PL96131B1 - Sposob wytwarzania nowych zasadowych estrow - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych zasadowych estrow Download PDF

Info

Publication number
PL96131B1
PL96131B1 PL1973183231A PL18323173A PL96131B1 PL 96131 B1 PL96131 B1 PL 96131B1 PL 1973183231 A PL1973183231 A PL 1973183231A PL 18323173 A PL18323173 A PL 18323173A PL 96131 B1 PL96131 B1 PL 96131B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
general formula
acid
formula
compound
Prior art date
Application number
PL1973183231A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Chinoin Gyogyszeres Vegyeszeti Termekek Gyara Rt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszeres Vegyeszeti Termekek Gyara Rt filed Critical Chinoin Gyogyszeres Vegyeszeti Termekek Gyara Rt
Publication of PL96131B1 publication Critical patent/PL96131B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, zasadowych estrów o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym Ac oznacza grupe benzoilowa podstawiona co najmniej 2 atomami chlorowca, nizszym rodnikiem alkilowym, nizszym rodnikiem 5 alkoksylowym, grupa hydroksylowa, grupa nitro¬ wa i/lub grupa sulfamoilowa, n oznacza calkowita liczbe 2, 3 lub 4, A i B razem z atomem wegla, z którym sa polaczone, tworza pierscien cykloal- kilowy o 3—7 atomach wegla. W zakresie wynalaz- 10 ku wchodzi równiez sposób wytwarzania farmako¬ logicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami.
Pod okresleniem „nizszy rodnik alkilowy" rozu¬ mie sie rodniki alkilowe o lancuchu prostym lub 15 rozgalezionym, zawierajace 1—6, korzystnie 1—4 atomów wegla, takie jak na przyklad rodnik me¬ tylowy, etylowy, n-propylowy lub izobutylowy itd.
Pod okresleniem „nizszy rodnik alkoksylowy" ro^ zumie sie rodniki alkoksylowe o lancuchu prostym 20 lub rozgalezionym o 1—6, korzystnie 1—4 atomach wegla, takie jak na przyklad rodnik metoksylowy, ^toksylowy, izopropoksylowy itd. Okreslenie „atom chlorowca", jezeli nie zaznaczono inaczej, oznacza dowolny atom chlorowca, to jest chloru, bromu, 25 jodu lub fluoru.
Zasadowe estry wytwarzane sposobem wedlug wynalazku tworza z kwasami sole addycyjne. Do wytwarzania takich soli stosuje sie kwasy nie¬ organiczne, na przyklad kwas solny, siarkowy, 3° azotowy lub fosforowy, albo kwasy organiczne, na przyklad kwas octowy, mlekowy, cytrynowy, male¬ inowy, winowy lub etylenodwusulfonowy.
Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, a miedzy innymi zdolnosc miejscowego znieczulania, przeciwdzialania migotaniu i niemiarowosci.
Szczególnie cenne wlasciwosci maja nastepujace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku: ester N-2-hydroksyetylo-N-cykloheksyloaminy z kwasem 3,4,5-trójmetoksybenzoesowym, ester N-3-hydroksypropylo-N-cykloheksyloaminy z kwasem 3,4-dwumetoksybenzoesowym, ester N-3-hydroksypropylo-N-cykloheksyloaminy z kwasem 3,4,5-trójmetoksybenzoesowym, ester N-2-hydfoksyetylo-N-cykloheptyloaminy z kwasem 3,4,5-trójmetoksybenzoesowym, 3,4,5-trójmetoksybenzoesan N-2-cyklopentyloamino- etylowy, 2-chloro-5-sulfamoilobenzoesan N-2-cykloheksylo- aminoetylowy, 3-sulfamoilo-4-chlorobenzoesan N-2-cykloheksylo- aminoetylowy, 3-nitro-4-chloro-5-sulfamoilobenzoesan N-2-cyklo- heksyloaminoetylowy, 3,5-dwumetoksy-4-hydroksybenzoesan N-2-cyklo- heksyloaminoetylowy, 2,4-dwuchlorobenzoesan N-2-cykloheksyloaminoetyr Iowy i sole addycyjne tych zwiazków z kwasami, zwlaszcza chlorowodorki lub dwuchlorowodórki. 96 13196 131 3 4 Ze zwiazków najbardziej zblizonych budowa do zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku znane sa z opisu patentowego Stanów Zjed¬ noczonych Ameryki nr 2 372 116 estry kwasu p-alko- ksybenzoesowych z aminoetanolem, majace zdol¬ nosc miejscowego znieczulania. W zwiazkach tych podstawnikiem przy atomie azotu jest pierwszorze- dowy rodnik alkilowy o 2—7 atomach wegla. Zna¬ ne sa równiez niektóre zwiazki z grupy estrów kwasu n-butoksybenzoesowego [J.A.C.S. 64, 1961, 1962; Botan. Gaz. 107, 476 (1946)]. Liczne publikacje zajmuja sie estrami kwasu p-aminobenzoesowego, przy czym estry kwasu p-aminobenzoesowego z aminoalkoholami stosowanymi w procesie prowa¬ dzonym sposobem wedlug wynalazku sa wymie¬ nione w nastepujacych publikacjach: J.A.C.S. 59, 2251, 2280 (1973) 66, 1738, 1747, 1753 (1944); 67, 933 (1945); opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki:nr nr 2 363 018, 2 363 083 i 2 339 914; Arznei- mittel-Forschung 17, 1491 (1967).
