PL86929B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasów a-fenylotluszczo- wych o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza wolna, zestryfikowana iub aaimidowana grupe kar¬ boksylowa, R oznacza rodnik 1-cyMoallkonylowy, Ph oznacza rodnik o- lub p-fenyienowy, a Rx ozna- cza atom wodoru, jednowartosciowa alifatyczna lub aryloalifatyczna grupe weglowodorowa oraiz ich soli.Rodniki l^cyMoalkenylowe moga byc iniepodsta- wione albo jedno- lub kilkakrotnie podstawione.Naleza do nich -te rodniki, które zawieraja 4—8, przede wszystkim 5—7, czlonów w pierscieniu, takie jak ewentualnie jedno- lub wielokrotnie pod¬ stawione rodniki l-cyiMobutenylowe lub 1-cyklo- otktenylowe, a zwlaszcza 1-cyklopentenylowe, 1-cy- Moheksanylowe lub 1-cyMoheptenylowe. Jako pod¬ stawniki stosuje sie na przyklad alifatyczne rodniki weglowodorowe, izwlaszcza nizej omówione, przede wszystkim nizsze rodniki alkilowe, grupy alkolksy- lowe, alkenyloksylowe, hydrokisylowe, keto i pierw¬ szo-, drugo- lub trzeciorzedowe grupy aminowe, przy czym jako podstawniki nadaja sie grupy po¬ dane przy omawianiu grup karbamylowych.Rodniki fenylowe Ph moga byc ewentualnie pod¬ stawione jednym, dwoma lub wiecej podstawnika¬ mi, takimi jak rodniki alkilowe, na przyklad nizsze rodniki alkilowe, zwlaszcza nizej omówione, grupy alkoksy, atomy chlorowca, grupy trójfluorometylo- we, aminowe, nitrowe lub hydroksylowe.Jako jednowartosciowe alifatyczne lub arylifa- 2 tyczne rodniki stosuje sie na przyklad rodniki alki¬ lowe, aikenylowe, alkinylowe, anyloaHkilowe lub aiyloalkenylowe, a zwlaszcza takie, w których rod¬ niki alifatyczne sa nizsze i wykazuja na pirzyklad co najwyzej 6 atomów wegla.Do nizszych rodników alkilowych zailicza sie na pirzyklad rodnik metylowy, etylowy, propylowy luib izopropylowy, alibo proste lub rozgalezione, w do¬ wolnym polozeniu zwiazane rodniki butylowe, pen- tylowe lub heksylowe.Nizszy rodnik aflkenylowy stanowi na pirzyklad rodnik aliilowy lub metyloallilowy, a nizszy rodnik alkinylowy stanowi iprzede wszystkim rodnik pro- pargilowy.Do nizszych rodników aryloalkilowych i arylo- alkle- zaliczaija sie zwlaszcza nizsze rodniki fenylo- alkilowe i fenyloalkenylowe.Jako nizsze rodniki fenyloalkilowe wystepuja na przyklad (rodniki 1- lub 2-fenyloetylowe lulb benzy¬ lowe, ewentualnie podstawione w pierscieniu fe- nyiowym .na pirzyklad przez nizsze rodniki alkilo¬ we, grupe alkokteylowa, atomy chlorowca, girupy trójfiuorometylowe lub iprzez podobne rodniki.Nizszymi rodniikami fenyloalkenylowyrnd sa na przyklad rodniki 1- lub 2-fenyloetylenowe albo cy- namylowe, które moga byc podstawione w pierscie¬ niu fenylowym, na pirzyklad takie jak nizsze rod¬ niki fenylo-niskoalkilowe.Do grup alkoksylowych zalicza sie przede wszy¬ stkim nizsza grupa alkoksylowa, na przyklad meto- 86 92986 929 3 ksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopropoksylo- wa, butoklsylowa lub amyloksylowa, a jako atomy halogenu w rachube wchodza przede wszystkim atomy chloru, fluoru lub bromu.Estryfikowanymi grupami fearboksylowymi sa zwlaszcza takie, które zestrytfikowano przy pomocy alkoholi alifatycznych, cyfcloalifatycznych luib ary- loalifaitycznych. Jako estrotwórcze alkohole stosuje sie zwlaszcza .nizsze alkanole, cyfkloallkainole lub fe- nyloalikanole, które moga zawierac jeszcze dalsze podlstawniki na przyklad metanol, etanol, propano- le, butanole, heksanole, cyklopenitanole, cyMoheksa- nole lub podstawione, na przyklad jak podano wy¬ zej dla (rodników fenyloniskoalkilowych, podstawio¬ ne fenylo^ndislkoailikanole, jak alkohole benzylowe lub fenyloetamole.Podstawnikami alifatycznych alkoholi sa zwlasz¬ cza grupy aminowe, przede wlszysiMni, jak podano nizej dla grup amidowych, podstawione grupy aminowe w pierwszym rzedzie gruipy dwu-misko- : al^oaniinowe, na przyklad diwumetyloaminowe lub \ ftwuetyloaniinowe albo piperydynowe.