PT1131348E - Péptidos de ezrina reguladores/de desdobramento. - Google Patents
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Description
ΕΡ 1 131 348 /PT
DESCRIÇÃO "Péptidos de ezrina reguladores/de desdobramento"
Campo da invenção A presente invenção refere-se a péptidos possuindo utilidade no tratamento de infecções, doenças, cancro e condições do sistema imunitário.
Antecedentes da invenção A ezrina é um membro da familia ERM (ezrina-radixina-moesina) de proteínas que desempenham papéis estruturais e reguladores numa vasta gama de tipos de células. Existem evidências consideráveis a indicar que a ezrina regula a estrutura do citoesqueleto cortical para controlar a topografia da superfície celular. A análise detalhada da estrutura secundária da ezrina mostra que existem três domínios estruturais principais: um domínio N-terminal dos aminoácidos 1 a 300, um domínio alfa altamente carregado dos aminoácidos 300 a 470 e um domínio C-terminal dos aminoácidos 470 a 585.
Em W095/33768 revela-se que um péptido de 14 aminoácidos identificado como HEPl, i.e. TEKKRRETEREKE (idêntico aos aminoácidos 324-337 da ezrina humana), que possui uma identidade de 70% com o terminal C de gpl20, pode inibir a replicação do HIV in vivo no Homem. Na altura eu acreditava que o efeito anti-HIV observado era devido à indução de tolerância imunológica às respostas imunitárias autorreactivas induzidas pelo terminal C de gpl20 de HIV.
Gould et al., EMBO J. (1989) 8(13): 4133-32, descrevem péptidos idênticos a partes do receptor Hep.
Sumário da invenção A conformação solúvel da ezrina encontrada no citoplasma compreende dois domínios alfa-helicoidais adjacentes que estão dobrados mutuamente numa região charneira (M339-M340) 2
ΕΡ 1 131 348 /PT em duas hélices anti-paralelas estabilizadas por cargas complementares das cadeias laterais da sequência de aminoácidos primária. A presente invenção baseia-se no entendimento de que as cadeias laterais carregadas positiva e negativamente da sequência de aminoácidos do Domínio A do receptor Hep são complementares às cadeias laterais carregadas positiva e negativamente da sequência de aminoácidos do Domínio B do receptor Hep.
Na conformação aberta activada da ezrina, a interacção do Domínio A e do Domínio B dos receptores Hep de duas moléculas de ezrina diferentes permite a formação de dímeros anti-paralelos. Em adição aos dímeros anti-paralelos da ezrina que se formam abaixo da superfície celular, determinei que estes dímeros se podem formar entre um receptor Hep exposto na superfície numa célula com um receptor Hep exposto na superfície de outra célula. Quando os dois receptores Hep entram em contacto durante a associação próxima de duas superfícies celulares, é iniciado um sinal de activação em ambas as células. Cada molécula carregada que imita parcialmente a interacção entre as cargas das cadeias laterais dos Domínio A e Domínio B do receptor Hep dará origem a uma resposta biológica medicamente útil. A invenção baseia-se também na constatação de que a actividade anti-HIV de HEPl se deve à sua ligação ao Domínio B do receptor Hep e à indução de uma nova resposta imunitária.
De acordo com a presente invenção, um péptido para o tratamento de doenças infecciosas, cancro ou uma condição do sistema imunitário, compreende pelo menos 5 aminoácidos consecutivos da seguinte sequência de 34 aminoácidos: MREKEELMLRLQD Y(p) EEKTKKAERELSEQI Q R A L Q.
Esta sequência de 34 aminoácidos é o Domínio B do receptor Hep (aminoácidos números 340-373 da ezrina humana), em que a Tirosina 353 [Y] pode ser fosforilada em fosfotirosina [Yp] na conformação associada à membrana da ezrina. Determinei que o Domínio B do receptor Hep é o local na ezrina ao qual a gpl20 de hiv se liga durante a infecção 3 ΕΡ 1 131 348 /PT do cérebro (a gpl20 de HIV liga-se ao Domínio B do receptor Hep utilizando os seus aminoácidos carregados C-terminais que possuem uma identidade de 70% com parte do Domínio A do receptor Hep). Novas moléculas carregadas que se ligam ao receptor Hep podem ser úteis no tratamento de demência relacionada com o hiv.
