NO323372B1 - 11 β-langkjedede, substituerte ostratriener, metoder for deres fremstilling, farmasoytiske preparater inneholdende angitte ostratriener, og deres anvendelse for fremstilling av medisiner - Google Patents
11 β-langkjedede, substituerte ostratriener, metoder for deres fremstilling, farmasoytiske preparater inneholdende angitte ostratriener, og deres anvendelse for fremstilling av medisiner Download PDFInfo
- Publication number
- NO323372B1 NO323372B1 NO20016330A NO20016330A NO323372B1 NO 323372 B1 NO323372 B1 NO 323372B1 NO 20016330 A NO20016330 A NO 20016330A NO 20016330 A NO20016330 A NO 20016330A NO 323372 B1 NO323372 B1 NO 323372B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- diol
- pentyl
- triene
- lip
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 150000002164 estratrienes Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 68
- -1 4,4,5,5,5-pentafluoropentyl Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 47
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 35
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002653 sulfanylmethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])[*] 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 2
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 claims 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 abstract description 19
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 abstract description 12
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 9
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 7
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- NKFUFPXMZLJBGF-JTQLQIEISA-N (2s)-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfanylmethyl]pyrrolidine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1SC[C@H]1NCCC1 NKFUFPXMZLJBGF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- LUGKYAQAXGEVBY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methylsulfanyl]propan-1-amine Chemical compound CNCCCSCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 LUGKYAQAXGEVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 4
- UIXVUOMQXIVOIG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropylsulfanylmethyl)-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CSCCCBr)C=C1 UIXVUOMQXIVOIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAUTVGCJEKOAPC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropylsulfanylmethyl)pyridine Chemical compound ClCCCSCC1=CC=CC=N1 PAUTVGCJEKOAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- JHJCSWHUTLPFTL-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)propan-1-amine Chemical compound CNCCCSCC1=CC=CC=N1 JHJCSWHUTLPFTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKYQQBVQQYNQJH-UHFFFAOYSA-N s-(pyridin-2-ylmethyl) ethanethioate Chemical compound CC(=O)SCC1=CC=CC=N1 IKYQQBVQQYNQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- BTZMNOFHYOJUDY-APDXDRDNSA-N (2s)-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfinylmethyl]pyrrolidine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)C[C@H]1NCCC1 BTZMNOFHYOJUDY-APDXDRDNSA-N 0.000 description 2
- DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 DBLOJPKZEOYNBN-SQNIBIBYSA-N 0.000 description 2
- LAZFVVPKVYBASA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)ethoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCC1=CC=C(Br)C=C1 LAZFVVPKVYBASA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEBHIVWWRASBBP-UHFFFAOYSA-N 3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfanyl)propan-1-amine Chemical compound NCCCSCCCC(F)(F)C(F)(F)F GEBHIVWWRASBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- ZPVBDYGCVVBOFS-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl (2s)-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfanylmethyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1CSC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ZPVBDYGCVVBOFS-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- OKWKAJUHKQKUAV-GLLGCSJKSA-N tert-butyl (2s)-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfinylmethyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1CS(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 OKWKAJUHKQKUAV-GLLGCSJKSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBRMVJHRULEOD-YOZOHBORSA-N (2s)-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfinylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)[C@@H]1NCCC1 SRBRMVJHRULEOD-YOZOHBORSA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006592 (C2-C3) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006593 (C2-C3) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKSNDOVDVVPSMA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CBr)C=C1 IKSNDOVDVVPSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMOSJSPFNDUAFY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(Br)C=C1 PMOSJSPFNDUAFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CC=N1 JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PQIYSSSTRHVOBW-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropan-1-amine;hydron;bromide Chemical compound Br.NCCCBr PQIYSSSTRHVOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WCMLRSZJUIKVCW-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzenethiol Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(S)C=C1 WCMLRSZJUIKVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000309551 Arthraxon hispidus Species 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYQKWEIXQVEUKE-LSLKUGRBSA-N CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(S)c1ccc(cc1)C(F)(F)F Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(S)c1ccc(cc1)C(F)(F)F FYQKWEIXQVEUKE-LSLKUGRBSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046782 Uterine enlargement Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WJJPQJZQCKZMDG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfanyl)propan-1-amine Chemical compound CNCCCSCCCC(F)(F)C(F)(F)F WJJPQJZQCKZMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- KHEUHEBTOQSOSU-UHFFFAOYSA-N s-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) ethanethioate Chemical compound CC(=O)SCCCC(F)(F)C(F)(F)F KHEUHEBTOQSOSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- OSMADJAEHVCZKN-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2s)-2-(bromomethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1CBr OSMADJAEHVCZKN-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Led Device Packages (AREA)
- Led Devices (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår 11 (3-langkjedede, substituerte østratriener med den generelle formel I
hvori
R<3>betyr et hydrogenatom, en hydrokarbonrest med inntil 8 karbon-atotner eller en rest med delformelen R<3>'-C(0)-, hvori R<3>' er et hydrogenatom eller en hydrokarbonrest med inntil 8 karbonatomer eller en fenylrest,
R<11>betyr en rest med formelen -A-B-Z-R<20>,
hvori
A står for en direkte binding,
B står for en rettkjedet eller forgrenet alkylen-, alkenylen-eller alkynylengruppe med 4, 5 eller 6 karbonatomer,
Z står for -NR<21->og R21 for en Ci-Ca-alkylgruppe, og
R<20>står for
et hydrogenatom,
en rettkjedet eller forgrenet alkyl-, alkenyl- eller alkynyl-gruppe med inntil 10 karbonatomer,
idetR20og R<21>ikke begge samtidig kan være metyl,
eller betyr én av grupperingene
-D-CnF2n+i, hvorved D er en rettkjedet eller forgrenet alkylen-, alkenylen- eller alkynylengruppe med inntil 8 karbonatomer, og n er et heltall fra 1 til 8,
D-aryl, hvorved D har den allerede angitte betydning og aryl
står for en eventuelt enkelt- eller dobbeltsubstituert fenyl-,
1- eller 2-naftyl- eller en heteroarylrest,
-L-CH=CF-CpF2p+i, hvorved L er en rettkjedet eller forgrenet alkylen-, alkenylen- eller alkynylengruppe med inntil 7 karbonatomer og p er et heltall fra 1 til 7,
hvorved i de tre ovenstående tilfeller en metylengruppe i D hhv. L kan være erstattet med et svovelatom, en sulfon- eller sulf-oksidgruppe, -D-0-{CH2) q-aryl, hvorved D og aryl har de allerede angitte betydninger og q er 0, 1, 2 eller 3, -D-O- (CH2) r-CnF2n+i* hvorved D og n har de allerede angitte betydninger og r står for et heltall fra 1 til 5,
hvorved dessuten R<21>sammen med D i alle angjeldende ovenstående tilfeller med innbefattelse av nitrogenatomet da kan danne en pyrrolidinring som er substituert i 2- eller 3-stillingen, eller
R<20>og R<21>danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundne, en mettet eller umettet heterosyklus med 5 eller 6 kjedemedlemmer som inneholder ett eller to ytterligere heteroatomer, valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, og eventuelt er substituert,
og
R<17a>i a- eller (J-posisjonen betyr et hydrogenatom, en C1-5-alkyl-, en C2-s-alkenyl- eller en C2-5-alkynylgruppe eller en trifluormetylgruppe
eller et ketooksygenatom sammen med resten 0R17b, ogR17<b>betyr et hydrogenatom eller en rest med delformelen R<17>'-C(0}-, hvori R<11>' er et hydrogenatom eller en hydrokarbonrest med inntil 8 karbonatomer.
De substituerte østratriener ifølge oppfinnelsen oppviser som R<3>fortrinnsvis et hydrogenatom. Hydroksygruppen kan imidlertid også være foretret med en rettkjedet eller forgrenetkjedet, mettet eller umettet hydrokarbonrest med inntil 8 karbonatomer, som f.eks. en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tert.-butyl-, pentyl-, isopentyl-, neopentyl-, heptyl-, heksyl- eller oktylrest eller være forestret med en acylrest R<3>'-C(0)-, hvori R<3>' er et hydrogenatom eller en hydrokarbonrest med inntil 8 karbonatomer eller en fenylrest.
Substituenten R<17b>kan være et hydrogenatom eller en rest med delformelen R<17>'-C{0)-, hvori R<17>' er et hydrogenatom eller en hydrokarbonrest med inntil 8 karbonatomer. For R<17b>er et hydrogenatom foretrukket. Hydrokarbonresten kan f.eks. ha betydningen en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tert.-butyl-, pentyl-, isopentyl-, neopentyl-, heptyl-, heksyl- eller oktylrest. Videre kan substituenten -0R<17b>vare a- eller (3-stående. (J-posisjonen er foretrukken.
R17<a>kan bety en rett kjede V. eller forgrenetkjedet Ci-5-alkylrest som f.eks. en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tert.-butyl—, pentyl-, isopentyl-, neopentyl-rest, en rettkjedet eller forgrenetkjedet C2-s-alkenylrest som f.eks. en etenyl-, l-propenyl-> 2-propenyl-, isopropenyl-, 1-butenyl-, 2-b"utényl-^, 3-butenyl-, 1-etyletenyl-, 2-etyletenyl-, 1-metyl(1-propenyl)-, 1-metyl(2-propenyl)-rest eller en rettkjedet eller forgrenetkjedet C2-5-alkynylrest som f.eks. en etynyl-, 1-prop.yny'l-, 2-propynyl-, 1-butynyl-, 2-butynyl-, 3-butynyl-, 3-metyl(1-butynyl)-, 1-metyl(3-butynyl)-rest og en trifluormetylrest.
R17b betyr fortrinnsvis et hydrogenatom, en C2-3~alkenyl-, en C2-3-alkynylrest eller en trifluormetylgruppe.