¦^^W'AmMówanyeh gnipach foarboksylowych (fcarba- mylowych) altom azotu amidowego moze byc nie podistawiony, jedino- lulb dwupodstawdony, np. zwlaszcza niizszymi, np. zawierajacymi najwyzej 8 atomów wegla, rodnikami o charakterze alifiaitycz- nym, które moga byc przedzielone heteroatomami, takimi jak atomy tlenu, azotu lub siarki, i/lub pod¬ stawione grupami funkcyjnymi, taMimi jak grupy hydroksylowe, aminowe, merkapto lub aitomy chlo¬ rowca. Do podstawników grupy amidowej zaliczaja sie na przyklad rodniki alkilowe, aflkenylowe lub alkilenowe, ewentualnie przedzielone atomami tle¬ nu, siatki lub azotu i/lub podstawione przez grupy funkcyjne, takie jak grupy -hydroksylowe, aminowe, menkapto lub przez atomy chlorowca.Jako podstawniki amidowe sa odpowiednie zwlaszcza rodniki alkilowe, takie jak rodniki me¬ tylowe, etylowe, n-propylowe, izopropylowe rodniki proste lub rozgalezione, w dowolnym polozeniu zwiazane nodniki butylowe, pentylowe, heksylowe lub heptylowe, nizsze rodniki alkilenowe, teikie jak rodnik allilowy lub 'metallilowy, nizsze irodniki al- •kenylowe na przyklad butylenM(l,4), penltylen-(l,5),, heksylen-(l,6) lub heptylen-(2,6), rodniki cykloalM- lowe lub cykloalkiloHalkilowe albo przedzielone wskazanymi heteiioatomami, odpowiednie rodniki, taMe jak nizsze rodniki alkoksyailkilowe, alkilo- merkaptoalkilowe lub rodniki mono- albo dwualki- loamino-alkilowe, na przyklad rodnik 2-metoksyety- lowy, 2^etoksyetylowy, 3-metoksypropylowy, 2-me- tylomerfeaptoetylowy lub grupy dwumetylowe, me- tyloetylowe albo dlwuetyloaminoalikiiowe, alkileno- aminoalkilowe lub grupy oksa-, aza- lub tiaalkile- noaminoalkilowe, przy czym jako rodnik alkilenowy lub rodnik oksa-, aza- lub tila-alkilenowy w rachube wchodza na przyklad nizej wymienione rodnaki, albo dalej rodniki oksa-, aza- lub tia-alMlenowe, jak 3-oksa-, 3^aza- lub 3-tiapentylen-(l,5), 3nmetylo-, 3-etylo-<3^aza-heksylen-{l,6), 3-azaheksylen-(i,6) lub 4-metylo-4Haza-heptylen-i(2,6), lub przez podstawione grupami funkcyjnymi rodniki tego rodzaju, jak rodnik 3-chloro-etylowy lub 3-hydroksyetylo-3-aza- npentylen-(l,5), fenylowy lub fenyloalMlowy, ewen- 4 tualnie podstawione zwlaszcza w rodniku fenyio- wym, itak jak podano dla rodników fenyloniskoalki- lowyjch.Grupa aminowa amMowanej grupy karboksylo- wej (karbamylowej) oznacza zwlaszcza wolna, mo¬ no- lub dwu^iuskoalkilowana grupe aminowa, lub ewentualnie niskoalkilowana 'przy atomie wegla grupe pirolidynowa, piperydynowa, morfolinowa, tiomorfolinowa, piperazynowa, N'HniskoaIlkilopipe- 0 razynowa albo N^Chydroksy-ndskoalMlowaJ^pdpera- zynowa, 'na przyklad grupe N^metylo^piperazyno- wa lub N/-i(ihydroks3^ylo)-piperazynowa, albo Nr'- -fenylopiperazynowa albo tez grupe aminowa pod¬ stawiona przez grupe hydroksylowa lub aminowa.Te nowe zwiazki posiadaja cenne wlasnosci far¬ makologiczne, przede wszystkim dzialanie przeciw¬ bólowe, tafcie jak dzialanie usmierzajace wobec re¬ ceptorów bólowych oraz dzialanie przeciwzapalne.I tak wykazuja one w tescie Writhinga na myszy po doustnym zaaplikowaniu dawki 1—200 mg/kg, zwlaszcza 10—200 mg/kg wyrazne dzialanie usmie¬ rzajace wobec receptorów bólowych wzglednie w kaolinowym tescie odmy na lapce szczura po do¬ ustnym zaaplikowaniu dawki 1^200 mg/kg wyrazne dzialanie przeciwzaipalne.Nowe zwiazki sa równiez cennymi produktami posrednimi dla otrzymania (innych 'Uzytecznych substancji, zwlaszcza zwiazków farmakologicznie czynnych.Nowe zwiazki mozna na przyklad zastosowac do otrzymania odjpowiednich opisanych juz w litera¬ turze zwiazków cykloaifcilowyoh, redukujac w zwy¬ kly sposób rodniki 1-cyMoalkenylowe do cyfcloalki- lowych np. na drodze katalitycznej redukcji.Szczególnie nalezy wymienic zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R i X maja wyzej .podane zna¬ czenie, Ut oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, alkenylbwy, alkinylowy, aryloalkilowy lub arylo- alkenylowy, a Ph oznacza rodnik p-fenylowy, pod- 40 stawiony jednym lub kilkoma grupami alkilowymi lub alkoksy, atomami halogenu lub rodnikiem trój- fluorometylowym albo przede wszystkim nie pod¬ stawiony.Szczególnie silnym dzialaniem przeciwzapalnym 45 i usmierzajacym receptory bólowe charakteryzuja sie zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza pod¬ stawiony inizszymi grupami alkoksy i/lub zwlaszcza nizszymi grupami alkilowymi albo przede wszystkim nie podstawiony rodnik l^ykloaJkenylowy o 5, 6 50 lub 7-czlonach pierscieni, Ph oznacza rodnik p-fe- nylenowy podstawiony jednym lub kilkoma gru¬ pami trójcfluorometylowymi, nizszymi grupami alko¬ ksy, nizszymi alkilowymi i/Tub zwlaszcza atomami halogenu albo awlaszcza nie podstawiony, Rx ozna- 55 cza 'nizszy rodnik alkilowy lub atom wodoru, a X oznacza grupe —COX', w której X' stanowi nizsza grupe alkoksylowa, taka jak metoksylowa lub eto- ksylowa albo wolna grupe aminowa, mono- lub dwu-niskoalkilo- lub -hydroksynniskoalkiloaminowa 60 albo ewentualnie Cnniskoalkilowana grupe pirolidy¬ nowa, piperydynowa, morfolinowa, N'-iniskoalkilo- piperazynowa, N'-hydroksyniskoalkilo-piperazynowa lub N'-fenylopixerazynowa albo przede wszystkim grupe hydroksylowa. 