PT1492546E - Uso de nucleotídeos de pirimidina para o tratamento de doenças do sistema nervoso periférico - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "USO DE NUCLEOTÍDEOS DE PIRIMIDINA PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS DO SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO". A presente invenção refere-se ao uso de uridina-5'-monofosfato ou citidina-5'-monofosfato para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de lesões do sistema nervoso periférico, nomeadamente polineuropatias, neurites e miopatias, bem como ao seu uso na estimulação da regeneração de nervos.

As lesões dos nervos são acontecimentos muito importantes para a traumatologia, mas que também podem ser causados por doenças inflamatórias, metabólicas, endócrinas, vasculares e tóxicas.

Conhecimentos científicos revelam que os axónios são importantes para a capacidade de funcionamento dos nervos periféricos, já que parecem ter importância para a capacidade de transporte e condutibilidade de substâncias de abastecimento e informações.

Se ocorrer uma lesão dos nervos com ruptura das vias neurais, então ocorre na área lesada uma propagação de axónios e pode ser reconhecida no nervo uma espécie de um sistema de auto-reparação, que conduz à regeneração dos nervos, tal como no caso da polineuropatia.

Foram determinadas de modo experimental três fases para o sistema de reparação. 1. Uma fase de latência do primeiro até o segundo dia após 2 o trauma. Ο axónio degenera no ponto de lesão. Ocorre a fragmentação. Também a mielina do tecido de cobertura é sujeita a esse processo, desintegrando-se em aproximadamente oito dias. 2. Uma fase de regeneração do segundo ao décimo segundo dia.

As células de Schwann dividem-se no tronco proximal e distai da área nervosa cortada. Um axónio jovem germina e acumula proteínas, lipidos e ARN. As fitas de Bungner tentam reconstruir a ligação entre os pedaços de fibra cortados. 0 axónio jovem desloca-se ao longo dessa estrutura de guia. 3. Uma fase de maturação do décimo segundo ao nonagésimo dia. A nova fibra nervosa aumenta de espessura em virtude da formação de mielina. Surgem novas estruturas de células.

Para que este sistema de reparação funcione, são precisos determinados substratos, tais como, a citidina e a uridina que agem como doadores de energia. Ácidos nucleicos são a base da regeneração nervosa. Nucleosídeos são absorvidos pelas células nervosas e transformados em nucleotídeos. Nucleotídeos chegam nos axónios que muito participam no processo de regeneração. A citidina e a uridina produzem então a síntese nova de componentes de estrutura da célula nervosa (J. Cervos-Navarro, Ãrzte Zeitung, 1992, N° 131, página 2).

Em estudos clínicos com pacientes com uma polineuropatia a aplicação externa de uma mistura de citidina e uridina conduziu a uma melhoria dos sintomas típicos da 3 polineuropatia.

Um estudo com ratos Wistar comprovou a boa eficácia da combinação de substâncias activas de monofosfato de uridina (UMP) e de monofosfato de citidina (CMP) no contexto da regeneração de nervos periféricos lesados por trauma.

Nesta série de ensaios, um grupo de cobaias recebeu UMP, um outro grupo recebeu CMP e um outro grupo ainda recebeu uma mistura de UMP e CMP. Apenas o grupo que continha a combinação de substâncias activas UMP e CMP mostra uma área de fibra aumentada com base nas superfícies de protecção da mielina ampliadas. A análise da estrutura das fibras nervosas mostrou que no grupo de UMP/CMP houve um aumento considerável da superfície de fibra central, que era condicionado por superfícies de mielina e de axónio aumentadas.

As cobaias que apenas receberam as substâncias individuais UMP ou CMP não mostraram quaisquer resultados comparáveis (B. Wattig et al., Zeitschrift fur klinische Medizin, 1991, 46, 1371 a 1373) . A presente invenção tem a tarefa de fornecer substâncias fisiologicamente bem toleráveis que possam ser utilizadas no tratamento de lesões do sistema nervoso periférico, bem como na estimulação da regeneração dos nervos.

