PL85684B1

PL85684B1 -

Info

Publication number: PL85684B1
Application number: PL16298173A
Authority: PL
Priority date: 1973-05-31
Filing date: 1973-05-31
Publication date: 1976-04-30

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pod¬ stawionych grupa cyjanowa l-fenoksy-2-hydroksy-3-al- kiloaminopropanów o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe izopropylowa lub Ill-rz.-butylowa, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych 5 z kwasami.

Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez dzialaniena zwiazek karbonamidowy o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, srodkiem odwad¬ niajacym, przy czym reakcje te mozna prowadzic np. io w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika w obecnosci pieciotlenku fosforu.

Substraty o ogólnych wzorach 2 wytwarza sie np. w ten sposób, ze fenol o ogólnym wzorze 3, w którym X oznacza grupe karbonamidowa lub atom chlorowca, albo utworzo- 15 na z metalem alkalicznym sól tego fenolu, poddaje sie reakcji z epichlorohydryna i zwiazek epoksydowy o ogól¬ nym wzorze 4, w którym X ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z izopropyloamina lub Ill-rz.-butyloa- mina. 20 Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja przy ugrupowa¬ niu -CHOH asymetryczny atom wegla i stad tez wystepuja w postaci racematów, a takze antypodów optycznych.

Optycznie czynne zwiazki otrzymuje siealbowychodzac z optycznie czynnych zwiazków wyjsciowych, albo roz- 25 szczepiajac w znany sposób, np. za pomoca kwasu dwu- benzoilowinowego lub bromokamforosulfonowego, race- mat otrzymany sposobem wedlug wynalazku na antypody optyczne.

Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki 30 o ogólnym wzorze 1 mozna ewentualnie przeprowadzic w znany sposób w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Odpowiednimi do tego celu kwasa¬ mi sa np. kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, metano- sulfonowy, maleinowy, octowy,szczawiowy,mlekowy, wi¬ nowy oraz 8-chloroteofilina.

Zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub ichfizjologicznie dopu¬ szczalne sole addycyjnezkwasamiwykazujacenne wlasci¬ wosci terapeutyczne, zwlaszcza wlasciwosci P-adrenolity- czne, i stad tez moga byc stosowane np. do leczenia lub zapobiegania chorobom naczyn wiencowych i do leczenia arytmii serca, zwlaszczaczestoskurczu,u ludzi. Pod wzgle¬ dem terapeutycznym interesujace sa takze wlasciwosci tych zwiazków, obnizajace cisnienie krwi.

Szczególnie cennym okazal sie l-(2-cyjanofenoksy)-2- hydroksy-3-III-rz.-butyloaminopropan.

Przeprowadzanie zwiazkówo ogólnymwzorze 1 w znane postacie preparatów farmaceutycznych, takich jak roz¬ twory, emulsje, tabletki, drazetki lub preparaty o zlozo¬ nym efekcie dzialania, dokonuje sie wznany sposób,stosu¬ jac do tego celu znane farmaceutyczne srodki pomocnicze.

Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku mozna równiez stosowac lacznie z innymi farmakologicznymi substancjami czynnymi, takimi jak oddzialywujace czyn¬ nie na serce i na uklad krazenia substancje sympatykomi- metyczne i rozszerzajace naczynia wiencowe.

Podane nizej przyklady wyjasniaja blizej wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.

Przyklad I. Chlorowodorek l-(2-cyjanofenoksy)-2- hydroksy-3-lil-rz.-butyloaminopropanu 8568485684 3 604 mg (0,002 mola) chlorowodorku l-(karbamidofeno- ksy)-3-ffl-rz.-butyloaminopropanolu-2 w 10 ml trójchlo- robenzenu w obecnosci 700 mg (0,005 mola) pieciotlenku fosforu ogrzewa sie mieszajac w ciagu okolo 15 minut w temperaturze 150-160°C. Po ochlodzeniu trójchloroben- 5 zen oddziela sie od czastek stalych. Pozostalosc alkalizuje sie za pomoca NaOH, a nastepnie kilkakrotnie ekstrahuje octanem etylowym. Wyciag przemywasiewoda i suszynad MgSO*. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostalosc oczyszcza sie na kolumnie z zelem krzemionkowym za 10 pomoca mieszaniny rozpuszczalników: octan etylowy (70 czesci), izopropanol (30 czesci) i amoniak (5 czesci).

