PL86930B1

PL86930B1 -

Info

Publication number: PL86930B1
Application number: PL17413669A
Authority: PL
Priority date: 1968-10-11
Filing date: 1969-10-09
Publication date: 1976-06-30
Also published as: PL91724B1; PL86929B1; PL91721B1; PL91716B1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza- nia nowych pochodnych kwasów a-fenylotluszczo- wych o ogólnym wzorze 1, w 'którym X oznacza wolna, zestryfiikowana lufo zamidowana grupe kar¬ boksylowa, R oznacza rodnik 1-cykloalkeinylowy, Fh oznacza rodnik o- lub p-fenylenowy, a kazdy z podstawników Rj i Rg oznacza atom wodoru, je- dnowartosciowa alifatyczna lufo aryloalifatyczna grupe weglowodorowa, lub Rj i R2 razem tworza dwiuwartosciowa alifatyczna lufo aryloalifatyczna grupe weglowodorowa, oraz ich soli.Rodniki 1-cykloalkanylowe moga byc niepodsta- wione albo jedno- lufo kilkakrotnie podstawione.Naleza do nich te rodniki, które zawieraja 4-^8, przede wszystkim 5^-7, czlonów w pierscieniu, ta¬ kie jak ewentualnie jedno- lub wielokrotnie podsta¬ wione rodniki 1-cyklobutenylowe lub lncyfclookte- nylowe, a zwlaszcza 1-cyklopentenylowe, 1-cyklo- heksenylowe lufo 1-cykloheptenylowe. Jako pod¬ stawniki stosuje sie na przyklad alifatyczne rod¬ niki weglowodorowe, zwlaszcza nizej omówione, przede wszystkim nizsze rodniki alkilowe, grupy alkoksylowe, alkenyloksylowe, hydroksylowe, keto i pierwszo-, drogo- lufo trzeciorzedowe grupy ami¬ nowe, przy czym jako podstawniki nadaja sie grupy podane przy omawianiu grup kairbamylowych.Rodniki fenylowe Ph moga byc ewentualnie podsta¬ wione jednym, dwoma lub wiecej podstawnikami, takimi jak rodniki alkilowe, na przyklad nizsze rodniki alkilowe, zwlaszcza nizej omówione, grupy Z alkoksy, atomy chlorowca, grupy trójfluorometylo- we, aminowe, nitrowe lufo hydroksylowe.Dwuwartosciowymi alifatycznymi rodnikami we¬ glowodorowymi sa na przyklad rodniki alkilideno- we, takie jak nizsze rodniki alMlidenowe, zwlaszcza rodnik metylenowy lub etylidenowy.Jako jednowartosciowe alifatyczne lufo arylifa- tyczne rodniki stosuje sie na przyklad rodniki alki¬ lowe, alkenylowe, alkinylowe, arylpalkilowe lub aryloalkenylowe, a zwlaszcza takie, w których rod¬ niki alifatyczne sa nizsze i wykazuja na przyklad co najwyzej 6 atomów wegla.Do nizszych rodników alkilowych zalicza sie na przyklad rodnik metylowy, etylowy, propylowy lub izopropylowy, albo proste lub rozgalezione, w do¬ wolnym polozeniu zwiazane rodniki butylowe, pen- tylowe lufo heksylowe.Nizszy rodnik alkenylowy stanowi na przyklad rodnik allilowy lub metyloajlilowy, a nizszy rodnik alkinylowy stanowi przede wszystkim rodnik pro- pargilowy.Do nizszych rodników aryloaJMlowych i arylo- alkenylowych zaliczaja sie zwlaszcza nizsze rodniki fenyloalkilowe i fenyloalkenylowe.Jako nizsze nodniki fenyloalkilowe wystepuja na przyklad rodniki 1- lufo 2-fenyloetylowe lub ben¬ zylowe, ewentualnie podstawione w pierscieniu fenylowym na przyklad przez nizsze rodniki alki¬ lowe, grupe alkoksylowa, atomy chlorowca, grupy trójfluorometylowe lub przez podobne rodniki. 