PT105199A - Processo de preparação de minociclina amorfa - Google Patents

Abstract

O PRESENTE INVENTO DIZ RESPEITO A MINOCICLINA BASE AMORFA , E REFERE-SE TAMBÉM A UM PROCESSO PARA OBTER MINOCICLINA BASE PURA SOB FORMA AMORFA EM QUE TODAS AS IMPUREZAS ESTÃO CONTROLADAS A VALORES BAIXOS, EM ESPECIAL A IMPUREZA 4-EPI MINOCICLINA.

Description

B3SSÇRXÇ&0

Processo de preparação da rei noel oliva acorra.- 0 prirsente pedido é 0.0 pedido divisionário do pedido de patente PT103661 . d s· i roa:: 1 cl:tna per tenço à fácil ia rfos antibióticos das tet.racicl ísas de latqo espectro,- apreeerd:ao.de ura espectro reais alargado do que os oatroa ooopostos da eesrrs raad.i.i.e, .-S, :: O :i . \O..: .O : :> V V: X . .í ::O : O :. : / ."i:.;.S : : S Λ. O <V ί..Ό. C , pr inc.tpaLnente ao tr atarsaoto de acne e rosácea, nuca única d?:; a a diária de lOOnrq ir pr epar e.çào rui noc j. e i o. na e s t a dos creta nas seguir; tos pr: t,cntes arseri caria ; US 3 148 212; uf 3 226 436 o od á 843 136. á ssinociclina poda ser ui irisada ceco ba se por- si própria ou corro ura sai de adição náo tóxico de ácidos orgânicos e ínorqâniccs, ca. ácido sul fónico t r i c I o r o a oé t .1 c o o u nidroeloridrico. d. ad.nocicr ina base, antesioroente conhecida apenas na sua foroa aoorfa a ores desta inveeçâo, náo o táo estável coroo os correspondentes sais ácidos: oe adiçao, e por isso for ara examinados cátodos para obter uca rserra estável de ndnoeicLina doer·, o pise torna o seu uso prooissor coco principio aofivo, á rsinociclina base cristalina incluindo noras forcas polirsórf uras: de arinooic li na base cristalina e processos inovadores para e sua preparação sâo descritos no pedido de parente sT 1036dl. .A presente invenção descreve s.i.nyc rol ,uxa base aborta cosa elevado grau de pareça e no processo pare. a sus preparação. 0 a per: e ente s :!.n y e πo r ·: a des cob ri r axr aqor s a ar pr eenh en X esreru: e que a sboac selins base aocría. pode aaa obtida cota uo eievaoo grau de parera,

Ga presentes inventores descorar:irara que, surpreendenteiaenre, a binocicLina base pode ao lacro ser obtida surra torra cristal irra estável, Tasibéb. descobrirão; três novas formas polirsdriieas de rsinooiolína base cristalina. 0 pedido de invenção 1 P: 10 3661 ao·: e sen t a 0 s ror: 1.:: 1 ina barsr: crishalioe e processos para a preparação das f0roas cri sáaii a,aa reivindicadas , bsi:c pedi: do apresenta binoc i r: 1 i.xsa aoorfa cosa elevado q rau de parara e ass processe para s sua preparação.

No pedido rTlOaêel P apresentada ru.nociolina base cristalina cora Fo.rba. Ϊ poi .bnòr fie.;;. HPP:.a cr a..:: cri o tal in a cie sunoco:: lira base, que aatericrrrente ora o o conhecida na sua forma amorfa, apresenta propriedades físicas cuja aplicação nesta área é bem conhecida dos peritos.. A minociclina .base cristalina Forna I, é caractere! rada por cia espectro de Rsio-X de acordo cosa a Fio, I e ias espectro de in.fra--oornvaiho contorne Fru, 2. ror ovsh.ro nado, o pedido de invenção PT1036F1 apresenta ar paro cussx> para a preparagao oe sonccac.;iras ouse erasraiamo. com λ r'..n.ii.us a por tbor L vi.: o. .,.00.1.1,0 a uresoj-uçao e/ou suspensão de minooiclina base amorfa nuas solvente orgânico escolhido estro acuares, segurou r,e cerspapapaçao qa bisrura. rncini