R17<a>betyr spesielt foretrukket et hydrogenatom, en metylgruppe, en etenylrest, en etynylrest eller en trifluormetylgruppe.
Videre kan resten R<17a>være a- eller p-stående. a-posisjonen er foretrukken for R17a.
En videre betydning for R<17b>sammen med 0R17aer et ketooksygenatom. Denne betydning skal være foretrukket fremfor enhver annen substitusjon i 17-posisjonen.
I forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I står A for en direkte binding.
For en arylrest som eventuelt kan være substituert, dreier det seg i henhold til den foreliggende oppfinnelse om en fenyl-, 1- eller 2-naftylrest. Fenylresten er foretrukken. Dersom det ikke er uttrykkelig nevnt, innbefatter aryl alltid også en heteroarylrest. Eksempler på en heteroarylrest er 2-, 3-eller 4-pyridinyl-, 2- eller 3-furyl-, 2- eller 3-tienyl-, 2-eller 3-pyrrolyl-, -2-,- 4- eller 5-imidazolyl-, pyrazinyl-, 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl- eller 3- eller 4-pyridazinylresten.
NårR20 og R<21>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundne, danner en mettet eller umettet heterosyklus med 5 eller 6 kjedemedlemmer som eventuelt inneholder ett eller to ytterligere heteroatomer, valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, er denne spesielt en pyrrolidin-, piperidin-, morfolin- eller piperazinring.
Som substituenter for aryl-, heteroaryl-, aralkyl- og heteroarylalkylresten skal f.eks. en metyl-, etyl-, propyl-, trifluormetyl-, pentafluoretyl-, trifluormetyltio-, metoksy-, etoksy-, nitro-, cyan-, halogen- (fluor, klor, brom, jod), hydroksy-, amino-, mono (Ci-e-alkyl) - eller di (Ci-e-alkyl) amino, hvorved begge alkylgrupper er identiske eller forskjellige, di(aralkyl)amino, hvorved begge aralkylgrupper er identiske eller forskjellige (aralkyl, se ovenfor for R<20>og R<31>) eller 1-metoksyacetylaminoresten, nevnes.
Svovelatomet i sidekjeden kan foreligge som enkel svovelbro (sulfid), som sulfon eller som sulfoksid.
Spesifikke og foretrukne sidekjeder R<11>er
- (CH2>5N (CH3) - (CH2)3-S- (CH2)3C2F5
- (CH2)5NH- (CH2)3-S- <CH2)3C2FS
- (CH2) 5N (CH3) - (CH2) 3-S-CH2-2-pyridyl
- (CH2)5N (CH3) - (CH2)3-SO-CH2-2-pyridyl
- (CH2)5N (CH3) - (CH2) 3-S-CH2-p-CF3-f enyl - (CH2) 5N (CH3) - (CH2) 3-SO-CH2-p-CF3-f enyl - (CH2) s- [2-pyrrolidin-l-yl] -CH2-S-p-CF3-f enyl - (CH2) 5-[2-pyrrolidin-l-yl]-CH2-SO-p-CF3.-f enyl -(CH2)5N(CH3) (CH2)3C2F5
-(CH2)5N(CH3) (CH2)6C2F5
-(CH2)5N(CH3) (CH2)7C2Fs
-(CH2)5N(CH3) (CH2)eC2F5
-(CH2)6N(CH3) (CH2)6C2F5
-(CH2)6N{CH3) {CH2)7C2F5
-(CH2)6N(CH3) (CH2)8C2F5
-(CH2)SN(CH3) (CH2)2C4F9
-tCH2)5N(CH3) (CH2)3C6F13
-(CH2)5N(CH3) (CH2)3CeF17
-(CH2)5N(CH3) (CH2)6C4F9
-(CH2)5N(CH3) (CH2)6C6Fi3
-<CH2)5N(CH3) (CH2)6CBF17
-(CH2)5N(CH3)H
-(CH2)SN(CH3) (CH2)9H
- (CH2)5N (CH3) CH2CH=CF-C2F5
- (CH2)5N (CH3) CH2CH=CF-C3F7
- (CH2)5N (CH3) CH2CH=CF-C5Fu
- (CH2) 5N (CH3> CH2CH=CF-C7Fi5
- (CH2)5-1-pyrrolidinyl
-(CH2)5N(CH3) {CH2)30fenyl
-(CH2)5N(CH3) (CH2)30benzyl
-(CH2)5N(CH3) {CH2)30{CH2)3C2F5
- (CH2)5N (CH3) (CH2)3CH (CH3)2
-(CH2)5N(CH3) (CH2)3-pyridyl
-{CH2)5N(CH3) (CH2)3-fenyl
-(CH2)5N(CH3) (CH2)2-p-tolyl
- (CH2) 5N (CH3) (CH2) 2-p-etoksyf enyl
-(CH2)5N(CH3) (CH2)3-p-tolyl
-(CH2)5N(CH3) (CH2)3-p-klorfenyl
-(CH2)5N(CH3) {CH2)3-0-CH2-fenyl
- (CH2) 5N (CH3) (CH2) 2-0-p-Br-fenyl
- (CH2)5N (CH3) (CH2) 2-0-p-CF3-f enyl
Særlig foretrukne forbindelser er
lip-[5-(metyl-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}-amino)pentyl]østra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol
lip-(5-{3-[(4,4,5,5> 5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propylamino}-pentyl)østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol
lip-[5-(metyl-{3-[(2-pyridylmetyl)sulfanyl]propyl}amino)pentyl]-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p<->diol
lip-[5-(metyl-{3-[(2-pyridylmetyl)sulfinyl]propyl}amino)pentyl]-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol
lip-[5-(metyl-{3-[4-(trifluormetyl)benzylsulfanyl]propyl)amino)-pentyl]østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol
lip-[5-(metyl-{3-[4-(trifluormetyl)benzylsulfinyl]propyl}amino)-pentyl]østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol
lip-{5-[(2S)-2-([4-(trifluormetyl)fenyl]sulfanylmetyl}pyrrolidin-l-yl]pentyl)østra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diol
lip-{5-[(2S)-2-([4-(trifluormetyl)fenyl]sulfinylmetyl}pyrrolidin-l-yl]pentyl}østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol
lip-{5-[metyl-(8,8,9,9,9-pentafluornonyl)amino]pentyl}østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol
lip-{5-[metylnonylamino]pentyl}østra-1,3,5(10)-trien-3,17P~diol lip-{5-[metyl-(9,9,10,10,10-pentafluordecyl)amino]pentyl}østra-1,3,5(10)-trien-3,17p<->diol
lip-{6-[metyl-(8,8,9,9,9-pentafluornonyl)amino]heksyljøstra-1,3,5(10)-trien-3,17p<->diol
lip-{6-[metyl-(9,9,10,10,10-pentafluordecyl)amino]heksyl}østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol
lip-(5-(metylamino)pentyl)østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol lip-(5-pyrrolidin-l-yl-pentyl)østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol lip-{5-[metyl-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)amino]pentyl}østra-1,3,5(10)-trien-3,17p<->diol
lip-{5-[metyl-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9, 9-tridekafluornonyl)-amino]pentyl}østra-l,3,5(10)-trien-3,17P~diol
lip-{5-[(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-heptadekafluor-undecyl)metylamino]pentyl}østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol lip-{5-[metyl-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorheksyl)amino]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol
lip-{5-[metyl-(7,7,8,8,8-pentafluoroktyl)amino]pentyl}østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol
lip-{6-[metyl-(7,7,8,8,8-pentafluoroktyl)amino]heksyl}østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol lip-{5-[metyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl)amino]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p<->diol
llp-{5-[metyl-(7,7,8,8,9,9,ld,10,ll,ll,12,12,12-tridekafluor-dodecyl)amino]pentyl}østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol llp-{5-[(7,7, 8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13>14,14,14-heptadeka-fluortetradecyl)metylamino]pentyl}østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol
lip-{5-[(3,4,4,5,5,5-heksafluorpent-2-enyl)metylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p<->diol
llp-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-dodekafluor-okt-2-enyl)metyl-amino] pentyl}østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol
li<p->{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-heksadekafluor-dek-2-enyl)metylamino]pentyl}østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol lip-{5-[metyl-(3-fenoksypropyl)amino]pentylføstra-1,3,5(10) - trien-3,17p<->diol
lip-{5-[(3-benzyloksypropyl)metylamino]pentyl}østra-l,3,5(10)-trien-3,17p<->diol
lip-(5-[N-metyl-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyloksy)propylamino]-pentyl}østra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diol
llp-{5-[metyl-(2-p-tolyletyl)amino]pentyl}østra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diol
lip- (5-{ [2- (4-etoksyfenyl)etyl]metylaniino}pentyl) østra-1, 3, 5 (10) - trien-3,17p-diol
lip-{5-[metyl-(3-fenylpropyl)amino]pentyl}østra-1,3,5(10}-trien-3,17p<->diol
lip-{5-[metyl-(3-pyridin-3-yl-propyl)amino]pentyl}østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol
lip-{5-[metyl-(3-p-tolylpropyl)amino]pentyl}østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol
lip-(5-{[3-(4-klorfenyl)propyl]metylamino}pentyl)østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol
lip-(5-{[3-(4-etoksyfenyl)propyl]metylamino}pentyl)østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol
lip-{5-[metyl-(4-metylpentyl)amino]pentyl}østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol
Den foreliggende oppfinnelse angår foruten disse forbindelser med den generelle formel I også deres fysiologisk tolererbare addisjonssalter med organiske og uorganiske syrer, farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelser med den generelle formel I innbefattende addisjonssaltene, så vel som deres anvendelse for fremstilling av legemidler.