De acordo com outro aspecto da invenção, um péptido da invenção é utilizado para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença infecciosa, cancro ou uma condição do sistema imunitário.
Descrição da invenção
Os péptidos da invenção preferivelmente possuem 5 a 13 aminoácidos. São exemplos de péptidos da invenção os seguintes péptidos de ligação ao Domínio A do receptor Hep:
Rupe2024: Rupe2032: Rupe2032p: Rupe2132: Rupe2132p: Rupe2232: Rupe2232p: Rupe2428: Rupe2832: Rupe2832p:
KEELM
KEELMLRLQDYEE
KEELMLRLQDYpEE
EELMLRLQDYEE
EELMLRLQDYpEE
ELMLRLQDYEE
ELMLRLQDYpEE
MLRLQ
QDYEE
QDYpEE
Outros péptidos ou outras moléculas carregadas que se ligam ao Domínio A do receptor Hep provavelmente são biologicamente activos. Estes péptidos ou outras moléculas carregadas podem ser administrados oralmente e por outras vias, para o tratamento de várias doenças infecciosas e do cancro.
COMO FAZER
Os péptidos utilizados na presente invenção podem ser sintetizados, por exemplo, utilizando um método em fase sólida utilizando a química do Boc ou do Fmoc ou qualquer 4
ΕΡ 1 131 348 /PT outra via prática para a síntese de péptidos conhecida dos peritos na arte da síntese peptídica. A síntese em fase sólida por passos com Boc-aminoácidos pode ser realizada com base no método de Merrifield; (Journal of American Chemical Society 85: 2149-2154). Podem utilizar-se os seguintes compostos (resina Novabiochem: Boc-Glu(OBzl)-PAM, Aminoácidos: Boc-Lys(2C1-Z-)OH, Boc-
Glu(OBzl)OH, Boc-Arg(Tos)OH, Boc-Val-OH, Boc-Thr(Bzl)-OH, Solventes: DMF (Rathburn), Diclorometano (BDH), Acetato de etilo (BDH), Reagentes: HBTU (Phase Separations Ltd), p-Cresol (Lanchester) TFA (Halocarbon Products Corporation) HF(BOC)DIEA (Fluka). Os grupos protectores de cadeias laterais reactivos recomendados para os Boc-aminoácidos são: Arg (Tos), Asn (Xan), Asp (OcHxl) , Glu (OcHxl) Gin (Xan) ou Gin, His (DNP) , Lys (CIZ), Serina (Bzl) Tyr (BrZ) Trp (CHO) . As abreviaturas têm os seguintes significados: DCC= Diciclo-hexilcarbodiimida, DIC= Diisopropilcarbodiimida, DCM= Diclorometano, dmf= Dimetilformamida, TFA= Ácido trifluoracético, Boc= t-Butiloxicarbonilo, HOBT=
Hidroxibenzotriazole, DIEA= Diisopropiletilamina, DCU= Diciclo-hexilureia.