Ostatnio, w ogloszeniowym opisie patentowym Republiki Federalnej Niemiec DOS nr 1802 656 .opisano substancje, sposród których chlo¬ rowodorek 3,4,5-trójmetoksybenzoesanu 3-(3,3-dwu- fenylopropyloamino)-propylu zostal jako srodek leczniczy o zdolnosciach rozszerzania naczyn wien¬ cowych omówiony wyczerpujaco [Arzneimittel-For- schung 21, 1628 (1791)]. Zwiazek ten dziala w pew¬ nej mierze inaczej niz zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku, a badania przeprowa¬ dzone na szczurach i psach wykazaly, ze jest on od tych zwiazków znacznie bardziej toksyczny, zas stosowany w dawkach powodujacych u psów roz¬ szerzanie naczyn wiencowych wywolywal zaklóce¬ nie przy sporzadzaniu elektrokardiogramu i nie mozna go bylo wyplukac z wyodrebnionego nerwu zabiego.
Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wy¬ zej podane znaczenie, jak równiez addycyjne sole tych zwiazków, wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ac i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym A i B maja wyzej podane znaczenie, X w powyzszych wzorach oznacza atom chlorowca lub grupe sul- fpnyloksylowa, a Y oznacza grupe aminowa, albo X oznacza grupe aminowa a Y oznacza atom chlo¬ rowca lub grupe sulfonyloksylowa, przy czym zwiazek aminowy moze byc stosowany równiez w postaci soli. Otrzymane zasadowe estry przeprowa¬ dza sie ewentualnie w sole addycyjne lub z otrzy¬ manych soli addycyjnych uwalnia estry.
Podstawniki we wzorach ogólnych 2 i 3 ozna¬ czaja przewaznie grupe ulegajaca odszczepieniu, korzystnie atom chlorowca, na przyklad chloru lub bromu, albo grupe sulfonyloksylowa, na przy¬ klad metanosulfonyloksylowa, benzenosulfonyloksy- lowa lub p-toluenosulfonyloksylowa. Reakcje pro¬ wadzi sie korzystnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, korzystnie takiego jak trzeciorzedowa ami¬ na, np. pirydyna lub trójetyloamina, albo w obec¬ nosci nadmiaru aminy o ogólnym wzorze 2 lub 3, w srodowisku dipolarnego, aprotonówego rozpusz¬ czalnika organicznego, na przyklad dwumetylofor- mamidu lub sulfotlenku dwumetylu.
W sposobie wedlug wynalazku sól estru pierwszo- rzedowego aminoalkoholu o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza NH2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym Y ozna¬ cza grupe odszczepiana, korzystnie atom chlorow¬ ca, np. chloru lub bromu, grupe sulfonyloksylowa, np. metanosulfonyloksylowa, benzenosulfonyloksy- lowa lub p-toluenosulfonyloksylowa. Reakcje alki¬ lowania prowadzi sie korzystnie w dipolarnym srodowisku aprotonowym, takim jak dwumetylo- formamid lub sulfotlenek dwumetylu.
