PT1187846E - Estratrienos substituídos em 11 beta de cadeia longa, processo para a sua preparação, preparados farmacêuticos que contêm estes estratrienos substituídos em 11 beta de cadeia longa, bem como a sua utilização para a preparação de medicamentos - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "ESTRATRIENOS SUBSTITUÍDOS EM 11BETA DE CADEIA LONGA, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO, PREPARADOS FARMACÊUTICOS QUE CONTÊM ESTES ESTRATRIENOS SUBSTITUÍDOS EM 11BETA DE CADEIA LONGA, BEM COMO SUA UTILIZAÇÃO PARA A PREPARAÇÃO DE MEDICAMENTOS" em

A presente invenção refere-se a estratrienos substituídos 11β de cadeia longa da fórmula geral I

onde R3 significa um átomo de hidrogénio, um resíduo de hidrocarboneto com até 8 átomos de carbono ou um resíduo da fórmula parcial R3'c-(0)-, onde R3 é um átomo de hidrogénio ou um resíduo de hidrocarboneto com até 8 átomos de carbono ou um resíduo fenilo, R11 significa um resíduo da fórmula -A-B-Z-R20, onde A representa uma ligação directa e 1 B um grupo alquileno, alcenileno ou alcinileno de cadeia linear ou ramificada, com 4, 5 ou 6 átomos de carbono, e Z representa -NR21- e R21 um grupo alquiloCi-C3, em que R20 significa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada, com até 10 átomos de carbono, em que R20 e R21, mas não ambos simultaneamente, podem ser metilo ou um dos agrupamentos -D-CnF2n+if em que D é um grupo alquileno, alcenileno ou alcinileno de cadeia linear ou ramificada, com até 8 átomos de carbono e n um número inteiro de 1 até 8, D-arilo, em que D tem o significado já indicado e arilo representa um residuo fenilo, 1- ou 2-naftilo, eventualmente substituído uma ou duas vezes, ou um resíduo heteroarilo, -L-CH=CF-CpF2p+i, em que L é um grupo alquileno, alcenileno ou alcinileno de cadeia linear ou ramificada, com até 7 átomos de carbono e p um número inteiro de 1 até 7, em que, nos três casos precedentes um grupo metileno, em D ou L, pode estar substituído por 2 um átomo de enxofre, um grupo sulfona ou sulfóxido, -D-0-(CH2)q-arilo, em que D e arilo têm os significados já indicados e q é 0, 1, 2 ou 3, -D-O- (CH2) r-CnF2n+i, em que D e n têm os significados já indicados e r representa um número inteiro de 1 até 5, em que, além disso, em todos os casos precedentes em questão, R21 em conjunto com D sob inclusão do átomo de azoto, pode formar um anel pirrolidina substituído então na posição 2 ou 3, ou R e R formam, com o atomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo saturado ou insaturado com 5 ou 6 membros de cadeia, que contém eventualmente um ou dois heteroátomos adicionais, seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre, e está eventualmente substituído, e R17a, em posição α ou β, significa um átomo de hidrogénio, um grupo alquiloCi-5, um grupo alceniloC2-s ou um grupo alciniloC2-5 ou um grupo trifluorometilo ou, em conjunto com o resíduo OR significa um atomo de oxigénio ceto, e R17b significa um átomo de hidrogénio ou um resíduo da fórmula parcial R17'-C(0)-, onde R17' é um átomo de hidrogénio ou um resíduo de hidrocarboneto com até 8 átomos de carbono. 3

Os estratrienos substituídos, de acordo com a invenção, apresentam, de um modo preferido, um átomo de hidrogénio como R3. 0 grupo hidroxilo também pode estar contudo eterificado com um resíduo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, com até 8 átomos de carbono, tal como, p. ex., um resíduo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, heptilo, hexilo ou octilo ou esterificado com um resíduo acilo R3'-C(0)-, onde R3' é um átomo de hidrogénio ou um resíduo de hidrocarboneto com até 8 átomos de carbono ou um resíduo fenilo.

Os substituinte R17b pode representar um átomo de hidrogénio ou um resíduo da fórmula parcial R17'-C(0)-, onde R17’ é um átomo de hidrogénio ou um resíduo de hidrocarboneto com até 8 átomos de carbono. Para R17b é preferido um átomo de hidrogénio. 0 resíduo de hidrocarboneto pode ter, por exemplo, o significado de um resíduo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, heptilo, hexilo ou octilo. 0 substituinte 0R17b pode ainda estar em posição α ou β. A posição β é preferida. R17a pode significar um átomo de hidrogénio, um resíduo alquiloCi-5 de cadeia linear ou ramificado, tal como, por exemplo, um resíduo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, um resíduo alceniloC2-5 de cadeia linear ou ramificado, tal como, por exemplo, um resíduo etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-etilo-etenilo, 2-etiloetenilo, 1-metil(1-propenilo), 1-metil(2-propenilo) ou um resíduo alciniloC2-5 de cadeia linear ou ramificado, tal como, por exemplo um resíduo etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 4 3-metil(1-butinilo), 1-metil(3-butinilo) e um resíduo trifluorometilo.

De um modo preferido, R17b significa um átomo de hidrogénio, um resíduo alceniloC2-3, um resíduo alciniloC2-3, ou um grupo trifluorometilo.

De um modo particularmente preferido, R17a significa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um resíduo etenilo, um resíduo etinilo ou um grupo trifluorometilo. 0 resíduo R17a pode ainda estar em posição α ou β. Para R17a é preferida a posição a.

Um significado adicional para R17b, em conjunto com 0R17a, é um átomo de oxigénio ceto. Este significado deve ser preferido antes de qualquer outra substituição na posição 17.

Nos compostos de acordo com a invenção da fórmula geral I, A representa uma ligação directa.

No caso de um resíduo arilo que pode estar eventualmente substituído, trata-se, no entendimento da presente invenção, de um resíduo fenilo, 1- ou 2-naftilo; o resíduo fenilo é preferido. Salvo indicação em contrário, arilo inclui sempre também um resíduo heteroarilo. Exemplos para um resíduo heteroarilo são o resíduo 2-, 3- ou 4-piridinilo, 2- ou 3- furilo, 2-ou 3-tienilo, 2- ou 3-pirrolilo, 2-, 4- ou 5-imidazolilo, pirazinilo, 2-, 4- ou 5-pirimidinilo ou 3- ou 4- piridazinilo. 5

Quando R20 e R21, com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo saturado ou insaturado com 5 ou 6 membros de anel, que contém eventualmente um ou dois heteroátomos adicionais seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre, este é, em particular, um anel pirrolidina, piperidina, morfolina ou piperazina.

Como substituintes para o resíduo arilo, heteroarilo, aralquilo e heteroarilalquilo são indicados, por exemplo, um resíduo metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, pentafluoretilo, trifluorometiltio, metoxilo, etoxilo, nitro, ciano, halogéneo (flúor, cloro, bromo, iodo), hidroxilo, amino, mono (alquilCi-s) - ou di (alquilCi_8) amino, em que ambos os grupos alquilo são idênticos ou diferentes, di(aralquil)amino, em que ambos os grupos aralquilo são idênticos ou diferentes (aralquilo ver acima em R20 e R31) ou o resíduo 1-metoxiacetilamino. 0 átomo de enxofre na cadeia lateral pode estar presente como ponte de enxofre simples (sulfureto), como sulfona ou sulfóxido.

