PL98625B1 - Sposob wytwarzania pamoesanu pilokarpiny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pamoesanu pilokarpiny, który jest nowym zwiazkiem. Zwiazek ten stosuje sie jako substancje czynna do srodków leczniczych, zwlaszcza doocz¬ nych, w postaci stalej, przeznaczonych do lecze¬ nia zwierzat i ludzi. Stosuje sie go zwlaszcza do wytwarzania srodków leczniczych, zawierajacych w swoim skladzie hydroksypropyloceluloze, a zwla¬ szcza wkladek doocznych, zawierajacych substan¬ cje czynna w matrycy hydroksypropylocelulozowej, dzialajacych leczniczo przy minimalnym pogorsze¬ niu widzenia. Wiadomo, ze pilokarpina oraz jej niektóre sole nadaja sie i sa stosowane do lecze¬ nia chorób oczu.Na podstawie szczególowych badan stwierdzono, ze dotychczas nigdzie nie opisywana i nie znana sól pilokarpiny z kwasem pamoesowym wykazuje nieoczekiwane i zaskakujace silniejsze i lepsze dzialanie w stosunku do schorzen oczu, niz znane sole. Ponizej opisano szczególowo próby i wyniki badan, potwierdzajace uzyskanie nowego i zupel¬ nie zaskakujacego efektu technicznego. Efekt ten nie byl mozliwy do przewidzenia na podstawie o- ceny wlasciwosci znanych dotychczas soli "pilokar- jpiny.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze pi- lokarpine w wodnym roztworze- traktuje sie kwa¬ sem pamoesowym w stosunku stechiometrycznym, mieszajac, w ciagu 3 godzin, po czym otrzymana oleista brazowa mieszanine doprowadza sie do po- 2 staci stalego proszku za pomoca powtarzalnego wytwarzania pod zmniejszonym cisnieniem stalej blonki na powierzchni oleistej mieszaniny, usuwa¬ nia tej blonki i mielenia jej. Tak otrzymany pa- moesan pilokarpiny stosuje sie; korzystnie do wy¬ twarzania wkladek doocznych, zawierajacych te sól jako substancje czynna oraz hydroksypropylo¬ celuloze. Tego rodzaju wkladki o przedluzonym dzialaniu mozna wytwarzac rftBiiyiai, UalfJ uyiyJ1" io nymi sposobami. Wyplukiwaniu substancji czynnej z wkladki doocznej towarzyszy zelowanie i roz¬ puszczanie matrycy w cieczy lzawej, co eliminuje koniecznosc usuwania jej z oka przed wprowadze¬ niem nastepnej wkladki.Hydroksypropyloceluloza jest niejonowym, roz¬ puszczalnym w wodzie eterem celulozy o wlasci~ wosciach, czyniacych ten material szczególnie na¬ dajacym sie do wytwarzania wkladek doocznych.Tak wiec hydroksypropyloceluloza rozpuszcza sie w wodnej cieczy lzowej, a dzieki termoplastyczno- sci moze byc mieszana z lekami ocznymi konwen¬ cjonalnymi sposobami przeróbki materialów pla¬ stycznych, takimi jak odlewanie pod cisnieniem lub wtryskowe, lub wyciskanie, a po zmieszaniu dzielona na dawki lecznicze. Hydroksypropylocelu¬ loza jest dostepna w kilku postaciach polimerycz- nych, z których wszystkie nadaja sie do wytwa¬ rzania wkladek doocznych wedlug wynalazku.Szczególnie uzyteczne sa produkty firmy Hercules so Incorporated of Wilmingtón, Delaware, Stany 98 62598 625 Zjedn. Ameryki, marki KLUCEL, takie