Esta tarefa é solucionada através o ensinamento técnico da reivindicação independente 1. Demais realizações, aspectos e detalhes vantajosos da invenção constam nas reivindicações dependentes, na descrição e nos exemplos. 4

Surpreendentemente constatou-se que, para o tratamento de lesões do sistema nervoso periférico, bem como para a estimulação da regeneração dos nervos, uma combinação de substâncias activas de pelo menos dois nucleotídeos de pirimidina não é necessária , mas pelo contrário, as substâncias individuais de uridina-5'-monofosfato ou citidina-5'-monofosfato mostram um efeito excelente.

Ao contrário dos conhecimentos acima mencionados do estudo de ensaios com animais, que contestam a eficácia das substâncias individuais UMP e CMP no tratamento de lesões do sistema nervoso periférico ou na regeneração de nervos, foi comprovado que tanto o UMP como o CMP mostram uma grande eficácia nesta indicação.

Assim sendo, a presente invenção refere-se à aplicação de uridina-5'-monofosfato ou citidina-5'-monofosfato na produção de uma composição farmacêutica para o tratamento de lesões do sistema nervoso periférico e/ou para a estimulação da regeneração de nervos. Exemplos para lesões do sistema nervoso periférico são, por exemplo, polineuropatias, neurites e miopatias.

Indicações preferidas são as doenças degenerativas da coluna vertebral, polineuropatias diabéticas, polineuropatias por abuso de álcool, outras polineuropatias por tóxicos, paresia facial, neuralgias da face, esclerose múltipla, neurites de raiz, sindrome cervical, sindrome de ombro - braço, isquialgia, lumbago, neuralgia intercostal, neuralgia de trigémeo e herpes zoster.

Na aplicação de acordo com a invenção é ainda preferida a UMP à CMP. 5 0 nucleotídeo de pirimidina UMP ou CMP é administrado numa dose diária de 1 a 100 mg, de preferência de 5 a 50 mg, mais preferido ainda de 7 a 40 mg, e de especial preferência de 10 a 35 mg.

Uma outra utilização de UMP ou CMP refere-se à produção de uma composição farmacêutica que seja apropriada para o tratamento de lesões do sistema nervoso periférico e/ou para a estimulação da regeneração de nervos.

Composições farmacêuticas deste tipo podem conter, para além do nucleotídeo de pirimidina, os excipientes usuais sólidos ou líquidos, diluentes ou solventes ou as substâncias auxiliares farmacêuticas usualmente utilizadas. As composições farmacêuticas são produzidas de modo conhecido, de preferência de acordo com o modo de aplicação desejado, com uma concentração da substância activa de nucleotídeo de pirimidina de 1 a 100 mg, de preferência, de 5 a 50 mg, mais preferivelmente de 7 a 40 mg, e de um modo especialmente preferido, de 10 a 35 mg.

Os nucleotídeos de pirimidina aplicáveis de acordo com a presente invenção e as composições farmacêuticas aplicáveis de acordo com a presente invenção são apropriados para uma aplicação intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutânea, retal, vaginal, transdérmica, tópica, intradérmica, intestinal, oral, intragastral, intracutânea, intranasal, intrabucal, percutânea, sublingual ou qualquer outro tipo de aplicação.

As composições farmacêuticas preferidas existem em uma forma de administração que é apropriada para a aplicação 6 oral. Tais formas de administração são, por exemplo, comprimidos, comprimidos de película, drageias, cápsulas, pílulas, pós, soluções, dispersões, suspensões, formas de depósito ou soluções de inalação.