For dannelse av syreaddisjonssaltene er uorganiske og organiske syrer egnet, som kjent for fagmannen for dannelse av fysiologisk tolererbare salter. Som addisjonssalter med syrer skal spesielt hydrokloridene, hydrobromidene, acetatene, sitratene, oksalatene, tartratene og metansulfonatene nevnes.
Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater som inneholder minst én forbindelse med den generelle formel I så vel som en farmasøytisk tolererbar bærer.
Forbindelsene med den generelle formel I representerer forbindelser med sterk antiøstrogen virkning og med overraskende oral anvendelsesmulighet.
For forbindelsene ifølge oppfinnelsen dreier det seg på den ene side om rene antiøstrogener eller på den annen side om såkalte partialantagonister, dvs. om antiøstrogener med østrogen partialvirkning, så som tamoksifenet eller raloksifenet. I mot-setning til tamoksifenet opptrer for partialantagonistene med den generelle formel I deres agonistiske, østrogene virkning vevsselektivt. Spesielt opptrer den agonistiske virkning på knokler, i hjerte-kretsløpssystemet og i SNS (sentralnervesys- ternet). Spesielt opptrer ingen eller bare liten agonistisk virkning på livmoren.
Forbindelser med antiøstrogene egenskaper, dvs. stoffer med hemmingsvirkninger overfor østrogener, er allerede blitt tallrikt beskrevet.
Østratriener som har en p-stående substituent i 11-stillingen og som bl.a. også oppviser antiøstrogen virkning, fremgår f.eks. av de følgende patentsøknader hhv. patenter: WO 98/28324, EP-A 0 850 647, EP-A 0 629 635, WO 93/13123, EP-A
0 558 416, EP-A 0 471 612, EP-A 0 384 842, EP-B 0 097 572, WO/99 25725.
Videre skal de steroidderivater som fremgår av EP
0 138 504 Bl, nevnes. 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfin-yl) -n-nonyl] østra-østra-1, 3,5 (10) -trien-3,17|3-diolen befinner seg for tiden under klinisk utvikling for hormonavhengige svulster (brystkreft).
Farmasøytiske blandinger som inneholder seksualsteroid-hemmere som oppviser et steroidalt grunnskjelett som har en 7a-sidekjede under samtidig nærvær av minst én ytterligere substituent i posisjon 14, 15 eller 16, er gjenstand for EP-A
0 376 576.
Antiøstrogenvirksomme østratriener som kan ha et 11(3-fluoratom og har en a-stående sidekjede i posisjon 7 som oppviser en amino- og en svovelfunksjon og som ved enden er funksjonalisert, er beskrevet i WO 98/07740.
For forbindelsene ifølge oppfinnelsen dreier det seg om forbindelser med sterk antiøstrogen virkning etter peroral til-førsel .
Antilivmorveksttesten hos den infantile rotte, s.c. og p.o. (test for antiøstrogen virkning in vivo) underbygger den antiøstrogene virkning til forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Testen utføres som beskrevet nedenfor: Livmorveksttest hos den infantile rotte ( antiøstrogen virkning)
Metodens prinsipp
Hos gnagere reagerer livmoren på tilførsel av østrogener med en vektøkning (så vel formering som vannopptak). Denne vekst kan doseavhengig hemmes ved hjelp av samtidig tilførsel av antiøstrogenvirkende forbindelser.
Forsøksutførelse
Dyr:
Infantile hunnrotter med en vekt på 35-45 g ved for-søkets begynnelse, 5-6 dyr pr. dose.
Tilberedning og" tilførsel av stoffene:
For p.-o.-tilførselen blir stoffene oppløst i 1 del etanoi (E) og fylt opp med 9 deler jordnøttolje (JO).
Forsøkscharge:
De unge rotter som akkurat var blitt født av mødrene, blir for tilvenning levert én dag før behandlingsbegynnelsen og straks forsynt med for - også i dyreburet. Denne behandling finner deretter daglig én gang sted i 3 dager i kombinasjon med 0,5 pg østradiolbenzoat (EB). EB blir alltid tilført subkutant (s.c), mens teststoffet blir tilført p.o. (peroralt). 24 timer etter den siste tilførsel blir dyrene veid, avlivet og livmorene tatt ut. Ut fra de preparerte livmorer blir fuktighetsvekten {uten innhold) tatt rede på.
Kontroller
negativ kontroll: vehikkel (E/JO), 0,2 ml/dyr/dag positiv kontroll: 0,5 ug EB/0,1 ml/dyr/dag
Vurdering
Ot fra de relative organvekter (mg/100 g kroppsvekt) blir for hver gruppe middelverdiene med standardavvik (X+SD) så vel som betydningen av forskjellene i forhold til kontroll-gruppen (EB) tatt rede på ved hjelp av Dunnett-testen (p<0,05). Beregningen av hemmingen (i %) i forhold til EB-kontrollen finner sted ved hjelp av et program. De relative virkninger av prøvestoffene tas rede på ved hjelp av kovariant- og regresjons-analyse;'
Som rene antiøstrogener i henhold til den foreliggende oppfinnelse skal slike forbindelser med den generelle formel I anses, som ved in vivo-test for østrogen virkning oppviser ingen eller i beste fall bare liten agonistisk virkning.
Ved hjelp av den nedenfor beskrevne metode kan den østrogene effekt av forbindelser ifølge oppfinnelsen på knoklene fastslås. For selektivt østrogent virksomme forbindelser blir beskyttende effekter iakttatt på knoklene ved sammenlignbare doseringer, mens det på livmoren fastslås ingen eller i beste fall en liten stimulering.
Knokkelundersøkelser
Metode
3 måneder gamle hunnrotter blir eggstokkektomisert og umiddelbart etter operasjonen behandlet i 28 dager 1 gang daglig med testforbindelsen. Tilførselen finner sted subkutant i ricinusolje/benzylbenzoat eller arakisolje/etanol. Dagen etter den siste tilførsel blir dyrene avlivet og lårben, skinneben så vel som livmorene tatt ut. Livmorene blir veid, fiksert og opparbeidet for histologiske undersøkelser. Bestemmelsen av knokkeltettheten finner sted éx vivo for preparerte langknokler ved hjelp av pQCT (Quantitative Computertomografi). Målingene blir utført i en avstand av 5-7 mm fra leddhodet for det distale lårben eller det proksimale skinneben.
Alternativt blir virkningen på knoklene fastslått ved måling av den trabekulære knokkelflate for den sekundære spongi-osa for histologiske preparater av det distale lårben eller det proksimale skinneben. Resultatet blir uttrykt som prosentuell andel av den trabekulære knokkelflate på den målte, samlede knokkelflate (TB/BV). Knokkeltettheten målt ved hjelp av QCT og den trabekulære knokkelflate funnet for det histologiske snitt, korrelerer godt med hverandre. En sammenligning mellom begge målstørrelser er derfor tillatelig.
Overgangen mellom de rene antiøstrogener og partial-agonistene, de vevsselektive østrogener, er flytende. Forbindelser som oppviser en liten agonistisk virkning, kan likeledes i det etterfølgende anvendes for de rene antiøstrogene nevnte indikasjoner.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, spesielt når disse er rene antiøstrogener, egner seg for terapi av østrogenavhengige sykdommer, f.eks. mammakarsinom (annen-linjeterapi for det tamoksifenresistente mammakarsinom; for assisterende behandling av mammakarsinomet istedenfor tamoksifen), endometrium-karsinom, prostatakarsinom, prostatahyperplasi, anovulatorisk infertilitet og melanom.
De rene antiøstrogener med den generelle formel I kan dessuten anvendes som komponent i de produkter som er beskrevet i EP 346 014 Bl og som inneholder et østrogen og et rent anti-østrogen, og nærmere bestemt for den samtidige, sekvensielle eller atskilte anvendelse for den selektive østrogenterapi for peri- eller postmenopausale kvinner. Forbindelsene med den generelle formel I, spesielt når det dreier seg om rene antiøstrogener, kan anvendes sammen med antigestagener (kompetitive progesteronantagonister) for behandling av hormonavhengige svulster (EP 310 542 A).
Videre indikasjoner i hvilke forbindelsene med den generelle formel kan komme til anvendelse, er håravfall hos menn, en diffus skallethet, en skallethet forårsaket av en kjemoterapi, så vel som hirsutisme (Hye-Sun Oh og Robert C. Smart, Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 93 (1996) 12525-12530). Dessuten kan forbindelsene med den generelle formel I anvendes for fremstilling av medikamenter'for behandling av endometriose og av endometrialkarsinomer.
Dessuten kan man anvende forbindelsene med den generelle formel I for fremstilling av farmasøytiske blandinger for kontroll med den mannlige og kvinnelige fertilitet (mannlig fertilitetskon-troll: DE-A 195 10 862.0).
De forbindelser med den generelle formel I som har vevsselektiv østrogen partialvirkning, kan i første rekke finne anvendelse for profylakse og terapi av osteoporose og for fremstilling av preparater for substitusjonsterapien i pre-, peri- og postmenopausen (HRT = hormonerstatningsterapi) (Black, L.J., Sato, M., Rowley, E.R., Magee, D.E., Bekele, A., Williams, D.C., Cullinan, G.J., Bendele, R., Kauffman, R.F., Bensch, W.R., Frolik, C.A., Termine, J.D. og Bryant, H.U.: Raloxifene [LY 139481 HC1] hindrer knokkeltap og reduserer serumkolesterol uten å forårsake livmorhypertrofi hos eggstokkektomiserte rotter, J. Clin. Invest. 93:63-69, 1994).
Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater som inneholder minst én forbindelse med den generelle formel I
(eller fysiologisk tolererbare addisjonssalter derav med organiske og uorganiske syrer) og anvendelsen av disse forbindelser for fremstilling av legemidler, spesielt for behandling av østrogenavhengige sykdommer og svulster, og av legemidler for hormonsubstitusjonsterapien (HRT).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og syreaddisjonssaltene er egnet for fremstilling av farmasøytiske blandinger og preparater. De farmasøytiske blandinger, hhv. legemidler, inneholder som virkestoff én eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller deres syreaddisjonssalter, eventuelt i blanding med andre farmakologisk hhv. farmasøytisk virksomme stoffer. Fremstillingen av legemidlene finner sted på kjent måte, hvorved de kjente og vanlige farmasøytiske hjelpestoffer så vel som
andre vanlige bærer- og fortynningsmidler kan anvendes.
Som slike bærer- og hjelpestoffer kommer f.eks. slike på tale som i de følgende litteratursteder er anbefalt, hhv. angitt, som hjelpestoffer for farmasi, kosmetikk og tilgrensende områder: Ullmans Encyklopådie der technischen Chemie, bind 4
(1953), s. 1 til 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, bind 52
(1963), s. 918 og ff.; H.v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind. hefte 2, 1961, s. 72 og ff.; dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe f tir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf i Wurttemberg 1971. Forbindelsene kan gis oralt eller parenteralt, f.eks.
intraperitonealt, intramuskulært, subkutant eller perkutant. Forbindelsene kan også implanteres i vevet. Den mengde av forbindelsene som skal tilføres, varierer innenfor et vidt område og kan dekke enhver virksom mengde. I avhengighet av den tilstand som skal behandles og typen av tilførsel kan mengden av den tilførte forbindelse utgjøre 0,1-25 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,5-5 mg/kg kroppsvekt, pr. dag. Hos mennesker svarer dette til én daglig dose fra 5 til 1 250 mg. Den foretrukne daglige dosering for mennesker er 50 til 200 mg. Dette gjelder spesielt for svulstbehandlingen. For den orale tilførsel kommer kapsler, piller, tab-letter, dragéer, osv. på tale, og doseringsenhetene kan foruten virkestoffet inneholde en farmasøytisk tolererbar bærer, så som f.eks. stivelse, sukker, sorbitt, gelatin, glidemiddel, kisel- syre, talkum osv. De enkelte doseringsenheter for oral tilførsel kan f.eks. inneholde 5 til 500 mg av virkestoffet. For å oppnå en bedre biodisposisjon for virkestoffet kan forbindelsene også formuleres som syklodekstrinklatrater. For dette blir forbindelsene omsatt med a-, p- eller y-syklo-dekstrin eller derivater av dette (PCT/EP95/02656). For parenteral tilførsel kan virkestoffene være oppløst eller suspendert i et fysiologisk tolererbart fortynningsmiddel. Som fortynningsmidler blir ofte oljer anvendt med eller uten tilsetning av et oppløsningsmiddel, et overflateaktivt middel, et suspensjons- eller emulgeringsmiddel. Eksempler på anvendte oljer er olivenolje, jordnøttolje, bomullsfrøolje, soyabønne-olje, ricinusolje og sesamolje. Forbindelsene med den generelle formel I kan også formuleres i form av en oppløsning som er beregnet for oral tilførsel og som foruten den aktive forbindelse med den generelle formel I inneholder
a) en farmasøytisk tolererbar olje og/eller
b) et farmasøytisk tolererbart, lipofilt, overflateaktivt
stoff og/eller
c) et farmasøytisk tolererbart, hydrofilt, overflateaktivt stoff og/eller d) et farmasøytisk tolererbart med vann blandbart løs-ningsmiddel .
I denne forbindelse skal det dessuten vises til WO 97/21440.
Forbindelsene kan også anvendes i form av en depot-injeksjon eller et implantatpreparat som kan være slik formulert at en forsinket frigivelse av virkestoff blir mulig.
Implantater kan som inerte materialer f.eks. inneholde biologisk nedbrytbare polymerer eller syntetiske silikoner, som f.eks. silikonkautsjuk. Virkestoffene kan dessuten for perkutan tilførsel f.eks. være innarbeidet i et plaster.
For fremstilling av intravaginal- (f.eks. vaginal-ringer) eller intrauterinsystemer (f.eks. pessarer, spiraler) som omfatter aktive forbindelser med den generelle formel I, er forskjellige polymerer, som f.eks. silikonpolymerer, etylen-vinylacetat, polyetylen eller polypropylen, egnet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles som beskrevet nedenfor. De nedenstående eksempler tjener til nærmere å forklare oppfinnelsen. Ved hjelp Sv analoge metoder under anvendelse av analoge reagenser i forhold til de angivelser som er inneholdt i eksemplene, lar ytterligere forbindelser med den generelle "formel T seg oppnå.
De. sidekjeder R<11>som inneholder ingen svovelfunksjon, kan bygges opp analogt med de tilsvarende 7a-stående sidekjeder i de forbindelser som er.beskrevet i PCT/EP98/08470, hvorved det nå må gås ut fra"det her i eksempel ld beskrevne lip^(5-klor-penty.l)østra-1,-3,<5>(10)-trien-3,17B-diol hhv. det i eksempel 3a beskrevne lip-(5-jodpentyl)østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol.
En tiobro i sidekjeden kan oksideres til sulfoksid med natriumper jodat'. Med en per syre som oksidasjonsmiddel, f. eks. m-klorperbénzosyfe,'fås sulfonene fra sulfidene.
Forsåpningen av estergrupperinger så vel som forestring og foretring av frie hydroksygrupper finner hver gang sted i henhold til etablerte metoder innen den organiske kjemi. Ved å ta i betraktning den forskjellige reaktivitet mellom de for-estrede og frie 3- og 17-hydroksygrupper lar 3,17-diesterne seg selektivt spalte i 3-posisjonen, og 3-hydroksy-17-acyloksyfor-bindelsen lar seg deretter målrettet funksjonalisere ytterligere i 3-stilling. Likeså er det mulig å forestre 3,17-dihydroksy-forbindelsen selektivt bare i 3-posisjonen eller å foretre og deretter målrettet å innføre en annen rest enn den som allerede befinner seg i 3rstillingen, i 17-posisjonen.
Syreaddisjonssaltene av forbindelsene med den generelle formel I lar seg likeledés fremstille i henhold til gjengse fremgangsmåter fra forbindelsene med den generelle formel I.
De etterfølgende eksempler tjener til nærmere forklar-ing av oppfinnelsen: Eksempel 1
11( 3- [ 5- ( metyl-{ 3- [( 4, 4, 5, 5, 5- pentaf luorpentyl) sulfanyl] propyl}-amino) pentyl] østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 17p- diol
a) lip-[ 5-( tert.- butyldimetylsilyloksy) pentyl]- 3, 3-( 2, 2- dimetyl-trimetylendioksy) -5a-østr-9-en-5, 17B- diol
1,82 g magnesium i 15 ml absolutt tetrahydrofuran omsettes under nitrogen med en oppløsning av 21,1 g l-brom-5-tert.-butyldimetylsilyloksypentan [Tetrahedron Letters 1982, 4147-4150] i 40 ml absolutt tetrahydrofuran til Grignard-reagenset. Ved 0 °C tilfører man 0,25 g kobber(I)klorid og etteromrører i 15 minutter før man dråpevis tilsetter en oppløsning av 9,36 g 3,3-(2,2-dimetyltrimetylendioksy)-5,10a-epoksy-5a-østr-9(11)-en-17p-ol [Neef G. et al., Tetrahedron,
(1993), 49, s. 833-840)] i 40 ml absolutt tetrahydrofuran slik at den innvendige temperatur ikke stiger til over 8 °C. Etter avsluttet tilsetning foretas etteromrøring i 90 minutter under avkjøling i isbad. For opparbeidelse blir reaksjonsblandingen under omrøring tilsatt til mettet ammoniumkloridoppløsning, ekstrahert tre ganger méd etylacetat, de kombinerte etylacetat-faser vasket med mettet natriumkioridoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert til tørrhet under vakuum. Preparativ kolonnekromatografi på silikagel med heksan/etylacetat som eluenter leverer 5,02 g lip-[5-(tert.-butyldimetylsilyloksy)-pentyl)-3, 3-(2,2-dimetyltrimetylendioksy)-5a-østr-9-en-5,17p-diol som skum.
b) 17p- hydroksy- llp-( 5- hydroksypentyl) østra- 4, 9- dien- 3- on
4,96 g lip-[5-(tert.-butyldimetylsilyloksy)pentyl]-3,3-(2,2-dimetyltrimetylendioksy)-5a-østr-9-en-5,17p-diol i 36 ml tetrahydrofuran omrøres i 3 timer ved en badtemperatur på 50 °C og under nitrogen med 40 ml iseddik og 20 ml vann. Deretter helles det forsiktig over på mettet natriumhydrogenkarbonatopp-løsning, ekstraheres tre ganger med etylacetat, de kombinerte, organiske faser vaskes med mettet natriumkioridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørrhet under vakuum. Ved hjelp av preparativ kolonnekromatografi på silikagel med heksan/aceton som eluenter får man 3,57 g 17p-hydroksy-llp-(5-hydroksypentyl)østra-4,9-dien-3-on som skum.
c) 113-( 5- hydroksypentyl)- 9£- østra- l, 3, 5( 10)- trien- 3, 17p- diol
En oppløsning av 1,08 g 17B-hydroksy-ll&-(5-hydroksypentyl) østra-4 , 9-dien-3-on i 19 ml etanol blir oppvarmet under tilbakeløp med 0,19 g palladium-på-aktivkull i 20 timer ved en badtemperatur på 100 °C. Etter avkjølingen blir filtrering foretatt over "Celite", ettervasket med etylacetat, filtratet konsentrert til tørrhet og kromatografert på silikagel med heksan/aceton. Rekrystallisasjon fra metylenklorid fører til 0,46 g 11B-(5-hydroksypentyl)-9^-østra-l,3,5(10)-trien-3,17B-diol med smeltepunkt 152 °C.