jak KLU- CEL HF, HWF, MF, GF, JF, LF i EF, przezna¬ czone do wyrobów spozywczych i farmaceutycz¬ nych.Preparaty tego rodzaju mozna wytwarzac rózny- 5 mi sposobami. Tak wiec mozna substancje czynna i hydroksypropyloceluloze rozpuscic w odpowied¬ nim rozpuszczalniku, a nastepnie odparowac z roz¬ tworu rozpuszczalnik, otrzymujac material warst¬ wowy, zawierajacy hydroksypropyloceluloze i sub- 10 stancje czynna, który dzieli sie na- odpowiednie wkladki, zawierajace pozadana ilosc leku. Mozna tez pamoesan pilokarpiny i hydroksypropylocelu¬ loze podgrzewac do 65—200°C, a otrzymana mie¬ szanine odlewac w cienka warstwe. Z reguly ko- 15 . rzystne jest wytwarzanie wkladek przez odlewa¬ nie lub wyciskanie, znanymi sposobami. Mieszani¬ ne uzyskana w drodze odlewania lub wyciskania mozna nastepnie podzielic na odpowiedniej wiel¬ kosci wkladki dooczne. Przykladowo, material od- 20 lany lub sprasowany w warstwy o grubosci 0,5— —1,5 mm mozna pokroic na odpowiednie wkladki w ksztalcie kwadratów, prostokatów, kól, pólkoli itp., zawierajacych pozadana ilosc czynnego sklad¬ nika. Prostokatne segmenty odlewu lub sprasowa- 25 nego filmu o grubosci 0,5—1,5 mm mozna pociac na prostokatne plytki o wymiarach 4 X 5—15 mm lub ksztaltki owalne o porównywalnej wielkosci.Otrzymane w drodze wyciskania prety o srednicy 0,5—1,5 mm mozna pociac na odcinki, zawiera- 30 jace pozadana ilosc leku. Przykladowo, odpowied¬ nie sa 10 mm odcinki pretów o srednicy 1,0— —1,5 mm. Wkladki mozna równiez formowac bez¬ posrednio w drodze odlewania wtryskowego. W kazdym przypadku, tak wytworzone wkladki do- 35 oczne winny byc tak uformowane, by nie mialy ostrych krawedzi lub narozy, mogacych spowodo¬ wac uszkodzenie oka.Wkladki dooczne moga równiez zawierac zmiek¬ czajace je plastyfikatory. Plastyfikatory te musza 40 oczywiscie równiez byc calkowicie rozpuszczalne w cieczy lzowej oka. Odpowiednim plastyfikato¬ rem jest przykladowo woda, glikol polietylenowy, glikol propylenowy, gliceryna, trójmetylopropan, glikol dwu- i trójpropylenowy, hydroksypropylo- 45 sacharoza itp. Typowa zawartoscia takiego plasty¬ fikatora we wkladce dooczne} jest 0—30% wago¬ wych. Szczególnie korzystnym plastifikatorem jest woda, w ilosci co najmniej 5%, a lepiej co naj¬ mniej10%. 50 W praktyce stosuje sie dodatek wody w ilosci —20%, poniewaz taka ilosc latwo mozna wpro¬ wadzic, a nadaje ona wkladce pozadany stopien zmiekczenia. Plastyfikacje * produktu leczniczego , woda przeprowadza sie w drodze kontaktowania 55 go z powietrzem o wilgotnosci wzglednej co naj¬ mniej okolo 40%, az do wchloniecia przezen co najmniej okolo 5% wody. Korzystnie wilgotnosc wzgledna powietrza wynosi 60—99%, a kontakt produktu z powietrzem utrzymuje sie az do wchlo- 60 niecia przezen 10—20% wody.Pamoesan pilokarpiny mozna stosowac w srod¬ kach leczniczych razem z innymi lekami jak an¬ tybiotyki /Maktamowe, tetracykliny, chloramfeni¬ kol, neomycyna, gramicydyna, bacytracyna, sulfo- 65 namidy, gentamycyna, kanamycyna, nitrofurazany itp., zwiazki przeciwhistaminowe i przeciwdziala¬ jace przekrwieniu, takie jak pirylamina, chloefeni- ramina, tetrahydrazolina, antazolina itp., srodki, przeciwzapelne, jak kortizon, hydrokortizon, beta- metazon, deksametazon, fluorokortolon, predniso- lon, triamcinolon, indometacyne, itp., srodki zwe¬ zajace zrenice i przeciwcholinoe§terazowe, jak echotiofan, pilokarpina, salicylan fizostygminy,, fluorofosforan dwuizopropylu itp., 'srodki rozszerza¬ jace zrenice, jak atropina, homatropina, skopola¬ mina, hydroksyamfetamina itp. oraz inne leki, sto¬ sowane w schorzeniach oczu.Powyzsze leki i ich pochodne, takie jak sole, pochodne kowalencyjne, np. estry lub amidy lub inne leczniczo czynne postacie mozna mieszac l hydroksypropyloceluloza i formowac w rozpusz¬ czalne w wodzie wkladki do leczenia róznych cho¬ rób oczu. Takie postacie sa szczególnie korzystne w przypadkach schorzen wymagajacych przedlu¬ zonego wprowadzania leku np. uveitis czy jaskrze lub schorzen rogówki, jak np. ropne zapalenie ro¬ gówki, zapalenie rogówki wywolane wirusem 0- pryszczki lub pólpascca, acne rosacea, sródmiazszo¬ we zapalenie rogówki itp., schorzen galki ocznej, jak wytrzeszcz lub zapalenie okostnej i schorzen, spojówki, jak sluzoworopne zapalenie spojówki i zapalenie oka.Omawiany sposób wprowadzania leków ocznych mozna stosowac równiez w przypadku koniecznosci przeprowadzania zabiegów pooperacyjnych, po chi¬ rurgicznych operacjach siatkówki lub operacjach usuwania zacmy.Sposób wprowadzania leku w postaci rozpusz¬ czalnej w wodzie wkladki jest szczególnie uzytecz¬ ny przy wprowadzaniu pamoesainu pilokarpiny w leczeniu jaskry, choroby charakteryzujacej sie wzrostem cisnienia wewnatrzocznego.Z reguly dooczne wkladki zawieraja 1,0—35% leku, 65—99,9% hydroksypropylocelulozy i 0—30% plastyfikatora, korzystnie wody. W specjalnych przypadkach ilosci te moga byc zmienione, w celu zwiekszenia lub zmniejszenia dawki leku.Badania porównawcze dzialania pamoesanu pilo¬ karpiny oraz innych soli pilokarpiny. Przygotowano 2 próbki: mieszanine 25 g pamoesanu pilokarpiny o wielkosci ziarna 60 mesh oraz 75 g hydroksypro- pylocelulozy o wielkosci ziarna 60 mesh (Kilucel GF) oraz analogiczna mieszanine z zastosowaniem chlorowodorku pilokarpiny. Próbki te dokladnie zmielono, stosujac konwencjonalne sposoby miele¬ nia suchych proszków, jak mozdzierz i tluczek, mieszalnik z podwójna oslona, mieszalnik plane¬ tarny itp. Nastepnie mieszanine przesiewa sie przez sito 30 mesh i powtórnie sie miele. Mala ilosc (2—5 g) mieszaniny umieszcza sie nastepnie posrod¬ ku czystej plytki aluminiowej o grubosci 0,6998 cm, którego powierzchnia pokryta byla smarem takim, jak aerozolowo natryskiwana lecytyna. Regulator grubosci (podkladka regulacyjna) okolo 1 mm u- mieszczona byla na kazdym z czterech