Jak wyzej wspomniano, zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, mozna w razie potrzeby prze¬ prowadzac w addycyjne sole z kwasami, farmako¬ logicznie dopuszczalne. Sole te wytwarza sie spo¬ sobem znanym, na przyklad przez reakcje zwiazku 0 ogólnym wzorze 1 z odpowiednim kwasem, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicz¬ nego. Z soli mozna uwalniac zwiazki o wzorze 1 dzialajac alkaliami, a sole z kwasami nie nada¬ jace sie do stosowania w lecznictwie mozna prze¬ prowadzac znanymi sposobami w sole farmako¬ logicznie dopuszczalne.
Jak wyzej wspomniano, - zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja miedzy innymi zdolnosci miejscowego znieczulania, przeciwdzia¬ laja migotaniu i niemiarowosci. Ponizej opisano próby wykazujace farmakologiczne wlasciwosci tych zwiazków. 1. Usuwanie niemiarowosci strofantynowej u psów. U psów uspionych za pomoca nembutalu po¬ danego w ilosci 25 mg/kg, przez powolne dozylne wstrzykiwanie strofantyny w dawce 40—80 mg/kg, zaleznej od wrazliwosci zwierzecia, wywoluje sie zaburzenia rytmu serca. Po wystapieniu narasta¬ jacej czestotliwosci nadmiernych skurczów kona¬ rowych zwierzetom wstrzykuje sie dozylnie w wzrastajacych dawkach badane zwiazki i obserwuje ich dzialanie. Za dawke skuteczna uwaza sie taka dawke, przy której po ustaniu dzialania tego zwiaz¬ ku niemiarowosc wystepuje ponownie. Wyniki po¬ dano w tablicy 1, zas pelne nazwy zwiazków ozna¬ czonych w tablicy 1 i w tablicach 2, 3 i 4 numera¬ mi, podano w tablicy 6.
Tablica 1 Numer badanego zwiazku 1 1 2 2 2 Dawka zwiazku mg/kg in vivo 2 4 0,5 1 2 Liczba prób 4 4 4 6 Okres zaniku nie¬ miarowosci strofanty¬ nowej (sekundy) 213 260 145 228 287 2. Usuwanie migotania przedsionkowego i ko¬ morowego ii kotów. 65 U kotów uspionych za pomoca mieszaniny chlo- 40 45 5096 131 Tablica 2 Nazwa zwiazku 1 2 Dawka mg/kg i.v. 2 2 4 6 n Pecznienie wlókien w przedsionku Wartosc podsta¬ wowa (mA) 0,88 0,55 0,64 0,57 Wartosc zmieniona (mA) 1,02 0,66 0,90 0,89 Odchylenie od wartosci podsta¬ wowej % + 16 + 20 + 41 + 56 Pecznienie wlókien w komorze Wartosc podsta¬ wowa 0,88 0,69 0,75 0,98 Wartosc zmieniona 0,97 0,82 0,99 1,46 Odchylenie od wartosci podsta¬ wowej % + 10 + 19 1 + 32 + 49 Tablica 3A Nazwa zwiazku 1 2 Stezenie (mg/l) n 4 4 4 4 Spontaniczna czestotliwosc/Min.
Wartosc podsta¬ wowa 133 142 137 150 Wartosc zmieniona 121 U5 134 120 Odchylenie od wartosci podsta¬ wowej % — 9 — 19 - 9 — 20 Elektryczne wzbudzenie pecznienia | Wartosc podsta¬ wowa 0,27 0,20 0,30 0,37 Wartosc zmieniona 0,32 0,21 0,39 0,62 Odchylenie od wartosci podsta¬ wowej % + 18 + 5 + 30 + 68 | Tablica 3B Nazwa zwiazku 1 2 Stezenie mg/l n 4 4 4 4 Szybkosc przewodzenia wzbudzajacego Wartosc podsta¬ wowa 0,40 0,52 0,39 0,44 Wartosc zmieniona 0,34 0,43 0,32 . 0,32 Odchylenie od wartosci podsta¬ wowej % — 15 — 17 — 18 — 27 Maksymalna czestotliwosc napedzajaca/Min.
