PL91730B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania benzyloamin.Zwiazkom tym odpowiada wzór ogólny 1, w którym Hal oznacza atom chloru albo bromu, Ri oznacza atom wodoru, chloru albo bromu, R2 oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, R3 oznacza grupe cykloheksylowa albo hydroksycykloheksylowa i R4 oznacza atom wodoru, albo R3 oznacza grupe izopropyloaminokarbonylometylowa albo morfolinokarbonylometylowa, a R4 oznacza atom wodoru albo grupe benzoilowa. Zwiazki te tworza z kwasami nieorganicznymi albo organicznymi fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich sole addycyjne posiadaja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne zwlaszcza dzialanie przeciwkaszlowe, wykrztusne i/albo pobudzajace oddychanie.Benzyloaminy o wzorze 1 znane sa z literatury patentowej. W brytyjskich opisach patentowych nr 968254 i nr 109814 opisane sa sposoby wytwarzania benzyloamin o wzorze 1, polegajace na reakcji halogenku 2-dwuacyloamino-chlorowcobenzylu z kwasem aminokarboksylowym lub jego pochodna, na bromowaniu 2-emi- nobenzyloaminy lub 2-acylo-aminobenzyloaminy albo na reakcji 2-acylo-amino-chlorowco-benzyloaminy z kwa¬ sem chlorowcokarboksylowym lub jego pochodna. Procesy te przebiegaja z wydajnoscia bardzo mala, wynoszaca zaledwie do okolo 20% wydajnosci teoretycznej.W brytyjskim opisie patentowym nr 1178034 opisanyjest sposób wytwarzania chlorowcopodstawionych N-(2-aminobenzylo)-hydroksy-cykloheksyloamin, polegajacy na reakcji halogenku 2-dwuacetyloamino-benzylu . z odpowiednia amina i nastepnie hydrolizie otrzymanego produktu. Wydajnosc wynosi 69% wydajnosci teore¬ tycznej.Nieoczekiwanie stwierdzo, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna wytwarzac praktycznie z ilosciowa wydajnoscia w nastepujacy sposób.Wedlug wynalazku zwiazek o ogólnym wzorze 2t w którym Hal, Rt i R4 maja wyzej podane znaczenia, a X oznacza grupe trójalkiloamoniowa albo pirydyniowa, poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze 3,2 91730 w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenia. Reakcje prowadzi sie korzystnie w nadmiarze stosowanej aminy o ogólnym wzorze 3, w podwyzszonej temperaturze na przyklad w temperaturze 100-200°C, zwlaszcza 140—160°C. Reakcje mozna takze przeprowadzic bez rozpuszczalnika.Otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna nastepnie ewentualnie pzeprowadzac w fizjologicznie dopuszczalne sole z kwasami nieorganicznymi albo organicznymi Jako kwasy okazaly sie tu odpowiednie: kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, mlekowy, cytrynowy albo kwas maleinowy.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 2 mozna otrzymywac, na przyklad poddajac reakcji odpowiednia benzyloamine z czynnikiem alkilujacym takim jak jodek metylu albo poddajac reakcji odpowiedni halogenek benzylu z pirydyna.Sposób wedlug wynalazku jest nieoczekiwany poniewaz na podstawie danych (Houben-Weyl XI. czesc 2 str. 633), nie mozna bylo przewidziec praktycznie ilosciowych wydajnosci omawianego sposobu.Przyklad I. 2-amino-3,5-dwubromo-N-(trans-4-hydroksycykloheksylo)-benzyloamina. 4,5 g (0,01 mola) jodku N-(2-amino-3,5-dwubromobenzylo)-trójmetyloamoniowego ogrzewa sie w tempera¬ turze 150°C przez 1 godzine z 10 g trans-4-aminocykloheksanolu. Nastepnie mieszanine reakcyjna schladza sie nieco, dpclaje chloroform i 2n lug sodowy i silnie wytrzasa. Faze organiczna oddziela sie, a faze alkaliczna wytrzasa sie jeszcze raz z chloroformem. Faze chloroformowa suszy sie siarczanem sodowym, a nastepnie zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w absolutnym etanolu z mala iloscia eteru i zakwasza etanolowym roztworem kwasu solnego, przy czym krystalizuje chlorowodorek 2-amino-3,5-dwubrom- o-N-(trans-4-hydroksycyklohek$ylo)-benzyloaminy. Wydajnosc: 3,9 g (94,0% wydajnosci teoretycznej); tempera¬ tura topnienia: 233-234,5°C (rozklad).Przyklad. II. 