Como cadeias laterais específicas sejam indicadas - (CH2) 5N (CH3) - (CH2) 3-S- (CH2) 3c2f5 - (CH2) 5NH- (CH2) 3-S- (CH2) 3c2f5

- (CH2) sN (CH3) - (CH2) 3-S-CH2-2-piridilO - (CH2) 5N (CH3) - (CH2) 3-SO-CH2-2-piridilo - (CH2) sN (CH3) - (CH2) 3-S-CH2-p-CF3-fenilo - (CH2) 5N (CH3) - (CH2) 3-SO-CH2-p-CF3-fenilo - (CH2) 5- [2-pirrolidin-l-il] -CH2-S-p-CF3-fenilo - (CH2) 5- [2-pirrolidin-l-il] -CH2-SO-p-CF3-fenilo -(CH2)5N(CH3) (CH2) 3c2f5 6 (CH2)5N(CH3) (CH2)6C2F5 (CH2)5N(CH3) (CH2)7C2F5 (CH2)5N(CH3) (CH2)8C2F5 (CH2)6N(CH3) (CH2)6C2F5 (CH2)6N(CH3) (CH2)7C2F5 (CH2)6N(CH3) (CH2) 8c2f5 (CH2)5N(CH3) (ch2)2c4f9 (CH2)5N(CH3) (CH2)3C6Fi3 (CH2)5N(CH3) (CH2) 3c8f17 (CH2)5N(CH3) (CH2)6C4F9 (CH2)5N(CH3) (CH2)6C6F13 (CH2)5N(CH3) (CH2)6C8F17 (CH2)5N(CH3)H (CH2)sN(CH3) (CH2)9H (CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C2F5 (CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C3F7 (CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C5Fh (CH2) 5n (CH3) CH2CH=CF-C7Fi5 (CH2)5-1-pirrolidinilo (CH2)5N(CH3) (CH2) 30-fenilo (CH2)5N(CH3) (CH2) 30-benzilo (CH2)5N(CH3) (CH2)30(CH2)3C2F5 (CH2)5N(CH3) (CH2)3CH(CH3)2 (CH2)5N(CH3) (CH2) 3-piridilo (CH2)5N(CH3) (CH2) 3-fenilo (CH2)5N(CH3) (CH2) 2-p-tolilo (CH2) 5N (CH3) (CH2) 2-p-etoxifenilo (CH2)5N(CH3) (CH2) 3-p-tolilo (CH2) 5N (CH3) (CH2) 3-p-clorofenilo (CH2)5N(CH3) (CH2)3-0-CH2-fenilo (CH2) 5N (CH3) (CH2) 2-0-p-Br-fenilo (CH2) sN (CH3) (CH2) 2-0-p-CF3-fenilo 7 A presente invenção refere-se, entre outros, aos seguintes compostos: 11β—[5-(Metil{3-[(4,4,5,5, 5-pentafluoropentil)sulfanil]propil} amino)pentil]estra-1,3,5(10)trieno-3,17β-άίο1 11β— (5—{3— [ (4,4,5,5,5-Pentafluoropentil)sulfanil]propilamino} pentil)estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β—[5-(Metil{3-[(2-piridilmetil)sulfanil]propil}amino)pentil] estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β—[5-(Metil{3-[(2-piridilmetil)sulfinil]propil}amino)pentil] estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β—[5-(Metil{3-[4-(trifluorometil)benzilsulfanil]propil}amino) pentil]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β—[5-(Metil{3-[4-(trifluorometil)benzilsulfinil]propil}amino) pentil] estra-1,3,5(10) trieno-3,17β-<ϋίο1 11β—{5—[(2S)-2-{[4-(Trifluorometil)fenil]sulfanilmetil} pirrolidin-l-il]pentil} estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β—{5—[(2S)-2-{[4-(Trifluorometil)fenil]sulfinilmetil} pirrolidin-l-il]pentil}estra-l,3,5(10)-trieno-3,17p-diol 11β—{5—[Metil-(8,8,9,9,9-pentafluoro-nonil)-amino]pentil}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β—{5—[Metil-nonil-amino]-pentil}-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17 β— diol 11β—{5—[Metil-(9,9,10,10,10-pentafluoro-decil)amino]-pentil}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β—{6—[Metil-(8,8,9,9,9-pentafluoro-nonil)-amino]-hexil}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β —{6—[Metil-(9,9,10,10,10-pentafluoro-decil)amino]-hexil}-estra-1,3, 5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β—(5-(Metil-amino)-pentil)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β— (5-Pirrolidin-l-il-pentil)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β—{5—[Metil-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentil)amino]-pentil}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β—{5—[Metil-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridecafluoro-nonil)-amino]-pentil}-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β—{5-[(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-Heptadecafluoro undecil)-metil-amino]pentil}-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β—{5—[Metil-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluoro-hexil)-amino]-pentil}-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β—{5—[Metil-(7,7,8,8,8-pentafluoro-octil)-amino]-pentil}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άϊο1 11β—{6—[Metil-(7,7,8,8,8-pentafluoro-octil)-amino]-hexil}-estra 1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β—{5—[Metil-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluoro-decil)-amino]-pentil}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β —{5—[Metil-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-tridecafluoro-dodecil)-amino]-pentil}-estra-1,3, 5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β-{5-[(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-Heptadecafluoro-tetradecil)-metil-amino]-pentil}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol 11β-{5-[(3,4,4,5,5,5-Hexafluoro-pent-2-enil)-metil-amino]-pentil}-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β — {5—[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8, 8-Dodecafluoro-oct-2-enil)-metil amino]-pentil}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol 11β—{5—[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-Hexadecafluoro-dec-2-enil)-metil-amino]-pentil}-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β —{5—[Metil-(3-fenoxi-propil)amino]-pentil}-estra-1,3,5(10) -trieno-3,17p-diol 11β —{5—[(3-Benziloxi-propil)-metil-amino]-pentil}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β—{5—[N-Metil-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentiloxi)-propilamino]-pentil}-estra-l,3, 5(10)-trieno-3,17p-diol 9 11β—{5—[Metil-(2-p-tolil-etil)-amino]-pentil}-estra-l, 3,5(10) -trieno-3,17β-άίο1 11β—{5—{[2-(4-Etoxi-fenil)-etil]-metil-amino}-pentil)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β—{5—[Metil-(3-fenil-propil)-amino]-pentil}-estra-l, 3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β—{5—[Metil-(3-piridin-3-il-propil)-amino]-pentil}-estra-1, 3, 5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β—{5—[Metil-(3-p-tolil-propil)-amino]-pentil}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β—(5—{ [3-(4-Cloro-fenil)-propil]-metil-amino}-pentil)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β —(5-{[3-(4-Etoxi-fenil)-propil]-metil-amino}-pentil)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β—{5—[Metil-(4-metil-pentil)-amino]-pentil}-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 A presente invenção refere-se, além destes compostos da fórmula geral I, também aos seus sais de adição com ácidos orgânicos e inorgânicos fisiologicamente aceitáveis, a preparados farmacêuticos contendo estes compostos da fórmula geral I inclusivamente os sais de adição, bem como à sua utilização para a preparação de medicamentos.

Para a formação de sais de adição ácida são adequados ácidos inorgânicos e orgânicos, tal como são conhecidos pelo especialista para a formação de sais fisiologicamente aceitáveis. Como sais de adição com ácidos são de indicar, em particular, os cloridratos, bromidratos, acetatos, citratos, oxalatos, tartaratos e os metanossulfonatos. 10

Os compostos da fórmula geral I representam compostos com actividade antiestrogénica forte e com possibilidade de utilização oral surpreendente.

Nos compostos de acordo com a invenção trata-se, por um lado, de antiestrogénios puros ou, por outro, de assim denominados antagonistas parciais, isto é, de antiestrogénios com acção estrogénica parcial, tal como o tamoxifeno ou o raloxifeno. Ao contrário do tamoxifeno, nos antagonistas parciais da fórmula geral I a sua acção agonista, estrogénica ocorre de forma selectiva para tecidos. Em particular, a acção agonista ocorre no osso, no sistema cardiovascular e no SNC (sistema nervoso central). Em particular, não ocorre qualquer acção agonista no útero ou ocorre apenas de forma diminuta.

Compostos com propriedades antiestrogénicas, isto é, substâncias com acções inibidoras face a estrogénios, foram já numerosamente descritos.