d) UB- ( 5- klorpentyl) østra- 1, 3, 5 ( 10) - trien- 3, 17B- diol
426 mg lip-(5-hydroksypentyl)-9^-østra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diol blir suspendert i 7,2 ml karbontetraklorid og 2,4 ml acetonitril, forsynt med 682 mg trifenylfosfin og omrørt i 90 minutter ved romtemperatur. For opparbeidelse blir reaksjons-oppløsningen forsynt med metylenklorid, vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet natriumkioridopp-løsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Ved hjelp av preparativ kolonnekromatografi på silikagel med metylenklorid/etylacetat kan 9p-isomeren fraskilles. Påfølgende krystallisasjon fra metylenklorid leverer 238 mg lip-(5-klorpentyl)østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol med smeltepunkt 159 °C.
e) lip-[ 5-( metyl-{ 3-[( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyl) sulfanyl]-propyl) amino) pentyl] østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 17p- diol
189 mg lip-(5-klorpentyl)østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol blir oppløst i 3 ml tørket dimetylformamid, forsynt med 598 mg metyl-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}-amin [DE 196 35 525.7] og omrørt i 24 timer ved 100 °C under nitrogen. Etter at reaksjonsblandingen er avkjølt, blir den fortynnet med etylacetat, vasket én gang med mettet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og to ganger med mettet natrium-kioridoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Etter preparativ kolonnekromatografi på silikagel med
etylacetat/metanol som eluenter får man 222 mg lip-[5-(metyl-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}amino)pentyl]østra-1,3,5 (10)-trien-3,17p-diol som skum, [a]D<22>= +72, 1<0>(c = 0,172 i kloroform).
Eksempel 2
lip-( 5-{ 3- [ ( 4, 4, 5, 5, 5- pentafluorpentyl) sulfanyl] propylamino}-pentyl) østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 17p- diol
98 mg lip-(5-klorpentyl)østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol blir oppløst i 1,5 ml tørket dimetylformamid, forsynt med 3 ml 3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propylamin og omrørt under nitrogen i 16 timer ved en badtemperatur på 80 °C. Etter avkjølingen av reaksjonsoppløsningen blir det fortynnet med etylacetat, vasket én gang med vann og to ganger med mettet natriumkioridoppløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Preparativ kolonnekromatografi på silikagel med metylenklorid/metanol under tilsetning av ammoniakk fører til 31 mg lip-(5-(3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]-propylamino}pentyl)østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol som skum. Eksempel 3 lip-[ 5- : ( metyl-( 3- [ ( 2- pyridylmetyl) sulf anyl ] propyl} amino) pentyl] - østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 17p- diol a) 11B-( 5- jodpentyl) østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 17p- diol 1,46 g lip-(5-klorpentyl)østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol blir oppløst i 24 ml etylmetylketon, forsynt med 1,82 g natriumjodid og omrørt over natten ved en badtemperatur på 90 °C. For opparbeidelse blir reaksjonsblandingen helt over på vann, ekstrahert tre ganger med etylacetat, vasket med natriumtiosul-fatoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Man får 1,86 g lip-(5-jodpentyl)østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol som råprodukt som benyttes i den neste reaksjon uten videre rensing. b) lip-[ 5-( metyl-{ 3-[( 2- pyridylmetyl) sulfanyl] propyl} amino)-pentyl] østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 17B- diol
1,0 g lip-(5-jodpentyl)østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol og 2,47 g metyl-{3-[(2-pyridylmetyl)sulfanyl]propyl}amino blir oppløst i 21 ml N-metylpyrrolidon og omrørt i 3 timer ved 80 °C. Etter at reaksjonsoppløsningen er avkjølt til romtemperatur ble chargen helt over på halvmettet natriumkioridoppløsning, ekstrahert tre ganger med dietyleter, og de kombinerte, organiske faser blir vasket med vann og mettet natriumkioridoppløsning,
tørket ovér magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Preparativ kolonnekromatografi på silikagel med etylenklorid/metan-
ol som eluenter gir 0,69 g lip-[5-(metyl-{3-[(2-pyridylmetyl)-sulfanyl]propyl}amino)pentyl]østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol som skum, [a]D<22>= +62 , 2 ° (c = 0,519 i kloroform).
Eksempel 4
11B-[ 5-( metyl-( 3-[( 2- pyridylmetyl) sulfinyl] propyl} amino) pentyl]-østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 17p- diol
250 mg lip-[5-(metyl-{3-[(2-pyridylraetyl)sulfanyl]-propyl}amino)pentyl]østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol blir oppløst i 8,1 ml metanol og 0,44 ml vann, forsynt med 161 mg natriummetaperjodat og omrørt i 16 timer ved romtemperatur. For opparbeidelse blir reaksjonsblandingen tilsatt til halvmettet natriumkioridoppløsning, ekstrahert tre ganger med metylen-
klorid, og de kombinerte, organiske faser blir tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Preparativ kolonnekromatografi på silikagel med metylenklorid/metanol som eluenter gir 53 mg lip-[5-(metyl-{3-[(2-pyridylmetyl)sulfanyl]propyl}-amino) pentyl] østra-1,3, 5 (10)-trien-3,17p-diol som skum, [ot]D<22>= +58,9 0 (c = 0,501 i kloroform).
Eksempel 5
lip-[ 5-( metyl-{ 3-[ 4-( trifluormetyl) benzylsulfanyl] propyl} amino)-pentyl] østra- 1, 3, 5( 10)- trien- 3, 17p- diol
839 mg lip-(5-jodpentyl)østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-
diol og 1,42 g metyl-(3-[4-(trifluormetyl)benzylsulfanyl]-propyl)amin blir oppløst i 18 ml N-metylpyrrolidon og omrørt i 90 minutter ved en badtemperatur på 80 °C. Etter at reaksjonsopp-løsningen er avkjølt til romtemperatur blir chargen tilsatt til halvmettet natriumkioridoppløsning, ekstrahert tre ganger med dietyleter, og de kombinerte, organiske faser blir vasket med vann og mettet natriumkioridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Preparativ kolonnekromato-
grafi på silikagel med metylenklorid/metanol som eluenter gir 0,94 g lip-[5-(metyl-{3-[4-(trifluormetyl)benzylsulfanyl]-propyl}amino)pentyl]østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol som skum,
[«Jo22« +75,0<0>(c = 0,5 i kloroform).
Eksempel 6
113-[ 5-( metyl-{ 3-[ 4-( trifluormetyl) benzylsulfinyl] propyl} amino)-pentyl] østra- 1, 3, 5 (. 10)- trien- 3, 17p- diol
630 mg 116-[5-(metyl-(3-[4-(trifluormetyl)benzylsulfanyl] propyl}amino)pentyl]østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol blir oppløst i 17,'4 ml metanol og 0,95 ml vann, forsynt med 329 mg natriummetaperjodat og omrørt i 16 timer ved romtemperatur. For opparbeidelse blir reaksjonsblandingen tilsatt til halvmettet natriumkioridoppløsning, ekstrahert tre ganger med metylenklorid, og de kombinerte, organiske faser blir tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Preparativ kolonnekromatografi på silikagel med metylenklorid/metanol som eluenter gir -216 mg ilB-[5-(metyl-{3-[4-(trifluormetyl)benzyl-sulf inyl]propyr}amino)pentyl]østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol som skum, [or]D<22>= +54,1 ° fe = 0,501 i kloroform).
Eksempel 7
113- f 5-[( 2S)- 2-{[ 4-( trifluormetyl) fenyl] sulfanylmetyl} pyrrolidin- l- yl] pentyl} østra- l, 3, 5( 10)- trien- 3, 173- diol
820 mg lip-(5-jodpentyl)østra-1,3,5(10)-trien-3,173-diol og 458 mg (S)-2-{[4-(trifluormetyl)fenyl]sulfanylmetyl}-pyrrolidin blir oppløst i 16 ml N-metylpyrrolidon og omrørt i 3 timer ved en badtemperatur på 90 °C. Etter at reaksjonsoppløs-ningen er avkjølt til romtemperatur, blir chargen tilsatt til halvmettet natriumkioridoppløsning og ekstrahert tre ganger med etylacetat, og de kombinerte, organiske faser blir vasket tre ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Preparativ'kolonnekromatografi på silikagel med metylenklorid/metanol som eluenter. gir 561 mg lip-{5- [ (2S) -2-{[4-(trifluormetyl)fenyl]sulfanylmetyl}pyrrolidin-l-yl]pentyl}-østra-1,3, 5 (10)-trien-3,17p-diol som skum, [or]D22 = +33,1 ° (c = 0,5195 i kloroform)-.
Eksempel 8
113-{ 5-[( 2S) -2-{[ 4-( trifluormetyl) fenyl] sulfinylmetyl} pyrrolidin- l- yl] pentyl} østra- l, 3, 5( 10)- trien- 3, 173- diol
■975 mg 113-(5-jodpentyl)østra-1,3,5(10)-trien-3,173-diol og 540 mg (S)-2-{[4-(trifluormetyl)fenyl]sulfinylmetyl)-pyrrolidin blir oppløst i 19 ml N-metylpyrrolidon og omrørt i 3 timer ved en badtemperatur på 90 °C. Etter at reaksjonsoppløs-ningen er avkjølt til romtemperatur blir chargen tilsatt til halvmettet natriumkioridoppløsning og ekstrahert tre ganger med etylacetat, og de kombinerte, organiske faser blir vasket to ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Kromatografi på silikagel med metylenklorid/metanol gir 222 mg 116-{5-[(2S)-2-{[4-(trifluormetyl)fenyl]sulfinylmetyl )pyrrolidin-l-yl]pentyl)østra-1,3,5(10)-trien-3,17B-diol som skum, [a]D<22>= +42 , 6 ° (c = 0,5145 i kloroform).