Wartosc podsta¬ wowa 319 360 422 308 Wartosc zmieniona 267 280 334 251 Odchylenie od wartosci podsta¬ wowej % — 16 — 22 1 — 21 — 18 [ ralozy z uretanem w ilosci (60:300) mg/kg podanej dootrzewnowo podraznia sie prawy przedsionek i prawa komore serca w ciagu 1 milisekundy za pomoca dwubiegunowej elektrody srebrnej, pradem o czestotliwosci 20 Hz, stosujac uderzenia pradowe pod katem prostym. Nastepnie mierzy sie progowa wartosc natezenia pradu, tak zwany próg migota¬ nia, niezbedna w celu wywolania migotania przed¬ sionka i komory serca. Badanie zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazki te wstrzykuje sie kotom dozylnie i ustala, w jakim stopniu podwyzszaja one próg migotania [British J. Pharmacol. 17, 167 (1961)].
Wyniki prób podano w tablicy 2. 3. Wplyw zwiazków na elektrofizjologiczne wlas¬ ciwosci lewego lub prawego przedsionka sercowego wyosobnionego u zajecy. Prawe przedsionki sercowe wyosobnione z zajecy zabitych uderzeniem w kark umieszcza sie w roztworze Locke'a w temperaturze 32°C i okresla ich samorzutna czestotliwosc, zas dla lewych przedsionków okresla sie elektryczny 45 próg, predkosc przewodzenia bodzców i najwiek¬ sza czestotliwosc drgan. Próby prowadzi sie meto¬ da L. Szekeres, J.Gy. Papp, Experimental cardiac arrhythimias and antiarrhythmic drugs, wyd. We¬ gierskiej Akademii Nauk, Budapeszt (1971). Pod- 50 wyzszenie progu wystepujace pod wplywem wzras¬ tajacego stezenia badanych zwiazków wykazuje zmniejszenie pobudliwosci miesnia sercowego, zmniejszenie najwyzszej czestotliwosci drgan, na¬ tomiast uwidocznia przedluzenie okresu refrakcji. 55 Wyniki prób podano w tablicach 3A i 3B. 4. Dzialanie miejscowo znieczulajace.
Zdolnosc miejscowego znieczulania, charakterys¬ tyczna dla wiekszosci srodków zapobiegajacych migotaniu, badano na wyosobnionym nerwie kul- 60 szowym zab. Jako miare zdolnosci miejscowego znieczulania przyjmowano dawke badanego zwiaz¬ ku, która powodowala zmniejszenie o 50% am¬ plitudy potencjalu czynnosciowego, powstajacego przy pobudzeniu nerwu. Wyniki w postaci tej war- 65 tosci ED50 podano w tablicy 4.96 131 8 Tablica 4 Nazwa . zwiazku 1 = 2 ^= Stezenie mg/l 0,1 0,5 0,5 1 2,5 n 2 4 4 6 4 Zmniejsze¬ nie poten¬ cjalu dzialania amplitudy nerwu isja- szowego % 37 48 83 47 58 79 ED50 (mg/ml) » 0,71 0,97 Tablica 5 | Numer badanego 1 zwiazku 1 1 2 Toksycznosc UD50 mg/kg 28,(22-34) 57 (47-69) Tablica 6 Numer zwiazku 1 2 Nazwa zwiazku chlorowodorek estru N-2-hydroksy- -etylo-N-cykloheksyloaminy z kwa¬ sem 3,4,5-trójmetoksybenzoesowym chlorowodorek estru N-2-hydrok- syetylo-N-cykloheksyloaminy z kwasem 3,4-dwumetoksybenzo- esowym . Toksycznosc.
Ostra toksycznosc zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku oznaczano na szczurach o masie ciala 150—200 g. Dawke zwiazku w ilosci 0,2 ml/100 g wstrzykiwano do zyly ogonowej w ciagu najwyzej 5 sekund. Toksycznosc LD50 ozna¬ czano na podstawie liczby szczurów, które nie prze¬ zyly 24 godzin od chwili dokonania próby. Próby te prowadzono metoda opisana w J. Pharmacol, exp. Ther. 96, 99/1949. Wyniki podano w tablicy 5. 40 45 W tablicy 6 podano zestawienie nazw zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku i ich numery stosowane w tablicach 1—5.
Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszyst¬ kie symbole maja wyzej podane znaczenie, jak równiez farmakologicznie dopuszczalne sole tych zwiazków mozna stosowac w postaci srodków lecz¬ niczych zawierajacych te zwiazki lub ich sole jako substancje czynne i obojetne, nietoksyczne, organiczne lub nieorganiczne rozcienczalniki i nos¬ niki, nadajace sie do podawania doustnego lub pozajelitowego. Jako nosniki stosuje sie na przy¬ klad talk, stearynian magnezu, weglan wapnia, skrobie, wode, glikole polialkilenowe itp. Srodki te moga miec postac stala, taka jak tabletki, kap¬ sulki lub drazetki, postac pólstala, na przyklad mascie, albo ciekla, taka jak roztwory, zawiesiny lub emulsje. Srodki te moga byc wyjalowione i/lub zawierac substancje pomocnicze, np. dyspergujace, emulgujace lub zwilzajace, a takze inne substancje o wlasciwosciach leczniczych.
Przyklad I. Do roztworu 5,95 g cykloheksy- loaminy w 10 ml sulfotlenku dwumetylu dodaje sie roztwór 5,5 g estru -chloroetylowego kwasu 3,4,5-trójmetoksybenzoesowego w 20 ml sulfotlen- "ku dwumetylu i mieszanine ogrzewa w ciagu 8 godzin na lazni wodnej, po czym odparowuje. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w chloroformie, plucze woda i nasyca gazowym chlorowodorem. Z roz¬ tworu wytraca sie za pomoca eteru krystaliczny produkt, odsacza go i przekrystalizowuje z eta¬ nolu, otrzymujac chlorowodorek estru N-2-hydrok- syetylo-N-cykloheksyloaminy z kwasem 3,4,5-trój¬ metoksybenzoesowym o temperaturze topnienia 208—210°C.
Sposobem analogicznym do opisanego w przy¬ kladzie I wytwarza sie zwiazki o wzorze 1 podane w tablicy 7. Wyniki analizy tych zwiazków podano w tablicy 8.
Zawartosc siarki w zwiazku nr 8 wynosi: obliczona: 7,25% znaleziona 7,38%.
Zawartosc chloru podana w tablicy 8 dla zwiaz¬ ków 6, 8 i 10 oznacza calkowita zawartosc tego pierwiastka.
Numer 1 zwiazku 1 2 3 4 6 7 8 9 T AC 3,4,5-trójmetoksybenzoil 3,4-dwumetoksybenzoil 3,4,5-trójmetoksybenzoil 3,4,5-trójmetoksybenzoil 3,4,5-trójmetoksybenzoil 2-chloro-5-sulfamoilobenzoil* 3-sulfamoilo-4-chlorobenzoil 3-nitr.o-4-chloro-5-sulfamoiloben- zoil 3,5-dwumetoksy-4-hydroksyben- zoil 2,4-dwuchlorobenzoil ablica n 2 3 3 2 2 2 2 2 2 2 7 A B cykloheksyl cykloheksyl cykloheksyl cykloheksyl cyklopentyl cykloheksyl cykloheksyl cykloheksyl cykloheksyl cykloheksyl Temperatura topnienia zwiazku °C 209—211 176—178 17|—174 176—180 166 216 259 250 211 20996 131 Tablica 8 Numer zwia¬ zku 1 2 3 4 6 7 8 9 Obliczono 58,15 60,4 58,03 58,79 56,85 45,33 45,34 56,84 51,08 C Znaleziono 57,56 60,9 59,5 58,26 55,96 45,2 45,91 57,05 51,91 ] Obliczono 7,56 7,98 7,79 7,79 7,29 ,58 ,58 7,29 ,71 Zawartosc procentowa H Znaleziono 7,65 8,01 7,79 7,9 7,27 ,5 ,64 XX 7,15 ,80 Obliczono 3,75 3,92 3,61 3,61 3,9 7,05 7,05 9,50 3,9 3,97 N Znaleziono 4,34 4,04 3,64 3,31 4,07 7,09 7,22 9,56 4,26 3,95 Cl | Obliczono 9,5 9,91 9,14 ff14 9,87 17,85 8,92 16,03 9,87 31,16 Znaleziono 9,65 9,88 8,91 8,9 9,62 17,88 Cl 8,36 16,47 Cl 9,79 ,55 Cl |

Claims (4)

Zastrzezenia patentowe
