PL98963B1 - Sposob wytwarzania nowych 1,4-dwupodstawionych pochodnych piperazyny oraz ich zwiazkow addycyjnych z kwasami - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych piperazyny o ogólnym wzorze 1, oraz ich soli addycyjnych z kwasami.We wzorze 1 alk oznacza maloczasteczkowa gru¬ pe alkilowa i R oznacza chlorowiec albo malocza¬ steczkowa grupe alkilowa.Jako maloczasteczkowe grupy alkilowe mozna wymienic grupy o 1—6 atomach wegla takie jaknp. metyl, etyL n-propyl, izopropyl, n-butyl, II-rzed.- -butyl, Ill-rzed.-butyl, amyl, heksyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklopropyl albo cyklopropylometyl, jako chlorowiec chlor, brom i fluor.Zwiazki te sa nowymi 1,4-dwupodstawionymi pochodnymi piperazyny.W niemieckim opisie patentowym DT nr 2 145 682 i DT-OS nr 2 236 680 opisano juz zwiazki o ogól¬ nym wzorze 4, w których A oznacza rodnik feny- lowy, który jest podstawiony przez fluor, B moze w tych zwiazkach oznaczac rodnik fenylowy, który jest podstawiony przez grupe alkoksylowa, nitrowa albo trójfluorometylowa lub rodlnik fenylowy, któ¬ ry jest podstawiony przez dwa atomy chlorowca lub dwupodstawiony przez jeden atom chlorowca i grupe nitrowa, atom chlorowca i grupe alkilowa, atom chlorowca i grupe alkoksylowa albo tez przez' grupe alkoksylowa i acylowa.Oprócz tego w niemieckim wylozeniowym opisie patentowym nr 2 027*054 wymieniono grupe zwiaz¬ ku, w którym A oznacza rodnik fenylowy, który jest podstawiony przez chlorowiec albo grupe alkor 2 ksylowa, i B oznacza rodnik fenylowy, który jest podstawiony przez chlorowiec albo alkil. W opisie tym nie sa zawarte blizsze cjane o dzialaniu far¬ makologicznym tych zwiazków.Substancje opisane w powyzszych opisach pa¬ tentowych stanowia srodki usmierzajace o dziala¬ niu przeciwbólowym oraz o dzialaniu przeciwhista- minowym.Nowe zwiazki maja doskonale dzialanie na osrod¬ kowy uklad nerwowy. Sa one cenne jako srodki przeciw stanom lekowym, psychozom, emocjom, agresjom i mozna je stosowac do leczenia ludzi psychicznie chorych.Nowe zwiazki o wzorze 1 oraz ich farmaceuty¬ cznie przydatne sole mozna stosowac jako srodki lecznicze, np. w postaci preparatów Jannaceutycz- nych, które zawieraja zwiazki o wzorze 1 albo ich sole w mieszaninie z nadajacym sie do podawania dojelitowego albo pozajelitowego, nieorganicznym albo organicznym obojetnym nosnikiem farmaceu¬ tycznym, jak np. woda, zelatyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, guma, polialkilenoglikole, wazeliny itp. Preparaty farmaceutyczne moga wystepowac w postaci sta¬ lej, np. jako tabletki, drazetki, czopki, kapsulki, albo w postaci cieklej, np. jako roztwory, zawie¬ siny albo emulsje. Sa one ewentualnie wyjalowio¬ ne i/albo zawieraja substancje dodatkowe, takie jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace albo emulgujace, sole w celu zmiany cisnienia os- D8P639 3 motycznego albo substancje buforowe. Moga one równiez zawierac jeszcze inne terapeutycznie war¬ tosciowe substancje.Dawkowanie jest uzaleznione od wieku, ciezaru ciala i konstytucji pacjenta. Korzystna jest dawka 1—200 mg/kg na dzien. Dawke te mozna podawac jednorazowo albo podzielona w ciagu dnia: Zwy-% kle przy aplikacji pozajelitowej potrzebne sa mniejsze dawki.Nastepujace badania farmakologiczne sluza da ^opiatmia podanych oddzialywan. Okazalo sie przy -tym, ze w przypadku nowych zwiazków toksycz- nosc jest znacznie 'mniejsza niz w przypadku sub¬ stancji z tych zakresów wskazan.Nizej wymienione zwiazki zbadano farmakolo- "¦"gicznie wedlug nastepujacych modeli doswiadczal¬ nych. 1. Ostra toksycznosc. Ostra toksycznosc okreslono po jednorazowej aplikacji per os na bialej myszy NMRI, bedacej na czczo. Obliczenie przeprowadzo¬ no metoda J. T. Lichtfielda i P. Wilcoxona (J.PharmaooL ExptL Therap. 