qui nolin-5(6H),5'(2,H)-pirimidin]-2')4,,6,(l1,H, 3" metil)-triona; 1,2,4,4a-tetrahidro-4-metil-8-nitroespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a] quinolin- SCeHJ.S Z.h -pirimidinl-^^'.eHI'H.a'HJ-triona; 1 ,2,4,4a-tetrahidro-2-metil-8-nitroespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a] quinolin- 5(6H),5,(2,H)-pirimidin]-2',4',6,(2,H, 3'H)-triona; 2,3,4,4a-tetrahidro-1,,3,3'-trimetilespiro[1 H-pirazino-1 ,2-a] quinolin-5(6H),5' (2 H)-pir¡midin]-2,4 6'( ,HI3, H)-triona; 2,3,4,4a-tetrahidro-3-metilespiro[1 H-pirazino[1 ,2-a]quinolin-5(6,?),5'(2' H) -pirimidinl-Z^O I' H,3,H)-triona; 1 ,1-dimetiletil-1 ,1,2>3,,4,,4a,6,-octahidro-8-nitro-2,>4,l6-trioxoespiro[3H-pirazino-1 ,2-a]quinolin- 5(6H),5'(2',H)-pirimidin]-3-carboxiiato; 1 ,1-dimetil-8-ciano-1 ,r,2,3\4>4',4a,6'-octahidro-2,,4,,6,-tnoxoespiro [3H-pirazino [1 ,2-a] quinolin- 5(6?),5'(2?)- pirimidin] -3-carboxilato; 1.r. S'^'a-hexahidro^'^'-dimetil-l ,3 ?????8????[2??^???-2,5\6?)-[ 1 ,4] oxazino [4,3-a]quinolin-8'-carbonitrilo; 1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil[1 ^oxazino^S-aiquinolin-S^Siei- -tricar-bonitrilo; 8-Bromo-1,2,4-4a-tetrahidro-2,4-dimetil[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin -5,5(6H)-dicarbonitriIo; 2,3I4,4a-tetrahidro-3-metil-8-nitro-2'-tioxoespiro[IH-pirazino[1 ,2-a] quinolin-5(6H),5^)-pirim¡d¡n)-4\6' (1?,3?)-€???8); ^(^clorofeni -l^^^a-tetrahidro^^-dimetilespiroin^Joxazino [4 a]quinolin^(6,H),5,(2,H)-pirimidin]-2,>4,I6,(1,H,3,H)-triona; 1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-9-[4-(trifluorometioxi)fenil3espiro[[1 , 4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5,(2',H)pirimidin]-2,4,6' (1?,3?)-?G???3; 1 ,2,4,4a-tetrahidro-9-(metoxifenil)-2,4-dimetilespiro([ 1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5,(2JH)-pirimidin]-2',4,,6,(1,H)3' H)-triona; 9-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 ,2,4,4a,-tetrahidro-2,4-dimetil3spiro[[ 1,4]oxazino[4,3a]quinolin-5(6H),5'(2,H)-pirimidin]-2',4,,6,(1,H)3,H)-triona; 1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-9-(3-nitrofenii) espiro[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5,(2,H)-pirimidin]-2,,4,)6,(1,H,3'H)-triona; l. ^.S'^^'^a.e'-octahidro^-dimetil- ^'.e'-trioxoespirotl 1)4joxazino[4,3-a]quinol¡n-5(6H),5 2'H)-p¡rimidin]-9-il]benzonitrilo; 1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-9-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[[1,4]o ?3????[4,3-8¾???????^(6?),5 2?)-??G? ? ??^2 4\6 ??,3??p??3; 1 ,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-9-(4-piridinil)espiro[[1 ,4]oxazino[4, 3-3]????????^(6?)>5 2?)-??pp??(???]-2,?4,?6,(1?>3?)-?G???3; Metil-1, -Z.S'^^a.e'-octahidro-a^-dimetil^^'^'-trioxoespirott ,4]oxazino[4,3-a) quinolin- 5(6?),5'(2' H)-pirimidin]-9-carboxilato; Metil-l. ^.S'^^a.e'-octahidro^^-dimetü- ^'.e'-trioxoespiroltl , 4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5,(2'H)-pirimidin]-8-carboxilato; Monoclorhidrato de 1 ,2 3\4,4\4a,6'-octahidro-2\4\6'-trioxo-espiro[1H- pirazino[1 ,2-a] quinolin-5(6H),5'{2' H)-pirimidin-8-carbonitrilo; y Monoclorhidrato de 2,3,4,4a-tetrahidro-8-nitroespiro[1 H-pirazino [1 ,2-3]????????^(6?)?5,(2?)-??p? ??(???]-2,>4,?6,(1?? 3??p??3; (2S,4R,4aR)-4-isopropil-2-metil-8-nitro-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2'H,6H-espiro[1 ,4]oxazino [4,3-a]quinolin-5,5'-pirimidin]-2',4',6'(1 'H,3'H)-triona; (2R,4S,4aS)-2,4-dietil-8-nitro-1,2,4l4a-tetrahidro-2'H(6H-espiro[1 ^loxazino^.S-ajquinoIin-S.S'-pinmidinl^'^'.B'tl'H.S'HHriona; (2R,4S)4aS)-2,4-dimetil-8-nitro-1 ,2,4,4a-tetrah¡dro-2'H,6H-espiro[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5,5'-pirimidin]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona; (2R,4S)4aS)-8-acetil-9,10-difluoro-2,4-dimetil-1,2,4,4a-tetrahidro-2?,6H-espiro[1,4]oxazino [4I3-a]qu¡nolin-5,5,-pirimidin]-2 4 6 1?,3?)