PL92122B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych podstawionych grupa cyjanowa 1-fe- noksy-2-hydroksy-3-alkilo-aminopropanów o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza grupe izopro- pylowa lub III-rz.-butylowa oraz ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwa¬ sami.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez reakcje chlorowcopodstawio- nego 1-fenoksy-2-hydroksy-3-alkiloaminopropanu o ogólnym wzorze 2, w którym Hal oznacza atom chlorowca, zwlaszcza atom chloru lub bromu, a R ma wyzej podane znaczenie, z cyjankiem miedziawym, przy czym reakcje te prowadzi sie np. w srodowisku polarnego obojetnego rozpusz¬ czalnika, zazwyczaj ogrzewajac pod chlodnica zwrotna w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.Substraty o ogólnych wzorach 2 wytwarza sie, np. w ten sposób, ze odpowiedni fenol o ogólnym wzorze 3, w którym X oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z izopropyloamina lub IH-rz.- -butyloamina.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja przy ugrupowaniu -CHOH asymetryczny atom wegla i stad tez wystepuja w postaci racematów, a takze antypodów optycznych.Optycznie czynne zwiazki mozna otrzymac albo wychodzac z optycznie czynnych zwiazków wyj¬ sciowych, albo rozszczepiajac w znany sposób, np. za pomoca kwasu dwubenzoilowinowego lub bromokamforosulfonowego, otrzymany racemat na antypody optyczne.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna ewentualnie przeprowadzic w znany sposób w ich fizjologicz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Odpowiednimi do tego celu kwasami sa np. kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, metanosulfono- wy, maleinowy, octowy, szczawiowy, mlekowy, winowy oraz 8-chloroteofilina.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub ich fizjologicz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wy¬ kazuja cenne wlasciwosci terapeutyczne, zwlaszcza wlasciwosci jl-adrenolityczne, i stad tez moga byc stosowane np. do leczenia lub zapobiegania cho¬ robom naczyn wiencowych i do leczenia arytmii serca, zwlaszcza czestoskurczu, u ludzi. Pod wzgle¬ dem terapeutycznym interesujace sa takze wlasci¬ wosci tych zwiazków obnizajace cisnienie krwi.Szczególnie cennym okazal sie 1-72-cyjanofeno- ksy/-2-hydroksy-3-III-rz.-butyloaminopropan.Przeprowadzanie zwiazków o ogólnym wzorze 1 w znane postacie preparatów farmaceutycznych, takich jak roztwory, emulsje, tabletki, drazetki lub preparaty o zlozonym efekcie dzialania, mozna prowadzic w znany sposób, stosujac do tego celu znane farmaceutyczne srodki pomocnicze. Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku mozna równiez stosowac lacznie z innymi farmakologicz-^ 92 1223 92 122 4 nymi substancjami czynnymi, takimi jak oddzia¬ lywujace czynnie na serce i na uklad krazenia substancji sympatykomimetyczne i rozszerzajace naczynia wiencowe.Przyklad I. Chlorowodorek l-/2-cyjanofeno- ksy/-2-hydroksy-3-III-rz.-butyloaminopropanu. 1,01 g (0,005 mola) chlorowodorku l-/2-bromo- fenoksy/-3-III-rz.-butyloaminopropanolu-2 w 1 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie razem z 0,55 g (0,006 mola) cyjanku miedziawego w ciagu Z go¬ dzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu calosc zakwasza sie kwasem solnym, a nastepnie alkalizuje za pomoca NaOH. Produkt reakcji ekstrahuje sie octanem etylowym, warstwe organiczna przemywa sie wo¬ da i suszy na MgS04. Po oddestylowaniu rozpusz¬ czalnika mieszanine reakcyjna oczyszcza sie na drodze chromatografii kolumnowej za pomoca mieszaniny rozpuszczalników: metanol (50 czesci), chloroform (30 czesci) i amoniak (5 czesci). Tak wyodrebniona zasade przeprowadza sie w chloro¬ wodorek o temperaturze topnienia 162—165°C.Przez reakcje W2-bromofenoksy/-2-hydroksy-3- -izopropyloaminopropanu z cyjankiem miedziawym w dwumetyloformamidzie analogicznie jak w przy¬ kladzie I, otrzymuje sie l-/2-nitrofenoksy/-2- -hydroksy -3-izopropyloaminopropan, o tempera¬ turze topnienia 132—135°C (sól HC1).Przyklad II. Chlorowodorek /-/-l-/2-cyjano- fenoksy/-2-hydroksy-3-III-rz.-butyloaminopropanu. 24,8 g (0,1 mola) wytworzonego jak w poprzed¬ nim przykladzie l-/2-cyjanofenoksy/-2-hydroksy- -3-III-rz.-butyloaminopropanu (racemicznego) roz¬ puszcza sie w 100 ml absolutnego metalu i laczy z roztworem 38,6 g (0,1 mola) kwasu /-/-dwu-p-to- luilowinowego w 150 ml absolutnego metanolu.Po kilkugodzinnym pozostawieniu w temperaturze pokojowej roztwór saczy sie i pozostawia w ciagu 3 dni w temperaturze 20°C. Nastepnie odsacza sie powoli wykrystalizowujacy dwu-p-toluilowinian pod zmniejszonym cisnieniem i ponownie prze- krystalizowuje w taki sam sposób. Otrzymuje sie 18,2 g dwu-p-toluilowinianu /-/-l-/2-cyjanofeno- ksy/-2-hydroksy-3-HI-rz.-butyloaminopropanu, o temperaturze topnienia 135—137?(C i o skrecalnosci [al^D = - 90,5° (w metanolu). 6 g tego winianu wytrzasa sie w 100 ml eteru i 50 ml In NaOH. Warstwe organiczna oddziela sie i suszy nad MgS04. Po przesaczeniu dodaje sie eterowy roztwór chlorowodoru, przy czym zachodzi krystalizacja. Otrzymuje sie 2,4 g chloro¬ wodorku, o temperaturze topnienia 161—164°C i o skrecalnosci [a]MD = +14,7° (w metanolu).Z lugu pokrystalizacyjnego (metanolowego) po¬ danego wyzej dwu-p-toluilowinianu mozna po odparowaniu metanolu pod próznia otrzymac pra- woskretny enancjomer, a traktujac go wodoro¬ tlenkiem sodowym mozna uzyskac zasade. Zasade te za pomoca eterowego roztworu HC1 straca sie z eterowego roztworu w postaci chlorowodorku. wyzej podane znaczenie, poddaje sie re¬ akcji z cyjankiem miedzianym i w razie otrzy¬ mania zwiazku o wzorze ogólnym 1 w postaci racematu rozszczepia sie go w znany sposób na optyczne antypody i/lub przeprowadza w fizjolo¬ gicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. 0892 122 /~~\-OCH2-CHOH-CH2-NH-R Wzór 1 £VoCH2-CHOH-CH2-NH-R Wzór 2 /~~\-OCH2-CH-CH2 K^7 V Wzór 3 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych, podstawionych grupa cyjanowa l-fenoksy-2-hydroksy-3-alkilo- aminopropanów o ogólnym wzorze 1, w którym H oznafeza grupe izopropylpwa lub IH-rz.-butylo- wa, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym Hal oznacza atom chlorowca, a R ma* PL