Por exemplo, a síntese do Boc de um péptido da presente invenção pode ser realizada como se segue: A activação com HBTU/neutralização in situ numa escala de 0,5 mmol utiliza 0,5 mmol de resina e um excesso de três vezes de Boc-aminoácido activado. O Boc-aminoácido e o reagente de activação (HBTU) deverão ser utilizados em quantidades equimolares i.e. 2 mmol de cada neste caso é igual a um excesso de 3x. Utiliza-se DIEA tanto para neutralizar a resina para o acoplamento como para activar o Boc-aminoácido. (Portanto utilizam-se 2,5 mmol, 1 equivalente de Boc-aa e 1 equivalente de resina). Reagentes: HBTU 0,5 M em DMF (PM= 379, 0,5 M= 18,95 g em 100 ml, note-se que não é estável à luz) requer 2 mmol= 4 ml e 2,5 mmol de DIEA= 0,46 ml (PM= 129, d= 0, 742). Activação de aminoácidos: o Boc-aminoácido deverá ser activado apenas imediatamente antes da adição à resina, especialmente no caso de Arg (Tos). Para todos os Boc-aminoácidos: pesar 2 mmol de Boc-aminoácido para um copo de vidro de amostra de 20 ml. Adicionar 4 ml de solução de HBTU 0,5 m e agitar para dissolver o sólido. 5
ΕΡ 1 131 348 /PT
Adicionar 0,46 ml de DIEA e misturar (pode observar-se alguma alteração da cor). Método: lavar a resina com DMF, remover o grupo protector Boc com TFA a 100% - Agitar duas vezes durante 1 minuto drenando entretanto, drenar, lavar com corrente de DMF durante 1 minuto, drenar, adicionar solução de aminoácidos activados, agitar durante 10 minutos, depois tomar uma amostra e realizar o teste da ninidrina para determinar a eficiência do acoplamento. Depois de completa a síntese, lavar com corrente de DMF, depois DCM e secar. A síntese do primeiro e cada um dos subsequentes níveis da construção do péptido é conseguida utilizando um excesso de três vezes de Boc-aminoácidos activados com HBTU em DMF. Em todos os acoplamentos, a eficiência do acoplamento deverá ser superior a 99% como indicado pelo teste quantitativo da ninidrina. A desprotecção dos terminais N é realizada em TFA a 100%. A resina com o péptido é cuidadosamente lavada em corrente antes e depois da desprotecção. Após o último acoplamento e remoção da protecção de Boc, a resina com o péptido é lavada com diclorometano e seca ao ar. O péptido é removido do suporte de resina pelo método de HF concentrado (2 g de resina com péptido, 2 g de cresol, 20 ml de HF, 1,5 h a -5°C) para obter o péptido em bruto que é precipitado com acetato de etilo (100 ml) e redissolvido em solução de guanidina HC1 6 M - TRIS 0,1 M (20 ml). O péptido pode ser purificado como se segue utilizando uma separação por HPLC analítica numa coluna Vydac Ci8 5 RAC. O acetonitrilo de qualidade para HPLC (Aldrich) e a água são filtrados através de um filtro de membrana e desgazeifiçados com hélio antes da utilização. A separação analítica é conseguida com um gradiente de solvente começando com 0% de acetonitrilo, aumentando constantemente para 60% de acetonitrilo aos 20 minutos, permanecendo nesta concentração durante vinte minutos e diminuindo estavelmente para 0% de acetonitrilo durante 10 minutos a um caudal constante de 1,2 ml por minuto. A separação preparativa de péptido é conseguida numa coluna Ci8 preparativa TSK-GEL. A separação é conseguida com um gradiente de solvente começando com 0% de acetonitrilo, aumentando constantemente para 18% de
acetonitrilo aos 60 minutos, depois 60% de acetonitrilo durante 80 minutos, permanecendo nesta concentração durante 30 minutos a um caudal constante de 8 ml por minuto. O 6
ΕΡ 1 131 348 /PT gradiente pode ser controlado por duas tombas de pistão simples controladas por microprocessador Gilson 302. Os compostos podem ser detectados com um Detector de Absorvância Waters 486 Tunable a 214 nm e cromatógrafos analíticos registados com uma HP laserjet 5L. Um detector Holochrome de UV-VIS a 220 nm para cromatógrafos preparativos pode ser registado com um registador de canal simples LKB 2210. O controlo de qualidade por electroforese capilar pode ser realizado utilizando um equipamento Waters Quanta 4000 utilizando um tampão de fosfato (75 microM) pH 2,5 corrido a 15 kv, tempo de amostra de 20 segundos, carregado por injecção hidrostática numa coluna de 60 cm, tempo de corrida de 12 minutos. O rendimento para 1 g, 0,46 mmol de síntese de resina deverá ser de cerca de 250 mg de péptido puro.