Estratrienos portadores de um substituinte na posição 11 em posição β que apresentam, entre outros, também uma acção antiestrogénica, constam, por exemplo, nos seguintes pedidos de patente ou patentes: WO 98/28324, EP-A 0850647, EP-A 0629635, WO 93/13123, EP-A 0558416, EP-A 0471612, EP-A 0384842, EP-B 0097572, WO/9925725. São ainda de mencionar os derivados esteróides que constam no documento EP 0138504 BI. O 7a-[9-(4,4,5,5, 5-pentafluoropentilsulfinil)-n-nonil]- estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol encontra-se actualmente em 11 desenvolvimento clínico para tumores hormonodependentes (cancro da mama).

Composições farmacêuticas que contêm inibidores de esteróides sexuais, os quais contêm um esqueleto base esteróide que apresenta uma cadeia lateral em 7a com presença simultânea de, pelo menos, um substituinte adicional na posição 14, 15 ou 16, são objecto do documento EP-A 0376576.

Estratrienos com actividade antiestrogénica que podem comportar um átomo de flúor em 11 β e comportam uma cadeia lateral em posição α na posição 7, que apresenta uma função amino ou enxofre e está terminalmente funcionalizada, estão descritos no documento WO 98/07740.

Os compostos de acordo com a invenção são compostos com acção antiestrogénica forte após aplicação perorai. O teste de crescimento anti-útero no rato infantil, s. c. e p. o. (teste quanto à acção antiestrogénica in-vivo) confirma a actividade antiestrogénica dos compostos de acordo com a invenção. O teste é realizado como descrito em seguida:

Teste ao crescimento do útero no rato infantil (acção antiestrogénica)

Princípio do método

Em roedores, o útero reage à aplicação de estrogénios com um aumento de peso (tanto proliferação como também retenção de água) . Este crescimento pode ser inibido, em função da dose, 12 pela toma simultânea de compostos com actividade antiestrogénica.

Realização do ensaio

Animais:

Ratos infantis fêmeas com um peso de 35-45 g no inicio do ensaio, por dose, 5-6 animais.

Formulação e aplicação das substâncias:

Para a aplicação p. o., as substâncias são dissolvidas em 1 parte de etanol (E) e o volume preenchido com 9 partes de óleo de amendoim (OA) .

Principio do ensaio

Os ratos novos acabados de ser separados das mães são fornecidos, para ambientação, um dia antes do inicio do tratamento e imediatamente abastecidos com ração - também na jaula. 0 tratamento realiza-se depois diariamente, uma vez, durante 3 dias, em combinação com 0,5 yg de benzoato de estradiol (BE) O BE é sempre aplicado por via subcutânea (s. c.), enquanto que a substância teste é administrada por via p. o. (perorai). 24 horas após a última aplicação, os animais são pesados, sacrificados e os úteros removidos. Determinam-se os pesos húmidos (sem conteúdo) dos úteros preparados. 13

Controlos controlo negativo: veículo (E/OA), 0,2 mL/animal/dia controlo positivo: 0,5 pg BE/0,1 mL/animal/dia

Avaliação

Para cada grupo, determinam-se os valores médios com o desvio padrão (X+DP) dos pesos relativos dos órgãos (mg/100 g de peso corporal), bem como a significância das diferenças para com o grupo de controlo (BE) no teste de Dunnett (p < 0,05). O cálculo da inibição (em %) face ao controlo BE realiza-se com um programa. As eficácias relativas das substâncias teste são determinadas através de uma análise de covariância e de regressão.

Como antiestrogénios puros, no entendimento da presente invenção, devem ser considerados os compostos da fórmula geral I que, no teste in-vivo quanto à acção estrogénica, não mostram qualquer acção agonista ou no melhor dos casos, apenas uma acção agonista insignificante.

Por meio do método descrito em seguida pode-se determinar o efeito estrogénico dos compostos de acordo com a invenção sobre os ossos. No caso de compostos com actividade estrogénica selectiva observam-se efeitos protectores no osso, para doses comparáveis, enquanto que no útero não se verifica qualquer estimulação ou no melhor dos casos uma estimulação insignificante. 14

Análise aos ossos Método

Ratos fêmeas de 3 meses de idade são submetidas a uma ovariectomia e tratadas imediatamente após a operação, durante 28 dias, 1 vez por dia, com o composto teste. A aplicação realiza-se por via subcutânea em óleo de ricino/benzoato de benzilo ou óleo de amendoim/etanol. Os animais são sacrificados no dia seguinte à última aplicação e removem-se o fémur, tibia, bem como os úteros. Os úteros são pesados, fixados e processados para análises histológicas. A determinação da densidade óssea realiza-se ex vivo em ossos longos preparados, por meio de pQCT (tomografia computadorizada guantitativa). As medições são realizadas à distância de 5-7 mm do côndilo no fémur distai ou na tibia proximal.

Alternativamente, verifica-se a acção no osso por medição da superfície óssea trabecular da esponjosa secundária em preparados histológicos do fémur distai ou da tíbia proximal. 0 resultado é expresso como fracção percentual da superfície óssea trabecular na superfície óssea total medida (TB/BV). A densidade óssea medida por meio de QCT e a superfície óssea trabecular determinada no corte histológico correlacionam-se bem entre si. Uma comparação entre ambos os parâmetros é por isso admissível. A transição entre os antiestrogénios puros e os agonistas parciais, os estrogénios selectivos para tecidos, é suave. Os compostos que apresentam uma acção agonista insignificante podem 15 ser igualmente utilizados nas indicações mencionadas em seguida para os antiestrogénios puros.

Os compostos de acordo com a invenção, em particular quando são antiestrogénios puros, adequam-se para a terapia de doenças dependentes de estrogénio, por exemplo, carcinoma da mama (terapia de segunda linha para o tratamento do carcinoma da mama resistente a tamoxifeno; para o tratamento adjuvante do carcinoma da mama em vez de tamoxifeno), carcinoma do endométrio, carcinoma da próstata, hiperplasia da próstata, infertilidade anovulatória e melanoma.

Os antiestrogénios puros da fórmula geral I podem ser, além disso, utilizados como componente nos produtos descritos no documento EP 346014 BI que contêm um estrogénio e um antiestrogénio puro e isto para a utilização simultânea, sequencial ou separada para a terapia estrogénica selectiva de mulheres em peri ou pós-menopausa.

Os compostos da fórmula geral I, em particular quando se trata de antiestrogénios puros, podem ser utilizados em conjunto com antigestagénios (antagonistas competitivos de progesterona) para o tratamento de tumores hormonodependentes (documento EP 310542 A).

Outras indicações para as quais podem ser empregues os compostos da fórmula geral é a queda de cabelo masculina, uma alopecia difusa, uma alopecia provocada por uma quimioterapia, bem como hirsutismo (Hye-Sun Oh e Robert C. Smart, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 93 (1996) 12525-12530). 16

Além disso, os compostos da fórmula geral I podem ser utilizados para a preparação de medicamentos para o tratamento da endometriose e de carcinomas do endométrio.

Pode-se empregar ainda os compostos da fórmula geral I para a preparação de composições farmacêuticas para o controlo da fertilidade masculina e feminina (controlo da fertilidade masculina: documento DE-A 19510862.0).

Os compostos da fórmula geral I com acçâo estrogénica parcial selectiva para tecidos podem ser utilizados em primeiro lugar para profilaxia e terapia da osteoporose e para a preparação de preparados para a terapia de substituição na pré, peri e pós-menopausa (HRT = Hormone Replacement Therapy; terapia de substituição hormonal) (Black, L. J., Sato, M., Rowley, E. R., Magee, D. E., Bekele, A., Williams, D. C., Cullinan, G. J., Bendele, R., Kauffman, R. F., Bensch, W. R., Frolik, C. A., Termine, J. D. and Bryant, H. U. : Raloxifene [LY 139481 HC1] prevents bone loss and reduces serum cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats; J. Clin. Invest. 93: 63-69, 1994). A invenção refere-se também a preparados farmacêuticos que contêm pelo um composto da fórmula geral I (ou sais de adição com ácidos orgânicos ou inorgânicos destes, fisiologicamente aceitáveis) e à utilização destes compostos para a preparação de fármacos, em particular para o tratamento de doenças dependentes de estrogénio e tumores e de fármacos para a terapia de substituição hormonal (HRT).