1. Sposób wytwarzania nowych, zasadowych es¬ trów o ogólnym wzorze 1, w którym Ac oznacza grupe benzoilowa podstawiona co najmniej 2 ato¬ mami chlorowca, nizszym rodnikiem alkilowym, nizszym rodnikiem alkoksylowym, grupa hydroksy¬ lowa, grupa nitrowa i/lub grupa sulfamoilowa, n oznacza calkowita liczbe 2, 3 lub 4, A i B razem z atomem wegla z którym sa polaczone, tworza pierscien cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla, ewentualnie w postaci ich farmakologicznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ac i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym A i B maja wyzej podane znaczenie, X w powyz¬ szych wzorach oznacza atom chlorowca lub grupe 20 25 30 35 sulfonyloksylowa, a Y oznacza grupe aminowa, albo X oznacza grupe aminowa, a Y oznacza atom chlorowca lub grupe sulfonyloksylowa, przy czym zwiazek aminowy moze byc stosowany równiez w postaci soli, po czym otrzymany zasadowy ester o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie prze¬ prowadza sie w sól lub z otrzymanej soli uwalnia estar.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas, korzystnie w obecnosci trzeciorzedowej ami¬ ny, zwlaszcza pirydyny lub trójetyloaminy.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w dipolarnym rozpuszczal¬ niku aprotonowym.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze proces alkilowania prowadzi sie w dipolarnym roz¬ puszczalniku aprotonowym.96 131 A Ac-0-(CH9L-NH-CH in , B Wzór 1 Ac-0-(CH2)n-X Wzór 2 Y-CH I B Wzór OZGraf. Zam. 106 (105+17 egz.) Cena 45 zl
PL1973183231A 1972-04-28 1973-04-28 Sposob wytwarzania nowych zasadowych estrow PL96131B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUCI1231A HU165022B (pl) 1972-04-28 1972-04-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL96131B1 true PL96131B1 (pl) 1977-12-31

Family

ID=10994439

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1973183230A PL96117B1 (pl) 1972-04-28 1973-04-28 Sposob wytwarzania nowych zasadowych estrow
PL1973183231A PL96131B1 (pl) 1972-04-28 1973-04-28 Sposob wytwarzania nowych zasadowych estrow

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1973183230A PL96117B1 (pl) 1972-04-28 1973-04-28 Sposob wytwarzania nowych zasadowych estrow

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4010193A (pl)
JP (1) JPS4954342A (pl)
AR (2) AR203010A1 (pl)
AT (1) AT336586B (pl)
BE (1) BE798811A (pl)
BG (1) BG22808A3 (pl)
CA (1) CA985689A (pl)
CH (4) CH590207A5 (pl)
DD (1) DD107904A5 (pl)
DE (1) DE2320378A1 (pl)
EG (1) EG11264A (pl)
ES (4) ES414148A1 (pl)
FR (1) FR2183013B1 (pl)
GB (1) GB1426514A (pl)
HU (1) HU165022B (pl)
IL (1) IL42101A (pl)
IN (1) IN139005B (pl)
NL (1) NL7305829A (pl)
NO (1) NO137892C (pl)
PL (2) PL96117B1 (pl)
SU (4) SU539521A3 (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5451244A (en) * 1977-09-30 1979-04-21 Sugiaki Kusatake Cover for colored earth surface portion buried frame
US4619938A (en) * 1984-03-21 1986-10-28 Terumo Kabushiki Kaisha Fatty acid derivatives of aminoalkyl nicotinic acid esters and platelet aggregation inhibitors
US5162344A (en) * 1987-05-04 1992-11-10 Robert Koch Procaine double salt complexes
US5254686A (en) * 1987-05-04 1993-10-19 Robert Koch Procaine double salt complexes

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2339914A (en) * 1940-11-29 1944-01-25 Sharp & Dohme Inc Chemical compound
US2421129A (en) * 1944-06-22 1947-05-27 Oradent Chemical Co Inc Beta-isobutyl amino-beta, betadimethyl, ethyl benzoate
US2606205A (en) * 1946-07-09 1952-08-05 Wm S Merrell Co Dihalogen benzoic acid esters of amino alcohols
US2767207A (en) * 1953-10-30 1956-10-16 Mizzy Inc Beta (n-propylamino)beta, beta-dimethyl ethyl benzoate and its water-soluble salts
US2831016A (en) * 1954-05-27 1958-04-15 Univ Missouri beta-substituted aminoalkyl 2,6-dialkylsubstituted benzoates and method of making the same
NL216318A (pl) * 1957-04-13
US2971018A (en) * 1958-04-08 1961-02-07 Seymour L Shapiro Quaternary ammonium salts of (2-diethylamino-1-phenylethyl) benzoates