Podem também utilizar-se métodos de síntese em solução alternativos para produzir maiores quantidades dos péptidos da presente invenção. Os fragmentos triméricos protegidos podem ser obtidos utilizando síntese por passos pelo método dos ésteres activos conhecido dos peritos na arte da síntese peptídica. Os fragmentos são então montados utilizando DCC/HOBT após remoção dos grupos protectores relevantes C-terminais e N-terminais. Após remoção de todos os grupos protectores, o péptido em bruto é parcialmente purificado por cromatografia de permuta iónica em SP-Sephadex-C25 seguida de HPLC preparativa e depois é liofilizado.
COMO UTILIZAR
Podem dissolver-se 0,01 a 1000 mg de péptido liofilizado em 1-10 ml de água destilada e administrar-se oralmente ou vaginalmente. Podem formular-se 0,01 a 1000 mg numa pílula ou numa cápsula ou num supositório com transportadores utilizados vulgarmente pelos peritos na arte do fabrico de pílulas ou cápsulas ou supositórios e administrar-se oralmente ou vaginalmente ou analmente. Uma solução esterilizada por filtração com entre 0,001 e 100 miligramas de péptido em água destilada pode ser injectada subcutaneamente ou intravenosamente ou intramuscularmente. 7
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Os Exemplos que se seguem servem apenas para ilustrar a invenção, e não deverão ser entendidos como limitantes de nenhuma maneira.
Exemplo IA
Demonstrei que os péptidos de receptores Hep possuem uma significativa actividade adjuvante e isto é demonstrado pelo aumento da resposta de anticorpos IgG contra Ovalbumina em ratinhos, e pelo aumento da resposta citotóxica dependente de anticorpos no timo contra glóbulos vermelhos de ovelha (SRBC - Sheep Red Blood Cells) em ratinhos, utilizando Rupe2032.
Determinou-se a resposta de IgG em ratinhos duas semanas após uma injecção de 50 microgramas de Ovalbumina com várias concentrações de Rupe 2032. A resposta de IgG foi medida pela Densidade Óptica (DO) de uma diluição de 1 para 100 de soros de ratinho na presença de Ovalbumina. A tabela seguinte reporta a resposta de IgG registada como DO: Código do Péptido Controlo Injecção IP (pg/ratinho) 0 0,01 0,1 1 10 Rupe2032 ]Γο;Ϊ27|ο;509Τ 0,606 | .....o", 327.......|........0, 203........ A tabela seguinte reporta a resposta de IgG registada como DO e depois os resultados são reduzidos a uma base relativa de 100 para cada controlo: Código do Péptido í Controlo s Injecção IP (pg/ratinho) 0 0,01 0,1 1 10 Rupe2Ò32 H[7õol fToTX f““““l60
Exemplo 1B
Determinou-se a influência de péptidos de receptor Hep sobre a activação de células formadoras de anticorpos contra eritrócitos de ovelha (SRBC) em Ratinhos (CBA - C57B1 Fi híbridos, 2 meses de idade, peso de 18-22 gramas). Os ratinhos foram primeiro injectados intraperitonealmente utilizando 0,5 ml de solução salina estéril como controlo ou Rupe 2032 no mesmo volume de solução salina. Trinta minutos 8
ΕΡ 1 131 348 /PT após a injecção dos péptidos, administrou-se uma suspensão celular contendo 5 milhões de SRBC, intraperitonealmente, a cada ratinho. Quatro dias após a imunização, mataram-se os ratinhos por deslocação cervical e obtiveram-se os baços assepticamente. Cada baço foi homogeneizado em 2 ml de Meio 199, depois colocaram-se 100 ml desta suspensão em 1 ml de agarose preparada em Meio 199 (armazenada num banho de água a 48°C), e adicionou-se a suspensão de SRBC, resultando uma concentração final de 1% de agarose. A mistura de 1 ml de agarose-células foi agitada e depois transferida para placas de Petri para assentar. Quando a agarose ficou sólida, incubou-se a placa de Petri durante 1 hora a 37°C e depois adicionaram-se 0,5 ml de soro de porquinho-da-india diluido de l-em-20 em Meio 199 no topo do gel de agarose como fonte de complemento. Continuou-se a incubação durante mais 1 hora. As placas foram então visualizadas utilizando um microscópio binocular de 8x e contou-se o número de placas (cada placa equivale a uma célula de baço de ratinho que segrega anticorpo). Os resultados foram expressos tanto em número de células que segregam anticorpo por milhão de células de baço nucleadas como em número de células que segregam anticorpo por baço inteiro. Como não foi observado nenhum efeito mitogénico (a administração de péptido de receptor Hep resultou em baços de ratinho de tamanho normal), estes dois cálculos originaram resultados similares. A tabela que se segue reporta a média dos resultados (de trinta ratinhos por ponto de resultados) do número de células formadoras de anticorpo por milhão de células de baço nucleadas. Os resultados foram reduzidos a uma nova base relativa de 100 para cada grupo de controlo. Código do péptido Controlo Injecção IP (pg/ratinho) 0 1 10 Rupe2032 "1" Too'] f 236"'!" ................................232.........................