Os respectivos comprimidos podem ser obtidos, por exemplo, por meio de mistura de um nucleotídeo de pirimidina com as substâncias auxiliares conhecidas, por exemplo, diluentes inertes como dextrose, açúcar, sorbitol, manitol, polivinilpirrolidona, agentes de dispersão como amido de milho ou ácido algínico, aglutinantes como amido ou gelatina, agentes deslizantes como estearato de magnésio ou talco e/ou elementos para a obtenção de um efeito de depósito como carboxipolimetileno, carboximetilcelulose, ftalato de acetato de celulose ou acetato de polivinilo. Os comprimidos também podem consistir de várias camadas.

De acordo com isto, as drageias podem ser fabricadas por revestimento de núcleos produzidos analogamente aos comprimidos com meios usualmente utilizados em revestimentos de drageias, por exemplo, polivinilpirrolidona ou goma laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar. No caso, também o revestimento da drageia pode consistir de várias camadas, sendo que também podem ser utilizadas as substâncias auxiliares acima mencionadas, conforme utilizadas em comprimidos.

Soluções ou suspensões com a substância activa aplicável de acordo com a presente invenção podem conter adicionalmente substâncias que melhoram o paladar, tais como sacarina, ciclamato ou açúcar ou substâncias aromáticas como baunilha ou extracto de laranja. Eles podem conter ainda agentes 7 auxiliares de suspensão como carboximetil celulose de sódio ou agentes de conservação como p-hidroxibenzoato. Cápsulas contendo substâncias activas podem ser produzidas, por exemplo, encapsulando-se a substância activa com um excipiente inerte como lactose ou sorbiteol em cápsulas de gelatina.

Uma composição preferida contém, por exemplo, diidrato de citrato de sódio, ácido cítrico sem água, estearato de magnésio, dióxido de silício altamente disperso, manitol, gelatina e eventualmente corantes.

Supositórios apropriados podem ser produzidos, por exemplo, misturando-se com excipientes previstos para tal, como gorduras neutras ou polietileno glicol ou derivados destes. É lógico que também podem ser considerados preparados parenterais, tais como soluções de injecção ou de infusão. Para a aplicação parenteral são apropriadas especialmente soluções de injecção de um nucleotídeo de pirimidina em solução de sal de cozinha fisiológica.

Processos para a produção de diversas formulações e os diversos métodos de aplicação são do conhecimento do perito na arte e são descritos detalhadamente, por exemplo, em "Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton PA".

Exemplos

Em seguida será descrito com a ajuda do exemplo de uridina-5'-monofosfato (UMP) a eficácia de nucleótideos de pirimidina no tratamento de lesões do sistema nervoso periférico e para a estimulação da regeneração de nervos no caso de indicação lumbago. 80 pacientes femininos e masculinos com uma idade entre 20 e 63 anos foram divididos aleatoriamente em dois grupos, dos quais um foi submetido a um tratamento com UMP, e o outro, a um tratamento com placebo. O tratamento durou quatro dias sucessivos, em que o tratamento também podia ser precocemente interrompido, assim que os sintomas melhorassem de modo a tornar supérflua uma continuação do tratamento.

Uma vez por dia foi aplicada, numa veia do braço, uma solução de injecção de 19,349 mg de UMP (isto corresponde a uma quantidade de 12,834 mg de uridina) em 250 mL de solução fisiológica de sal de cozinha, durante um período de 30 minutos. O grupo de comparação recebeu como placebo apenas os 250 mL de solução fisiológica de sal de cozinha sem substância activa.

Para este estudo clínico foram seleccionados somente pacientes com uma intensidade de dor de pelo menos 40 mm na escala VAS (VAS: visual analogue scale) . A intensidade de dor é indicada na escala VAS linear com a unidade de "mm" e foi determinado, solicitando-se ao paciente para marcar na escala VAS linear o ponto que correspondia à sua respectiva intensidade de dor. Nisso, nenhuma dor sensível foi marcada com o valor de 0 mm, e a maior dor possível é indicada com o valor de 100 mm. A intensidade de dor dos pacientes foi continuamente verificada, sendo que os pacientes também deviam indicar a 9 respectiva duração dos diversos períodos de dor.