Also Published As

Publication number Publication date
PL96117B1 (pl) 1977-12-31
BG22808A3 (bg) 1977-04-20
SU618036A3 (ru) 1978-07-30
DD107904A5 (pl) 1974-08-20
EG11264A (en) 1977-12-31
ATA348973A (de) 1976-09-15
IN139005B (pl) 1976-04-24
ES414148A1 (es) 1976-06-16
DE2320378A1 (de) 1973-11-08
ES441244A1 (es) 1977-04-01
IL42101A0 (en) 1973-08-29
AU5490973A (en) 1974-10-31
ES441242A1 (es) 1977-04-01
SU650499A3 (ru) 1979-02-28
NL7305829A (pl) 1973-10-30
NO137892C (no) 1978-05-24
SU539521A3 (ru) 1976-12-15
JPS4954342A (pl) 1974-05-27
AT336586B (de) 1977-05-10
ES441243A1 (es) 1977-03-16
US4010193A (en) 1977-03-01
CH589601A5 (pl) 1977-07-15
NO137892B (no) 1978-02-06
FR2183013A1 (pl) 1973-12-14
FR2183013B1 (pl) 1976-07-02
AR203010A1 (es) 1975-08-08
HU165022B (pl) 1974-06-28
CH589602A5 (pl) 1977-07-15
IL42101A (en) 1977-07-31
GB1426514A (en) 1976-03-03
CA985689A (en) 1976-03-16
AR199361A1 (es) 1974-08-23
SU621314A3 (ru) 1978-08-25
CH590207A5 (pl) 1977-07-29
BE798811A (fr) 1973-08-16
CH589603A5 (pl) 1977-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4355043A (en) Novel derivatives of 3-aminopropanesulfonic acid having a reinforced activity on membrane
DE3816799C2 (de) 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlorbenzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DD224033A5 (de) Verfahren zur herstellung substituierter 1,2,4-triazine und deren salze
SU1340583A3 (ru) Способ получени производных аминогуанидина или их кислотно-аудитивных солей
PL96131B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych zasadowych estrow
PL121492B1 (en) Process for preparing novel salts of bis-tetrahydroisoquinolinium-alkyl m-or p-phenylene-dialkanocarboxylatessilanov bis-tetragidroizokhinolino-alkilovykh solejj
US4235906A (en) Bis-isoquinolinium compounds, compositions and methods of use
Leslie et al. Some pharmacological properties of thioproperazine and their modification by anti‐Parkinsonian drugs
SU1549482A3 (ru) Способ получени производного эрголина
EP0665014B1 (de) 3-Benzoyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan-Verbindungen mit anti-arrhythmischer Wirkung
DE2000775C3 (de) Substituierte 1,23,4-Tetrahydrobenzothieno [2,3-c] pyridin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung, die diese Verbindungen enthält
DE3686688T2 (de) Verwendung von sulfanilamido quinoxalinen zur behandlung von neoplastischen krankheiten.
RU2068261C1 (ru) Антиаритмическое средство
DE2939914C2 (de) N-(1-Methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
EP1270576B1 (de) 3-Phenyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0895994A2 (de) Sulfonamid-substituierte Pyranopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4422517A1 (de) Neue (2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-(2-phenoxy-ethyl)-amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
SU1517759A3 (ru) Способ получени 4-амино-2-(2-бутанон-3-ил)-окси-5-хлор-N-[2-(диэтиламино)этил]бензамида или его солей
DE19705133A1 (de) Sulfonamid-substituierte Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
CA1290347C (en) Diamine derivatives
AT390790B (de) Verfahren zur herstellung des neuen 3-amino-4-(2-((2-guanidinothiazol-4-yl)methylth o)-ethylamino)-1,2,5-thiadiazols
DE2167258C2 (de) s-Triazolyl-benzophenon-Derivate
CH662055A5 (de) Antiarrhythmisches mittel der klasse iii.
EP0010119A1 (en) Isoquinoline derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds
DE2061994A1 (de) Substituierte Anthramlsauren