Takwyodrebniony produkt przeprowadza sie wkrysta¬ liczny, chlorowodorek, o temperaturze topnienia 162- 164°C. 15 Przyklad II. Chlorowodorek(-)-l-(2-cyjanofenoksy)- 2-hydroksy~3-in-ra,-butyloaminopropanu. 24,8 g (0,1 mola) wytworzonego jak w poprzednim przy¬ kladzie l-(2-cyjan tyloaminopropanu (racemicznego) rozpuszcza siew 100 ml 20 absolutnego metanolu i laczy z roztworem 38,6 g(0,1 mola) kwasu (-)-dwu-p-toluilowinowego w 150 ml absolutnego metanolu. Po kilkugodzinnym pozostawieniu w tempera¬ turze pokojowej roztwór saczy sie i pozostawia w ciagu .3 dni w temperaturze, 20°C. Powoli wykiystaiizowujacy 29 dwu-p-toluilowinian nastepnieodsacza sie podzmniejszo¬ nym cisnieniem i ponownie przekrystalizowuje w takisam sposób. Otrzymuje sie 18,2 g dwu-p-toluilowinianu-(-)-l- (2-cyjanofenoksy)-2-hydróksy-3-III-rz.-butyloaminopro- panu o temperaturze topnienia 135-137°C (z rozkladem) 30 i o skrecalnosci [a]aa d « -90,5° (w metanolu). 6 g tego winianu wytrzasa sie w 100 ml eteru i 50 ml 1 n NaOH. Warstwe organiczna oddziela sie i suszy nad MgSO*. Po przesaczeniu dodaje sie eterowy roztwór chlo¬ rowodoru, przyczymzachodzi krystalizacja. Otrzymujesie 2,4 g chlorowodorku o temperaturze topnienia 161-164C i o skrecalnosci \a]no « +14,7° (w metanolu).

Z lugu pokrystalizacyjnego (metanolowego) podanego wyzej dwu-p-toluilowinianu mozna po odparowaniu me¬ tanolu pod próznia otrzymac prawoskretny enancjbmer, a traktujac go wodorotlenkiem sodowym mozna uzyskac zasade. Zasade te za pomoca eterowego roztworu HC1 straca sie z eterowego roztworu w postaci chlorowo¬ dorku. l-(2-cyjanofenoksy)-2-hydroksy-3-izqpropyloami- nopropan mozna wytworzyc analogicznie jak w przykla¬ dzie I na drodze reakcji l-(2-karbonamidofenoksy)-2-hy- droksy-3-izopropyloaminopropanu z pieciotlenkiem fosforu w trójchlorobenzenie.

Claims

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania podstawionych grupa cyjanowa l-fenoksy-2-hydroksy-3-alkiloaminopropanów o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza grupeizopropyiowa lub m-rz.-butylowa, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, traktuje sie srodkiem odwadniajacymiwrazie otrzymania zwiazku o wzorze ogólnym 1 w postaci racematu rozszczepia sie go w znany sposób na optyczne antypody i/lub przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. NC Cr OCH2- CHOH-CHj- NH-R Wzór 1 H2N-C Oj£y OCH2-CHOH-CH2-NH-R H2N-C Cr Wzór 2 OH Wzór 3 § /"y-OCHj-CH-CHj H2N-C'^--/ Wzór 4 Sklad wykonanow DSP, zam. 5132 Dmk w UP PRL, naklad 125 + 20 egz. Cena zl 10,-