rogów plyt¬ ki aluminiowej. Na plytce tej umieszczono druga nasmarowana plytke aluminiowa o grubosci 0,-6998 cm, po czym calosc umieszczono w prasie hydraulicznej,, np. Model B Carver Press, pomie-98 625 dzy dwiema plytami dociskowymi -p wymiarach X 15 cm, zaopatrzonymi w urzadzenia grzejne i chlodzace; góre i dól plyt dociskowych ogrzano uprzednio do temperatury 93^. Prase nastepnie zamknieto, a materialy poddano nadcisnieniu 4536 kg., utrzymujac plyty dociskowe w tej samej tem¬ peraturze. Po 1 minucie przez plyty przepuszczano zimna wode, aby oziebic produkt jeszcze pod cis¬ nieniem. Po okolo 2 min. cisnienie zlikwidowano i wyjeto produkt w postaci cieniutikiej plytki. Ply¬ tke te pocieto * na male prostokaty o wymiarach okolo 11,1 mm X 1,6 mm, i o grubosci okolo 1,0 mm, z których kazdy zawieral 2 mg pilokarpiny na dawke jednostkowa.Czas zaniku in vivo oraz calkowite zwezenie zrenic tak wytworzonych wkladek doocznych ozna¬ cza sie w nastepujacy sposób: Jako zwierzeta doswiadczalne stosuje sie biale króliki rasy nowozelandzkiej w wieku 4—5 mie¬ siecy, o wadze 3—3,5 kg, samce i samice dobrane losowo w serie po 6 sztuk. Zwierzeta utrzymuje sie w klatkach, w pomieszczeniu ze stalym oswiet¬ leniem o malej intensywnosci. Przed próba zwie¬ rzeta jednokrotnie przyzwyczaja sie do jej warun¬ ków (laboratorium, klatki itp.). Przerwa miedzy dwiema próbami, wykonanymi na tym samym zwierzeciu, musi wynosic co najmniej 14 dni, a na jednym zwierzeciu wykonuje sie 5 prób. Zwierze¬ ta przyzwyczaja sie do otoczenia w ciagu godziny i po wstepnych pomiarach do worka spojówkowe¬ go jednego oka wprowadza im badany zwiazek w postaci stalej wkladki doocznej. Drugie oko stano¬ wi kontrole. Mierzy sie srednice zrenicy i ohlicza wartosc przecietna oraz granice ufnosci dla P ^ ^ 0,05 w kazdej serii (6 zwierzat). Srednice zre¬ nicy mierzy sie zrenicomierzem LUNEAU & COF- FIGNON. Instrument ten podaje wiazke czerwone¬ go swiatla na plaszczyzne teczówki. Regulowana przeslona dobiera sie srednice wiazki tak, by po¬ krywala sie ona ze srednica zrenicy. Srednice przeslony odczytuje sie bezposrednio w milimet¬ rach. Wyniki prób zestawiono w tablicy 1.Przyklad I. Wytwarzanie pamoesanu pilo¬ karpiny. Do roztworu 20,7 g pilokarpiny w 20 ml wody dodaje sie stechiometryczna ilosc 19,3 g kwa¬ su pamoesowego. Calosc miesza sie w ciagu 3 go¬ dzin do otrzymania jednorodnej oleistej mieszani¬ ny barwy brunatnej. Mieszanine wstawia sie do eksykatora, utrzymywanego^ w 50—60°C pod cis¬ nieniem 560 mm Hg. Codziennie naczynie z mie¬ szanina wyjmuje sie z eksykatora, zbiera z po¬ wierzchni wysuszona warstwe i miele ja na pro¬ szek, po czym naczynie z pozostalym w nim ole¬ jem ponownie wprowadza do eksykatora. Opera¬ cje te powtarza sie do calkowitego wysuszenia oleju. Wydajnosc przekracza 90%. Produkt zawiera 3,15°/o wilgoci.Analiza elementarna, wartosci obliczone: N 6,98%, C 67,31%, H 