Os compostos de acordo com a invenção e os sais de adição ácida são adequados para a preparação de composições e 17 preparações farmacêuticas. As composições farmacêuticas ou fármacos contêm, como substância activa, um ou vários dos compostos de acordo com a invenção, ou seus sais de adição ácida, eventualmente em mistura com outras substância farmacológica ou farmaceuticamente activas. A preparação dos fármacos realiza-se de modo conhecido, em que podem ser utilizadas as substâncias auxiliares farmacêuticas conhecidas e habituais, bem como outros agentes de suporte e de diluição habituais.

Como substâncias de suporte e de auxiliares deste tipo consideram-se, por exemplo, as que são recomendadas ou indicadas nas seguintes passagens de literatura como substâncias auxiliares para farmácia, cosmética e áreas adjacentes: Ullmans Encyklopádie der technischen Chemie, volume 4 (1953), página 1 até 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, volume 52 (1963), página 918 e seguintes; H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind. fascículo 2, 1961, página 72 e seguintes; Dr. Η. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf em Wurttemberg 1971.

Os compostos podem ser administrados por via oral ou parentérica, por exemplo por via intraperitoneal, intramuscular, subcutânea ou percutânea. Os compostos também podem ser implantados no tecido. A quantidade dos compostos a ser administrada oscila dentro de uma vasta gama e pode cobrir qualquer quantidade eficaz. Em função do estado a tratar e do tipo de administração, a quantidade do composto administrado pode perfazer 0,1-25 mg/kg de peso corporal, de um modo preferido 0,5-5 mg/kg de peso corporal, por dia. No ser humano, isto corresponde a uma dose diária de 5 até 1250 mg. 18 A dosagem diária preferida no ser humano é de 50 até 200 mg. Isto é válido, em particular, para a terapia tumoral.

Para a administração oral consideram-se cápsulas, pílulas, comprimidos, drageias etc. As unidades de dosagem podem conter, a par da substância activa, um suporte farmaceuticamente aceitável, tal como, por exemplo, amido, açúcar, sorbitol, gelatina, lubrificantes, ácido silicico, talco etc. As unidades de dosagem individuais para a aplicação oral podem conter, por exemplo, 5 até 500 mg da substância activa.

De modo a se alcançar uma melhor biodisponibilidade da substância activa, os compostos também podem ser formulados como clatratos de ciclodextrina. Para este efeito, os compostos são transformados com α-, β- ou γ-ciclodextrina ou derivados destes (documento PCT/EP95/02656).

Para a administração parentérica, as substâncias activas podem ser dissolvidas ou suspendidas num diluente fisiologicamente aceitável. Como diluentes são utilizados muito frequentemente óleos com ou sem adição de um dissolvente, um agente tensioactivo, um agente de suspensão ou de emulsão. Exemplos para óleos utilizados são azeite, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de grão de soja, óleo de rícino e óleo de sésamo.

Os compostos da fórmula geral I também podem ser formulados na forma de uma solução destinada à administração oral e que, a par do composto activo da fórmula geral I, contém a) um óleo farmaceuticamente aceitável e/ou 19 b) uma substância tensioactiva lipofílica farmaceuticamente aceitável e/ou c) uma substância tensioactiva hidrofílica farmaceuticamente aceitável e/ou d) um solvente miscivel com água farmaceuticamente aceitável.

Para este efeito, além disso, remete-se para o documento WO 97/21440.

Os compostos também podem ser aplicados na forma de uma injecção de depósito ou de um preparado de implante que podem ser formulados de modo a que seja possibilitada uma libertação retardada da substância activa.

Os implantes podem conter, como materiais inertes, por exemplo, polímeros biodegradáveis ou silicones sintéticos, tal como por exemplo, borracha de silicone. Para a aplicação percutânea, as substâncias activas podem ser, além disso, incorporadas, por exemplo, num adesivo.

Para a preparação de sistemas intra-vaginais (p. ex. anéis vaginais) ou sistemas intra-uterinos (p. ex. diafragmas, espirais) carregados com compostos activos da fórmula geral I adequam-se diferentes polímeros, tal como, por exemplo, polímeros de silicone, etilenovinilacetato, polietileno ou polipropileno.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser preparados com descrito em seguida. Os exemplos seguintes servem para a explicação mais detalhada da invenção. Através de processo análogos, sob utilização de reagentes análogos aos das 20 indicações contidas nos exemplos, podem-se obter compostos adicionais da fórmula geral I.

As cadeias laterais R11 que não contêm qualquer função sulfúrica podem ser formadas analogamente às cadeias laterais na posição 7a correspondentes dos compostos descritos no documento PCT/EP98/08470, em que agora se deve partir do 11β-(5-cloropentil)estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-όίο1 descrito no exemplo ld ou do 11β-(5-iodopentil)estra-1,3,5 (lO)-trieno-3,17β-όίο1 descrito no exemplo 3a.

Uma ponte tio na cadeia lateral pode ser oxidada com periodato de sódio ao sulfóxido; as sulfonas são obtidas a partir dos sulfuretos com um perácido como agente oxidante, p. ex., ácido m-cloroperbenzóico. A saponificação de grupos éster, bem como esterificação e eterificação de grupos hidroxilo livres realiza-se em cada caso segundo processos estabelecidos da química orgânica. Considerando a diferente reactividade do grupo hidroxilo 3 e 17 esterificado e livre, os 3,17-diésteres podem ser selectivamente dissociados na posição 3 e o composto 3-hidroxi-17-aciloxilo pode ser depois adicionalmente funcionalizado especificamente na posição 3; do mesmo modo, é possível esterificar ou eterificar o composto 3,17-di-hidroxilo selectivamente apenas na posição 3 e introduzir depois especificamente um resíduo na posição 17 diferente do que já se encontra na posição 3.

Os sais de adição ácida dos compostos da fórmula geral I podem ser igualmente preparados segundo processos correntes a partir dos compostos da fórmula geral I. 21

Os exemplos seguintes servem para a explicação mais detalhada da invenção:

Exemplo 1 11β-[5-(Metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfanil] propil}amino)pentil]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol a) 11β-[5-(terc-Butildimetilsililoxi)pentil]-3,3- (2,2- dimetiltrimetilenodioxi)-5a-estr-9-eno-5,17p-diol

Transformam-se 1,82 g de magnésio em 15 mL de tetra-hidrofurano absoluto, sob azoto, com uma solução de 21,1 g de l-bromo-5-terc-butildimetilsililoxipentano [Tetrahedron Letters 1982, 4147-4150] em 40 mL de tetra-hidrofurano absoluto ao reagente de Grignard. A 0 °C, adiciona-se 0,25 g de cloreto de cobre (I) e agita-se posteriormente 15 minutos, antes de se adicionar, gota a gota, uma solução de 9,36 g de 3,3— (2,2— dimetiltrimetilenodioxi)-5,10a-epoxi-5a-estr-9(11)-βη-17β-ο1 [Neef G. et. al., Tetrahedron, (1993), 4_9, págs. 833-840)] em 4 0 mL de tetra-hidrofurano absoluto de modo a que a temperatura interna não suba acima de 8 °C. Terminada a adição, agita-se posteriormente durante 90 minutos em arrefecimento de banho de gelo. Para o processamento, deita-se a mistura reaccional, sob agitação, sobre solução saturada de cloreto de amónio, extrai-se três vezes com éster acético, lavam-se as fases reunidas de éster acético com solução saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de sódio e concentram-se no vácuo até à secura. Cromatografia preparativa em coluna de silica gel com hexano/éster acético como eluentes fornece 5,02 g de 11β—[5— 22 (terc-butildimetilsililoxi)pentil]-3,3-(2,2- dimetiltrimetilenodioxi)-5a-estr-9-eno-5,17β-άίο1 como espuma. b) 17p-Hidroxi-lip-(5-hidroxipentil)estra-4,9-dien-3-ona