Fremstilling av reaktantene
3-t(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propylamin
25 g S-(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)tioacetat [Singh S.M. et al., Tet. Lett., (1994), 35, s. 9141-9144] fremlegges på forhånd ved 0 °C i 250 ml absolutt acetpnitril og forsynes dråpé-vis med 39,2 ml av en 30%-ig natriummetylatoppløsning. Det blir etteromrørt kaldt i ennå 15 minutter før 2.3,2 g 3-brompropyl-aminhydrobromid blir porsjonsvis innført. Deretter blir det etteromrørt i 1 time ved 0 °C. Derpå blir reaksjonsblandingen helt på vann, ekstrahert tre ganger med dietyleter, vasket nøytral, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Etter preparativ kolonnekromatografi på silikagel med metylenklorid/metanol under tilsetning av ammoniakk som eluenter får man 22,54 g 3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl-amin.
Metyl-(3-[(2-pyridylmetyl)sulfanyl]propyl}amin
a) S-( 2- pyridylmetyl) tioacetat
10,0 g 2-(klormetyl)pyridinhydroklorid blir på forhånd
tilberedt i 100 ml aceton, forsynt med 14,0 g kaliumtioacetat og kokt i 2 timer ved 80 °C under tilbakeløp. For opparbeidelse blir reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og helt over på vann. Det ekstraheres tre ganger med etylacetat, og de kombinerte, organiske faser blir vasket med mettet natriumhydrogenkar-bonatoppløsning og med mettet natriumkioridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Etter prepara-
tiv kolonnekromatografi på silikagel med heksan/etylacetat som eluenter får man 9,78 g S-(2-pyridylmetyl)tioacetat.
b) 2-[( 3- klorpropyl) sulfanylmetyl] pyridin
9,78 g S-(2-pyridylmetyl)tioacetat i 90 ml absolutt
metanol blir under avkjøling i isbad dråpevis forsynt med 10,9 ml av en 30%-ig metanolisk natriummetylatoppløsning og etteromrørt i 20 minutter etter avsluttet tilsetning. Deretter blir 8,6 ml l-brom-3-klorpropan dråpevis tilsatt ved 4 °C, og det etterrøres kaldt i 2 timer og i 1 time ved romtemperatur. Deretter blir reaksjonsblandingen helt over på vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat, og de kombinerte, organiske faser blir vasket med mettet natriumkioridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Preparativ kolonnekromatografi på silikagel med heksan/etylacetat som eluenter gir 11,7 g 2-[(3-klorpropyl)sulfanylmetyl]pyridin.
c) Metyl-{ 3-[( 2- pyridylmetyl) sulfanyl] propyl) amin
I en trykkbeholder blir 5,85 g 2-[(3-klorpropyl)sulfanylmetyl] pyridin i 33,5 ral tetrahydrofuran forsynt med 11,7 g natriumjodid. Deretter blir 17,05 g metylamin innkondensert ved -20 °C og oppvarmet over natten i trykkbeholderen til en badtemperatur på 50 °C. Etter at reaksjonsbeholderen ble åpnet ved -20 °C, lot man den komme opp til romtemperatur for å la overskudd av metylamin dampe av. Reaksjonsoppløsningen overføres til fortynnet natriumkioridoppløsning og ekstraheres tre ganger med metylenklorid, og de kombinerte, organiske faser vaskes med mettet natriumkioridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under vakuum. Man får 5,7 g metyl-(3-[(2-pyridylmetyl) sulfanyl]propyl)amin som råprodukt.
Metyl-{3-[4-(trifluormetyl)benzylsulfanyl]propyl) amin
a) 1-[( 3- brompropyl) sulfanylmetyl]- 4-( trifluormetyl) benzen
25,0 g 4-(trifluormetyl)benzylbromid blir forhånds-tilrettelagt i 84 ml acetonitril, forsynt med 8,3 ml trimetylen-sulfid og omrørt i 48 timer ved romtemperatur. Deretter blir reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet og kromatografert på
silikagel med heksan/metylenklorid. Man får 29,47 g l-[(3-brompropyl)sulfanylmetyl]-4-(trifluormetyl)benzen som en olje.
b) Metyl-{ 3-[ 4-( trifluormetyl) benzylsulfanyl] propyl) amin
Til en oppløsning av 10,0 g 1-[(3-brompropyl)sulfanylmetyl] -4- (trif luormetyl) benzen i 37,0 ml tetrahydrofuran blir ved -20 °C 18,8 g metylamin kondensert og omrørt over natten i trykkbeholderen ved romtemperatur. Etter at reaksjonsbeholderen ble åpnet ved -20 °C, lar man den komme opp på romtemperatur for å la overskudd av metylamin dampe av. Reaksjonsoppløsningen blir overført til fortynnet natriumkioridoppløsning og ekstrahert tre ganger med metylenklorid, og de kombinerte, organiske faser blir vasket med mettet natriumkioridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Man får 8,32 g metyl-{3-[4-(trifluormetyl)benzylsulfanyl]propyl}amin som råprodukt.
l-brom-4-[2-(tert.-butyldimetylsilyloksy)etyl]benzen 70 g 2-(4-bromfenyl)etanol blir oppløst i 350 ml absolutt tetrahydrofuran og forsynt med 4,97 g imidazol. Deretter blir 55 g tert.-butyldimetylsilylklorid dråpevis tilsatt i 230 ml absolutt tetrahydrofuran og omrørt i 90 minutter ved romtemperatur. For opparbeidelse blir reaksjonsblandingen helt over i isvann, ekstrahert tre ganger med dietyleter, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Preparativ kolonnekromatografi på silikagel med heksan/etylacetat som eluenter gir 111 g l-brom-4-[2-(tert.-butyldimetylsilyloksy) etyl] benzen som klar olje.
(S)-2-{[4-(trifluormetyl)fenyl]sulfanylmetyl}pyrrolidin
a) ( S)- tert.- butyl- 2-{[ 4-( trifluormetyl) fenyl] sulfanylmetyl}-pyrrolidin- l- karboksylat
Til en oppløsning av 1,4 g 4-(trifluormetyl)tiofenol i 15 ml absolutt aceton blir 1,93 ml av en 30%-ig natriummetylat-oppløsning langsomt tilsatt dråpevis under inert gass ved 0 °C. Etter avsluttet tilsetning blir det kaldt etteromrørt i ytterligere 30 minutter før 1,85 g'(S)-tert.-butyl-2-(brommetyl)-pyrrolidin-l-karboksylat [Katzenellenbogen J.A. et al.; J. Med. Chenw (1994), 37, s. 928-937] i 5 ml absolutt aceton blir dråpevis tilsatt. Derpå blir det etteromrørt kaldt i 30 minutter og i 12 timer ved romtemperatur. For opparbeidelse blir reaksjonsblandingen helt over på vann, ekstrahert tre ganger med dietyleter, vasket to ganger med mettet natriumkioridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Preparativ kolonnekromatografi på silikagel med heksan/etylacetat som eluenter gir 1,8 g (S)-tert.-butyl-2-{[4-(trifluormetyl)-fenyl]sulfanylmetyl}pyrrolidin-l-karboksylat som olje.
b) ( S)- 2-{[ 4-( trifluormetyl) fenyl] sulfanylmetyl} pyrrolidin
920 mg (S)-tert.-butyl-2-{[4-(trifluormetyl)fenyl]-sulfanylmetyl}pyrrolidin-l-karboksylat blir tilsatt til en til 0 °C avkjølt blanding av 7,2 ml trifluoreddiksyre, 0,22 ml triisopropylsilan og 0,30 ml vann og omrørt i 1 time ved 0 °C. Deretter blir reaksjonsoppløsningen innstilt på pH 10 ved hjelp av 10%-ig kaliumhydroksidoppløsning, ekstrahert tre ganger med metylenklorid, vasket med mettet natriumkioridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Man får 458 mg (S)-2-{[4-(trifluormetyl)fenyl]sulfanylmetyl}pyrrolidin som råprodukt.
(S)-2-{[4-(trifluormetyl)fenyl]sulfinylmetyl}pyrrolidin
a) ( S)- tert,- butyl- 2-{[ 4-( trifluormetyl) fenyl] sulfinylmetyl}-pyrrolidin- l- karboksylat
1,0 g (S)-tert.-butyl-2-{[4-(trifluormetyl)fenyl]sulfanylmetyl}pyrrolidin-l-karboksylat blir oppløst i 48 ml metanol og 2,6 ml vann og forsynt med 8 33 mg natriummetaperjodat. Det blir omrørt i 2 dager ved romtemperatur og i 1 time ved 50 °C. For opparbeidelse blir reaksjonsblandingen overført til halvmettet natriumkioridoppløsning, ekstrahert tre ganger med metylenklorid, vasket med mettet natriumkioridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Resten blir renset ved hjelp av preparativ kolonnekromatografi med heksan/aceton som eluenter. Man får 929 mg (S)-tert.-butyl-2-{[4-(trifluormetyl)fenyl]sulfinylmetyl}pyrrolidin-l-karboksylat.
b) ( S)- 2-{[ 4-( trifluormetyl) fenyl] sulfinylmetyljpyrrolidin
920 mg (S)-tert.-butyl-2-([4-(trifluormetyl)fenyl]-sulfinylmetyl}pyrrolidin-l-karboksylat blir tilsatt til en til 0 °C avkjølt blanding av 7,2 ml trifluoreddiksyre, 0,22 ml triisopropylsilan og 0,30 ml vann, kortvarig oppvarmet til romtemperatur inntil den tilsatte forbindelse er oppløst, og deretter omrørt i 30 minutter ved 0 °C. Derpå blir reaksjonsblandingen innstilt på pH 10 ved hjelp av 10%-ig kalium-hydroksidoppløsning, ekstrahert tre ganger med metylenklorid, vasket med mettet natriumkioridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Man får 549 mg (S)-2-{[4-(trifluormetyl)fenyl]sulfinyl)pyrrolidin som råprodukt.