5,77%, wartosci znalezione: N 6,8 i 7,14%, C 64,75 i 65,01%, H 6,17 i 6,15%, wartosci obliczone dla substancji bezwodnej: N 6,76%, C 65,19%, H 5,95%.Przyklad II. 25 g pamoesanu pilokarpiny o uziarnieniu 60 mesh i 75 g hydroksypropylocelulo- 6 Tablica 1 Preparat 1 Chlorowodorek pilokarpiny, Klucel GF, owalna wkladka (11,1 mm X X 1,6 mm X 1,0 mm); ciezar calkowity 12,0 mg; zawiera 2,0 mg pilokarpiny w odniesieniu do wolnej zasady Pamoesan pilokarpiny, Klucel GF, owalna wkladka (11,1 mm X 1,6 mm X 1,0 mm) ciezar calkowity 12,0 mg, zawiera 2,0 mg pilokar¬ piny w odniesieniu do wolnej zasady Sumaryczna czynnosc zwezania zre- nicx) (cm2) 24 34 *) Sumaryczna czynnosc zwezania -zrenic jest równowazna sumarycznej reakcji biologicznej; wy¬ raza sie ja jako powierzchnie pod odcinkiem krzy¬ wej zaleznosci srednicy zrenicy od czasu, od mo¬ mentu wprowadzenia preparatu do momentu po¬ wrotu srednicy zrenicy do wartosci kontrolnej.Sumaryczna reakcje biologiczna, wyrazona jako te powierzchnie, oblicza sie z wykresu zaleznosci wielkosci zrenicy wzgledem czasu dla oka, trakto¬ wanego w porównaniu do analogicznej wartosci dla oka kontrolnego. zy (KLUCEL HF) o uziarnieniu 60 mesh doklad¬ nie miesza sie konwencjonalnym sposobem miesza¬ nia suchych proszków, np. rozcierajac tluczkiem w mozdzierzu lub w mieszalniku misowym lub planetarnym. Mieszanine przesiewa sie nastepnie przez sito 30 mesh i ponownie miesza. Mala ilosc (2—5 g) mieszaniny umieszcza sie w srodku czystej, suchej plyty aluminiowej o grubosci okolo 0,7 mm, pokrytej substancja czarna, taka jak" lecytyna w aerozolu i w kazdym z czterech narozy plyty u- mieszcza sie regulatory grubosci (podkladki) o wy¬ sokosci 1 mm. Plyte przykrywa sie druga plyta aluminiowa o grubosci okolo 0,7 mm, równiez sma¬ rowana i calosc wprowadza sie do prasy hydrau¬ licznej, takiej jak np. Model B Carver Press, mie¬ dzy dwie plyty o wymiarach 15 X 15 cm, wyposa¬ zone w urzadzenia do ogrzewania i chlodzenia.Górna i dolna plyte podgrzewa sie uprzednio do 93°C. Prase nastepnie zamyka sie i poddaje ma¬ terial cisnieniu 4500 kg, utrzymujac plyty w tej samej temperaturze. Po uplywie minuty przez ply¬ ty przepuszcza sie zimna wode w celu oziebienia produktu, utrzymujac w czasie tej operacji cisnie¬ nie na niezmienionym poziomie. Po uplywie dal¬ szych 2 minut zdejmuje sie cisnienie i wyjmuje produkt, który ma postac cienkiej plyty. Plyte te tnie sie ma prostokaty o przyblizonych wymiarach X 4 mm i grubosci okolo 0,8 mm, zawierajacych po okolo 2—4 mg pilokarpiny. Tak wytworzone wkladki dooczne bada sie na czynnosc zwezania zrenic królika. Innej grupie królików wprowadza sie konwencjonalny roztwór pilokarpiny w ilosci, zawierajacej równowazna dawke tego leku. Wyni¬ ki prób przedstawiono w tablicy 2. 