Agitam-se 4,96 g de 11β—[5-(terc- butildimetilsililoxi) pentil]-3,3-(2,2-dimetiltrimetilenodioxi)-5a-estr-9-eno-5,17p-diol em 36 mL de tetra-hidrofurano com 40 mL de éster acético glacial e 20 mL de água, 3 horas a uma temperatura de banho de 50 °C, sob azoto. Verte-se depois cuidadosamente sobre solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extrai-se três vezes com éster acético, lavam-se as fases orgânicas reunidas com solução saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de sódio e concentram-se no vácuo até à secura. Por cromatografia preparativa em coluna de sílica gel com hexano/acetona como eluentes obtêm-se 3,57 g de 17p-hidroxi-11β-(5-hidroxipentil)estra-4,9-dien-3-ona como espuma. c) 11 p— (5-Hidroxipentil) -9ξ-βε^3-1,3, 5 (10) -trieno-3,17β— diol

Aquece-se uma solução de 1,08 g de 17β-1άά^χί-11β- (5-hidroxipentil)estra-4,9-dien-3-ona em 19 mL de etanol com 0,19 g de paládio sobre carvão activo, 20 horas a uma temperatura de banho de 100 °C, sob refluxo. Após o arrefecimento, filtra-se através de celite, lava-se posteriormente com éster acético, concentra-se o filtrado até à secura e cromatografa-se em sílica gel com hexano/acetona. A recristalização a partir de cloreto de metileno conduz a 0,46 g de 11 β— (hidroxipentil)-9ξ-θ3^3-1,3,5 (10)-trieno-3,17β-άϊο1 do ponto de fusão 152 °C. 23 d) 11β- (5-Cloropentil)estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1

Suspendem-se 426 mg de 11β-(5-1^Γθχίρβη1:ί1)-9ξ-β3ΐ:Γ3-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol em 7,2 mL de tetracloreto de carbono e 2,4 mL de acetonitrilo, mistura-se com 682 mg de trifenilfosfina e agita-se 90 minutos à temperatura ambiente. Para o processamento, mistura-se a solução reaccional com cloreto de metileno, lava-se com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se no vácuo. Por cromatografia preparativa em coluna de sílica gel com cloreto de metileno/éster acético pode-se separar o isómero 9β. Cristalização subsequente a partir de cloreto de metileno fornece 238 mg de 11β-(5-cloropentil)estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 do ponto de fusão 159 °C. e) 11β—[5—(Metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfanil] propil}amino)pentil]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1

Dissolvem-se 189 mg de 11β—(5-cloropentil)estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol em 3 mL de dimetilformamida seca, mistura-se com 598 mg de metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)-sulfanil] propil}amina [documento DE 19635525.7] e agita-se 24 horas a 100 °C sob azoto. Após a mistura reaccional ter arrefecido, dilui-se com éster acético, lava-se uma vez com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e duas vezes com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se no vácuo. Após cromatografia preparativa em coluna de sílica gel com éster acético/metanol como eluentes, obtêm-se 222 mg de 11β—[5-(metil{3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfanil]propil} 24 amino)pentil]estra-1,3, 5(10)-trieno-3,17β-άίο1 como espuma, [a]D22 = + 72,1 ° (c = 0,172 em clorofórmio).

Exemplo 2 11β-(5—{3—[(4,4,5,5,5-Pentafluoropentil)sulfanil] propilamino}pentil)estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1

Dissolvem-se 98 mg de 11β—(5-cloropentil)estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 em 1,5 mL de dimetilformamida seca, mistura-se com 3 mL de 3-[(4, 4,5, 5, 5-pentafluoropentil)sulfanil]-propilamina e agita-se 16 horas a uma temperatura de banho de 80 °C, sob azoto. Após o arrefecimento da solução reaccional, dilui-se com éster acético, lava-se uma vez com água e duas vezes com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se no vácuo. Cromatografia preparativa em coluna de silica gel com cloreto de metileno/metanol sob adição de amoníaco conduz a 31 mg de 11β—(5—{3—[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfanil]propilamino} pentil)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 como espuma.

Exemplo 3 11β-[5-(Metil{3-[(2-piridilmetil)sulfanil]propil}amino) pentil]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 a) 11β-(5-Iodopentil)estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-όίο1

Dissolvem-se 1,46 g de 11β-(5-cloropentil)estra-1,3,5 (10)-trieno-3,17β-άίο1 em 24 mL de etilmetilcetona, mistura-se com 25 1,82 g de iodeto de sódio e agita-se durante a noite a uma temperatura de banho de 90 °C. Para o processamento, deita-se a mistura reaccional sobre água, extrai-se três vezes com éster acético, lava-se com solução de tiossulfato de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se no vácuo. Obtêm-se 1,86 g de 11β—(iodopentil)estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol como produto bruto, o qual é empregue sem purificação adicional na reacção seguinte. b) 11β —[5—(Metil{3-[(2-piridilmetil)sulfanil]propil} amino)pentil]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol

Dissolvem-se 1,0 g de 11β —(5-iodopentil)estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-όίο1 e 2,47 g metil{3-[(2- piridilmetil)sulfanil]propil}amina em 21 mL de N-metilpirrolidona e agita-se 3 horas a 80 °C. Após a solução reaccional ter arrefecido até à temperatura ambiente, deita-se a mistura reaccional sobre solução semi-saturada de cloreto de sódio, extrai-se três vezes com éter dietílico, lavam-se as fases orgânicas reunidas com água e solução saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se no vácuo. Cromatografia preparativa em coluna de silica gel com cloreto de metileno/metanol como eluentes fornece 0,69 g de 11β-[5-(metil{3-[(2-piridilmetil)sulfanil]propil}amino)pentil] estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-όίο1 como espuma, [a]D22= + 62,2 0 (c = 0,519 em clorofórmio). 26

Exemplo 4 11β-[5-(Metil{3-[(2-piridilmetil)sulfinil]propil}amino) pentil]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1

Dissolvem-se 250 mg de 11β—[5-(metil{3-[(2-piridilmetil)sulfanil]propilJamino)pentil]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol em 8,1 mL de metanol e 0,44 mL de água, mistura-se com 161 mg de metaperiodato de sódio e agita-se 16 horas à temperatura ambiente. Para o processamento, deita-se a mistura reaccional em solução semi-saturada de cloreto de sódio, extrai-se três vezes com cloreto de metileno, secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e concentram-se no vácuo. Cromatografia preparativa em coluna de sílica gel com cloreto de metileno/metanol como eluentes fornece 53 mg de 11β—[5-(metil{3-[(2-piridilmetil)sulfinil]propil}amino) pentil]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol como espuma, [a] d22= + 58,9 0 (c = 0,501 em clorofórmio).

Exemplo 5 11β—[5-(Metil{3-[4-(trifluorometil)benzilsulfanil]propil} amino)pentil]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-όίο1

Dissolvem-se 839 mg de 11β — (5-iodopentil)estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol e 1,42 g de metil{3-[4- (trifluorometil)benzilsulfanil]propil}amina em 18 mL de N-metilpirrolidona e agita-se 90 minutos a uma temperatura de banho de 80 °C. Após a solução reaccional ter arrefecido até à temperatura ambiente, deita-se a mistura reaccional sobre solução semi-saturada de cloreto de sódio, extrai-se três vezes 27 com éter dietilico, lavam-se as fases orgânicas reunidas com água e solução saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se no vácuo. Cromatografia preparativa em coluna de silica gel com cloreto de metileno/metanol como eluentes fornece 0,94 g de 11β—[5— (metil{3-[4-(trifluorometil)benzilsulfanil]propil}amino)pentil] estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol como espuma, [a]D22= + 75,0 0 (c = 0,5 em clorofórmio).

Exemplo 6 11β—[5-(Metil{3-[4-(trifluorometil)benzilsulfinil] propilJamino)pentil]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-όίο1

Dissolvem-se 630 mg de 11β-[5-(metil{3-[4-(trifluorometil)benzilsulfanil]propil}amino)pentil]estra-1,3,5 (10)-trieno-3,17p-diol em 17,4 mL de metanol e 0,95 mL de água, mistura-se com 329 mg de metaperiodato de sódio e agita-se 16 horas à temperatura ambiente. Para o processamento, deita-se a mistura reaccional em solução semi-saturada de cloreto de sódio, extrai-se três vezes com cloreto de metileno, secam-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e concentram-se no vácuo. Cromatografia preparativa em coluna de silica gel com cloreto de metileno/metanol como eluentes fornece 216 mg de 11β—[5-(metil{3-[4(trifluorometil)benzilsulfinil]propiljamino) pentil]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol como espuma, [oí]d22= + 54,1 0 (c = 0,501 em clorofórmio). 28

Exemplo 7 11β—{5—[(2S)—2—{[4-(Trifluorometil)fenil]sulfanilmetil} pirrolidin-l-il]pentil}estra-l,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1

Dissolvem-se 820 mg de 11β-(5-iodopentil)estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 e 458 mg de (S)—2—{[4— (trifluorometil)fenil]sulfanilmetil}pirrolidina em 16 mL de N-metilpirrolidona e agita-se 3 horas a uma temperatura de banho de 90 °C. Após a solução reaccional ter arrefecido até à temperatura ambiente, deita-se a mistura reaccional sobre solução semi-saturada de cloreto de sódio, extrai-se três vezes com éster acético, lavam-se as fases orgânicas reunidas três vezes com água, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se no vácuo. Cromatografia preparativa em coluna de sílica gel com cloreto de metileno/metanol como eluentes fornece 561 mg de 11β-{5-[(2S)—2—{[4-(trifluorometil)fenil]sulfanilmetil} pirrolidin-l-il]pentil}estra-1,3,5(10)-trieno-3,170-diol como espuma, [o]d22= + 33,1 ° (c = 0,5195 em clorofórmio).

Exemplo 8 11β —{5[(2S)-2-{[4-(Trifluorometil)fenil]sulfinilmetil} pirrolidin-l-il]pentil}estra-l,3,5(10)-trieno-3,17β-όίο1

Dissolvem-se 975 mg de 11β—(5-iodopentil)estra-1,3,5 (10)-trieno-3,17β-άίο1 e 540 mg de (S)— 2 —{ [4 — (trifluorometil)fenil]sulfinilmetil}pirrolidina em 19 mL de N-metilpirrolidona e agita-se 3 horas a uma temperatura de banho de 90 °C. Após a solução reaccional ter arrefecido até à temperatura ambiente, deita-se a mistura reaccional sobre 29 solução semi-saturada de cloreto de sódio, extrai-se três vezes com éster acético, lavam-se as fases orgânicas reunidas duas vezes com água, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se no vácuo. Cromatografia em sílica gel com cloreto de metileno /metanol fornece 222 mg de 11β—{5— [ (2S)-2-{[4-(trifluorometil) fenil]sulfinil-metil}pirrolidin-l-il]pentil}estra-l,3,5(10)-trieno-3,17p-diol como espuma, [a]D22 = + 42, 6 0 (c = 0,5145 em clorofórmio).

Preparação dos reagentes 3-[ (4,4,5,5,5-Pentafluoropentil)sulfanil]propilamina

Colocam-se previamente 25 g de tioacetato de S-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilo) [Singh S. M. et. al.f Tet. Lett., (1994), 35, págs. 9141-9144] a 0 °C em 250 mL de acetonitrilo absoluto e mistura-se, gota a gota, com 39,2 mL de uma solução a 30% de metilato de sódio. Agita-se ainda posteriormente 15 minutos no frio, antes de serem introduzidos, em porções, 23,2 g de bromidrato de 3-bromopropilamina. Subsequentemente, agita-se uma 1 hora a 0 °C. Deita-se depois a mistura reaccional sobre água, extrai-se três vezes com éter dietílico, lava-se à neutralidade, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se no vácuo. Após cromatografia preparativa em coluna de sílica gel com cloreto de metileno/metanol sob adição de amoníaco como eluentes, obtêm-se 22,54 g de 3-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil) sulfanil]propilamina. 30

Metil{3-[ (2-piridilmetil)sulfanil]propil)amina a) Tioacetato de S-(2-piridilmetilo)

Colocam-se previamente 10,0 g de cloridrato de 2-(clorometil)piridina em 100 mL de acetona, mistura-se com 14,0 g de tioacetato de potássio e ferve-se 2 horas a 80 °C sob refluxo. Para o processamento, dilui-se a mistura reaccional com éster acético e deita-se sobre água. Extrai-se três vezes com éster acético, lavam-se as fases orgânicas reunidas com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com solução saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se no vácuo. Após cromatografia preparativa em coluna de silica gel com hexano/éster acético como eluentes obtêm-se 9,78 g de tioacetato de S-(2-piridilmetilo). b) 2- [ (3-Cloropropil)sulfanilmetil]piridina

Misturam-se, gota a gota, 9,78 g de tioacetato de S-(2-piridilmetilo) em 90 mL de metanol absoluto, sob arrefecimento de banho de gelo, com 10,9 mL de uma solução metanólica a 30% de metilato de sódio e terminada a adição, agita-se posteriormente 20 minutos. Adiciona-se depois, gota a gota, a 4 °C, 8,6 mL de l-bromo-3-cloropropano e agita-se posteriormente 2 horas no frio e 1 hora à temperatura ambiente. Subsequentemente, deita-se a mistura reaccional sobre água, extrai-se três vezes com éster acético, lavam-se as fases orgânicas reunidas com solução saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se no vácuo. Cromatografia preparativa em coluna de silica gel com hexano/éster acético como eluentes fornece 11,7 g de 2-[(3-cloro-propil)sulfanilmetil]piridina. 31 c) Metil{3-[(2-piridilmetil)sulfanil]propil}amina

Num recipiente pressurizado, misturam-se 5,85 g de 2— [ (3— cloropropil)sulfanilmetil]piridina em 33,5 mL de tetra-hidrofurano com 11,7 g de iodeto de sódio. Subsequentemente condensa-se a -20 °C 17,05 g de metilamina e aquece-se durante a noite no recipiente pressurizado até uma temperatura de banho de 50 °C. Depois do recipiente reaccional ter sido aberto a -20 °C, deixa-se chegar até à temperatura ambiente, de modo a permitir a evaporação de metilamina em excesso. Deita-se a solução reaccional em solução de cloreto de sódio diluída, extrai-se três vezes com cloreto de metileno, lavam-se as fases orgânicas reunidas com solução saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se no vácuo. Obtêm-se 5,7 g de metil{3-[(2-piridilmetil)sulfanil]propil}-amina como produto bruto.