65 O szczególnym znaczeniu sa zwiazki o wzorze 1,86 929 w którym iPh oznacza iniepodstawiony rodnik p-fe- nylleinowy, R oznacza ewentualnie nizej zalMlowany rodnik 1-icyklopentylowy, ,1-cykloheksenylowy lub 1-cyMoheptenylowy, Rx oznacza nizszy irodndk alki¬ lowy przede wszystkim metylowy lub atom wodoru, a X oznacza grupe karboksylowa lub nizsza grupe alkoksykatrbonylowa, zwlaszcza o co najwyzej 4 ato¬ mach wegla, lub wolna grupe karbamoilLowa, a w szczególnosci kwas a-/-(l^cykloheksenylo)-fenylo/- ^propionowy o wzorze 3, który na przyklad w po¬ staci soli sodowej po doustnym zaaplikowaniu daw¬ ki 1—10 mg/kg w próbie Wóthimga (fenyloHp-chi- non) na myszy, wykazuje wyrazne dzialanie usmie¬ rzajace wobec [receptorów bólowych, oraz w próbie kaolinowego obrzeku lapisowego na szczurze po do¬ ustnym zaaplikowaniu dawki 1—10 mg/kg, wykazuje wyrazne dzialanie przeciwzapalne.Nowe zwiazki wytwarza sie sposobem wedlug wy¬ nalazku, analogicznym do znanych sposobów po¬ stepowania.Korzystnie postepuje sie tak, ze dekarboksyluje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R, Ph, Rt i X maja wyzej podane znaczenie. Toodszczepienie wol¬ nej grupy karboksylowej mozna przeprowadzic w znany sposób na drodze dekarboksylowainia, na przyklad za pomoca lagodnego ogrzania lub ogrze¬ wania.W otrzymanych zwiazkach mozna w zakresie de¬ finicji produktu koncowego wprowadzac, przeksztal¬ cac kub odszczepiac podstawniki. I tak na przy¬ klad w otrzymanych zwiazkach mozna podstawnik X wzajemnie przeksztalcac jeden w drugi.Zestryfiikowane grupy karboksylowe i zamidowane grupy karboksylowe, to znaczy grupy karbamylo- we, mozna w znany sposób, na przyklad na drodze hydrolizy, korzystnie w obecnosci mocnych zasad lub mocnych kwasów, na przyklad wyzej omówio¬ nych, przeprowadzac w wolne grupy karboksylowe.Jesli jest to potrzebne, mozna podczas hydrolizy grup karbamylowych dodawac utleniacz, taki jak kwas azotowy.Wolne lub estryfikowane grupy karboksylowe mozna przeprowadzic w zwykly sposób w grupy karbamylowe, na przyklad przez reakcje z amonia¬ kiem lub aminami wykazujacymi przy atomie azo¬ tu co najmniej jeden atom wodoru i ewentualnie przez dehydrataeje przejsciowo powstalej soli.WoHne grupy karboksylowe mozna w zwykly spo¬ sób esitryfikowac, na przyklad przez przemiane z od¬ powiednimi alkoholami, korzystnie w obecnosci kwasu, 'takiego jak kwas [mineralny, na przyklad siarkowy lub solny albo w obecnosci srodka wiaza¬ cego wode, jak dwoicyMoheksylokarbodwuiniid lub przez przemiane z odpowiednim zwiazkiem dwuazo- wym, na przyklad dwuazoalkanem. Estryfikaeje mozna równiez przeprowadzic przez przemiane soli kwasu, na przyklad sodowej z reaktywnym zestry- fikowanym alkoholem, 'na przyklad halogenkiem, jak chlorkiem.Wolne grupy karboksylowe mozna takze prze¬ ksztalcic na przyklad w znany sposób w ugrupowa¬ nie halogenków .kwasowych lub bezwodników kwa¬ sowych, na przyklad za pomoca reakcji z halogen¬ kami fosforu lub siarki takimi jak chlorek tionylu, pieciochlorek fosforu lub trógbromek fosforu, albo 6 z halogenkami kwasowymi, takimi jak ester kwasu chloromrówkowego. Grupy bezwodników kwaso¬ wych lub chlorków kwasowych mozna w zwykly sposób, przez przemiane z odpowiednimi alkoho- lamii, ewentualnie w obecnosci srodków wiazacych kwasy, takich jak organiczne lub "nieorganiczne za¬ sady lub amoniak, przeprowadzic w estryfikowane grupy karboksylowe wzglednie karibamylowe.W otrzymanych zwiazkach, które przy rodniku io aromatycznym zawieraja wolne grupy hydroksylo¬ we, mozna te 'grupy zeteiyfikowac. Eteryiikacja ta zachodzi w znany sposób, np. na drodze reakcji z reaktywnym estrem alkanolu, korzystnie w obec¬ nosci mocnej zasady.W otrzymanych zwiazkach, które przy jrodnafcu aromatycznym zawieraja grupy nMrowe, mozna te grupy redukowac do grup aminowych, np. za po¬ moca zelaza i kwasu solnego.Zaleznie od warunków, sposobu i substancji wyj- sciowej otrzymuje sie soiotwórcze