2-amino-N-cykioheksylo-3,5-dwubromo-N-metylo-benzyloamina.Temperatura topnienia chlorowodorku: 232-235°C (rozklad). Wytwarza sie z jodku N-(2-amino-3,5-dwu- bromobenzylol-trójmetyloamoniowego i N-metylo-1-cykloheksyloaminy analogicznie do przykladu I. Wydaj¬ nosc: 92,7% wydajnosciteoretycznej. - Przyklad III. 2-benzoiloamino-6-chloro-N-metylo*N-morfolinokarbonylornetylobenzyloamina.Temperatura topnienia chlorowodorku: 206-208°C (rozklad). Wytwarza sie z bromku N-(2-benzoiloami- no-6-chlorobenzylo)-trójmetyloamoniowego i morfojidu sarkozyny. analogicznie do przykladu I. Wydajnosc: 81,0% wydajnosci teoretycznej.Przyklad IV. 2-benzoiloamino-6-chloro-N-metylo-N-morfolinokarbonylometylobenzyloamina. g bromku N-(2-benzoiloamino-6-chlorobenzylo)-pirydyniowego ogrzewa sie przez 2 1/2 godziny w temperaturze 140°C z 25 ml morfolidu sarkozyny.Po schlodzeniu rozciencza sie mieszanine reakcyjna woda i ekstrahuje octanem etylowym. Ekstrakt octanu etylowego przemywa sie woda, suszy siarczanem magnezowym i zageszcza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc krystalizuje z eteru. Tak otrzymuje sie 8,0 g (74,0% wydajnosci teoretycznej) 2-benzoiloamino-6-chloro-N-metylo-N-morfolinokarbonylometylobenzyI- oaminy o temperaturze topnienia 122,5-123°C.Przyklad V. 2-amino-N-cykloheksylo-3,5-dwubromo*N-metylo-benzyloamina.Temperatura topnienia chlorowodorku: 232-235°C (rozklad). Wytwarza sie z bromku N-(2-amino-3,5- dwubromobenzylo)-pirydyniowego i N-metylo-cykloheksyloaminy w sposób analogiczny do przykladu IV..Wydajnosc: 81,3% wydajnosci teoretycznej.P r z y k l a d VI. 2-amino-3,5Kiwubromo-N-(trans-4-hydroksycykloheksylo)-benzyloamina.Temperatura topnienia chlorowodórkku: 233-234,5°C (rozklad), Wytwarza sie z bromku N-(2-amino-3,5- dwubromobenzylo)-pirydyniowego i trans-4-aminocykloheksanolu w sposób analogiczny do przykladu IV. Wy¬ dajnosc: 87,5% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VII. 2-benzoiloamino-6-chloro-N-izopropylo-N-morfolinokarbonylometylobenzyloamina.Temperatura topnienia: 125-127°C. Wytwarza sie z bromku N-(2-benzoiloamino-6-chVorobenzylo)-pirydy- niowego i morfolidu N-izopropylo-glicyny w sposób analogiczny do przykladu IV.Wydajnosc: 76,2% wydajnosci teoretycznej. Pj^yklad VIM.2-bejizoj|oamino^^ Temperatura topnienia: 140-142°1c W ytwarza sie z bromku N:(2-^nzoiloamino^H*ioról)enzylo)-piry* „ dyniowego i sarkozynoizopropyloamidu w sposób analogiczny do przykladu IV, Przyklad IX. 2-benzoiloamino-6-bromo-N-metylo-N-rmrfolinokarbóny Temperatura topnienia: 159-161°C. Wytwarza sie z bromku N-(2-benzoiloamino-6-bromobenzylo)-pirydy- niowego i morfolidu sarkozyjiy w sposób analogiczny do przykladu IV. Wydajnosc: 70,3% wydajnosci teoretycz¬ nej.91730 3 PL PL PL PL PL PL PL

Claims (3)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania benzyloamin o ogólnym wzorze 1, w którym Hal oznacza atom chloru albo bromu, Ri oznacza atom wodoru, chloru albo bromu, R2 oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, R3 oznacza grupe cykloheksylowa albo hydroksycykloheksylowa i R4 oznacza atom wodoru, albo R3 oznacza grupe izopropyloamino-karbonylometylowa albo morfolinokarbonylornetyIowa a R4 oznacza atom wodoru albo grupe benzoilowa, jak równiez ich fizjologicznie dopuszczalnych soli z kwasami nieorganicz¬ nymi albo organicznymi, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Hal, R1 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe trójalkiloamoniowa albo pirydyniowa, poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze 3, w którym R2 i R3 maja znaczenia podane wyzej.a otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami.

2. Sposób wedlug zastrz. I.znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w nadmiarze stosowanej aminy o ogólnym wzorze 3.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 100-200° C, korzystnie w 140-160°C. /R2 CH2-N . 1./ H Hal R4 Wzór 1 CH2 -X R1 VR2 h-n' Xr3 Wzór 2 Wzór 3