Lisboa,
Claims (13)
- ΕΡ 1 131 348 /PT 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Péptido para o tratamento de uma doença infecciosa, de cancro ou de uma condição que requer a estimulação da resposta imunitária, em que o péptido compreende pelo menos 5 aminoácidos consecutivos da seguinte sequência de 34 aminoácidos: MREKEELMLRLQD Y(p) EEKTKKAERELSEQI Q R A L Q.
- 2. Péptido de acordo com a reivindicação 1, que possui 5 a 13 aminoácidos.
- 3. Péptido de acordo com a reivindicação 1, compreendendo a sequência de aminoácidos KEELM.
- 4. Péptido de acordo com a reivindicação 1, compreendendo a KEELMLRLQDYEE. sequência de aminoácidos
- 5. Péptido de acordo com a reivindicação 1, compreendendo a KEELMLRLQDYpEE. sequência de aminoácidos
- 6. Péptido de acordo com a reivindicação 1, compreendendo a EELMLRLQDYEE. sequência de aminoácidos
- 7. Péptido de acordo com a reivindicação 1, compreendendo a EELMLRLQDYpEE. sequência de aminoácidos
- 8. Péptido de acordo com a reivindicação 1, compreendendo a ELMLRLQDYEE. sequência de aminoácidos
- 9. Péptido de acordo com a reivindicação 1, compreendendo a ELMLRLQDYpEE. sequência de aminoácidos ΕΡ 1 131 348 /PT 2/2
- 10. Péptido de acordo com a reivindicação 1, compreendendo a sequência de aminoácidos MLRLQ.
- 11. Péptido de acordo com a reivindicação 1, compreendendo a sequência de aminoácidos QDYEE.
- 12. Péptido de acordo com a reivindicação 1, compreendendo a sequência de aminoácidos QDYpEE.
- 13. Utilização de um péptido de acordo com qualquer reivindicação anterior, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença infecciosa, de cancro ou de uma condição que requer a estimulação da resposta imunitária. Lisboa,
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2580629C1 (ru) * | 2015-05-15 | 2016-04-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ прогнозирования рецептивности эндометрия на основании оценки экспрессии и внутриклеточной локализации эзрина в эндометрии женщин с бесплодием и повторными неудачами программы эко |
Families Citing this family (5)
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GB0301879D0 (en) * | 2003-01-27 | 2003-02-26 | Regent Res Llp | HCV combination therapy |
WO2007060440A2 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Regent Research L.L.P. | The use of peptides in anti-ulcer therapy |
CN100455665C (zh) * | 2006-11-21 | 2009-01-28 | 汕头大学医学院 | 人食管癌细胞ezrin基因上游转录调控元件 |
WO2009103312A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-08-27 | Ludwig-Maximilians-Universität | Ezrin, serpin b5, peroxiredoxin-2 and heat shock protein beta-1 as autoantigens for psoriasis and poststreptococcal diseases |
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Cited By (1)
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