produkty konco¬ we tworzace sole ewentualnie w postaci wolnej lut* w postaci ich soli, (które w zwykly sposób mozna przeksztalcac wzajemnie jedna w druga lub w in¬ ne sole. lak otrzymuje sie kwasne produkty konco- we, to znaczy takie, w którym znajduje sie wolna grupa karboksylowa, *w postaci twolnej lub w po¬ staci ich soli z zasadami.Otrzymane wolne zwiazki kwasne mozna w zwy¬ kly sposób na przyklad na drodze reakcji z odpo- wiednimi srodkami zasadowymi, przeprowadzic w sole z zasadami, zwlaszcza w farmakologicznie dopuszozaiine sole z zasadami, na przyklad w sole z organicznymi aminami, lub w sole z metalami.Jako sole metaliczne wchodza w rachube zwlaszcza sole metali alkalicznych lub ziem alkanicznych, takie jak sole sodowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe. Z tych soli mozna uwolnic kwasy w znany sposób, na przyklad na drodze reakcji ze srodkami kwasnymi. Produkty koncowe o charak- 40 terze zasadowym mozna równiez otrzymac w po¬ staci wolnej lub w postaci ich soli.Sole zasadowych produktów koncowych mozna przeprowadzic w znany sposób, na przyklad przy pomocy alkaliów lub wymieniaczy janowych, 45 w wolne zasady. Z tych ostatnich mozna uzyskac sole na drodze reakcji z organicznymi lub nieorga¬ nicznymi kwasami, 'zwlaszcza takimi, które nadaja, sie do otrzymania farmakologicznie dopuszczalnych soli, na przyklad takimi jak kwasy chlarowoawodo- 5o rowie, siarkowe, fosforowe, azotowy, nadchlorowy, alifatyczne, alicykliczne, aromatyczne lub hetero¬ cykliczne karboksylowe lub sulfonowe, jak mrówko¬ wy, octowy, propionowy, 'bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbi- 55 nowy, maleinowy, hydroksyrnaleinowy lub pirogro- nowy, fenylooctowy, benzoesowy, p-.aimi'nobe:Tzo9so- wy antrainilowy, b-hydiroksybenzoesowy, pHaminosa- licylowy lub p-aminosalicylowy, emibonowy, metano- sulfionowy, etanosulfonowy, hydffOksyeftanosMfonowy, 60 etylenosulftonowy, halogenobenzenosulfonowy, toiu- enosulfonowy, naftalenosulfonowy lub sulfanilowy; metionina lub -tryptofan, lizyna lub arginioa.Sole moga byc równiez stosowane do oczyszcza¬ nia nowych zwiazków, na przyklad za pomoca 6% przeprowadzenia wolnych zwiazków w ich sole, wy-86 929 1 8 odrebnienie soli i ponowne przeprowadzenie soli w wodne zwiazki. Ze wzgledu na scisla zaleznosc miedzy nowymi zwiazkami w .postaci wolnej i w po¬ staci ich soli w niniejszym opisie okreslenie wolny zwiazek obejmuje równiez odpowiednie sole tego zwiazku.Zaleznie od zastosowanych produktów wyjscio¬ wych jak i drogi postepowania sposobem wedlug wynalazku, oraz ilosci asymetrycznych aitomów wegla, mozna wytworzyc nowe zwiazki w postaci enancjomerów, racemaitów lub mieszanin izomerów (jnp. mieszaniny racematów).Otmzymane mieszaniny izomerów (racematów) mozna rozdzielic na podstawie róznic fizyczno-che- mdcznych ich skladników w znany sposób na oba" stereoizomeryczne (diastereomeryczne) czyste izo¬ mery (na przyklad racematy), na (przyklad za po¬ moca chromatografii i/lub frakcjonowanej krysta¬ lizacji.Otrzymane racemaity mozna rozszczepic wedlug znanych metod, na przyklad przez krystalizacje z rozpuszczalnika optycznie czynnego, za pomoca mikro-organizmów, lub na drodze ireakcji wolnego kwasu karboksylowego z optycznie czynna zasada, zdolna do tworzenia ze zwiazkiem racemicznych soli i rozdzielenia w iten sposób otrzymanych soli, na przyklad na podstawie ich róznych rozpuszczalnosci, na diastereomery, z których mozna uwolnic antypo¬ dy na drodze dzialania odpowiednich srodków.Szczególnie stosowana zasada optycznie czynna jest na przyklad D- lub L-cynchondina. Korzystnie jest wyodrebnienie aktywniejszego z obu anitypodów.Otrzymane racematy zasadowych zwiazków roz¬ szczepic mozna takze na drodze reakcji z optycznie czynnym kwasem, tworzacym sole ze zwiazkiem ra- cemicznym, i rozdzielenia w ten sposób otrzyma¬ nych soli, na przyklad na podstawie ich róznych rozpuszczalnosci, na diastereomery, z których uwol¬ nic mozna antypody dzialajac odpowiednimi srod¬ kami. Szczególnie stosowanymi optycznie czynnymi kwasami sa na przyklad postacie -D lub -L kwasu winowego, o-toluenowdnowego, jablkowego, migda¬ lowego, kamforosuOifonowego lub kwasu ohinowego.Wynalazek dotyczy równiez tych postaci poste¬ powania, w których jako substrait stosuje sie zwia¬ zek, otrzymany jako produkt posredni na jakimkol¬ wiek etapie procesu i przeprowadza brakujace eta¬ py sposobu, albo przerywa sie postepowanie na ja¬ kimkolwiek etapie, albo wytwarza sie substancje wyjsciowa w warunkach reakcji, albo skladnik re¬ akcji wprowadza sie ewentualnie w postaci jego soli.W sposobie wedlug wynalazku celowo stosuje sie takie substraty, które prowadza do otrzymania wyzej omówionych grup produktów koncowych, zwlaszcza do otrzymania specjalnie korzystnych produktów koncowych.Produkty wyjsciowe sa albo znane, albo jezeli sa nowe, rt» moga byc otrzymane znanymi sposobami.