Prefere.nci.nitente, o processo rncini a suspensão da m.lnooiclinn base arsoríe surt ao.lva.ata orgânico escolhido entre ètoras, arroi 0condo a tas sara neterogensa .0. V\ 0· ypn , a s 0 ' C e oa 3 Cd C, sendo 0 interveio •V ‘v .s .li? 0 e 15 hq e l.oo 1 ando a Fornia I da sustara ata t eooõ r a Ca:ra

Quaigoor éter apropriado podo ase:· usado,. et. que o pre:av;:io,o 0 Cerc-batil osiil éter, por ourro lado- no podido do inverniae PTÍ03661 ó apresentada rtCo.ocie 1 ina base cristalina c® a Forma II politorfica, Esta torta cristais: aa da odsr: ,· \.· d. \..- u, d ; i\d ,C) pi ip í.v v fd d; v.;' an cario .atente era sô conhecida na s asa forma atorta - apresenta propriedades físicas ca i a apiicaçao nesta áre a è bem conhecida dos peritos.. P Ta.to.oo.iclina base cristalina Forte. 1.1 f é oaracterIrada por 00a espectro; de Raiov-X do? acordo cosa a. Fro> 3 0; o.t espectro de ;Lnéra'-o'ftr,;eaÍho conforme Fig, 4. ror outro lado- st processo para a preparação de minocbciina base cristalina com a Forta II politórfica inclui a dissoluçiio e/00 suspensão de minocicIi.ua base aporia num. soi. verte orgânico escolhido entre esteres, seguida de cristaiisacao da eiatasa *

Pt ebarooci alceara, s processo .inclui a suspensas de runoeiclina. base amorfa num solvente orgânico escolhido entre estores, arrefecendo a obstara heterogénea a noa temperatura entre os ido e oe 3 Cd Cg sendo 0 intercalo preferido entre os 10 dl e lavC em sagu ida sendo isolada a Fe rua II da .tis lura reaccionai, poo.a sor utilisado coto solvente, em do acetato de etiio ou acetato de

Qua 1 .quer osier apropri.aor oue o ore feri.do s o no; isopropilo,

Por curro àggo, no ou ou. o o c.u iovotuouo Píg.OgGví o o oro gccc gcg 01 noc icirna ba se cristali .na COTí; to rara cristã ir; ria de mi noc dc li na c 0 nhe crda na . SUG CGG.íilG ase 0 r 1 a f cu j« apircaçac UC G V-G G UCG G bem : G s ,1· nrir N C '·..· -- ’· -.· Os b.. V V pi base criet ai: Lna I 0:3 es ;:.0:v.l0 de Raio-X de G C L.C n 'C 13 1 :‘i f r a. ·· vermelho conforme F rg. G . to r í retro iade >,· nm proce b; b 0 pa:; Ώ G se cristali na com a For.au; ui sso GydlO G ou saspens: u 0 de GO i Vp: nte orgânico escc dh ido c .·: iat alraaoáo ; ia mistura a forma 111 po 1imó r f ica . F «ta base, qae ar terror: mente e --: só apresenta qual idade a I: laicas ronbecida doo peritos-

Próta III, é caracterirada per com. a Figo 5 e um. espectro de

Na e preparação de rrdnoci.oiina III no.;, ir errares inclui a minociclina base amorfa num entre álcoois, seguida de areie r enciaimente, o minociolina base amor.fã aicoor :p a merecendo a processo inclui a rata solvente orgânico t i s t u r a h c t. c r o q e ti e a a suspensão de escolhido entre uca temperatura entre es OU: c libo e 15*2 e r 30Gh sendo o intervalo preterido entre os ca seguida isolada a Forca III da mistura rCOGC.;. O.O.G i ,

Oeaiqacr álcool apropriado podo set usado como solvente, em ooe o preferido é o 1:00 de etánoi. hs minocielina bases cristalinas rias Forcas I, II e III obtidas através dos processos acics descritos; têm pureza, elevada cora todas as rnpureras controladas, espeeraltnmte a â-epr mi tendei, ina, que é tipicamente abeire de 1,2% p/p fi,e, por pese de ba.se;

Por outro lado agare son ta mi noc no pedido de invenção PTlo3F6i a invenção Lr na base cristalina essenc.l.almente livre de 4 ~ορ.ι nrooc ίο i a na , For osseo-cra ioento rxvre, auereuoe oraer que está preaente da o irais o o ceroa de 1,.24 de imparesa eb poso do poliKiOrío (p/p; , ereferaruoia oaenie, o aivei do ,l.U:p :.l Γ ΐ;: d p:: d:' ϊοΛ'.'ί í Cu:. \·|ρί{;? Λ.,·. d :; V ^ / p ; ·.