Claims (8)
1. lip-langkjedede, substituerte østratriener,karakterisert vedat de har den generelle formel I
hvori
R3 betyr et hydrogenatom, en hydrokarbonrest med inntil 8 karbonatomer eller en rest med delformelen R<3>'-C{0)-, hvori R3' er et hydrogenatom eller en hydrokarbonrest med inntil 8 karbonatomer eller en fenylrest,
R<11>betyr en rest med formelen -A-B-Z-R<20>, hvori
A står for en direkte binding,
B står for en rettkjedet eller forgrenet alkylen-, alkenylen-eller alkynylengruppe med 4, 5 eller 6 karbonatomer,
Z står for -NR2<1->og R<21>for en Ci-C3-alkylgruppe, og R<20>står for
et hydrogenatom,
en rettkjedet eller forgrenet alkyl-, alkenyl- eller alkynyl-gruppe med inntil 10 karbonatomer,
idet R<2>0 ogR2<1>ikke begge samtidig kan være metyl,
eller betyr én av grupperingene -D-C„F2n+ifhvorved D er en rettkjedet eller forgrenet alkylen-, alkenylen- eller alkynylengruppe med inntil 8 karbonatomer, og n er et heltall fra 1 til 8, D-aryl, hvorved D har den allerede angitte betydning og aryl står for en eventuelt enkelt- eller dobbeltsubstituert fenyl-,
1- eller 2-naftyl- eller en heteroarylrest, -L-CH=CF-CpF2p+i, hvorved L er en rettkjedet eller forgrenet alkylen-, alkenylen- eller alkynylengruppe med inntil 7 karbonatomer og p er et heltall fra 1 til 7,
hvorved i de tre ovenstående tilfeller en metylengruppe i D hhv. L kan være erstattet med et svovelatom, en sulfon- eller sulf-oksidgruppe, -D-0-(CH2)q-aryl, hvorved D og aryl har de allerede angitte betydninger og q er 0, 1, 2 eller 3, -D-0- (CH2) r-CnF2ll+1/ hvorved D og n har de allerede angitte betydninger og r står for et heltall fra 1 til 5,
hvorved dessuten R<21>sammen med D i alle angjeldende ovenstående tilfeller med innbefattelse av nitrogenatomet da kan danne en pyrrolidinring som er substituert i 2- eller 3-stillingen, eller
R<20>og R<21>danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundne, en mettet eller umettet heterosyklus med 5 eller 6 kjedemedlemmér som inneholder ett eller to ytterligere heteroatomer, valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, og eventuelt er substituert,
og
R17<a>i a- eller p-posisjonen betyr et hydrogenatom, en Ci-5-alkyl-, en C2_5-alkenyl- eller en C2_5-alkynylgruppe eller en trifluormetylgruppe
eller et ketooksygenatom sammen med resten OR17b, ogR1<7b>betyr et hydrogenatom eller en rest med delformelenR17'-C(0)-, hvori R<17>' er et hydrogenatom eller en hydrokarbonrest med inntil 8 karbonatomer.
2. llp-substituerte østratriener ifølge krav 1,karakterisert vedat R3 er et hydrogenatom.
3. llp-substituerte østratriener ifølge krav 1,karakterisert vedat R3 er en benzoylrest.
4. llp-substituerte østratriener ifølge krav 1,karakterisert vedat R<17b>er et hydrogenatom.
5. llp-substituerte østratriener ifølge krav 1,karakterisert vedat R<11>er valgt fra gruppen av de følgende sidekjeder - (CH2) 5N (CH3) - (CH2)3-S- (CH2)3C2F5- (CH2)5NH- (CH2)3-S- (CH2)3C2F5- (CH2)5K (CH3) - (CH2)3-S-CH2-2-pyridyl - (CH2) SN (CH3) - (CH2) 3-SO-CH2-2-pyridyl - (CH2)5N (CH3) - (CHa) 3-S-CH2-p-CF3-f enyl - (CH2)5N (CH3) - (CH2) 3-SO-CH2-p-CF3-f enyl - (CH2) s- [2-pyrrolidin-l-yl] -CH2-S-p-CF3-f enyl - (CH2) 5- [2-pyrrolidin-l-yl] -CH2-SO-p-CF3-fenyl -(CH2)SN(CH3) (CH2)3C2F5-(CH2)5N(CH3) (CH2)6C2F5-(CH2)5N(CH3) (CH2)7C2F5-(CH2)5N(CH3) (CH2)8C2F5-{CH2)6N{CH3) (CH2)6C2F5-(CH2)6N(CH3) (CH2)7C2F5-(CH2)6N(CH3) {CH2)6C2F5-{CH2)5N{CH3) (CH2)2C4F9t(CH2)sN(CH3} (CH2)3C6Fi3 -<CH2)5N{CH3) {CH2)3C8F17-(CH2)5N(CH3) (CH2)6C4F9-(CH2)5N(CH3) (CH2)6C6Fi3 -(CH2)5N(CH3) (CH2)6CeF17-(CH2)5N(CH3)H -(CH2)5N(CH3) (CH2)9H - (CH2)5N (CH3) CH2CH=CF-C2F5- (CH2)5N (CH3) CH2CH=CF-C3F7- (CH2)5N (CH3) CH2CH=CF-C5Fn- (CH2) SN (CH3) CH2CH=CF-C7Fi5- (CH2) 5-1-pyrrolidinyl - (CH2)5N(CH3) (CH2)30fenyl -{CH2)5N (CH3) (CH2)3Obenzyl - (CH2)5N (CH3) (CH2) 30 (CH2)3C2F5-(CH2)5N{CH3) (CH2)3CH(CH3)2 -(CH2)5N(CH3) {CH2)3-pyridyl -(CH2)5N(CH3) <CH2)3-fenyl -(CH2)5N(CH3) (CH2)2-p-tolyl - (CH2) 5N <CH3) (CH2) 2-p-etoksyf enyl -{CH2)5N(CH3) (CH2)3-p-tolyl -{CH2)5N(CH3) (CH2)3-p-klorfenyl -(CH2)5N(CH3) (CH2)3-0-CH2-fenyl - (CH2) 5N (CH3) (CH2) 2-0-p-Br-fenyl - (CH2)5N (CH3) (CH2) 2-0-p-CF3-f enyl
6. llp-langkjedede, substituerte østratriener,karakterisert vedat de har den generelle formel I og nærmere bestemt er lip-[5-(metyl-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl}-amino)pentyl]østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol lip-(5-{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyljpropylamino}-pentyl)østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol lip-[5-(metyl-{3-[(2-pyridylmetyl)sulfanyl]propyl)amino)pentyl]-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol lip-[5-(metyl-{3-[(2-pyridylmetyl)sulfinyl]propyl)amino)pentyl]-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p<->diol lip-[5-(metyl-{3-[4-(trifluormetyl)benzylsulfanyl]propyl}amino)-pentylløstra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol lip-[5-(metyl-{3-[4-(trifluormetyl)benzylsulfinyl]propyl)amino)-pentyl]østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol lip-{5-[(2S)-2-{[4-(trifluormetyl)fenyl]sulfanylmetyl)pyrrolidin-l-yl]pentyl}østra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diol lip-(5-[(2S) -2-([4-(trifluormetyl)fenyl]sulfinylmetyl}pyrrolidin-l-yl]pentyl)østra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diol lip-{5-[metyl-(8,8,9,9,9-pentafluornonyl)amino]pentyl)østra-1,3,5(10)-trien-3,17p<->diol llp-{5-[metylnonylamino]pentyl)østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol lip-{5-[metyl-(9,9,10,10,10-pentafluordecyl)amino]pentyl}østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol llp-{6-[metyl-(8,8,9,9,9-pentafluornonyl)amino]heksyl)østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol llp-{6-[metyl-(9,9,10,10,10-pentafluordecyl)amino]heksylJøstra-1,3,5(10)-trien-3,17p<->diol lip-(5-(metylamino)pentyl)østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol lip-(5-pyrrolidin-l-yl-pentyl)østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol lip-{5-[metyl-{4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)amino]pentyl}østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol llp-{5-[metyl-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-tridekafluornonyl)-amino]pentyl}østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol lip-(5-[(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-heptadekafluor-undecyl)metylamino]pentyl)østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol llp-{5-[metyl-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-nonafluorheksyl)amino]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol lip-{5-[metyl-(7,7,8,8,8-pentafluoroktyl)amino]pentylJøstra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol lip-{6-[metyl-(7,7,8,8,8-pentafluoroktyl)amino]heksyl}østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol lip-{5-[metyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluordecyl)amino]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol lip-{5-[metyl-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-tridekafluor-dodecyl)amino]pentyl}østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol llp-[5-[(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-heptadeka-fluortetradecyl)metylamino]pentyl}østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol lip-{5-[(3,4,4,5, 5,5-heksafluorpent-2-enyl)metylamino]pentyl}-østra-1,3,5(10)-trien-3,17p<->diol llp-{5-[(3, 4,4,5,5,6,6,7,7,8,8, 8-dodekafluor-okt-2-enyl)metyl-amino] pentyl}østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol lip-(5-[(3,4,4,5,5, 6, 6,7,7,8,8, 9,9,10,10,10-heksadekafluor-dek-2-enyl)metylamino]pentyl}østra-l,3,5(10)-trien-3,17p-diol lip-(5-[metyl-(3-fenoksypropyl)amino]pentyl}østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol lip-{5-[(3-benzyloksypropyl)metylamino]pentyl}østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol lip-{5- [N-metyl-tJ-3- (4,4,5,5,5-pentafluorpentyloksy)propylamino] - pentyl}østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol lip-{5-[metyl-(2-p-tolyletyl)amino]pentyl)østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol lip-(5-{[2-(4-etoksyfenyl)etyl]metylamino)pentyl)østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol lip-{5-[metyl-(3-fenylpropyl)amino]pentyl}østra-l,3,5(10)-trien-3,17p<->diol lip-{5-[metyl-(3-pyridin-3-yl-propyl)amino]pentyl}østra-1,3,5(10)-trien-3,17p<->diol
lip-{5-[metyl-(3-p-tolylpropyl)amino]pentyl}østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol lip-(5-{[3-(4-klorfenyl)propyl]metylamino}pentyl)østra-1,3,5(10)-trien-3,17p<->diol lip- (5-{ [3- (4-e£qksyfenyl) propyl]metylamino}pentyl) østra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol llp-{5- [metyl- (.4-metylpentyl) amino]pentyl}østra-1,3,5 (10) -trien-3,17p-diol"
7. "Anvendelse av forbindelsene med den generelle formel I ifølge krav 1. for fremstilling av legemidler.