(Nowe zwiazki moga znalezc zastosowanie na przyklad w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawieraja je w postaci wodnej lufo ewentual¬ nie w postaci ich soli, zwlaszcza dopuszczalnych far¬ makologicznie soli metali alkalicznych, w miesza¬ ninie na przyklad z nadajacym sie do stosowania dojelitowego i pozajelitowego lub miejscowego, nosnikiem organicznym lub nieorganicznym, stalym lub cieklym.W celu otrzymania takich preparatów stosuje sie takie nosniki, które nie reaguja z nowymi zwiaz¬ kami, jak na przyklad woda, zelatyna, laktoza^ skro¬ bia, alkohol stearylowy, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, alkohole benzylowe, guma, glikole propylenowe, wazelina lub inne znane nosniki le¬ ków. Preparaty farmaceutyczne moga byc na przy¬ klad w postaci tabletek, drazetek-fcapsulek, czop¬ ków, kremów, masci albo w postaci plynnej, jako roztwór, na przyklad eliksir lub syrop, suspensji lub emulsji.W danym przypadku sa one sterylizowane i/lub zawieraja substancje pomocnicze, srodki konserwu¬ jace, stabilizujace, zwilzajace lub emulgujace, po¬ sredniczace w rozpuszczaniu lub sole dla zmiany cisnienia osmotycznego albo substancje buforowe.Moga takze zawierac inne lecznicze cenne substan¬ cje. Preparaty farmaceutyczne sporzadza sie zna¬ nymi sposobami. I tak rap. tabletka, zawierajaca mg soli sodowej kwasu a-[p-(l-cyklohefcsenylo)- -fenylol^propionowego, wykazuje nastepujacy sklad: substancja czynna skrobia pszeniczna laktoza koloidalny kwas krzemowy talk stearynian magnezu razem: ,0 mg 45,0 mg 60,0 mg ,0 mg 9,0 mg 1,0 mg 140,0 mg Tabletki sporzadza sie w nastepujacy sposób: sub¬ stancje czynna miesza sie z czescia skrobi pszenicz¬ nej, laktoza i koloidalnym kwasem krzemowym, a mieszanine przeciera sie przez sito. Druga czesc skrobi pszenicznej miesza sie z pieciokrotna iloscia wody na lazni wodnej sporzadzajac Majster, a spro¬ szkowana mieszanine zagniata z klajstrem az do otrzymainia slabo plastycznej masy. Mase te prze¬ tlacza sie przez sito o 3 mm wielkosci oczek, su¬ szy, a suchy granulat przeciera sie przez sito. Na¬ stepnie dodaje sie pozostala ilosc skrobi pszenicz¬ nej, talk i stearynian magnezu, a z otrzymanej mieszaniny wytlacza sie tabletki o ciezarze 140 mg.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku. W przykladach tych (temperatu¬ re wyrazono w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Roztwór 15 g estru dwuettyflowego kwasu a-[p-(l-cykloheksenylo)-fenylo]-a-metylo-ma- lonowego w 200 ml etanolu ogrzewa sie z 60 ml 4n roztworu wodorotlenku sodowego na lazni wodnej w temperaturze 70° w ciagu 4 godzin. Pod obni¬ zonym cisnieniem oddestylowuje sie zasadnicza ilosc etanolu, zadaje 100 ml wody, zakwasza 5n kwasem solnym i ekstrahuje chlorkiem metylenu.Ekstrakty w chlorku metylenu suszy sie nad siar¬ czanem sodowym, saczy i odparowuje. Surowa sta¬ la pozostalosc ogrzewa sie w oiagu 1 godziny w lazni olejowej w temperaturze 170°, az do mo¬ mentu, gdy nie wydziela sie juz dwutlenek wegla.Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej przekry- stalizowuje sie stala pozostalosc z eteru^eteru naf¬ towego, otrzymujac kwas a-<[p-(l-cyMoheksenylo)- 40 45 50 55S6 929 9 10 -fenylo]Hpropdonowy o temperaturze topnienia 106— 108°.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy ester dwuety- lowy kwasu a-{p-(l-cykloheksenylo)-fenylo]-a-mety- lomalomowego mozna wytworzyc w sposób naste¬ pujacy.Do roztworu 2,3 g sodu w 150 ml absolutnego etanolu wfcrapla sie w temperaturze pokojowej, mieszajac, mieszanine 24,4 estru etylowego kwasu p-(l^ylkioheksenylo)-fenyloocitowego i 14,6 g estru dwuetylowego kwasu szczawiowego. Ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 70°, po czyni po¬ zostawia przez noc w temperaturze pokojowej, pirzy czym powstaje zólto-forazowy osad. Osad ten odsa¬ cza sie, suszy, w postaci sproszkowanej zawiesza w eterze i wytrzasa z okolo 10 ml stezoneigo kwasu solnego i 50 g lodu.Eaze estrowa przemywa sde woda z lodem, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod obni¬ zonym cisnieniem. Pozostalosc stanowiaca surowy ester etylowy kwasu p-(lTcykloheksenylo)-fenylo-a- -etcksyoksaMo-octowego destyluje sie w wysokiej prózni, przy czym w temperaturze 180—200°/0,l mm Hg przechodzi gesty olej. g tak otrzymanego estru dwuetylowego kwasu (p- (1-cykloheksenylo)-fenylo)-malonowego rozpusz¬ cza sde w 100 ml absolutnego dwuimetylofonnaimi- du i mieszajac w temperatuirze pokojowej zadaje 1,3 g wodorku sodowego.Nastepnie ogrzewa sie do temperatury 30° i wkna¬ pla roztwór 8 g jodku metylu w 20 ml benzenu.Miesza sie jeszcze w ciagu 4 godzin w temperaturze 40°, odparowuje pod obnizonym cisnieniem, zadaje woda z lodem i ekstrahuje chlorkiem metylenu.Wyciagi w chlorku metylenu przemywa sde woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc poddaje sie de¬ stylacji w wysokiej prózni, otrzymujac ester dwu- etylowy kwasu a-[p-(l-cykloheksenylo)-fenyio]-a- -metylo-malonowego o temperatuirze wrzenia 180— 185°/0,05 mm Hg.Przyklad II. Do 17,2 g estru dwuetylowego kwasu a-metylo-a-[p-(1-cykloheptenylo)-fenylol-ma¬ lonowego w 200 ml etanolu dodaje sie 100 ml 2n roztworu wodorotlenku sodowego i pozostawia sie na 24 godziny, po czym pod obnizonym cisnieniem usuwa sie glówna ilosc etanolu i ekstrahuje miesza¬ nine 100 ml eteru. Eaze wodna zakwasza sde w temperaturze 0° stezonym kwasem solnym i eks¬ trahuje 200 ml chlorku metylenu. Faze organiczna odparowuje sie, pozostalosc rozpuszcza w 100 ml pirydyny i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna do zakonczenia wydzielania dwu¬ tlenku wegla.Pirydyne usuwa sie pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc roztwarza w 200 ml wody, zakwasza ste¬ zonym kwasem solnym i ekstrahuje dwukrotnie por¬ cjami po 200 ml chlorku metylenu. Fazy organiczne przemywa sie do odczynu obojetnego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z ete- ru-eteru naftowego, otrzymujac kwas a-[p-01-cyiklo- heptenylo)-fenylo]-propionowy o wzorze 4 o tem¬ peraturze topnienia 105—107°.Sól sodowa otrzymuje sie przez rozpuszczenie te¬ go kwasu ka«rboksylowego w obliczonej ilosci eta- nolowego roztworu wodorotlenku sodowego i odpa¬ rowanie pod obnizonym cisnieniem. Sól ta rozklada sie w temperaturze 229—233°.Przyklad III. Roztwór 10,0 g estru monome- tylowego kwasu a-metylo-a-[p-(l-cykloheksenylo)- -fenylo]nmalonowego w 100 ml pirydyny ogrzewa sie do wrzenia do calkowitego zakonczenia wydzie¬ lania dwutlenku wegla. Nastepnie pirydyne odde- stylowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a pozosta¬ losc destyluje w wysokiej prózni, otrzymujac ester metylowy kwasu a-[p-(l-cykloheksenylo)-fenylo]- -propionowego o wzorze 5 o temperatuirze topnie¬ nia 140—145°/0,1 mm Hg.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy ester mety¬ lowy kwasu a-metylo-a-[p-(l-cykloheksenylo)-feny- lo]-malonowego mozna otrzymac w znany sposób droga a-metylowania estru monometylowego kwa¬ su a-[p-(l-cykloheksenylo)-fenylo]-malonowego allbo przez a-karboksylowanie estru metylowego kwasu Przyklad IV. Do 17,2 g estru monometylowe¬ go kwasu a-[p-(l-cykloheksenylo)-fenylo]Hmalono- wego w 200 ml etanolu wprowadza sie 100 ml 2n roztworu wodorotlenku sodowego i pozostawia na okres 24 godzin. Nastepnie usuwa sie pod obnazo¬ nym cisnieniem zasadnicza ilosc etanolu i ekstra¬ huje 100 ml eteru. Eaze wodna zakwasza sie w tem¬ peraturze 0° stezonym kwasem solnym i ekstrahuje 200 ml chlorku metylenu. Faze organiczna odparo¬ wuje sie. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml pi¬ rydyny i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna do zakonczenia wydzielania dwutlenku wegla. Pirydyne usuwa sie pod obnizonym cisnie¬ niem, pozostalosc roztwarza w 200 ml wody, za¬ kwasza stezonym kwasem solnym i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 200 ml chlorku metylenu.Fazy organiczne przemywa sie do odczynu obo¬ jetnego, suszy nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje pod obnizonym cisnieniem. Z eteru-eteru naf¬ towego krystalizuje kwas a-ifp-d-cyikloheksenylo)- -fenylo]-octowy o wzorze 6 o temperaturze topnie¬ nia 120—121°.