Metil{3-[4-(trifluorometil)benzilsulfanil]propil}amina a) 1-[(3-Bromopropil)sulfanilmetil]-4-(trifluorometil) benzeno

Colocam-se previamente 25,0 g de brometo de 4-(trifluorometil)benzilo em 84 mL de acetonitrilo, mistura-se com 8,3 mL de sulfureto de trimetileno e agita-se 48 horas à temperatura ambiente. Concentra-se depois a mistura reaccional até à secura e cromatografa-se em silica gel com hexano/cloreto de metileno. Obtêm-se 29,47 de 1-[(3-brompropil)sulfanil-metil]-4(trifluorometil)benzeno como óleo. 32 b) Metil{3-[4-(trifluorometil)benzilsulfanil]propil}amina

Condensam-se, a -20 °C, 18,8 g de metilamina numa solução de 10,0 g de 1-[(3-bromopropil)sulfanilmetil]-4-(trifluorometil)benzeno em 37,0 mL de tetra-hidrofurano e agita-se durante a noite no recipiente pressurizado, à temperatura ambiente. Depois do recipiente reaccional ter sido aberto a -20 °C, deixa-se chegar até à temperatura ambiente, de modo a permitir a evaporação de metilamina em excesso. Deita-se a solução reaccional em solução de cloreto de sódio diluida, extrai-se três vezes com cloreto de metileno, lavam-se as fases orgânicas reunidas com solução saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se no vácuo. Obtêm-se 8,32 g de metil{3-[4- (trifluorometil)benzilsulfanil]propil}amina como produto bruto. l-Bromo-4-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]benzeno

Dissolvem-se 70 g de 2- (4-bromofenil) etanol em 350 mL de tetra-hidrofurano absoluto e mistura-se com 4,97 g de imidazole. Subsequentemente junta-se, gota a gota, 55 g de cloreto de terc-butildimetilsililo em 230 mL de tetra-hidrofurano absoluto e agita-se 90 minutos à temperatura ambiente. Para o processamento, deita-se a mistura reaccional em água gelada, extrai-se três vezes com éter dietílico, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se no vácuo. Cromatografia preparativa em coluna de sílica gel com hexano/éster acético como eluentes fornece 111 g de l-bromo-4-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]benzeno como óleo límpido. 33 (S)-2-{[4- (Trifluorometil)fenil]sulfanilmetil}pirrolidina a) (S)-terc-Butil-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfanilmetil }pirrolidin-l-carboxilato A uma solução de 1,4 g de 4-(trifluorometil)tiofenol em 15 mL de acetona absoluta juntam-se lentamente, gota a gota, sob gás inerte, a 0 °C, 1,93 mL de uma solução a 30% de metilato de sódio. Terminada a adição, agita-se ainda posteriormente 30 minutos no frio, antes de se juntarem, gota a gota, 1,85 g de (S)-terc-butil-2-(bromometil)pirrolidin-l-carboxilato [Katzenellenbogen J. A. et. al.; J. Med. Chem. (1994), 37/ págs. 928-937] em 5 mL de acetona absoluta. Subsequentemente, agita-se 30 minutos no frio e 12 horas à temperatura ambiente. Para o processamento, deita-se a mistura reaccional sobre água, extrai-se três vezes com éter dietilico, lava-se duas vezes com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se no vácuo. Cromatografia preparativa em coluna de sílica gel com hexano/éster acético como eluentes fornece 1,8 g de (S)-terc-butil-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfanilmetil} pirrolidin-l-carboxilato como óleo. b) (S)-2-{[4-(Trifluorometil)fenil]sulfanilmetil} pirrolidina

Deitam-se 920 mg de (S)-terc-butil-2-{[4-(trifluorometil) fenil]sulfanilmetil}pirrolidin-l-carboxilato, a uma mistura arrefecida aos 0 °C de 7,2 mL de ácido trifluoroacético, 0,22 mL de triisopropilsilano e 0,30 mL de água e agita-se durante 1 hora a 0 °C. Subsequentemente, ajusta-se a reacção a pH 10 com solução de hidróxido de potássio a 10%, extrai-se três vezes com cloreto de metileno, lava-se com solução saturada de cloreto de 34 concentra-se no sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e vácuo. Obtêm-se 458 mg de (S)—2—{ [4 (trifluorometil)fenil]sulfanilmetil}-pirrolidina como produto bruto. (S)-2-{[4-(Trifluorometil)fenil]sulfinilmetiljpirrolidina a) (S)-terc-Butil-2-{[4(trifluorometil)fenil] sulfinilmetil{pirrolidin-l-carboxilato

Dissolve-se 1,0 g de (S)-terc-butil-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfanilmetil}pirrolidin-l-carboxilato em 48 mL de metanol e 2,6 mL de água, mistura-se com 833 mg de metaperiodato de sódio, agita-se 2 dias à temperatura ambiente e 1 hora a 50 °C. Para o processamento, deita-se a mistura reaccional em solução semi-saturada de cloreto de sódio, extrai-se três vezes com cloreto de metileno, lava-se com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se no vácuo. Purifica-se o residuo por cromatografia preparativa em coluna com hexano/acetona como eluentes. Obtêm-se 929 mg de (S)-terc-butil-2-{[4-(trifluorometil)fenil]-sulfinilmetil}pirrolidin-l-carboxilato. b) (S)-2-{[4-(Trifluorometil)fenil]sulfinilmetil} pirrolidina

Deitam-se 920 mg de (S)-terc-butil-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfinilmetil}pirrolidin-l-carboxilato, a uma mistura arrefecida aos 0 °C de 7,2 mL ácido trifluoroacético, 0,22 mL de triisopropilsilano e 0,30 mL de água, aquece-se num curto espaço de tempo até à temperatura 35 ambiente, até o educto estar dissolvido e agita-se depois durante 30 minutos a 0 °C. Subsequentemente, ajusta-se a reacção a pH 10 com solução de hidróxido de potássio a 10%, extrai-se três vezes com cloreto de metileno, lava-se com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se no vácuo. Obtêm-se 549 mg de (S)—2—{[4 (trifluorometil)fenil]sulfiniljpirrolidina como produto bruto.

Lisboa, 21 de Maio de 2007 36

Claims (6)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Estratrienos substituídos em 11β de cadeia longa da fórmula geral