Par outro lado, a c ri et e liras que contém 4~epr n irarei cirno. invenção apreaeota minociclina. ouse menos de X,-I:%p/p {por peso de base; de d pretenso invenção apresente processos naco a preparação de minociclina bote arnoria narra escalai indoserrai, onde a ouiociclion base e obtida coo pores a elevada, espociairiente mantendo nivela baixes de cootetsdo 4-eo.í eònocicllna

For ara Iodo, e apresentado um. processo da preporoooo do od.nooiclina base arcada, que inclui secaper. par oto.icioaçáo do uma solução ar: suspensão de miuosxiciina,. num solvente· orqãn.ico prereremrialment e sscoiurao entre te.rc~r.rut o 1 metal éter, d.ialororetano e acetato de isepropoic. 0 processo preferenciai rre preparação de monoci ciinó base amorfa inclui:

l; brssoiucsio de mi.na>ciciona .Dose num ou mais solventes D Xp 0Π ICOS pcurO ÍOX'TSa.1' USUS SOCO COO OU USIO SUBtKCdSOO 2) secagem por utdtdsaçbo do solução ou sospensdo obtida no pd.ro: o 1 3) Opcronainxvite, pode socar-aa a mnnooioii.na Paso amorfa obtido, se necessário sob vácuo, coo a temperatura entra ifc'C e iadd de oteferêacia ordro 11o i :o d, s entre ca net.ll ater.

Qualquer solvente apropriado pode ser usado sol ventos preferencia is enoon traiu·· oe tero-drnf.i 1 d reb;; remeto no e acetato de rsoorooilo. d\ uaicur er tecn. Us \.· aproprias: .ia de secagem pea: atomisaeao podo er uaada, Po; t emmnp. i. o, podem se: t u sacas tect noas ooven c i o n a i. s de SOO·:/. •nem. por aroma A <:i ÇfXi i (como é rio onhec imento c ios ; ter1 tosv.

Os seguintes exemplos servem para ilustrar a presente invenção e nâo limitam de forma nfquma o seu âmbito*

Exemplo 1

Prepa raça o da jminxici ei 1 n a b a se cri s t a 11 na Forma I

A minsciciina bane amorfa (0,-3g) é suspendida em tere-butil msLil éter (4mi} e a mistura heterogénea resultante agitada, durante aproximadamente 2 horas a uma temperatura entre os Ο'Ί e os dihlA de preferência entre on HP:C e irlA 0 prodnLo é filtrado, lavado com herc-bufii meti] éter (Iml; e ser e sois vácuo á temperatura aproximada de 45"'C"õOnC para p r o ri a zix m. i η o c 1 ο I i r i a b a s e o r .1 s t a i i n a >

Rendimento; 0,3Sg

Os espectros do XRPD pALiracçao de pós por .raio X) e ria' infra··· vermelho sao apresentados nas Pigu 1 e Pig, 2,

Emempio 2

Pr eparação da mi taxei cl ina base or i.a ta is.na Forma I A minooioiina base amorfa (Cu aqd é dissolvida em terc-buti.I metal. éter (tml; e a solução resultante e agitada a uma temperatura entro oa 0*C e er 30“Cd de preferencia entre os 10"C e indi. Coroa de a minutos depois, a miuiocici. i.na tas se cr r sta.:. i na Por ma r precapara o a. ssiuçéo. e as apensar ; resulta nte é filt t saia, .:.-:¾ Vèd O ti oca;. terc"butd,.Í rset.il V-· v .h i Iml i e seco a ofc v a C u o lí 1 FO Ϊ speratnr i:i ΟΘ C0rCdt Ot: iai> ?' ,· · d .· ·, J V P, .v-bUh.-Rl p rodusir Forma I de mi.ncc .1 crina .: tase cristalina ãend'im.enlo: 0,4¾¾

Esnsmplo 3

Preparação da minociclina base cristalina Forma II A arl.aocricli.na b sre acerta ;20g) é suspendida era acetato do asilo ilhOmli e a .mistura heterogénea resultante é agitada durante aprorlmadamente 1 horas a ama temperatura entre os 0flC e ca 30Ip de preferência entre os 10'C e 15'Ca 0 produto é filtrado, lavado com acetato de etiloíiOml) e seco sob vácuo à temperatura de cerca de. 40"OSO"‘C para prodorir m i η o c .1 c .1 i. n a b a a e c ri a t a 1.1. na .