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy ester mono- metylowy kwasu a-Ip-U-cykloheksenylo)-fenylo]- ^malonowego mozna wytworzyc w znany sposób przez czesciowe zestryflkowanie kwasu a-[p-(l-cy- kloheksenylo)-fenylo]^malonowego allbo przez a-kar¬ boksylowanie estru metylowego kwasu a-[p-(l-cy¬ kloheksenylo)-fenylo]-octowego.Przyklad V. Goracy roztwór 50 g kwasu a-[p-(l-cykloheksenylo)-fenylo]^propionowego w 1850 ml etanolu zadaje sie goracym roztworem 63,9 g cynchomdyny w 1850 ml etanolu. Pozwala powoli ostygnac i odsacza po 16 godzinach wytra¬ cone krysztaly soli cynohonidyny wzbogaconego w kwas (+)-a-.[p-(l-cykloheksenylo)-fenylo]-propio- nowy. Po powtórnej frakcjonowanej krystalizacji, wedlug zwyklego schematu trójkata, otrzymuje sie czysta sól cynohonidyny prawoskretnej. Przy czym krysztaly kazdorazowo krystalizowuje sie z 4% roz- 40 45 50 55 6086 929 li tworu etanolu, podczas gdy lug macierzysty, który zawiera przewaznie sól cynchonidyny lewoskretne- go kwasu doprowadza do krystalizacji przez odpa¬ rowanie do 2/3 jego objetosci. Frakcje srednie roz¬ dziela sie kazdorazowo ipnzez rozpuszczenie na go- j raco i powolne oziebienie.Czysta sól cynchonidyny prawoskretnego kwasu zanurza sie w eterze i wstrzasa z 2n roztworem kwasu solnego az do sklarowania obu. Warstwe ete¬ rowa plucze sie jeszcze woda, suszy siarczanem so- 10 du i odparowuje.Otrzymuje sie w ten sposób kwas (+)-a-,[p-(l- -cykloheksenylo)-fenylo]-propio;nowy o temperaturze topnienia 101—102°, (a)g=+S3° (etanol, c=«l).W analogiczny sposób mozna otrzymac pirawo- 15 skretny kwas przy pomocy (—)-a-fenyloetyloaminy zamiast cynchonidyny.Frakcje, które zawieraja praktycznie czysta sól cynchonidyny lewoskretnego kwasu, zawiera siie w eterze i wytrzasa z 2n kwasem solnym az do 20 sklarowania obu faz. Warstwe eterowa plucze sie jeszcze woda, suszy siarczanem sodu i odparowuje.Pozostalosc w goracym etanolu zadaje obliczona iloscia (+)-a-fenyloetyloaminy i otrzymana w ten sposób sól krystalizuje przez frakcjonowanie. Z czy- 25 stych frakcji mozna izolowac kwas (—)-a-[p-(1-cy¬ kloheksenylo)fenylo]-propionowy, temperatura top¬ nienia 101—102°, (a)g =^53°.Przez ogrzewanie 1% roztworu antypodu w 2n roztworze wodorotlenku sodu w ciagu 16 godizin 30 w temperaturze 100° otrzymuje sie czesciowa race- mizacje. W ten sposób spada skrecalnosc optyczna (—) antypodu z —53° na —24°.Przyklad VI. W analogiczny sposób jak w przykladach I—IV otrzymuje sie nastepujace 35 zwiazki: kwas a- Qp- (1-cykloperotenylo) -fenylo]-propionowy o temperatunze topnienia 137—140°, a-[p- (1-cykloheksenylo)-fenylo]-prapdonian etylowy o temperaturze wrzenia 130—140° pod cisnieniem 40 0,1 mm Hg, kwas a-{p-<(6-metylo-l-cyMoheksenylo)-fenylo]-pro¬ pionowy, kwas et-[p-(2-metylo-l-cykloheksenylo)-fenylo]-pro- pionowy, 45 kwas a-[p-(4^metylo-1-cyfcloheksenylo) -fenylo]-pro¬ pionowy o temperaturze topnienia 100—104°, kwas a-[p-(4-meixksy-l-cyMohek)senylo)-fenylo]- propionowy, amid kwasu a-[p- nowego o temperaturze topnienia 155—157°, kwas (+) -a- [p-(1-cykloheksenylo) -fenylo] -propiono¬ wy o temperaturze topnienia 101—102° i o skrecal- nosci [a]g=+53°, kwas (—)-a-[p-(l-cykloheksenylo)-fenylo]^propdono- 55 wy o temperaturze topnienia 101—102° i o skrecal- nosci [a]|j0=—53°, a-[p-(1^cykloheksenylo)-fenylo]-propionian (fJ-dwu- etyloamino)-etylowy o temperatunze topnienia chlo¬ rowodorku132—134°, 60 (P^WTimetylonamdno)Hamid kwasu a-[p-(l^cyklohe¬ ksenylo)-fenylo]Hpropionowego o temperaturze top¬ nienia 77—78° i o temperaturze topnienia chloro¬ wodorku 123--ia60, 65 12 amid kwasu a-[p-(l-cykloheksenylo)-fenylo]-maslo¬ wego o temperaturze topnienia 148—149°, kwas temperaturze topnienia 101—103°, kwas a-[p-(1-cykloheksenylo)-fenylo] -propionohy- droktsamowy o temperaturze topnienia 145—146°, hydrazyd kwasu a- [p- (1-cykloheksenylo)-fenylo]- -propionowego o temperaturze topnienia 127—128°, a-[p- (l-cykloheksenylo)-fenylo]-propionian 1,2-0-izo- propylideno-3-gliceryny o temperaturze wrzenia 170—175° pod Cisnieniem 0,01 mm Hg, a^[p-(1-cykloheksenylo)-fenylo]-propionian 1-glicery- ny o temperatunze topnienia 50—52°, kwas temperaturze topnienia soli sodowej 135—140°, p-(1-cykloheksenylo)-fenylooctan etylowy, kwas a- [3-chloro-(1-cykloheksenylo)-fenylo] -propio¬ nowy o temperaturze topnienia 97—09°, amid kwasu a-;[3-cMoro-(l-cykloheksenylo)-fenylo]- -propionowego o temperaturze topnienia 125—126°, amid kwasu a-[4-(1-cykloheksenylo)-3-metylofeny- lo]-propionowego o temperaturze topnienia 125— 127°, kwas a-[4- (1-cykloheksenylo)-3-metylofenylo] -p pionowy o temperaturze topnienia 90—98°, amid kwasu a-[4-(1-cykloheksenylo)-3-metoksyfeny- . lo]-propionowego o temperaturze topnienia 128— 130°, kwas a-[4-(l-cykloheksenylo)-3-»metoikisyfenylo]-pro- pionowy o temperaturze topnienia 128—131°, N^metylo-amid kwasu a-[p-(1-cykloheksenylo)-feny¬ lo] ^propionowego o temperaturze topnienia 118— 120°, metylowy, kwas a-[p-(6-keto-l-cykloheksenylo)-fenylo] -propio¬ nowy o temperaturze 111—112°, N-(hydroksy-III-rz.Hbutylo)^amid kwasu a-[p-(1-cy¬ kloheksenylo)-fenylo]-propionowego o temperaturze topnienia 147—149°, a-[p-(1-cykloheksenylo)-fenylo] -propionian III-rz.- Jbutylowy o temperaturze wrzenia 160—165° pod cisnieniem 0,06 mm Hg, a-tp- (1^cykloheksenylo)-fenylo]^propionian butylo¬ wy o temperaturze wrzenia 139—442° pod cisnie¬ niem 0,01 mm Hg, kwas p-{3-keto-l-cykloheksenylo)-fenylooctowy o temperaturze topnienia 125°, kwas a- [p-(3-keto^l-cyklóheksenylo) -fenylo] -propio¬ nowy o temperaturze topnienia 127°, kwas a-,[p-(3-hydroksy-1-cykloheksenylo)-fenylo] - -propionowy o temperaturze topnienia 142°, kwas p-(3-hydroksy-l-cykloheksenylo)-fenylooctowy o temperaturze topnienia 148°, kwas p-(2-metylo-3-keto-1-cykloheksenylo)-fenylo¬ octowy o temperaturze topnienia 126°, kwas p-(4-metylo-3^keto-l-cykloheksenylo)-fenylo¬ octowy o temperaturze topnienia 134°, kwas a-i[p-(2-metylo-3-keto-l-cykloheksenylo)-feny¬ lo]-propionowy o temperaturze topnienia 124—125°, kwas a-[p-(;2-etylo-3-keto-l-cykloheksenylo)-fenylo]- -propionowy o temperaturze topnienia 120°, kwas a-[p-(6-metylo-3-keto-l-cykloheksenylo)-feny- lo] -propionowy, oraz86 929 13 14 kwas a-[p-2-oktylo-3-keto-l-cykloheksenylo)-feny- loj-propionowy o temperaturze topnienia 54—57°. PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ sów a-fenylotluszczowych o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza wolna, zestryfikowana lub za- midowana grupe karboksylowa, R oznacza rodnik 1-cykloalkenylowy, Ph oznacza rodnik p-fenyleno- wy, a RL oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, alkenylowy, alkinylowy, aralkilowy lub aralkenylo- wy oraz ich soli, znamienny tym, ze dekaTiboksy- lmje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R, Ph, R± i X maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie otrzymane estry ilufc amidy o wzorze 1 hydrolizuje sie do odpowiednich kwasów, i/lub ewentualnie otrzymane mieszaniny izomerów (mieszaniny race¬ miczne) rozszczepia sie na czyste racemaity, i/lub otrzymane racematy rozdziela sie na enancjomery, i/lub otrzymane wolne zwiazki przeksztalca sie w ich sole lub otrzymane sole przesztalca sie w wol¬ ne zwiazki.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester dwuetylowy kwasu a-[p-(l^ykloheksenylo)-fe¬ nylo]-a-metylonmalonowego poddaje sie reakcji z lu- 10 15 20 giem sodowym, otrzymujac kwas a-[p-(l-cyklohekse- nylo)-fenylo]-propionowy.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester dwumetylowy kwasu a-[p-(l-cykloheptenylo)- -fenylo]-a-metylo-malonowego poddaje sie reakcji z lugiem sodowym otrzymujac kwas a-[p-(l-cyklo- heptenylo)-fenylo] -propionowy.
4. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ sów a-fenylotluszczowych o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza wolna, zestryfikowana lub zamidowana grupe karboksylowa, R oznacza rodnik 1-cykloalkenylowy, Ph oznacza rodnik o-fenylenowy, a Rx oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, alke¬ nylowy, alkinylowy, aralkilowy lub aralkenylowy, oraz ich soli, znamienny tym, ze dekarboksyluje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R, Ph, Rx i X ma¬ ja wyzej podane znaczenie i ewentualnie otrzyma¬ ne estry lub amidy o wzorze 1 hydmolizuje sie do odpowiednich kwasów, i/luib ewentualnie otrzyma¬ ne mieszaniny izomerów (mieszaniny racemiczne) rozszczepia sie na czyste racematy, i/lub otrzymane racematy rozdziela sie na enancjomery, i/lub otrzy¬ mane wolne zwiazki przeksztalca sie w ich sole lub otrzymane sole przeksztalca sie w wolne zwiazki. Wzór 3 Wzór A Wzór 5 PL