   (I) onde R3 significa um átomo de hidrogénio, um resíduo de hidrocarboneto com até 8 átomos de carbono ou um resíduo da fórmula parcial R3'C-(0)-, onde R3’ é um átomo de hidrogénio ou um resíduo de hidrocarboneto com até 8 átomos de carbono ou um resíduo fenilo, R11 significa um resíduo da fórmula -A-B-Z-R20, onde A representa uma ligação directa e B um grupo alquileno, alcenileno ou alcinileno de cadeia linear ou ramificada, com 4, 5 ou 6 átomos de carbono, Z representa -NR21- e R21 um grupo alquiloCi-C3, 1 ο η em que R significa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada, com até 10 átomos de carbono, em que R20 e R21, mas não ambos simultaneamente, podem ser metilo, ou um dos agrupamentos -D-CnF2n+if em que D é um grupo alquileno, alcenileno ou alcinileno de cadeia linear ou ramificada, com até 8 átomos de carbono e n um número inteiro de 1 até 8, D-arilo, em que D tem o significado já indicado e arilo representa um resíduo fenilo, 1- ou 2-naftilo, eventualmente substituído uma ou duas vezes, ou um resíduo heteroarilo, -L-CH=CF-CpF2p+i, em que L é um grupo alquileno, alcenileno ou alcinileno de cadeia linear ou ramificada, com até 7 átomos de carbono e p um número inteiro de 1 até 7, em que, nos três casos precedentes um grupo metileno, em D ou L, pode estar substituído 2 por um átomo de enxofre, um grupo sulfona ou sulfóxido, -D-0- (CH2) q-arilo, em que D e arilo têm os significados já indicados e q é 0, 1, 2 ou 3, -D-O- (CH2) r-CnF2n+if em que D e n têm os significados já indicados e r representa um número inteiro de 1 até 5, em que, além disso, em todos os casos precedentes em questão, R21 em conjunto com D sob inclusão do átomo de azoto, pode formar um anel pirrolidina substituído então na posição 2 ou 3, ou R20 e R21 formam, com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo saturado ou insaturado com 5 ou 6 membros de cadeia, que contém eventualmente um ou dois heteroátomos adicionais, seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre, e está eventualmente substituído, e R17a, em posição α ou β, significa um átomo de hidrogénio, um grupo alquiloCi-5, um grupo alceniloC2-5 ou um grupo alciniloC2-5 ou um grupo trifluorometilo ou, em conjunto com o resíduo OR17b significa um átomo de oxigénio ceto, e 3 R17b significa um átomo de hidrogénio ou um resíduo da fórmula parcial R17-C(0)-, onde R17' é um átomo de hidrogénio ou um resíduo de hidrocarboneto com até 8 átomos de carbono.
2. 2. Estratrienos substituídos em 11 β de acordo com a reivindicação 1, onde R3 é um átomo de hidrogénio.
3. 3. Estratrienos substituídos em 11 β de acordo com a reivindicação 1, onde R3 é um resíduo benzoílo.
4. 4. Estratrienos substituídos em 11 β de acordo com a reivindicação 1, onde R17b é um átomo de hidrogénio.
5. 5. Estratrienos substituídos em 11 β de acordo com a reivindicação 1, onde R11 é seleccionado do grupo das seguintes cadeias laterais - (CH2) 5N (CH3) - (CH2) 3-S- (CH2) 3c2f5 - (CH2) 5NH- (CH2) 3-S- (CH2) 3c2f5 - (CH2) 5N (CH3) - (CH2) 3-S-CH2-2-piridilo - (CH2) sN (CH3) - (CH2) 3-SO-CH2-2-piridilo - (CH2) sN (CH3) - (CH2) 3-S-CH2-p-CF3-fenilo - (CH2) 5N (CH3) - (CH2) 3-SO-CH2-p-CF3-fenilo - (CH2) 5- [2-pirrolidin-l-il] -CH2-S-p-CF3-fenilo - (CH2) 5- [2-pirrolidin-l-il] -CH2-SO-p-CF3-fenilo - (CH2) 5N (CH3) (CH2) 3C2F5 -(CH2)5N(CH3) (CH2)6C2F5 -(CH2)5N(CH3) (CH2)7C2F5 -(CH2)5N(CH3) (CH2) 8c2f5 - (CH2) 6N (CH3) (CH2) 6c2f5 4 -(CH2)6N(CH3) (CH2)7C2F5 -(CH2)6N(CH3) (CH2)8C2F5 - (CH2)5N(CH3) (ch2)2c4f9 -(CH2)5N(CH3) (CH2)3C6F13 -(CH2)5N(CH3) (CH2)3C8F17 -(CH2)5N(CH3) (ch2)6c4f9 -(CH2)5N(CH3) (CH2)6C6F13 -(CH2)5N(CH3) (CH2)6C8F47 -(CH2)5N(CH3)H -(CH2)5N(CH3) (CH2)9H - (CH2) 5n (CH3) ch2ch=cf-c2f5 - (CH2) 5n (CH3) ch2ch=cf-c3f7 - (CH2) 5N (CH3) CH2CH=CF-C5Fu - (CH2) 5n (ch3) ch2ch=cf-c7f15 - (CH2)5-l-pirrolidinilo - (CH2)5N(CH3) (CH2) 30-fenilo - (CH2)5N(CH3) (CH2) 30-benzilo - (CH2)5N(CH3) (CH2)30(CH2)3C2F5 - (CH2)5N(CH3) (CH2)3CH(CH3)2 - (CH2)5N(CH3) (CH2) 3-piridilo - (CH2)5N(CH3) (CH2) 3-fenilo - (CH2)5N(CH3) (CH2) 2-p-tolilo - (CH2) 5N (CH3) (CH2) 2-p-etoxifenilo -(CH2)5N(CH3) (CH2) 3-p-tolilo - (CH2) 5N (CH3) (CH2) 3-p-clorofenilo - (CH2) 5N (CH3) (CH2) 3-0-CH2-fenilo - (CH2) 5N (CH3) (CH2) 2-0-p-Br-fenilo - (CH2) sN (CH3) (CH2) 2-0-p-CF3-fenilo
6. 6. Estratrienos substituídos em 11β de cadeia longa da fórmula geral I, nomeadamente 5 11β—[5—(Meti1{3 —[(4,4,5,5, 5-pentafluoropentil) sulfanil]propiljamino)pentil]estra-1,3,5(10)trieno-3,17 β— diol 11β—(5—{3—[(4,4,5,5,5-Pentafluoropentil)sulfanil] propilaminolpentil)estra-1,3, 5(10)-trieno-3,17β-άίο1 llp-[5-(Metil{3-[(2-piridilmetil)sulfanil]propillamino) pentil]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β—[5—(Me t i1{3 —[(2-piridilmetil)sulfinil]propillamino) pentil]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol 11β—[5—(Me til{3—[4—(trifluorometil)benzilsulfanil]propil} amino)pentil]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol 11β—[5—(Me til{3—[4—(trifluorometil)benzilsulfinil]propil} amino)pentil]estra-1,3,5(10)trieno-3,17p-diol 11β-{5-[(2S)—2—{[4-(Trifluorometil)fenil]sulfanilmetil} pirrolidin-l-il]pentil}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β—{5— [ (2S) —2 — {[4-(Trifluorometil)fenil]sulfinilmetil} pirrolidin-l-il]pentil|estra-l,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β—{5—[Metil-(8,8,9,9,9-pentafluoro-nonil)-amino]pentil} estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β—{5—[Metil-nonil-amino]-pentil|-estra-l,3,5(10)-trieno 3,17β-άίο1 11β—{5—[Metil-(9,9,10,10,10-pentafluoro-decil)amino]-pentil|-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β—{6-[Metil-(8,8,9,9,9-pentafluoro-nonil)-amino]-hexil} estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β—{6—[Metil-(9,9,10,10,10-pentafluoro-decil)amino]-hexil}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β—(5-(Metil-amino)-pentil)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17 β diol 11β—(5-Pirrolidin-l-il-pentil)-estra-1,3,5 (10)-trieno-3,173-diol 6 11β—{5—[Metil-(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentil)amino]-pentil} estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β-{5-[Metil-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridecafluoro-nonil)-amino]-pentil}-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β-{5-[(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-Heptadecafluoro-undecil)-metil-amino]pentil}-estra-l, 3, 5 (10)-trieno-3,17p-diol 11β—{5—[Metil-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluoro-hexil)-amino]-pentil}-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β—{5—[Metil-(7,7,8,8,8-pentafluoro-octil)-amino]-pentil] estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol 11β—{6—[Metil-(7,7,8,8,8-pentafluoro-octil)-amino]-hexil}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol 11β—{5—[Metil-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluoro-decil)-amino]-pentil}-estra-1,3, 5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11 β-{ 5- [Metil- (7,7,8,8, 9, 9,10,10,11,11,12,12,12-tridecafluoro-dodecil)-amino]-pentil}-estra-l, 3, 5(10) -trieno-3,17β-άίο1 11β-{5-[(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-Heptadecafluoro-tetradecil)-metil-amino]-pentil}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β—{5—[(3,4,4,5,5,5-Hexafluoro-pent-2-enil)-metil-amino]-pentil}-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β—{5— [ (3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Dodecafluoro-oct-2-enil) -metil-amino]-pentil}-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β—{5—[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-Hexadecafluoro dec-2-enil)-metil-amino]-pentil}-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β—{5-[Metil-(3-fenoxi-propil)amino]-pentil}-estra-1,3,5(10) -trieno-3,17β^ίο1 11β—{5—[(3-Benziloxi-propil)-metil-amino]-pentil}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 7 11β—{5—[N-Metil-N-3-(4,4,5,5, 5-pentafluoropentiloxi)-propilamino] -pentil}-estra-l, 3,5 (10) -trieno-3,17β-άίο1 11β—{5—[Metil-(2-p-tolil-etil)-amino]-pentil]-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β-{5-{[2-(4-Etoxi-fenil)-etil]-metil-amino}-pentil)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άϊο1 11β-{5-[Metil-(3-fenil-propil)-amino]-pentilj-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β —{5-[Metil-(3-piridin-3-il-propil)-amino]-pentil}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β—{5-[Metil-(3-p-tolil-propil)-amino]-pentil}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β-(5-{[3-(4-Cloro-fenil)-propil]-metil-amino}-pentil)-estra-1,3, 5(10)-trieno-3,17β-άϊο1 11β—(5—{[3-(4-Etoxi-fenil)-propil]-metil-amino}-pentil)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 11β—{5-[Metil-(4-metil-pentil)-amino]-pentil}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-άίο1 Utilização dos compostos da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de medicamentos. Preparados farmacêuticos contendo, pelo menos, um composto da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1, bem como um suporte farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 21 de Maio de 2007