96, 99, 1949). 2. Badanie wlasciwosci potegujacych narkoze po aplikacji heksobarbitalu. Metoda: Badana substan¬ cje podawano logarytmicznie w odstepie dawki 0,3324 per os. 30 minut po aplikacji zaaplikowano heksobarbital w dawce 65 mg/kg i.v. Zmierzono podwojenie czigu snu. 3. Badanie dzialania usmierzajacego. Metoda: „reinduced sleepingtime".Zenskim myszom NMRI aplikowano heksobarbi¬ tal w dawce 100 mg/kg dootrzewno. Bezposrednio po zakonczeniu wywolanego przez heksobarbital polozenia bocznego aplikowano zwierzetom badane substancje dootrzewno. Ustalono czas miedzy po¬ braniem i koncem ponownego polozenia bocznego.Jako ED50 podano dawke, przy której zwierzeta wykazywaly ponownie 30 minut polozenie boczne. 4. Oddzialywanie na aktywnosc motoryczna my¬ szy w próbie z kolem obiegowym. Badane substan¬ cje aplikowano nietrenowanym zenskim myszom NMRI per os. Liczba zwierzat na dawke wynosila . Zwierzeta umieszczono w kolach biegowych, które jednoczesnie zwolniono. liczbe obrotów za¬ rejestrowano co 15 minut, czas trwania doswiad¬ czenia wynosil 5 godzin. Obliczono srednia wartosc 4 obrotów na minute na grupe i przedstawiono gra¬ ficznie, Jako wzorzec stosowano chlorodiazoepoksyd w dawce 21,5 mg/kg per os. Ponizej podano War¬ tosci, które *bdpowiad£J4 tym dawkom w mg/kg per os, w odniesieniu do dwuchiofowódofku Ni- 5l -(3-)4,fluoróbenzóilo(-pf6pylf)^N2-(2^)4,-pr€ip^nylo- -2/-chlorofenóksy(-etjrló)-piperazyny.Ostra tftfccyeztiosc LDid mg/kg (per os) 860 Dzialanie potegujace narkoze 1 ing/kg (per os) Dzialanie usmierzajace ED50 mg/kg (i. PO 14 Aktywnosc motoryczna 21,5 mg chlorodiazo- epoksydu 1,5 | Nowe, 1.4-dwupodstawione pochodne piperazyny o wzorze 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami 65 41M 4 otrzymuje sie wedlug wynalazku w ten sposób, ze * zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym Y oznacza aktywowana reszte kwasowa, korzystnie chloro¬ wiec, i W oznacza grupe karbonylowa (wzór 2a) 8 albo ketalizowana grupe karbonylowa (wzór 2b), poddaje sie reakcji z piperazyna o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R i alk maja wyzej podane zna¬ czenie, w podwyzszonej temperaturze, na ogól 50—150°C, w obecnosci srodka wiazacego kwas, jak trójetyloamina, weglan sodu, wodoroweglan sodu, weglan potasu albo nadmiar uzytej piperazyny o wzorze 3 i, w przypadku gdy W oznacza grupe ketalowa, po zakonczeniu reakcji hydrolizuje sie ja za pomoca rozcienczonego kwasu. Reakcje moz- na równiez przeprowadzic w obojetnym rozpusz¬ czalniku w jego temperaturze wrzenia. Jako roz¬ puszczalniki mozna stosowac metylóizobutyloketon, n-butanol, toluen albo ksylen.Wytwarzanie zwiazków, w których W oznacza ketalizowana grupe karbonylowa, przeprowadza sie w znany sposób, poddajac reakcji zwiazki karbo- nylowe w obecnosci kwasnego katalizatora z ko¬ rzystnie alkilodiolem, jak glikol etylenowy, glikol propylenowy albo glikol trójmetyleiiowy. Zastoso- . wariie zwiazków z chronionymi przez ketalizowa- nie grupami karbonylowymi ma w wielu przypad¬ kach te zalete, ze reakcje mozna przeprowadzic w lagodniejszych warunkach z lepsza wydajnoscia.Po zakonczeniu reakcji mozna uwolnic grupe kar¬ bonylowa przez hydrolize gnipy ketalowej za po¬ moca rozcienczonego kwasu solnego. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 otrzymuje sie wtenczas w po¬ staci dwuchlorowodorków.W tych reakcjach mozna otrzymac wolna zasade albo bezposrednio z mieszaniny reakcyjnej albo w znany sposób ze zwiazku addycyjnego z kwasem przez hydrolize. Czyste otrzymywanie wolnych za¬ sad przeprowadza sie najczesciej przez zwiazki ad¬ dycyjne z kwasami, np. przez dwuchlorowodorki albo dwumaleiniany. Stosujac jako substancje wyj¬ sciowe Wolne zasady mozna wytwarzac zadane nie¬ toksyczne zwiazki addycyjne z kwasami.Do wytwarzania nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami nadaja sie np. równiez kwas octowy, kwas propionowy, kwas dwuetylooctowy, kwas ma- lonowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas jablkowy, kwas cytrynowy, kwas siarkowy, kwas bromowodorowy, kwas ortofosforowy i kwas me- tanosulfonowy. Te zwiazki addycyjne z kwasami mozna stosowac farmaceutycznie tak sardo jak wol¬ na zasade i maja one w szczególnosci te zalete, * ze sa rozpuszczalne w wodzie.Nastepujace przyklady wyjasniaja wynalazek.Przyklad I. Dwuchlorwodorek Nj-IS^^-fluo- robenzoilo)-propylo]-N2-[2-(4-propioriyio-2,-chloro- fenoksy)-etylo]-piperazyny. 41,2 g 4-fluoro-Y-chlorobutyrófenonu i 60 g N-[2- -(4,-propiionylo-2,-chloro-fenoksy)-etylo]-piperazyhy gotuje sie pod chlodnica zwrotna z 17,3 g wodoro¬ weglanu sodu i 0,9 g jodku* potasu w 140 ml toluenu w ciagu 7,5 godziny.Po oziebieniu odsacza sie nierozpuszczalna pozo¬ stalosc i przemywa dokladnie dodatkowo toluenem.Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 90 g pozostalosci, która rozpuszcza sie w 500 ml98 963 izopropanolu i zadaje stezonym kwasem solnym az do reakcji kwasnej. Wydziela sie przy tym dwu¬ chlorowodorek zadanego zwiazku w postaci krysta¬ licznej, który przekrystalizowuje sie z 5 litrów izopropanolu z 200 ml wody. Wydajnosc wynosi 5 73 g. Substancja ma temperature topnienia 252— 256°C z rozkladem.Cy obliczono: 19,9°/o, znaleziono: 20,0%, podczerwien: wzór 5. 2000—2700 cm-1, wzór 6, 1675 cm"1, wzór 7, 800— 10 840 cm"1, wzór 8, 1250—1258 cm-1.P r z y k l a d v II. Dwuchlorowodorek Ni-[3-(4'- -fluoroben^oilo)-propylo]-N2-[2-(4,-propionylo-2,- 15 -chlorofenoksy)-etylo]-piperazyny. 13,5 g 2-(3'-óhlo-. ropropylo)-2-(4,-fluorofenylo)-l,3-dioksolanu i 16,1 g N-(4'-propionylo-2'-chlorofenoksy-etylo)-piperazyny gotuje sie z 7,5 g weglanu potasu i 7 g bromku potasu w 450 ml metyloizobutyloketonu w ciagu 20 48 godzin pod chlodnica zwrotna. Nierozpuszczalny osad odsacza sie na goraco w temperaturze 80°C i przemywa dodatkowo dokladnie metyloizobutyloke- tonem. Przesacz i ciecz z przemywania laczy sie i ogrzewa. ze 150 ml wodnego 20°/o-go roztworu 25 kwasu solnego w temperaturze 70°C. Oddziela sie dwuchlorowodorek zadanego zwiazku. Sól odsacza sie i przeprowadza w zawiesine w 20%-wym lugu sodowym. Zasada oddziela sie, odsacza