40 45 50 55 6098 625 Tablica 2 Czas (godzin) 0 0,5 1,5 3,5 6 7 8 9 io Przecietna srednica zrenicy — mm 1 kontrola 7,5 7,3 7,3 7,4 7,5 7,4 7,4 7,4 7,4 konwencjonalny roztwór pilokar¬ piny ,2 * 5,6 6,7 7,4 — — — ¦— prostokatne wkla¬ dki z pamoesa- nem pilokarpiny ,2 4,8 ,0 ,5 | ,7 I ,6 6,3 6,8 Dane, przedstawione w tablicy 2, wykazuja przedluzenie efektu rozszerzania zrenicy w przy¬ padku wprowadzenia pilokarpiny w postaci pro¬ stokatnej wkladki doocznej z matryca hydroksy- propylocelulozowa.Powyzsze wkladki dooczne umieszcza sie w ko¬ morze i w ciagu 2 dni kontaktuje w temperaturze pokojowej z powietrzem o wzglednej wilgotnosci 88%. W tym czasie poczatkowa waga wkladek, wynoszaca okolo 18 mg, zwieksza sie do okolo mg, wskutek wchloniecia okolo 2 mg, czyli, w odniesieniu do poczatkowej wagi, okolo 11% wo¬ dy. Plastyfikujacy wplyw wody czyni wkladki wiekszymi.Przyklad III. Mieszanine pamoesanu pilo¬ karpiny i hydroksypropylocelulozy, otrzymana w sposób, opisany w przykladzie II, przetwarza sie w wyciskane wlókno za pomoca konwencjonalne¬ go urzadzenia do wyciskania. Przetwarzanie prze¬ prowadza sie w nastepujacy sposób: Stosuje sie aparat Custom Scientific Instrument Mini-Max Molder (Model CS-183). Urzadzenie re¬ gulujace temperature aparatu nastawia sie na 200°C. Po doprowadzeniu aparatu do odpowiedniej temperatury wlacza sie wirnik i do zbiornika oko¬ lo 0,5 g sproszkowanej mieszaniny. Przy stalej sile naciagu wyciska sie wlókno o pozadanej srednicy (od ponizej 1 do 2 mm), srednice wlókna okresla 8 sila, wywierana ma goraca wyciskana mase. Wlók¬ no (pret) tnie sie na kawalki o dlugosci okolo mm, zawierajace po 1,9 mg pilokarpiny, a na¬ stepnie poddaje badaniom na czynnosc zwezania zrenicy królika w sposób, opisany powyzej przed przykladami. Wyniki badan przedstawiono w ta¬ blicy 3.Tablica 3 Czas (godzin) o • 0,5 1,5 3,5 1 6 7 8 1 9 Przecietna srednica zrenicy — mm 1 Kontrola 7,5 7,4 7,3 7,4 7,4 7,5 7,5 7,6 Wyciskane wlókno ,3 ,3 ,9 ,5 ,7 6,0 6,2 | 45 Powyzsze wkladki dooczne umieszcza sie w ko¬ morze i w ciagu 2 dni kontaktuje w temperaturze pokojowej z powietrzem o wzglednej wilgotnosci 88%. W tym czasie ciezar wkladek z poczatkowej wartosci okolo 18 mg zwieksza sie do okolo 20 mg, wskutek wchloniecia okolo 2 mg, czyli, w odnie¬ sieniu do poczatkowej wagi, okolo 11% wody. Pla¬ styfikujacy wplyw wody czyni wkladki bardziej miekkimi. Wkladki dooczne mozna równiez for¬ mowac metowa wtryskowa, stosujac to samo urza¬ dzenie i pojedyncza lub wielokomorowa forme. PL

Claims (1)

Zastrzezenie patentowe

1. Sposób wytwarzania pamoesanu pilokarpiny, znamienny tym, ze pilokarpine w wodnym roztwo¬ rze traktuje sie kwasem pamoesowym w stosunku stechiometrycznym, mieszajac, w ciagu 3 godzin, po czym otrzymana oleista brazowa mieszanine doprowadza sie do postaci stalego proszku za po¬ moca powtarzalnego wytwarzania pod zmniejszo¬ nym cisnieniem stalej blonki na powierzchni oleistej mieszaniny, usuwania tej blonki i mielenia jej. LZG Zakl. Nr 3 w Pab. zam. 725-78 nakl. 100+20 egz. Cena 45 zl PL