-tGiona; (2R!4S,4aS)-10-fluoro-2,4-dimetil-8-nitro-1)2,4,4a-tetrahidro-2'H,6H-espiro[1 ,4]oxazino ^.S-alquinolin-S.S'-pirimidinl-^^'.e'íl'H.S'HJ-triona; (2R,4S,4aS)-2,4-dimetil-8-[5-(trifluoronnetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2'l-l,6H-espiro[1 ,4]oxazino [4,3-a]quinolin-5,5'-pirimidin]-2',4',6'(1?,3?)-?p??3; 1 ,2,4,4a-tetra idro-2,4-dimetil-8-nitroespiro[[1 ,4]oxazino[4,3-a] quinolin-5(6H),5,(2,H)-pirimidin]-2,,4',6,(1,H,3,H)-triona; (2S,4R,4aR)-2-isopropil-4-metil-8-nitro-1,2,4,4a-tetrahidro-2?I6H-espiro[1)4]oxazino [4,3-a]quinolin-5,5'-pirimidin]-2 4 6 ?,3?)-tr¡ona; (2S,4R,4aR)-2-isopropil-4-metil-8-nitro-1,2)4,4a-tetrahidro- 2'H,6H-espiro[1 ,4]oxazino ^.S-aJquinolin-S.S'-pirimidinJ^'^'.e'CI 'H,3'H)-tr¡ona; (2R)4S,4aS)-2,4-diisoprop¡l-8-nitro-1,2,4,4a-tetrahidro-2'H,6H-espiro[1 ,4]oxazino ^.S-alquinolin-S.S'-pirimidin '^'.e I'H.S'HHriona; (2R,4S,4aS)-2,4-dimetil-8-(3-meti!-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-1 ,2,4,4a-tetrahidro^'H.eH-espirofl ^loxazino^.S-alquinolin-S.S-pirimidin]-2',4',6'(1?,3??p??3; (2S,4R,4aR)-8-acetil-10-fluoro-2,4-dimetil-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2'H,6H-espiro[1 ,4]oxazino ^.S-a^uinoiin-S.S'-pirimidinl-^^'.e I'H.S'HHriona; (2'R,4'S,4a'S)-2,4-d¡emtil-8'-n¡tro-1',2',4',4a,-tetrah¡dro-2H)6'H-espiro[pirimidin]-5,5'-[1 ,4]t¡azino[4,3-a]quinolin]-2,4,6(1H,3H)-triona; 8-bromo-2,4-dimetil-10-nitro-1 a-tetrahidro- H.eH-espiro[1 ^Joxazino^.S-aJquinolin-S.S'-pirimidin^'^'.e I'H.S'HHriona; (2R,4S,4aS)-2,4-dimet¡l-8-(5-metil- ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 ,2,4,4a-tetrahidro-2'H,6H-espiro[1 ,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5,5'-pirimidin]-2',4',6'(rH,3'H)-tr¡ona; (2S,4S,4aS)-4-metil-8-n¡tro-2-(tr¡fluorometil)-1,2,4,4a-tetrahidro-2?)6?-?3??G?[1?4]??3???? [4,3-3^???????-5,5'-??p ^??]-2\4\6 ??,3?)-?p??3; 4-az¡do-3-yodobencil(2R,4S,4aS)-2,4-dimet¡l-2',4',6'-trioxo-l. ^.S'^^'^a.e'-octahidro^'H.eH-espirofl^oxazino^.S-alquinolin-S.S'-pirim¡d¡n]-8-carboxilato; (2S,4S,4aS)-2,4-dimetil-8-nitro-1,2,4,4a-tetrahidro-2'H,6H-espiro[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5,5'-pirim¡din]-2,,4',6,(1'H,3'H)-triona;

11.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un portador farmacéuticamente aceptable.

12.- La composición de la reivindicación 11, en donde la composición comprende una forma enriquecida con enantiómeros de un compuesto de fórmula I y comprende al menos 50%, 80% o 90% de un enantiómero de un compuesto de fórmula I en relación al otro enantiómero del compuesto.

13. -Un método para sintetizar los compuestos de fórmula I, que comprende hacer reaccionar una amina de la fórmula III con un fluoroaldehído de la fórmula II en un disolvente polar, aprótico, seguido de metilenación con un compuesto de la fórmula IV, y reagrupamiento térmico en un sistema de disolvente polar, prótico, un disolvente aprótico, o un disolvente no polar que incluye ZnCb. II III IV en donde X, R1, R2, R3, R4, R5 y R20 son como se definieron anteriormente.

14.- Un uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para la preparación de un medicamento para tratar las infecciones microbianas en mamíferos, en donde el medicamento comprende una cantidad eficaz del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12.

15.- El uso de la reivindicación 14, en donde el medicamento comprende desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12.