Rendimento: 17, 4g

Pbreas por hPLC: 99,04 em ârea 4 epi minoci.cl i.na; 0,11.4 em área

P o n f o d e In : s ã o: 18 ? w C

Os espectros de XRPD llibraceao de coe cor Raie X;e de infira" vermelho são apresentados, nas Rig. d e Fie. 4.

SiAfôssple 4

Preparação da .siinoclcima case cristalina Forma II R minociclina base amorfa íOqj é dissolvida em acetato da atilo íi0:ml; e a mistura heterogénea resultaste é agitada durante apronimadamsnte 3 heras a uma temperatura entre os 91: e os 301,1 de preferência entre os sife e is ‘C onde a Forma II de minociclina base cristalina precipita, 0 produto έ filtrado,· lavado com acetato de otd.Io ísmi} o seco sob vácuo â temperatura do cerca, de s:>vC-dO'C para produzir minociclina base c:a::1..¾taiina Forco II,

Flendimeoto: d, 2g P o n t. o d e f u a: o o: 1B ?0 5

Pr e oa ra ca o ao m.r coo r c .-.o na ba se o r r st a ; r π a r orma : r1. h eoasocrolina base amorfa ;0·/5σ) á suspendida em etanol (2f5?ú.} e a mistura heterogénea resultante é apitada durante pelo menos 10 dotas a ama temperatura entre os 0VC o os ο0νΡ>· de preferencia entre oa iO!'C c iobFb O produto é íiirrado, lavado com. etanol Kq. omi) e seco sob vácuo ò temperatura de cerca de 4S*C-â(h'C para produzir minociclina base cristalina Forma III, .Rendimento: Opda

Os espectros de dPPD(dizracçàc de pós por Raio K) e de infravermelho sao apresentados nos Fio, 5 e Fia. 0,

Exemplo 6

Freparação de minociclina fcuse amorfa uma solução de minociclina base em diciorometano,· acetato :1c isoprcpiio e iorc-bntii metil éter é Isolada através de seuaaem por aimmi.rs.sçso num. acampamento convencronar oe secnqem por abcmitaçaocssado uma temperatura interna catre os iBv·: c lOlhlç e a uma temperatura externa entre 3D‘'C e ISH, 0 produto .isolado pode ser usado d ir ec mamente para obter qualquer uma das Formas da mirurciclica base cristali.na ou pode ser sujeito a uma pds-secagem sob vácuo à temperatura de cerca de vd'C para proourrr minociclina base amorfa,

Claims (3)

1. Reivindicações 1. Fsocesao de preparação de minociciina amorfa, caraoterirsdo por como;:ee: :oe:: a operação de secaqen por asonixação de eme solução ou suspensão de minociciina consistindo em minociciina a um solvente ou um nao solver;te re Spectivamente , 1.. Frooasso de acordo com a reivindicação 1, oaraoterirado por o solvente eer netil terc-bretil éter, diolorometano ou acetato de isopropilc,
2. 3, F r o o a s a o d e a eo r d o c om a s r a í v .1 no i ca ç d e s 1 o u 2 , caracte ri sacio por o conteúdo de i-epi minociciina eer inferior a 1/21 p/p, i< Mrnoeieiina Paso amorfa caracterirada por ter uma pureaa superior a 9S% era área por HFLC,
3. 5. Minociciina Paso amorfa de acordo com a; reivindicação anterior oaracterrrada por sor suor cano ia Inoote li vre de 4-ept minociciina, õ Pinociclina base amorfa de acordo cot! a reivindicação % caraeteriaado por conter menos que 1,2a p/p de 4~epi minoeiciina, 20 Outubro 2010