sie ja i pnze- krystalizowuje jeden raz z cykloheksanem. Zasada 30 ma temperature topnienia 90—93°C. Czysta zasade rozpuszcza sie w 100 ml etanolu i zadaje stezo¬ nym kwasem solnym az do reakcji kwasnej. Wy¬ dziela sie dwuchlorowodorek zadanego zwiazku.Przekrystalizowuje sie go jeden raz z 500 ml eta- 35 nolu z 50 ml wody. Wydajnosc wynosi 10.8 g. Sub¬ stancja ma wszystkie dane fizyczne identyczne jak produkt otrzymany w przykladzie 1.W taki sam sposób otrzymano nastepujace zwiazki: 40 dwuchlorowodorek Ni-[3-<4,-fluoroben,zoilo)-pro- pylo]-N2-[2-(2,-chloro-4'-acetylofenoksy)-etylo]-pipe- razyny, temperatura topnienia 228—234°C, dwuchlorowodorek Ni-[3-(4'-fluorobenzodlo)-pro- pylo]-N2-[2-(2'-metylo-4'-acetylofenoksy)-etylo]-pi- perazyny, temperatura topnienia 230—237°C, dwuchlorowodorek Ni-[3-(4'-fluorobenzodlo)npro- pylo]-N2-[2-(2'-etylo-4/-acetylafenoksy)-etylo]-p'ipe- razyny, temperatura topnienia 235—240°C, dwuchlorowodorek Ni-[3-<4'-fluorobenzodlo)-pro- 5° pylo]-N2-[2-(4,-propionylo-2,-bromofenoksy)-etyloJ- -piperazyny, temperatura topnienia 252—257°C z rozkladem, dwuchlorowodorek Ni-[3-(4'-fluorobenzoilo)-pro- pylo]-N2-[2-(4,-propionylo-2,-fluorofenoksy)-etylo]- -piperazyny, temperatura topnienia 235—245°C z rozkladem. dwuchlorowodorek Ni-[3-(4'-fluorobenzodlo)-pro- pylo^^-^-^-c^loro^Mzobutyrylofenoksy^etylo]- -piperazyny, temperatura topnienia 229—232°C. dwuchlorowodorek Ni-[3-(4,-fluorobenzoilo)-pro-' pylo]-N2-[2-(4/-butyrylo-2,-chlorofenoksy)-etylo]-pi- perazyny, temperatura topnienia 233—238°C, Cl obliczono: 19,46/o, znaleziono 19,2%, podczerwien: wzór 5, 2088—2740 cm-1, wzór 6, 1675 cm-1, wzór 7. 800—840 cm"1, wzór 8, 1250'cm-1. 45 PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 1,4-dwupodstawio- nych pochodnych piperazyny o ogólnym wzorze l,*w którym alk oznacza maloczasteczkowa gru¬ pe alkilowa i R oznacza chlorowiec albo malo¬ czasteczkowa grupe alkilowa, oraz ich soli ad¬ dycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 2, w którym Y oznacza, aktywowana reszte kwasowa, korzystnie chloro¬ wiec, i W oznacza wolna albo ketalizowana grupe karbonylowa, poddaje sie reakcji z pipe¬ razyna o ogólnym wzorze "3, w którym R i alk. maja wyzej podane znaczenie, w temperaturze- 50—150°C, w obecnosci srodka wiazacego kwas: i w przypadku obecnosci grupy ketalowej od- szczepda sie ja hydrolitycznie po zakonczeniu, reakcji za pomoca rozcienczonego kwasu solnego, oraz otrzymane przy tym wolne zasady przepro¬ wadza sie w sole addycyjne z kwasami lub* otrzymane sole addycyjne z kwasami przepro¬ wadza sie w wolne zasady.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ja¬ ko srodek wiazac^ kwas stosuje sie trójetyle— amine, weglan sodu, weglan potasu albo nad¬ miar poddawanej reakcji piperaayny.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 2, znamienny* tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci obo¬ jetnego rozpuszczalnika, mianowicie metylodzo- butyloketonu, n-butanolu, toluenu albo ksylenu..98 963 R O F-(' VC-CH-CH2-CH2-N^N-(CH2)2-0/ \c-alk O WZÓR 1 y\ W-CH2-CH2-CH2-Y WZÓR 2 F ~^=^~ C0 " CH2~ CH2_ CH^~ Y WZÓR 2a M' VC /0-CH2 X0-CH2 (CH2)3-Y WZC)R 2b /—\ N N-tCH^-O-O-C-alk O WZÓR 398 963 ^-C-CH2-CH2"CH2-NJJ-(CH2)2-0H^ O WZtfR 4 :=o © N H WZÓR 5 WZÓR 6 WZÓR 7 O V- 0 - CH^ WZÓR 8 PL