Resultados Já dentro das primeiras 24 horas após a primeira injecção, foi constatada uma redução clara das dores nos pacientes tratados com UMP, em comparação com os pacientes que somente receberam um placebo (veja a tabela 1). A tabela 1 mostra que já depois de um curto tempo sobre a primeira injecção, a intensidade da dor em estado de repouso e de movimentação diminuiu fortemente no grupo de pacientes tratados com UMP. A distância entre dedo e chão é uma medida para a mobilidade, isto é, para o grau da capacidade, de dobrar as costas, e é indicada na unidade "cm", onde foi medida a distância entre a ponta do dedo com os braços estendidos e o chão durante a flexão máxima possível da coluna.

Tabela 1: Valores médios do grupo de pacientes tratados com UMP e com placebo UMP Placebo Linha de base 24h após injecção Linha de base 24h após injecção Dor em estado de repouso (mm) 60,3 46,2 63,5 53, 6 Dor em movimentação (mm) 76,1 56, 9 76,3 65,1 Duração diária da dor (h) 15, 8 10,7 14, 8 11,7 Existência de miogelose 100% 90% 100% 100% Distância entre dedo e chão (cm) 43,8 32,5 46,8 38,3 A tabela 2 mostra as diferenças comparativas na redução da intensidade da dor dos grupos de pacientes tratados com UMP e com Placebo.

Tabela 2: Redução da dor no grupo de pacientes tratados com 10 UMP e com placebo. Δ UMP Δ placebo Δ UMP - Δ placebo Dor em estado de repouso (mm) -12,8 -9, 4 -3,4 Dor em movimentação (mm) -17, 9 -n,i 6, 8 Duração de dor diária (h) -4,3 -2,9 -1,4 Distância entre dedo e chão (cm) -10,1 -7,4 -2,7 A tabela 2 ilustra a redução claramente melhor da dor no grupo de pacientes tratados com UMP em comparação com o grupo de pacientes tratados com Placebo. No decorrer dos outros três dias foi verificado que as diferenças para a redução da dor, bem como para a duração diária da dor e a distância entre o dedo e o chão do grupo de pacientes tratados com UMP (Δ UMP) aproximaram-se lentamente às diferenças do grupo de pacientes tratados com placebo (Δ placebo), sendo, porém, que sempre os valores absolutos dos parâmetros de teste acima mencionados no grupo de pacientes tratados com UMP ficaram inferiores aos valores absolutos do grupo de pacientes tratados com placebo.

Assim sendo, o estudo clinico realizado comprova claramente a eficácia farmacológica de um nucleotideo de pirimidina administrado individualmente, e fica sem efeito a opinião até agora expressa na literatura especializada, de que apenas combinações de nucleotideos de pirimidina conseguem um efeito adequado.

Lisboa, 31 de Julho de 2007

Claims (5)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uso de Uridina-5'-monofosfato ou citidina-5'-monofosfato para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamento de lesões de um sistema nervoso periférico e/ou para a estimulação da regeneração dos nervos

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se tratar de Uridina-5'-monofosfato.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por as lesões do sistema nervoso periférico serem polineuropatias, neurites e/ou miopatias.

4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por as polineuropatias, neurites e miopatias serem doenças degenerativas da coluna vertebral, polineuropatias diabéticas, polineuropatias depois de abuso de álcool, outras polineuropatias tóxicas, paresia facial, neuralgias da face, esclerose múltipla, neurites de raiz, síndrome cervical, sindrome de ombro-braço, isquialgia, lumbago, neuralgia intercostal, neuralgia do trigémeo e/ou Herpes zoster.

5. Uso de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a Uridina-5'-monofosfato ou a citidina-5'-monofosfato serem administradas numa dose diária de 1 a 100 mg, de preferência de 5 a 50 mg, e de um modo especialmente preferido de 7 a 40 mg. Lisboa, 31 de Julho de 2007