8. Farmasøytiske preparater,
karaktefi.sert ved at de inneholder minst én forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1 så vel som en farmasøytisk tolererbar bærer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19929715A DE19929715A1 (de) | 1999-06-24 | 1999-06-24 | 11ß-langkettig-substituierte Estratriene, Verfahren zur Herstellung , pharmazeutische Präparate, die diese 11ß-langkettig-substituierten Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| PCT/EP2000/005969 WO2001000652A2 (de) | 1999-06-24 | 2000-06-26 | 11β-LANGKETTIG-SUBSTITUIERTE ESTRATRIENE, VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG, PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE, DIE DIESE 11β-LANGKETTIG-SUBSTITUIERTEN ESTRATRIENE ENTHALTEN, SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20016330D0 NO20016330D0 (no) | 2001-12-21 |
| NO20016330L NO20016330L (no) | 2002-01-31 |
| NO323372B1 true NO323372B1 (no) | 2007-04-16 |
Family
ID=7912903
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20016330A NO323372B1 (no) | 1999-06-24 | 2001-12-21 | 11 β-langkjedede, substituerte ostratriener, metoder for deres fremstilling, farmasoytiske preparater inneholdende angitte ostratriener, og deres anvendelse for fremstilling av medisiner |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6790842B1 (no) |
| EP (1) | EP1187846B1 (no) |
| JP (1) | JP2003503419A (no) |
| AT (1) | ATE360027T1 (no) |
| AU (1) | AU6152400A (no) |
| DE (2) | DE19929715A1 (no) |
| DK (1) | DK1187846T3 (no) |
| ES (1) | ES2283307T3 (no) |
| NO (1) | NO323372B1 (no) |
| PT (1) | PT1187846E (no) |
| WO (1) | WO2001000652A2 (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070129282A1 (en) * | 1998-11-24 | 2007-06-07 | Ahlem Clarence N | Pharmaceutical treatments and compositions |
| DK1955700T3 (da) | 1999-09-30 | 2011-05-23 | Harbor Biosciences Inc | Terapeutisk behandling af androgenreceptor-betingede lidelser |
| CN101510468B (zh) * | 2001-04-12 | 2012-01-18 | 昭和电工株式会社 | 铌电容器的制备方法 |
| DE10214179A1 (de) * | 2002-03-27 | 2003-10-16 | Schering Ag | 11beta-substituierte 19-Nor-17alpha-pregna-1,3,5(10)-trien-17beta-ole mit einem 21,16alpha-Laktonring |
| EP1615944A4 (en) * | 2003-04-01 | 2010-08-11 | Harbor Biosciences Inc | ANTI-ORANGE PROBLEMS WITH MARGINAL AGONIST EFFECT AND METHOD OF USE |
| DE102006054535A1 (de) * | 2006-11-15 | 2008-05-21 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Progesteronrezeptorantagonisten |
| WO2011092127A1 (en) | 2010-01-26 | 2011-08-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 14,17-bridged estratriene derivatives comprising heterocyclic bioisosteres for the phenolic a-ring |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2640977A2 (en) | 1982-06-11 | 1990-06-29 | Roussel Uclaf | New position-11 substituted 19-norsteroids and their application as medicinal products. |
| FR2643638B1 (fr) * | 1989-02-24 | 1991-06-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor steroides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide ou carbamate, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| DE69128820T2 (de) * | 1990-08-14 | 1998-06-10 | Hoechst Marion Roussel Inc | Neue 19-Nor Steroide, die eine Amid tragende Gruppe in der 11-Beta-Stelle haben, ihre Herstellung, ihre Verwendung als Medikamente und pharmazeutische Präparate davon |
| FR2685332A1 (fr) | 1991-12-20 | 1993-06-25 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor sterouides ayant en position 11beta une chaine thiocarbonee, leur procede de preparation et les intermediaires et leur application a titre de medicaments. |
| US5965551A (en) * | 1996-02-21 | 1999-10-12 | North Carolina State University | Method of treating alopecia |
| FR2757519B1 (fr) * | 1996-12-23 | 1999-06-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2757399B1 (fr) * | 1996-12-23 | 1999-12-17 | Hoechst Marion Roussel Inc | Application de composes steroides substitues en 11 pour la fabrication de medicaments ayant une activite estrogene dissociee |
| FR2771096B1 (fr) * | 1997-11-17 | 2000-08-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux 19-nor steroides, substitues en position 11beta, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| WO2000031112A1 (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-02 | Akzo Nobel N.V. | Estrogenic estra-1,3,5(10)-trienes with differential effects on the alpha and beta estrogen receptors, having a linear hydrocarbon chain of from 5-9 carbon atoms in position 11 |
-
1999
- 1999-06-24 DE DE19929715A patent/DE19929715A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-06-26 US US10/018,429 patent/US6790842B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-26 DK DK00947882T patent/DK1187846T3/da active
- 2000-06-26 WO PCT/EP2000/005969 patent/WO2001000652A2/de active IP Right Grant
- 2000-06-26 DE DE50014263T patent/DE50014263D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-26 EP EP00947882A patent/EP1187846B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-26 AT AT00947882T patent/ATE360027T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-26 ES ES00947882T patent/ES2283307T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-26 JP JP2001507059A patent/JP2003503419A/ja active Pending
- 2000-06-26 PT PT00947882T patent/PT1187846E/pt unknown
- 2000-06-26 AU AU61524/00A patent/AU6152400A/en not_active Abandoned
-
2001
- 2001-12-21 NO NO20016330A patent/NO323372B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1187846B1 (de) | 2007-04-18 |
| NO20016330D0 (no) | 2001-12-21 |
| PT1187846E (pt) | 2007-05-31 |
| JP2003503419A (ja) | 2003-01-28 |
| DK1187846T3 (da) | 2007-07-02 |
| ES2283307T3 (es) | 2007-11-01 |
| WO2001000652A3 (de) | 2001-05-10 |
| EP1187846A2 (de) | 2002-03-20 |
| NO20016330L (no) | 2002-01-31 |
| DE50014263D1 (de) | 2007-05-31 |
| WO2001000652A2 (de) | 2001-01-04 |
| DE19929715A1 (de) | 2000-12-28 |
| ATE360027T1 (de) | 2007-05-15 |
| AU6152400A (en) | 2001-01-31 |
| US6790842B1 (en) | 2004-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO315655B1 (no) | 7<alfa>-(<Epsilon>-aminoalkyl)-östratriener, farmasöytiske preparater inneholdende disse, samt deres anvendelse for fremstilling avlegemidler | |
| US6780855B2 (en) | 11β-HALOGEN-7α-SUBSTITUTED ESTRATRIENES, PROCESS FOR THE PRODUCTION OF PHARMACEUTICAL PREPARATIONS THAT CONTAIN THESE 11β-HALOGEN-7α-SUBSTITUTED ESTRATRIENES AS WELL AS THEIR USE FOR THE PRODUCTION OF PHARMACEUTICAL AGENTS | |
| US7538100B2 (en) | 17α-alkyl-17β-oxy-estratrienes and intermediate products for their production, use of the 17α-alkyl-17β-oxy-estratrienes for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations | |
| US6677324B1 (en) | Combination preparation of estrogen and anti-estrogen | |
| US6271403B1 (en) | 7α-(xi-aminoalkyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations which contain these 7α-(xi-aminoalkyl-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents | |
| US6288051B1 (en) | 7 α-(5-methylaminopentyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations that contain these 7 α(5-methylaminopentyl)-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents | |
| NO323372B1 (no) | 11 β-langkjedede, substituerte ostratriener, metoder for deres fremstilling, farmasoytiske preparater inneholdende angitte ostratriener, og deres anvendelse for fremstilling av medisiner | |
| CZ20002393A3 (cs) | 11B-Halogen-7alfa-substituované estratrieny, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující | |
| MXPA99001736A (en) | 7&agr;-(&xgr;-AMINOALKYL)ESTRATRIENES, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAID 7&agr;-(&xgr;-AMINOALKYL)ESTRATRIENES AND THEIR USE FOR PREPARING MEDICAMENTS | |
| DE19806357A1 (de) | 11beta-Halogen-7alpha-substituierte-Estratriene, Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die diese 11beta-Halogen-7alpha-substituierte Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln | |
| MXPA00012820A (en) | Benzocycloheptenes, method for the production thereof, pharmaceutical preparations containing these compounds, and their use for producing medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |