Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 9-ti lo)-l1,12-seco-prostaglandyn o ogólnym wzorze 1, ewentualnie w postaci soli z farmakologicznie do¬ puszczalnym kationem takim jak kation metalu 5 alkalicznego, metalu ziem alkalicznych, z amina taka jak amoniak, pierwszo- lub drugorzedowa amina taka jak metyloamina lub dwumetyloamina, czwartorzedowym wodorotlenkiem amoniowym ta¬ kim jak wodorotlenek czterometyloamoniowy lub io czteroetyloamioniowy. We wzorze 1 A oznacza gru¬ pe metylenowa lub atom tlenu, R4 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, n oznacza liczbe 0, 1 lub 2, R9 oznacza grupe metylowa, etylowa lub 2-hydroksyetylowa, a R10 oznacza ewentualnie roz- 15 galeziony rodnik alkilowy o 3—6 atomach wegla lub rodnik 4,4,4-trójfluorobutylowy.Sposób wedlug wynalazku polega na wytwarza¬ niu zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym A, R4 i na maja poprzednio podane znaczenie, R9 oz- 20 nacza rodnik metylowy, etylowy, 2-hydroksyety- lowy lub 2-metoksyetylowy a R10 oznacza ewen¬ tualnie rozgaleziony rodnik alkilowy zawierajacy 3—6 atomów wegla, lub rodnik 4,4,4-trójfluorobu¬ tylowy. 25 Sposób ten w zasadzie polega na sukcesywnym alkilowaniu w dowolnej kolejnosci malonianu dwu-IIIrzed.-butylu w obecnosci wodorotlenku so- # dowego chlorowcopodstawionymi estrami o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza atom chlorowca, 30 a R11 oznacza rodnik etylowy lub metylowy, i o ogólnym wzorze 3, a nastepnie ogrzewaniu pow¬ stalego odpowiednio podstawionego estru kwasu malonowego 10 ogólnym wzorze 4, w obecnosci sil¬ nego kwasu (kwasu p-toluenosulfonowego lub H2S04 w obojetnym rozpuszczalniku) w celu eli¬ minacji izobutylenu i dwutlenku wegla z wytwo¬ rzeniem kluczowego produktu posredniego o ogól¬ nym wzorze 5. Karboksydwuester o ogólnym wzo¬ rze 8 traktuje sie nastepnie czerwonym tlenkiem rteciowym i bromem, powodujac zastapienie funk¬ cji karboksylowej przez brom.Otrzymany bromozwiazek traktuje sie merka- ptanem nizszego alkilu w metanolu lub etanolu w celu usuniecia podstawnika bromowego i wy¬ tworzenia pochodnej zwiazku o ogólnym wzorze 4, posiadajacego funkcje wodorotlenowa i karboksy¬ lowa chronione w postaci estrów. Tenalkilotiozwia- zek poddaje sie nastepnie zasadowej hydrolizie ((rozcienczonym NaOH lub KOH w metanolu, eta¬ nolu lub czterowodorofuranie), wytwarzajac jeden ze zwiazków z korzystnej podgrupy o ogólnym wzorze 1, w którym n=0. Ten tiazwiazek o ogól¬ nym wzorze 1 przez utlenianie metanadjodanem so¬ dowym w rozcienczonym roztworze NaHCOa prze¬ prowadza sie w odpowiedni zwiazek z grupa sul- finylowa o ogólnym wzorze 1, w którym n=l lub przez utlenianie nadtlenkiem wodoru (30% roztwór H2Oz w wodzie) w rozpuszczalniku takim jak eta¬ nol, izoPrOH i kwas octowy otrzymuje sie zwiazek 97 688 «3 97 688 4 z grupa sulfonylowa o ogólnym wzorze 4, w któ¬ rym n=2.Nalezy zauwazyc, ze atom wegla, przy którym podstawiony jest podstawnik H i grupa OH jest asymetryczny. Sposobem wedlug wynalazku wy¬ twarza sie stereoizomery, w których centrum asy¬ metryczne znajduje sie wylacznie w jednej lub drugiej z dwóch mozliwych konfiguracji R i S.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 nazwano 11,12-seco- -prostaglandynami ze wzgledu na ich strukturalne powinowactwo z wystepujacymi w naturze pros- taglandynami.Zwiazki, wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku nadaja sie do stosowania jako zwiazki czynne farmakologicznie. Podawane doustnie, dzialaja one aktywnie przy leczeniu stanów, wrazliwych na dzialanie naturalnych prostaglandyn. Zwiazki te na¬ daja sie do leczenia róznych chorób skóry, takich jak luszczyca, alergiczne zapalenia skóry, zwykle zapalenia skóry, postacie zapalen skóry wywoly¬ wane podraznieniami zewnetrzne alergiczne zapa¬ lenia skóry, rak, luszczycy komórek skóry, lusko- wacenie, powstawanie ,*rybiej luski", nadmierne rogowacenie naskórka, przedrakowe rogowacenie powodowane przez slonce, rogowacenie nienowo- tworowe, tradzik i lojotokowe zapalenie skóry u ludzi, jak równiez alergiczne zapalenia skóry i parch u zwierzat domowych.Niektóre ze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa szczególnie skuteczne do ha¬ mowania agregacji plytek krwi, stymulowanej ko¬ lagenem aby spowodowac agregacje plytek krwi, i tym samym hamujac agregacje, nadaja sie do za¬ pobiegania powstawaniu skrzepów.Ponadto niektóre ze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku dzialaja szczególnie skutecznie w kierunku zwolnienia wzrostu hormo¬ nów gruczolów przysadkowych, zarówno w pró¬ bach in vivo jak i in vitro. Stwierdzono,ze zwiazki wykazujace aktywnosc w tych próbach nadaja sie do stymulowania wzrostu wydzielania hormonów zle funkcjonujacych gruczolów przysadkowych.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku podaje sie zewnetrznie lub ukladowo (tzn. do¬ zylnie, podskórnie, domiesniowo, doustnie, doodby¬ tniczo lub przez aerozolizacje w postaci sterylnych wszczepów o dlugim dzialaniu.Kompozycje farmaceutyczne sporzadza sie w po¬ staci sterylnych zawiesin lub roztworów do iniek¬ cji badz stalych, farmakologicznie dopuszczalnych tabletek lub kapsulek do podawania doustnego.Sa one przeznaczone takze do podawania podjezy¬ kowego lub do stosowania w postaci czopków.Szczególnie korzystne jest sporzadzanie kompozy¬ cji do latwego i taniego podawania w jednorodnej dawce w postaci do dawkowania jednostkowego.Uzywane tu okreslenie „postac do dawkowania je¬ dnostkowego" odnosi sie do oddzielonych fizycznie jednostek, nadajacych sie jako dawki jednostkowe dla ludzi i zwierzat, przy czym kazda jednostka zawiera przewidziana, tak obliczona ilosc substan¬ cji aktywnej w polaczeniu z zadanymi srodkami farmaceutycznymi, aby wywolywac pozadany efekt biologiczny.Korzystnie kompozycje farmaceutyczne sporza¬ dza sie w postaci wodnych roztworów lub olejków o stezeniu 2—50 mg/ml. Nizsze stezenia wymagaja zbytecznej ilosci wody. Stezenia powyzej 50 mg/ml sa trudne do utrzymania i unika sie ich.Latwosc wytworzenia zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku czynia je szczególnie obiecujacymi do stosowania w lecznictwie wetery¬ naryjnym, w którym zakres ich stosowania jest porównywalny z zakresem stosowania do leczenia ludzi.Z punktu widzenia terapeutyki czesto korzystnie jest wytwarzac zwiazki o ogólnym wzorze 1, w których asymetryczny atom wegla, przy którym sa podstawione podstawniki H i OH znajduje sie wylacznie w konfiguracji R lub S. Stwierdzono, ze odpowiednie centrum asymetryczne w naturalnych orostaglandynach wystepuje w konfiguracji S. In¬ wersja tego centrum asymetrycznego powoduje zwykle obnizenie dzialania biologicznego, chociaz niekiedy daje to znaczny wzrost selektywnosci dzia¬ lania biologicznego.W 9-tio-, 9-sulfinylo- i 9-sulfonylo-ll,12-seco- -pirostaglandynach wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku zwiazki o wylacznej konfiguracji R lub S w tym asymetrycznym centrum wytwa¬ rza sie, stosujac w sposobie wedlug wynalazku produkt posredni o ogólnym wzorze 6, który jest optycznie czynny, czyli przechodzi w stereoizome- ryczne postacie R i S.Ponizej podane przyklady blizej wyjasniaja spo¬ sób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego za¬ kresu. -12-hydroksyheksadekanokarboksylowego-l.Przyklad I. Wytwarzanie kwasu 8-metylotio- Etap A. Wytwarzanie <6-karboetoksyheksylo)ma- lonianu dwu-III-rzed. butylu. Do 57% zawiesiny wodorku sodowego w oleju mineralnym (5,05 g ciezar netto, 0,21 mola) w mieszaninie rozpusz¬ czalników, skladajacych sie z 95 ml benzenu i 95 40 ml dwumetyloformamidu wkrapla sie w ciagu 30 minut 41,09 g (0,19 mola) malonianu dwu-III-rzed. butylu. Calosc miesza sie w ciagu dalszych 30 mi¬ nut, a nastepnie wkrapla sie w ciagu 30 minut 49,80 g (0,21 mola) 7-bromoheksanokarboksylanu 45 etylu, po czym mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 4,5 godziny w temperaturze 100°C.Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna zadaje sie 380 ml wody i oddziela warstwe organiczna. War¬ stwe wodna ekstrahuje sie eterem. Polaczone roz- 50 twory organiczne przemywa sie nasyconym roz¬ tworem chlorku sodowego a nastepnie suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym. Po usunie¬ ciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie (6-karboetoksyheksylo)malioniandwu- 55 -IH-rzed. butylu w postaci oleju z wydajnoscia 70,78 g.Etap B. Wytwarzanie l-chloro-4-acetoksynonanu Etap B-l. Wytwarzanie l-chlorononanonu-4. Do odczynika Grignarda, otrzymanego z mieszaniny 60 bromku amylu (226,59 g 1,5 mola) i magnezu (36,48 g; 1,5 mola) w 100 ml eteru wkrapla sie w ciagu 1 godziny nitryl kwasu 4-chloromaslowego. (155,34 g; 1,5 mola). Mieszanie kontynuuje sie w w ciagu nastepnej godziny, po czym mieszanine 65 reakcyjna wylewa sie do mieszaniny drobno po-97 kruszonego lodu U 000 g) i stezonego kwasu sol¬ nego. Oddziela sie szybko i odrzuca warstwe ete¬ rowa. Warstwe wodna ogrzewa sie na lazni paro¬ wej w ciagu 1 godziny w celu zhydrolizowania iminy, stanowiacej produkt posredni i oddzielajac keton w postaci oleju. Po ochlodzeniu olej eks¬ trahuje sie eterem, polaczone ekstrakty przemywa sie nasyconym, roztworem chlorku sodowego i su¬ szy nad bezwodnym siarczanem sodowym. Roz¬ puszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem a pozostaly olej poddaje sie destylacji, otrzy¬ mujac 69,0 g <(26tyo) bezbarwnego oleju o tempera¬ turze wrzenia 115—117°C pod cisnieniem 14 mm Hg; pmr Etap B-2. Wytwarzanie l-chlorononanolu-14. Do zawiesiny borowodorku sodowego (6,6Z g; 0,175 mola) i wodorotlenku sodowego (1,3 g) w etanolu (310 ml) wkrapla sie w ciagu 1 godziny 1-chloro- nonanon-4 (61,4 g, 0,349 mola), utrzymujac tempe¬ rature 45—50°C. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 1 godziny bez zewnetrznego chlodzenia. Nastepnie mieszanine reakcyjna zakwasza sie stezonym kwa¬ sem solnym do punktu zmiany barwy czerwieni Kongo, uzywanej jako wskaznik, po czym oddes- tylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem etanol.Pozostalosc zadaje sie woda (200 ml) i ekstrahuje otrzymany olej eterowy. Polaczone ekstrakty prze¬ mywa sie nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym. Roz¬ puszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac 1-chlorononanol-l w postaci jas¬ nej zóltej oleistej pozostalosci z wydajnoscia 58,85 g IR (czysty) 3400 cm"1.Etap B-3. Wytwarzanie l-chloro-4-acetoksynon- anu Mieszanine l-chlorononanolu-4 (111,99 g; 0,626 mola) i bezwodnika octowego (128,0 g; 1,254 mola) ogrzewa sie w ciagu 1,5 godziny na lazni parowej.Czesci lotne usuwa sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a pozostaly olej destyluje sie, otrzymujac 88,6 g (64°/a) bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 130—133°C pod cisnieniem 14 mm Hg; pmr (CDC13) 6 0,89 (3H,t), 2,02 (3H, s CHsCOO), 3,53 <2H,t CH2C1), 4,89 (lH,m).Etap C. Wytwarzanie 2-(4-acetcksynonylo)-2-(6- -karboetoksyheksylo)malonianu dwu-III^rzed. bu¬ tylu. Do 57% zawiesiny wodorku sodowego w oleju mineralnym (5,05 g netto, 0,21 mola) w mieszani¬ nie rozpuszczalników — benzenu (95 ml) i dwu- metyloformamidu (95 ml) wkrapla sie w ciagu 30 minut (6 karboetoksyheksylo)malonian dwu-III- -rzed. butylu (69,70 g; 0,187 mola). Mieszanine kon¬ tynuuje sie w ciagu 2 godzin, po czym wkrapla sie w ciagu 30 minut l-chloro-4-acetoksynonan (46,35 g; 0,21 mola} i mieszanine ogrzewa sie w ciagu 42 godzin w temperaturze 100°C. Ochlodzona mieszanine reakcyjna zadaje sie woda (380 ml) i oddziela sie warstwe organiczna. Warstwe wodna ekstrahuje sie eterem. Polaczone roztwory orga¬ niczne przemywa sie nasyconym roztworem chlor¬ ku sodowego i suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 2-{4-acetoksynony- lo)-2-(6^karboetoksyheksylo)malonian dwu-III-rzed. butylu w postaci pozostalego oleju z wydajnoscia 688 6 104,12 g; pmr (CDC13) 8 0,88 (3H,t), 1,45 (18H,s), 2,00 (3H,s CH3COO), 4,12 (2H,q).Etap D. Wytwarzanie 8-karboksy-12-acetoksy- -heksadekanbkarboksylanu etylu. Mieszanine 2-(4- . 5 -acetoksynonylo) -2- (6-karboetoksyheksylo)malonia- nu dwu-IIIrzed. butylu (104,12 g; 0,187 mola), je- dnowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego (3,30 g) i toluenu (330 ml) ogrzewa sie w ciagu 9,5 godziny w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna* Ochlodzona mieszanine reakcyjna dokladnie prze¬ mywa sie nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym.Usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymujac 8-karboksy-12-acetoksyheksa- dekanokarboksylan etylu w postaci pozostalego oleju z wydajnoscia 74,9 g. Olej ten oczyszcza sie na kolumnie chromatograficznej z zelu krzemion¬ kowego, stosujac jako roztwór eluujacy 2P/o mie¬ szanine metanolu z chloroformem; pmr (CDCla) 60,88 (3H,t), 2,02 (3H, s CH8CÓO), 4,12 (2H,q), 10,97 (1H, s COOH).Etap E, Wytwarzanie 8-bromo-12-acetoksyheksa- dekanokarboksylanu etylu. Mieszanine 8-karboksy- -12-acetoksyheksadekanokarboksylanu etylu (31,5 g; 0,079 mola), czerwonego tlenku rteciowego (12,8 g; 0,059 mola) i czterochlorku wegla (200 ml) miesza sie w temperaturze pokojowej, wkraplajac w ciagu 1 godziny^brom ((12,6 g; 0,079 mola). Powstala* mieszanine ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w wa- runkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, a na¬ stepnie chlodzi, saczy, przemywa rozcienczonym kwasem solnym, woda, solanka i suszy nad siar¬ czanem sodowym. Roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac produkt w postaci 24,5 g pozostalego zóltego oleju. Produkt oczyszcza sie, poddajac go chromatografii na kolu¬ mnie zawierajacej 250" g zelu krzemionkowego, sto¬ sujac chloroform jako rozpuszczalnik eluujacy.Otrzymuje sie 14,4 g oczyszczonego 8-bromo-12- 40 -acetoksyheksadekanokarboksylanu etylu w posta¬ ci zóltego oleju o wspólczynniku Rf 0,49 w odnie¬ sieniu do chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym przy eluowaniu chloroformem: pmr (CDCI3) 6 0,90 <3H,t); 2,03 <3H, s CH3CO); 45 4,07 (1H, m HCBr); 4,13 (2H, q); 4,92 (1H, m HCO).Etap F. Wytwarzanie kwasu 8-metylotio-12-hy- droksyheksadekanokarboksylowego. Do roztworu sodu (3,7 g; 0,16 mola) w metanolu (150 ml) wpro¬ wadza sie w postaci pecherzyków gazowy merkap- 50 tan metylu az do zaabsorbowania 7,7 g (0,16 mola) gazu. Dodaje sie 8-bromo-12-acetoksyheksadekano- karboksylan etylu (17,8 g, 0,041 mola) i powstaly roztwór ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w warun¬ kach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie 55 dodaje sie roztwór 5,0 g wodorotlenku sodowego w 50 ml wody i kontynuuje sie ogrzewanie pod chlodnica zwrotna w ciagu jednej godziny, po czym roztwór ochladza sie, rozciencza 500 1 wody i ekstrahuje eterem. Wodny roztwór zakwasza sie 60 stezonym kwasem solnym. Wydzielajacy sie ole¬ isty kwas roztwarza sie w eterze, przemywa woda i suszy nad siarczanem sodowym. Odparowuje sie eter, otrzymujac 12,5 g surowego produktu w po¬ staci lepkiego zóltego oleju. Oczyszczanie prowadzi 65 sie przez chromatografowanie na kolumnie, zawier7 rajacej 250 g zelu krzemionkowego i stosujac jako eluant 2€/o roztwór metanolu w chloroformie.Otrzymuje sie 7,0 g (51°/o) kwasu 8-metylotio-12- -hydroksydekanokarboksylowego w postaci jasne¬ go, zóltego, lepkiego oleju; pmr (CDC13) 5 0,90 (3H,t); 2,07 (3H, s CH3S); 3,64 (1H m HCO).Postepujac jak opisano poprzednio i stosujac merkaptan etykwy zamiast merkaptanu metylo¬ wego, otrzymuje sie kwas 8-etylotio-12-hydroksy- heksanokarboksylowy.Podobnie, postepujac jak opisano poprzednio i stosujac 2-merkaptoetanol zamiast merkaptanu metylowego, otrzymuje sie kwas M2-hydroksyety- lotio)-12-hydroksyheksadekanokarboksylowy.Przyklad II. Wytwarzanie kwasu 8-metylo- sulfonylo -12- hydroksyheksadekanokarboksylowego.Mieszanine kwasu 8-metylotio-12-hydroksyheksa- -dekanokarboksylowego (otrzymanego w przykla¬ dzie I) (3,0 g; 0,009vmola) i molibdenianu amono¬ wego (0,10 g) w alkoholu izopropylowym <10 ml) miesza sie i chlodzi w kapieli z lodem, wkraplajac do niej 30% wodny roztwór nadtlenku wodoru (5 ml, 0,044 mola) z taka predkoscia, aby utrzymac temperature ponizej 20°C. Nastepnie calosc miesza sie w ciagu 16 godzin w temperaturze 25°C, roz¬ ciencza woda (75 ml) i ekstrahuje produkt chloro¬ formem, przemywa solanka i suszy nad siarczanem sodowym. Chloroform odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a surowy produkt oczyszcza sie przez chnomatografowanie na zelu krzemionko¬ wym, stosujac jako roztwór eluujacy mieszanine benzen-dioksa-kwas octowy o stosunku skladników odpowiednio 90 : 30 :1. Otrzymuje sie kwas 8-me- tylosulfonylo - 12 - hydroksyheksadekanokarboksyIo¬ wy w postaci zóltawego lepkiego oleju w ilosci 1,85 g (wydajnosc 56°/o).Przyklad III. Wytwarzanie kwasu 8-mety- losulfonylo -12- hydroksyheksadekanokarboksylowe- go. Kwas 8-metylotio-12-hydroksyheksadekanokar- boksylowy (6,7 g, 0,0202 mola), otrzymany jak w przykladzie I, rozpuszcza sie w roztworze wodoro¬ tlenku sodowego (1,0 g, 0,025 mola) w wodzie (80 ml), dodaje sie (meta)nadjodan sodowy (4,7 g, 0,022 mola) i calosc miesza sie w ciagu 17 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie odsacza sie substancje stala, a przesacz zakwasza sie kwasem solnym, uwalniajac oleisty kwasowy produkt, któ¬ ry roztwarza sie w eterze, przemywa woda i suszy nad siarczanem sodowym, po czym odparowuje sie eter pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac surowy kwas 8-metanosulfinylo-12-hydroksyheksa- dekanokarboksylowy w postaci lepkiego, zóltego oleju, w ilosci 5,8 g. Oczyszczanie prowadzi sie przez chromatografowanie na kolumnie zawierajacej 125 g zelu krzemionkowego, stosujac jako srodek eluujacy 4!°/o roztwór metanolu w chloroformie.Otrzymuje sie 2,2 g czystego kwasu 8-metylosulfi- nylo-12-hydroksyheksadekanokarboksylowegow po¬ staci bezbarwnego lepkiego oleju o wspólczynniku Rf dla chromatogramów cienkowarstwowych na zelu krzemionkowym przy uzyciu jako srodka elu- ujacego mieszaniny chloroform-metanol-kwas o- ctowy o stosunku skladników odpowiednio 96 :3 : 1 wynoszacym 0,14; pinr (3H, s CH3SO) 3,64 (1H, m CHO). 688 8 Przyklad IV. Wytwarzanie kwasu 8-<2-hy- droksyetylosulfonylo) -12- hydroksyheksadekanokar- boksylowego. Roztwór, skladajacy sie z kwasu 8-(2-hydroksyetylotio)-12-hydroksyheksadekanokar- boksylowego (6,0 g; 0,0165 mola), 30°/o wodnego roztworu nadtlenku wodoru (8ml) i alkoholu izo¬ propylowego (40ml) pozostawia sie w ciagu 18 go¬ dzin w temperaturze 25°C, po czym rozciencza sie go 140 ml wody. Oleisty produkt roztwarza sie w eterze, przemywa woda i suszy nad siarczanem sodowym. Odparowuje sie eter, otrzymujac jako pozostalosc 6,8 g surowego produktu w postaci lepkiego, zóltego oleju. Produkt ten oczyszcza sie . przez chromatografowanie na kolumnie, zawieraja- cej 125 g zelu krzemionkowego, stosujac jako sro¬ dek eluujacy 3% roztwór metanolu w chloroformie.Otrzymuje sie 2,4 g kwasu 8-{2-hydroksyetylosulfo- -nylo)-12-hydroksyheksadekanokarboksylowego w postaci bezbarwnego lepkiego oleju o wspólczyn- niku Rf na chromatogramie uzyskanym metoda chromatografii cienkowarstwowej przy uzyciu jako srodka eluujacego mieszaniny chloroform-metanol- -kwas octowy o stosunku skladników odpowiednio 95 :4: 1 wynoszacym 0,18; pmr (CDC13) 0,090 (3H, t); 2,37, (2H, t CH2C02H); 3,21 (2H, t CH2S02); 3,'66 (1H, m HCO); 4,14 (2H, t CH2OH); 5,52 (3H, s COOH i OH).Przyklad V. Wytwarzanie kwasii 8-winylo- sulfonylo-12-hydroksyheksadekanokarboksylowego.Etap A. Wytwarzanie 8-(2-hydroksyetylotio)-12- -acetoksyheksadekanokarboksylanu etylu. W roz¬ tworze sodu (9,2 g; 0,4 mola) w metanolu (300 ml) rozpuszcza sie 2-merpaktoetanol (31,2 g; 0,4 mola), dodaje 8-bromo-12-acetoksyheksadekan)okarboksylan etylu (43,5 g, 0,1 molas, otrzymany jak w przykla¬ dzie I etap E, i ogrzewa sie powstaly roztwór w ciagu 5 godzin w warunkach wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem wiekszosc metanolu a do 40 pozostalosci dodaje sie wode (350 ml) i roztwarza powstaly oleisty produkt w eterze, przemywa wo¬ da, solanka i suszy nad siarczanem sodowym. Po odparowaniu eteru otrzymuje ^sie jako pozostalosc 8- (2-hydroksyetylotio) -12 -acetpksyheksadekanokar- 45 boksylan etylu w postaci zóltego oleju, który, sto¬ suje sie w nastepnym etapie bez dalszego oczysz¬ czania.Etap B. Wytwarzanie 8-(2-chloroetylotio)-12-ace- toksyheksadekanokarboksylanu etylu. Do roztworu 50 8- (2-hydroksyetylotio) -12-acetokcyheksadekanokar- boksylanu etylu (43,2 g; 0,10 mola) w benzenie (150 ml) wkrapla sie, mieszajac, chlorek tionylu (13,1 g; 0,11 mola). Roztwór ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica 55 zwrotna a nastepnie odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem rozpuszczalnik i nadmiar chlor¬ ku tionylu, otrzymujac jako pozostalosc 8-(2-chlo- roetylo1tio)-l2-acetoksyheksaclekanokarboksylan ety¬ lu w postaci pomaranczowo-zóltego oleju. 60 Etap C. Wytwarzanie 8-(2-chloroetylosulfonylo- -12-acetoksyheksadekanokarboksylanu etylu. Roz¬ twór 8-{2-chloroetylotio)-12-acetoksyheksadekano- karboksylanu etylu (45,1 g; 0,1 mola) i 30% wodny roztwór nadtlenku wodoru (50 ml) w kwasie octo- 65 wym pozostawia sie w ciagu 20 godzin w tempe^9 97 688 raturze 25°C, po czym rozciencza sie go 600 ml wody. Oleisty produkt roztwarza sie w eterze, przemywa rozcienczonym roztworem kwasnego weglanu sodowego i czterema porcjami wody, a nastepnie suszy nad siarczanem sodowym. Odpa¬ rowanie eteru pod zmniejszonym cisnieniem daje 8-(2-chloroetylosulfonylo) - 12-acetoksyheksadekano- karboksylanu etylu w postaci jasnozóltego lepkie¬ go oleju.Etap D. Wytwarzanie kwasu 8-winylosulfonylo- -12-hydroksyheksadekanokarboksylowego. Miesza¬ nine M2-chloroetylosulfonylo)-12-acetoksyheksade- kanokarboksylanu etylu (43,5 g; 0,09 mola), wodo¬ rotlenku sodowego (14,4 g, 0,36 mola), wody (150 ml) i czterowodorofuranu (600 ml) miesza sie w ciagu 24 godzin w temperaturze 25°C. Usuwa sie wiekszosc czterowodorofuranu przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem, utrzymujac odparo¬ wywany roztwór w temperaturze 30°C lub nizszej.Pozostalosc rozciencza sie woda (800 ml) i ekstra¬ huje eterem. Wodny roztwór zakwasza sie rozcien¬ czonym kwasem solnym. Oleisty produkt roztwa¬ rza sie w eterze, przemywa woda i suszy nad siarczanem sodowym. Odparowuje sie eter, otrzy¬ mujac jako pozostalosc produkt w postaci zólta¬ wego lepkiego oleju. Oczyszczanie prowadzi sie przez chromatografowanie produktu na kolumnie z zelem krzemionkowym, stosujac jako roztwór elu- ujacy mieszanine benzen-dioksan. Otrzymuje sie kwas 8-winylosulfonylo-12-hydroksyheksadekano- karboksylowy w postaci bezbarwnego lepkiego oleju.Przyklad VI. Wytwarzanie kwasu 5-mety- losulfonylo-9-hydroksytetradecyloksyoctowego.Etap A. Wytwarzanie 4-bromobutoksyoctanu ety¬ lu. Wodorek sodu (9,0 g; 0,375 mola) przeprowadza sie w stan zawiesiny w 1,2-dwumetoksyetanie. Za¬ wiesine te miesza sie i chlodzi w lazni wypelnio¬ nej lodem, wkraplajac do niej w ciagu 1 godziny glikolan etylu (39 g; 0,375 mola) i do powstalej gestej mieszaniny dodaje sie jednorazowo 1,4-dwu- bromobutan (108 g; 0,5 mola). Mieszanine ogrzewa sie lagodnie do zapoczatkowania silnie egzoter¬ micznej reakcji, po czym ogrzewa sie ja w ciagu 3 godzin na lazni parowej i wylewa do zimnej wody. Warstwe ciezkiego oleju roztwarza sie w eterze, przemywa trzema porcjami wody i suszy nad siarczanem sodowym.. Odparowanie eteru i destylacja pozostalego oleju daje 21,3 g <24u/o) 4-bromobutoksyoctanu etylu, bezbarwny olej w temperaturze wrzenia 99—103°C pod cisnieniem 0,2 mm Hg.Etap B. Wytwarzanie [4-(karboetoksymetoksy)- -butylo]malonianu dwu-IIIrzed.-butylu. Postepuje sie jak w przykladzie I etap A z ta rózinca, ze 7- -bromoheksanokarboksylan etylu zastepuje sie 4- -bromobutoksyoctanem etylu. Otrzymuje sie [4- -(karboetoksyme.toksy)-butylo]malonian dwu-III rzed. butylu w postaci pozostalego oleju.Etapy C, D, E, F, i G. Wytwarzanie kwasu 5-me- tylosulfónylo-9-hydróksytetradecyloksyoctowego.Zwiazek ten wytwarza sie w zasadzie jak opisano w przykladzie I etapy C,D,E,F, i w przykladzie II z ta róznica, ze substancje wyjsciowa, stosowana w przykladzie I etap C, (6-karboetoksyheksylo)ma- lonian dwu-IIIrzed. butylu, zastepuje sie [(4-kar- boetoksymetoksy)-butyio]malonianem dwu-IIIrzed butylu z posrednim wytworzeniem 2-(4-acetoksyno- nylo)-2- [4-(karboetoksymetoksy)butylo]malonianu dwu-IIIrzed. butylu, 5-karboksy-9-acetoksytetrade- cyloksyoctanu etylu, 5-bromo-9-acetoksytetradecy- loksyoctanu etylu i kwasu 5-metylotio-9-hydroksy- tetradecyloksyoctowego. Produkt oczyszcza sie przez chromatografowanie na zelu krzemionkowym, otrzymujac go w postaci bardzo lepkiego, zóltawe¬ go oleju.Przyklad VII. Wytwarzanie kwasu 8-metylo- sulfonylo- 12 -hydroksylieksadecyleno-5-karboksylo- wego.Etap A. Wytwarzanie 2-(6-metoksykarbonylohe- ksyn-2-ylo-l)-2-(metylosulfonylo)octanu etylu. Do 57°/o mieszaniny wodorku sodowego w oleju mine¬ ralnym (5,05 g ciezar netto, 0,21 mola) w miesza¬ ninie rozpuszczalników takich jak benzen (95 ml) 2o i dwumetyloformamid (5 ml) wkrapla sie w ciagu minut metylosulfenylooctan etylu (33,2 g, 0,20 mola). Mieszanie kontynuuje sie w ciagu dalszych minut, po czym w ciagu nastepnych 30 minut wkrapla sie 7-bromoheksyno-5-karboksylan metylu (43,8 g, 0,20 mola) i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 80°C. - Ochlodzona mieszanine zadaje sie woda i od¬ dziela warstwe organiczna, przemywa woda, so¬ lanka i suszy nad siarczanem sodowym. Rozpusz- czalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymujac jako pozostalosc 2-(6-karbometo- ksyheksyn-2-ylo-l)-2-(metylosulfonylo)octan etylu w postaci zóltego oleju.Etap B. Wytwarzanie 2-(6-karbometoksyheksyn- * -2-ylo-l) -2- (4-acetoksynonylo) -2- (metylosulfonylo) octan etylu. Zwiazek ten wytwarza sie zasadniczo jak opisano w przykladzie I, etap C z ta róznica. ze (6-karboetoksyheksylo)malonian dwu-III.rzed. butylu zastepuje sie 2-(6-karbometoksy-2-heksyn- 40 .-l-ylo)-2-(metylosulfonylo)octanem etylu.Etap C. Wytwarzanie 8-metylosulfonylo-12-ace- toksyheksadecyno-5-karboksylanu metylu. Roztwór 2- (6-karbometoksyheksyn-2-ylo-l) -2-(4-acetoksyno- nylo)-2-metylosulfonylo)octanu etylu (48,8, g; 0,1 45 mola), wody (3,6 g; 0,2 mola) i chlorku sodowego (6,5 g, 0,11 mola) w 120 ml dwumetylosulfotlenku ogrzewa sie w ciagu 6 godzin w * temperaturze 130—150°C az do czasu zakonczenia wydzielania sie dwutlenku wegla. Mieszanine chlodzi sie, za- 50 daje 400 ml wody a oleisty produkt roztwarza sie w eterze, przemywa woda i suszy nad siarczanem sodowym. Odparowanie eteru pod zmniejszonym cisnieniem daje 8-metylosulfonylo-12-acetoksyhe- ksadecyno-5-karboksylan metylu w postaci zóltego 55 lepkiego oleju.Etap D. Wytwarzanie kwasu 8-metylosulfonylo- -12-hydroksyheksadecyno-5-karboksylowego. Do roz¬ tworu wodorotlenku sodowego (12,0 g, 0,3 mola) w wodzie (120 ml) i metanolu (600 ml) dodaje sie eo 8-metylosulfonylo-12-acetoksyheksadecyno-5-karbo- ksylanu metylu (41,6 g, 0,10 mola). Otrzymany roz¬ twór ogrzewa sie w ciagu 24 godzin w tempera¬ turze 55—60°C, usuwa sie przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem wiekszosc metanolu a 65 pozostalosc rozcitncza sie woda i ekstrahuje ete-97 688 11 12 rem. Wodny roztwór zakwasza sie stezonym kwa¬ sem solnym. Wydzielony produkt roztwarza sie w eterze, przemywa woda i suszy nad siarczanem sodowym. Odparowanie eteru pod zmniejszonym cisnieniem daje jako pozostalosc kwas 8-metylo- sulfonylo- 12-hydroksyheksadecyno- 5-karboksylowy w postaci zóltego, lepkiego oleju. Oczyszczanie produktu prowadzi sie przez chromatografowanie na kolumnie z zelem krzemionkowym, stosujac jako roztwór eiuujacy 2% roztwór metanolu w chloroformie. Otrzymany oczyszczony produkt ma postac bezbarwnego, lepkiego oleju.Przyklad VIII. Wytwarzanie kwasu 8-mety- losulfonylo -12- hydroksy - cis-heksadeceno-5-karbo- ksylowego. Kwas 8-metylosulfonylo-12-hydroksy- heksadecyno-5-karboksylpwy (Przyklad X) (3,6 g, 0,01 mola) rozpuszcza sie w 50 ml octanu etylu, dodaje sie katalizator Lindlar (1,0 g) i mieszanine podaje sie uwodornieniu w temperaturze 25°C pod cisnieniem 1 atmosfery. Po zaabsorbowaniu 0,01 mola wodoru usuwa sie katalizator przez odsaczenie a rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Oleista, pozostalosc stanowiaca surowy produkt oczyszcza sie metoda chromatografii ko¬ lumnowej na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluant 2% roztwór metanolu w chloroformie.Otrzymuje sie kwas 8-metylosulfonylo-12-hydro- ksy-cis-heksadeceno-5-karboksylowy w postaci bez¬ barwnego, lepkiego oleju.Przyklad IX. Wytwarzanie kwasu 8-metylo- sulfonylo -12 -hydroksyheksadeceno -10 -karboksylo- wego.Etap A. Wytwarzanie l-bromo-4-acetoksynone- nu-2. Mieszanine 4-acetoksynonenu-2 (73,5 g, 0,4 mola), N-bromoimidu kwasu bursztynowego (80,0 g, 0,45 mola) i czterochlorku wegla (500ml) poddaje sie wrzeniu w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrot¬ na. Nastepnie mieszanine chlodzi sie i usuwa, przez odsaczenie zawieszony, w niej imid kwasu bursz¬ tynowego. Roztwór w czterochlorku wegla przemy¬ wa sie rozcienczonym roztworem kwasnego wegla¬ nu sodowego i woda, po czym suszy sie go nad siarczanem sodowym. Czterochlorek wegla odparo¬ wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozosta¬ ly olej destyluje sie, otrzymujac 62 g (59%) 1-bro- mo-4-acetoksynonenu-2 w postaci jasnozóltego oleju o temperaturze wrzenia 110—112°C pod cis¬ nieniem 0,1 m Hg.Etap B, C i D. Wytwarzanie kwasu 8-metylosul- fonylo -12-hydroksyheksadeceno-10-karboksylowego.Postepuje sie jak w przykladzie III etap C, D i E, z ta róznica, ze wyjsciowy l-jodo-4-acetoksynonan zastepuje sie równowazna iloscia l-bromo-4-aceto- ksynonanem z wytworzeniem jako produktów po¬ srednich 8-karbometoksy-8-metylosulfonylo-12-ace- toksyheksadeceno-10-karboksylanu metylu i 8-me¬ tylosulfonylo- 12 -acetoksyheksadeceno-10-karboksy- lanu metylu.Przyklad X. Wytwarzanie kwasu 8-metylo- sulfonylo-12, (S) -hydroksyheksadecyno-10-karboksy- lowego.Etap A-l. Wytwarzanie 3(S)-acetoksyoktynu-l.(S)-oktyn-l-ol-3 (100; g 0,794 mola) rozpuszcza sie W pirydynie (79 g, 1,0 mola) i do otrzymanego roz¬ tworu wkrapla sie w ciagu jednej godziny, mie¬ szajac, bezwodnik octowy (81,6 g, 0,80 mola). Tem¬ peratura roztworu wzrasta do 45°C. Roztwór ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 55°C, po czym ochladza sie go i wylewa do 200 ml 5% roztworu kwasu solnego, chlodzonego lodem.Oleisty produkt roztwarza sie w eterze, przemywa sie i solanka, po czym suszy nad siarczanem so¬ dowym. Eter odparowuje sie a pozostaly olej des¬ tyluje, otrzymujac 106,4 g (80%) 3 (S)-acetoksyok- in tanu-1 o temperaturze wrzenia 91—92°C pod cis¬ nieniem 15 mm Hg, [a] JJ= 79° (C 3,0, CHC13).Etap A-2. Wytwarzanie l-dwuetyloamino-4(S)- -acetoksynonynu-2. Mieszanine 3(S)-acetoksyokty- nu-1 (58,5 g, 0,35 mola), dwuetyloaminy (28,5 g. 0,39 mola), pairaformaldehydu (13,8 g; 0,46 mola) i p-dioksanu (60 ml) ogrzewa sie w ciagu 17 go¬ dzin na lazni parowej pod chlodnica zwrotna. Po¬ wstaly roztwór chlodzi sie i rozciencza 250 ml eteru, po czym ekstrahuje sie go 300 ml 5% roz- tworu kwasu solnego. Kwasny ekstrakt wodny al- kalizuje sie 10% rozitworem wodorotlenku sodowe¬ go. Uwodniona amine roztwarza sie w eterze, przemywa woda i solanka a nastepnie suszy nad siarczanem sodowym. Odparowuje sie eter i de- styluje oleista pozostalosc, otrzymujac 73,1 g (89%) l-dwuetyloamino-4-(S)-acetoksynonynu-2 o tempe¬ raturze wrzenia 103—109°C pod cisnieniem 0,3 mm; [a]2« =80°(C 3,3 CHC13).Etap A-3. Wytwarzanie l-bromo-4(S)-acetoksyno- nynu-2. Roztwór l-dwuetyloamino-4(S)-acetoksyno- nynu-2 '(50,6 g, 0,20 mola) i bromocyjanu {21,2 g; 0,20 mola) w eterze .{250 ml) pozostawia sie do lodstania w ciagu 18 godzin w temperaturze 25— —27°C. Roztwór eterowy przemywa sie 5% roz¬ tworem kwasu solnego, woda i solanka, po czym suszy sie go nad siarczanem sodowym. Odparowu¬ je sie eter i destyluje oleista pozostalosc. Po prze¬ dgonie zawierajacym dwuetylocyjanoamid odbiera sie 34,1 g (65%) l-bromo-4(S)-acetoksynonynu-2 o temperaturze wrzenia 97—105°C pod cisnieniem 0,2 mm Hg; [a]2* = 83° (C 3,7, CHC13).Etapy B, C i D. Wytwarzanie kwasu 8-metylosul- fonylo-12(S)-hydrpksydecyno-10-karboksylowego. 45 Postepuje sie jak w przykladzie 3, etapy C, D i E, z ta róznica, ze l-jodo-4-acetoksynonan zastepuje sie równowazna iloscia l-bromo-4(S)-acetoksynony- nu z kolejnym wytwarzaniem jako produktów po¬ srednich 8-karbometoksy-8-metylosulfonylo-12(S)- 50 -acetoksyheksadecyno-10-karboksylanu metylu i 8- -metylosulfonylo-12(S)-acetoksyheksadecyno-10-kar- boksylanu metylu.Przyklad XI. Postepujac jak podano poprze¬ dnio w opisie i wczesniejszych przykladach Jub 55 stosujac odmiany opisanych sposobów oczywiste dla znawcy, ze wskazanych substancji wyjsciowych poprzez wymienione nizej produkty posrednie wy¬ twarza sie nastepujace zwiazki: 1. Kwas 8-metylosulfionylo-12 60 decyno-10-karboksylowy, stosujac jako substancje wyjsciowa R-oktyn-l-ol-3 i wytwarzajac kolejno nastepujace produkty posrednie: (a) 3(R)-acetoksyoktyn-l; [a]JJ+ 70 (C 3,1,CHC1,) (b) l-dwuetyloamino-4(R)-acetoksynonyn-2, [a]JJ + + 74 (C 3,2,CHCL) 6513 97 688 14 (c) l-bromo-4(R)-acetoksynonyn-2, [a]26+ 75 (C, '3,2,CHC1J (d) 8-karbometoksy-8-metylosulfonylo- 12 (R) -aceto- ksyheksadecyno-10-karboksylan metylu (e) 8-metylosulfonylo - 12 (R) -acetoksyheksadecync- -10-karboksylan metylu. 2. Kwas 8-metylosulfonylo-12(S)-hydroksyheksa- dekanokarboksylowy, stosujac jako substancje wyjsciowa kwas 8-metylosulfonylo-12(S)-hydroksy- heksadecyno-10-karboksylowy. 3. Kwas 8-metylosulfonylo-13(R)-hydroksyheksa- dekanokarboksylowy, stosujac jako substancje wyjsciowa kwas 8-metylosulfonylo-12(R)-hydroksy- heksadecyno-10-karboksylowy. 4. Kwas 8-metylosulfonylo-12-hydroksy-12-mety- loheksadekanokarboksylowy, stosujac jako sub¬ stancje wyjsciowa kwas 8-metylosulfonylo-12-hy- droksyheksadekanokarboksylowy i wytwarzajac kolejno nastepujace produkty posrednie: (a) kwas 8-metylosulfonylo - 12 - ketoheksadekanckarboksylo- wy, (b) kwas 8-metylosulfonylo-12-hydroksy-12- -metyloheksadekanokarboksylowy.. Kwas 8-metylosulfonylo-12-hydroksy-13,13- -dwumetyloheksadekanokarboksylowy stosujac ja¬ ko substancje wyjsciowa kompleks acetylenku litu z etylenodwuamina i wytwarzajac kolejno nastepu¬ jace produkty posrednie: (a) 3-aoetoksy-4,4-dwu- metylooktyn-1; (b) l-dwuetyloamino-4-acetoksy-5,5- -dwumetylononyn-2; (c) l-bromo-4-acetoksy-5,5- -dwumetylononyn-2; (d) 8-karbometoksy-8-metylo- sulfonylo-12-acetoksy-13,13-dwumetyloheksadecyno- -10-karboksylan metylu; (e) 8-metylosulfonylo-12- -aceboksy - 13,13 - dwumetyloheksadecyno- 10-karbo- ksylan metylu; (f) kwas 8-metylosulfonylc-12-hy- droksy - 13,13 - dwumetyloheksadecyno-10-karbcksy- lowy. 6. Kwas 8-metylosulfonylo-ll-(l-hydroksycyklo- heksylo)-decyno-10-karboksykwy, stosujac jako substancje wyjsciowa 1-etynylocykloheksanol-l i wytwarzajac kolejno nastepujace produkty posred¬ nie: (a) l-acetoksy-l-etynylocykloheksan; (b) 1-ace- toksy-l(3-dwuetyloaminopropylo-l)-cykloheksan; (c) l-acetoksy-l-(3-bromopropynylo-l)-cykloheksan; (d) 8- karbometoksy- 8-metylosulfonylo-11- (1-aceto- ksycykloheksylo)decyno-10-karboksylan metylu; (e) 8-metylosulfonylo-ll-U-acetoksycykloheksylo)-decy- no-10-karboksylan metylu. 7. Kwas 8-metylosulfonylo-ll-(l-hydroksycyklo- heksylo)dekanokarboksylowy, stosujac jako sub¬ stancje wyjsciowa kwas 8-metylosulfonyKo-ll-(l- -hydroksycykloheksylo)decyno-10^karboksylowy. 8. Kwas 8-metylosulfonylo- 12-hydroksyheksade- ceno-16-karboksyUowy, stosujac jako substancje wyjsciowa 5-bromopenten-l i wytwarzajac kolejno nastepujace produkty posrednie: (a) 1-chlorononen- -8-OT1-4-; (b) l-chlorononen-8-ol-4; (c) l-chloro-4- -acetoksynonen-8 (d) l-jodo-4-acetoksynonen-8; (e) 8-karbometoksy- 8 -metylosulfonylo- 12 -acetoksyhe- ksadecemo-16-karboksylan metylu; (f) 8-metylosul¬ fonylo-12-acetoksyheksadeceno-16-karboksylan me¬ tylu. 9. Kwas 8-metylosulfonylo-12-hydroksy-17,17,17- -trójfluoToheksadeikanokarboksylowy, stosujac jako substancje wyjsciowa M4-tr&jfluoro-5-bromopen- dwu-III-rz.butylu; (b) l-chloro-9,9,9-trójfluorono- posrednie: (a) <6-karboetoksyheksylo)malonian dwu-IIIrz.butylu; (b) l-chloro-9,9,9-trójfluorono- nanon-4; (c) l-chloro-9,9,9-ti46jfluorononanol-4; (d) 1-chloro-9,9,9-trójfluioro-4-aoetoksynonan; (e) 2-(4- -acetoksy-9,9,9-trójfluorononylo)-2 - (6- karboetoksy- heksylo)mal)onian dwu-III.rzed. butylu; (f) 8-kar- boksy- 12 -acetoksy- 17,17,17 -trójfluoroheksadekano- karboksylanu etylu; (g) 8-bFomo-12-acetoksy-17,17, 17-trójfluoroheksadekanokaTboksylan etylu; (h) kwas io 8-metylotto-12-hydroksy- 17,17,17-trójfluoroheksade- kanokarboksylowy; . Kwas 8-metylosulfonylo-12-hydroksy-16,-16- dwumetylóheksadekanokarboksylowy, stosujac jako substancje wyjsciowa l-bnomo-4,4-dwumetylopen- - tan i wytwarzajac kolejno nastepujace produkty posrednie (a5 l-chloro-8,8-dwumetylononanon-4; (b) l*chloro-8,8-dwumetylononanol-4; (c) l-chloro-8,8- -dwumetylo-4-acetoksynonan; (d) 2-(4-acetoksy-8,8- -dwumetylononylo) - 2 -(6-karboetoksyheksylo)malo- nian dwu-III-rzed. butylu; (e) 8-karboksy-12-aceto- ksy-16,16-dwumetyloheksadekanokarboksylan etylu; (f) 8-bromo-12-acetoksy-16,16-dwumetyloheksadeka- niokarboksylan etylu; (g) kwas 8-metylotio-12-hy- droksy-16,16-dwumetyloheksadekanokarboksylowy. 11. Kwas 8-metylosulfonylo-12-hydroksy-13-(4- -fluorofenoksy)dodekanokarboksyliowy, stosujac ja¬ ko substancje wyjsciowa p-fluorofenol i wytwa¬ rzajac kolejno nastepujace produkty posrednie: (a) dwuetyloecetal aldehydu 4-fluorofenoksyocto- wego; (b) 4-fluorofenoksyacetaldehyd; (c) 5-(4-flu- orofenoksy)penten-l-ol-4; (d) 4-benzyloksy-5-(4-flu- orofenoksy)penten-l; (e) 4-benzyloksy-5-(4-fluoro- fenoksy)pentanol-l; (f) tosylan 4-benzylofesy-5-(4- fluorofenoksy)-pentanolu-l; (g) 4-benzyloksy-5-(4- -fluorofenoksy)-l-jodopentan; (h) 8-metylosulfonylo- -8-karbometoksy - 12 - benzyloksy- 13 -(4-fluorofeno- ksy)dodekanokarboksylan metylu; (i) 8-metylosul- fonylo-12-benzyloksy-13-(4-fluorofenoksy)dodekano- karboksylan metylu; (j) kwas 8-metylosulfonylo- 40 -12-benzyloksy-13- (4-fluorofenoksy)dodekanokarbo- ksylowy; 12. Kwas 8-metylosulfonylo-12-hydroksy-13-(4- -metylofenoksy)dodekanokarboksylowy, stosujac ja¬ ko substancje wyjsciowa *p-krezol i wytwarzajac 45 kolejno nastepujace produkty, posrednie: (a) dwu- etyloacetal aldehydu 4-metylofenoksyoctowego; (b) aldehyd 4-metylofenoksyoctowy; (c) 5-(4-metylofe- noksy)penten-l-ol-4; (d) 4-benzyloksy-5(4-metylofe- noksy)penten-l; (e) 4-benzyloksy-5-(4-metylofeno- 50 ksy)pentanol-l; (f) tosylan 4-benzyloksy-5-(4-mety- lofenoksy)pentanolu-l; (g) 4-benzyloksy-5-(4-mety- lofenoksy)-l-jodopentan; (h) 8-metylosulfonylo-8- -karbometoksy- 12 -benzylcksy-13-(4-metylofenoksy) dodekanokarboksylan metylu; (i) 8-metylosulfony- 55 lo-12-benzyloksy-13- (4-metylofenoksy)dodekanokar- boksylan metylu; (j) kwas 8-metylosulfonylo-12- -bemzyloksy-13-(4-metylofenoksy) dodekanokarbo- ksylowy. 13. Kwas 8-metyksulfonylo-12-hydroksy-13-<3- 60 - trójfluorometylofenoksy) dodekanokarboksylowy, stosujac jako substancje wyjsciowa 3-trójfluoro- metylofenol i wytwarzajac kolejno nastepujace produkty posrednie: (a) dwuetyloacetal aldehydu 3-trójfluorometylofenoksy/octowy (b) aldehyd 3- 65 -trójfluorometylofenoksyoctowy; (c) l-(2-czterowo-97 688 16 doropiranyloksy) -4-acetoksy- 5- (3-trójfluorometylO- fenoksy)pentyn-2; (d) l-(2-czterowodoropiranylo- ksy-4-acetoksy-5- (3-trójfluorometylofenoksypentan; (e) 4-acetoksy-5- (3 -trójfluorometylofenoksy) penta- nol-1; (f) l-(p-toluenosulfonyloksy)-4-acetoksy-5-(3- -trójfluorometylofenoksy)pentan; (g) l-jodo-4- -acetoksy-5-(3-trójfluorometylofenoksy)pentan; (h) 8-metylosulfonyio-8-karbometoksy - 12 -acetoksy-13- - (3 - trójfluorometylofenoksy) dodekanokarboksylan metylu; (i) 8-metylosulfonylo-12-acetoksy-13-(3- -trójfluorometylofenoksy)dodekanokarboksylan me¬ tylu. 14. Kwas 8-metylosulfonylo-12-hydroksy-13-feno¬ ksydodekanokarboksylowy, stosujac jako substan¬ cje wyjsciowa fenol i wytwarzajac kolejno naste¬ pujace produkty posrednie: (a) acetal dwuetylo- wy aldehydu fenoksyoctowego; (b) aldehyd feno* ksyoctowy; (c) 5-fenoksypenten-l-ol-4; (d) 4-ben- zyloksy-5-fenoksypenten-l; (e) 4-benzyloksy-5-fe- noksypentanol-1; (f) tosylan 4-benzyloksy-5-feno- ksypentanolu-1; (g) 4-benzyloksy-5-fenoksy-1-jodo- pentan; (h) 8-metylosulfonylo-8-karbometoksy-12- -benzyloksy-13-fenoksydodekanokarboksylan mety¬ lu; (i) 8-metylosulfonylo-12-benzyloksy-13-fenoksy- dodekanokarboksylan metylu; (j) kwas 8-metylc- sulfonylo-12-benzyloksy-13 - fenoksydodekanokarbo- ksylowy; (k) kwas 8-metylosulfonylo-12-hydroksy- -13-fenoksydodekanokarboksylowy.. Kwas 8-metylosulfonylo^12-hydroksy-13-{2,4- -dwuchlorofenoksy)dodekanokarboksylowy, stosu¬ jac jako substancje wyjsciowa 2,4-dwuchlorofenol i wytwarzajac kolejno nastepujace produkty po¬ srednie: (a) acetal dwuetylowy aldehydu 2,4-dwu- chlorofenoksyoctowego; (b) aldehyd 2,4-dwuchloro- fenoksyoctowy; (c) 5-(2,4-dwuchlorofenoksy)penten- -l-ol-4;" (d) 4-benzyloksy-5^(2,4-dwuchlorofenoksy) penten-1; (e) 4-benzyloksy-5-(2,4-dwuchlorofenoksy) pentanol-1; (f) tosylan 4-benzyloksy-5-(2,4-dwu- chkrofenoksy)pentanolu-l; (g) 4-benzyloksy-5-(2,4- -dwuchlorofenoksy)-l-jodopenten; (h) 8-metylosul- fonylo-8-karbometoksy-12-benzyloksy- 13 - (2,4-dwu- chlorofenoksy)dodekanokarboksylan metylu; (i) 8- -metylosulfonylo-12-benzyloksy-13- (2,4-dwuchloro- fenoksy)dodekanokarboksylanu metylu; (j) kwas 8- -metylosulfonylo-12-benzyloksy- 13 - (2,4-dwuchloro- fenoksy)karboksylowy; (k) kwas 8-metylosulfony¬ lo-lJJ-hydroksy-13^(2,4 -dwuchlorofenoksy)dodekano- karboksylowy. 16. Kwas 8-metylosulfonylo-12-hydroksy-13^(4- -metylofenoksy)dodekanokarboksyIowy, stosujac jako substancje wyjsciowa 4-metoksyfenol i wy¬ twarzajac kolejno nastepujace produkty posrednie: (a) dwuetyloacetal aldehydu 4-metoksyfenoksyocto- wego; (b) aldehyd 4-metoksyfenoksyoctowy; (c) 5- -(4-metoksyfenoksy)penten-l-ol-4; (d) 4-benzyloksy -5-(4-metoksyfenoksy)penten-l; (e) 4-benzyloksy-5- H(4-metoksyfenoksy)pentanol-l; (f) tosylan . 4-ben¬ zyloksy-5-(4-metoksyfenoksy)pentanolu-l; (g) 4- -benzyloksy-5-(4-metoksyfenoksy)-l-jodopentan; (h) 8-metylosulfonylo-8-karbometóksy - 12 - benzyloksy- -13^(4-metoksyfenoksy)dodekanokarboksylan mety¬ lu; (i) 8-metylosulfonylo-12-benzyloksy-13-(4-meto- ksyfenoksy)dodekanokarboksylan metylu; (j) kwas 8-metyiosulfonylo-12-benzyloksy-13^(4-metoksyfenc- ksy)dodekanokarboksylowy; (k) kwas 8-metylosul- fonylo-12-hydroksy - 13 - (4-metoksyfenoksy)dodeka- nokarboksylowy. 17. Kwas 8-metylosulfonylo-12-hydroksy-13-(3- -pirydyloksy)dodekanokarboksylowy, stosujac jako substancje wyjsciowa 3-hydroksypirydyne i wy¬ twarzajac kolejno nastepujace produkty posrednie: go; (b) aldehyd 3-pirydyloksyoctowy; (c) 5-(3-piry- dyloksy)penten-l-ol-4; io dyloksy)pentenal; (e) 4-benzyloksy-5-(3-pirydylo- ksy)pentanol-l; (f) tosylan 4-benzyloksy-5-i(3-piry- dyloksy)pentanol-l; (g) 4-benzyloksy-(3-pirydylo- ksy)-l-jiodopentan; (h) 8-metylosulfonylo-8-karbo- metoksy-12- benzyloksy - 13 - (3-pirydyloksy)dodeka- nokarboksylan metylu; (i) 8-metylosulfonylo-12- -benzyloksy-13-(3-pirydyloksy)dodekanokarboksylan! metylu; (j) kwas 8-metylosulfonylo-12-benzyloksy- -13-(3-pirydyloksy)dodekanokarboksylowy; (k) kwas 8-mttylosulfonylo-12-hydroksy-13-(3-pirydyloksy) dodekanokarboksylowy. 18. Kwas 8-metylosulfonylo-12-hydroksy-13-pro- poksydodekanokarboksylowy, stosujac jako sub¬ stancje wyjsciowa propanol-1 i wytwarzajac kolej¬ no nastepujace produkty posrednie: (a) dwuetylo- acetyl aldehydu propoksyoctowego; (b) aldehyd propoksyoctowy; (c) 5-propoksypenten-l-ol-4; (d) 4-benzyloksy-5-propoksypenten-l; -5-propoksypentanol-l; -propoksypentanolu-1; (g) 4-benzyloksy-5-propo- ksy-1-jodopentan; <(h) 8-metylosulfonylo-8-karbo- metoksy-12-benzyloksy- 13-propoksydodekanokarbo- ksylan metylu; (i) 8-metylosulfonylo-12-benzylo- ksy-13-propoksydodekanokarboksylan metylu; (j) kwas 8-metylosulfonylo-12-benzyloksy-13-propo- ksydodekanokarboksylowy; (k) kwas 8-metylosul- fonylo - 12-hydroksy-13-propoksydodekanokarboksy- lowy. 19. 8-metylosulfonylo-12-hydroksyheksadekano- karboksylan metylu. 40 Przyklad XII. Kwas 8-metylosulfonylo-12- -acetoksyheksadekanókairboksylowy. Mieszanine kwasu 8-metylosulfonylo-12-hydroksyheksadekano- karboksylowego (9,Ig; 0,025 mola) z bezwodnikiem octowym (0,1 g; 0,06 mola) ogrzewa sie w ciagu 18 45 godzin w temperaturze 60°C. Nastepnie mieszanine chlodzi sie i rozpuszcza w 80 ml eteru etylowego.Roztwór ekstrahuje sie chlodzonym lodem roz¬ tworem 8 g wodorotlenku sodowego w 150 ml wody. Zasadowy roztwór rozdziela sie i zakwasza 50 stezonym kwaseni solnym. Oddzielajacy sie oleisty kwas roztwarza sie w eterze, przemywa woda i suszy nad siarczanem sodowym. Odparowuje sie eter, otrzymujac jako pozostalosc 9,0 g surowego oleistego produktu. 55 Produkt ten oczyszcza sie przez chromatografo- wanie na kolumnie zawierajacej 150 g zelu krze¬ mionkowego i stosujac jako rozpuszczalnik eluuja¬ cy l°/o roztwór metanolu w chloroformie. Otrzy¬ muje sie kwas 8-metylosulfonylo-12-acetoksyheksa- eo dekanokarboksylowy w postaci bezbarwnego lep¬ kiego oleju.Zastepujac bezwodnik octowy, stosowany w ni¬ niejszym przykladzie równowazna iloscia bezwod¬ nika propionowego, bezwodnika maslowego, bez- 65 wodnika izomaslowego, bezwodnika walerianowe-17 97 688 18 go lub bezwodnika trójmetylooctowego i prowa¬ dzac ireakcje jak opisano w niniejszym przykaldzie, otrzymujac kwas 8-metylosulfonylo-12-propionylo- ksyheksadekanokarboksylowy, kwas 8-metylosulfo- nylo-12-butyryloksyheksadekanokarboksylowy, kwas 8-metylosulfonylo- 12-izobutyryloksyheksade- kanokarboksylowy, kwas 8-metylosulfonylo-12-wa- leryloksyheksadekanokarboksylowy i kwas 8-mety- losulfonylo-12-piwaloiloheksadekanokarboksylowy.Przyklad XIII. Wytwarzanie N-(2-dwumety- loaminoetylo)amidu kwasu 8-metylosulfonylo-12- -hydroksyheksadekanokarboksylowego. Roztwór kwasu 8-metylosulfonylo-12-hydroksyheksadekano- karboksylowego (3,6 g, 10 milimoli), wytworzonego jak w przykladzie II, trójetyloaminy (1,74 ml, 12,5 milimola) i wody destylowanej (18 ml; 1,0 mol) w acetonitrylu (100 ml) zadaje sie nadchloranemf N- -JK^rzed. butylo-5-metyloizoksazolu (3,0 g; 12,5 mi¬ limola). Powstaly roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem (pompka wodna) w tem¬ peraturze 20—23°C w ciagu 4 godzin, otrzymujac kleista pozostalosc, która miesza sie z woda (150 ml) w ciagu 15 minut w temperaturze 0—5°C. Po dekantacji fazy wodnej oleista pozostalosc rozpusz¬ cza sie w mieszaninie benzen-eter (1:1, 200 ml).Ekstrakt organiczny suszy sie nad siarczanem so¬ dowym, saczy i odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem w temperaturze 35—40°C, otrzymujac po^- zadany „aktywny ester". N-III-rzed. butyloamid kwasu 3-(3-metylosulfonylo-12-hydroksyheksadeka- noiloksy)krotonowego w postaci jasnego, zóltego oleju.Do roztworu „aktywnego estru" w acetonitrylu (25 ml) dodaje sie roztwór 2-dwumetyloaminoety- loaminy (0,88 g, 10 milimoli) w acetonitrylu (25 ml), otrzymujac przejrzysty roztwór, który miesza sie w ciagu 17 godzin w temperaturze 25°C. Roz¬ puszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze 40—50°C, otrzymujac jako pozostalosc olej, który rozdziela sie pomiedzy eter (200 ml) i wode (2X100 ml). Ekstrakt organiczny przemywa sie nasycona solanka (2X100 ml), suszy nad siarczanem sodowym, saczy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40—50°C, uzyskujac zóltawo-brunatny surowy olej.Olej ten rozdziela sie pomiedzy 5°/o kwas solny (100 ml) i eter (2X100 ml). Kwasna faze wodna powoli alkalizuje sie kwasnym weglanem sodu (16,8 g, 0,2 mola), a nastepnie 40% wodnym roz¬ tworem wodorotlenku sodowego (10 ml) otrzymu¬ jac heterogeniczna mieszanine, która ekstrahuje sie eterem. Ekstrakt eterowy przemywa sie woda, so¬ lanka i suszy nad siarczanem sodowym, po czym odparowuje sie eter pod zmniejszonym cisnieniem, s otrzymujac N-(2-dwuetyloaminoetylo)amid kwasu 8-metylosulfonylo - 12 - hydroksyheksadefeanokarbo- ksylowego w postaci jasnozóltego lepkiego oleju. 2 2 CH2CH2CH2CH-C(R4)2-R1C OH WZÓR 7 R^-CH-tCH^ -A-CH2C02H CH2 -CH2 -CH2 -CH -C(R4)2 -R1° OH WZÓR 8 R9SO CH-lCHA -A-CH.COH 2. 2U 2 2 CH2-CH2-CH2-CH-C(R4)-R OH WZÓR 9 JO PL PL PL