86 93086 930 3 Nizszymi rodnikami fenyloalkenylowymi sa na przyklad rodniki 1- lub 2-fenyloetylenowe albo cy- namylowe, które moga byc podstawione w pier¬ scieniu fenylowym, na przyklad takie jak nizsze rodniki fenylo-niskoalkilowe.Do grup alkoksylowych zalicza sie przede wszy¬ stkim nizsza grupa alkoksylowa, na przyklad meto- ksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopropoksylo- wa, butoksylowa lub amyloksylowa, a jako atomy halogenu w rachube wchodza przede wszyistkim ato¬ my chloru, fluoru lub bromu.Estryfikowanymi grupami karboksylowymi sa zwlaszcza takie, które zestryfikowano alkoholami alifatycznymi, cykloalifatycznymi lub aryloalifatycz- nymi. Jako esforotwórcze alkohole stosuje sie zwlasz¬ cza nizsze alkanole, cykloalkamole lub fenyloalka- nole, które moga, zawierac jeszcze dalsze podstaw¬ niki na przyklad* metanol, etanol, propanole, buta¬ nole, heksanole, cyklopentanole, cykloheksanole lub podstawione, na * przyklad jak podano wyzej dla rodników fenyloniskoalkilowych, podstawione fe- jiylo-ndskoaiUfcanole, jak alkohole benzylowe lub fe¬ nytoetanole.Podstawnikami alifatycznych alkoholi sa zwlasz¬ cza grupy aminowe, przede wszystkim, jak podano nizej dla grup amidowych, podstawione grupy ami¬ nowe, a zwlaszcza grupy dwu-niskoalkiloaminowe, na przyklad dwumetyloamiinowe lub dwuetyloami- nowe albo piperydynowe.W amidowanych grupach karfooksylowych (kar- bamylowyoh) atom azotu amidowego moze byc nie podstawiony, jedno- lub dwupodstawiony, np. zwlaszcza nizszymi, np. zawierajacymi najwyzej 8 atomów wegla, rodnikami o charakterze alifa¬ tycznym, które moga byc przedzielone heteroato¬ mami, takimi jak atomy tlenu, azotu lub siarki, i/tub podstawione grupami funkcyjnymi, takimi jak grupy hydroksylowe, aminowe, merkapto lub atomy chlorowca.Do podstawników grupy amidowej zaliczaja sie na przyklad rodniki alkilowe, alkenylowe lub alkl- lenowe, ewentualnie przedzielone atomami tlenu, siarki lub azotu i/lub podstawione przez grupy funkcyjne, takie jak grupy hydroksylowe, aminowe, merkapto lub atomy chlorowca. Jako podstawniki amidowe sa odpowiednie zwlaszcza rodniki alki¬ lowe, takie jak rodniki metylowe, etylowe, n-propy- lowe, izopropylowe, proste lub rozgalezione, w do¬ wolnym polozeniu zwiazane rodniki butylowe, pen- tylowe, heksylowe lub heptylowe, nizsze rodniki alkilenowe, takie jak rodnik allilowy lufo Wetallilo- wy, nizsze rodniki alkenylowe, na przyklad buty- len-(l,4), pentylen-(l,5), heksylen-(l,6) lub hepty- len-(2,6), rodniki cykloalkilowe lub cykloalkilo-alki- lowe albo przedzielone wskazanymi heteroatomami, odpowiednie rodniki, takie jak nizsze rodniki alko- ksyalkilowe, alkilomerkaptoalkilowe lub rodniki mono- albo dwualkiloaminoalkilowe, na przyklad rodnik 2nmetoklsyetylowy, 2-etoksyetylowy, 3-meto- ksypropylowy, 2-metylomerkaptoetylowy lub grupy dwumetylowe, metyloetylowe albo dwuetyloaminó- alkilowe, alkUenóamihoalkilowe lub grupy óksa-, aza- lub tiaalfcUenoaminoalkilowe,przy czym jako rodnik alkilenowy lub rodnik oksa-, aza- lub tia- alkilenowy w rachube wchodza na przyklad nizej 4 wymienione rodniki, albo dalej rodniki oksa-, aza- lufo tia-alkilenowe, takie jak 3-oksa-, 3-aza- lub 3-tiapentylen-01,5), 3-metylo-, 3-etylo-3-aza-heksy- len-(l,6), 3-azaheksylen-(l,6) lub 4-metylo-4-aza- -heptylen-(2,6), lub przez podstawione grupami funk¬ cyjnymi rodniki tego rodzaju, jak 3-chloro-etylowy lub 3-hydroksyetylo-3-azaipentylen-(l,5), fenylowy lub fenyloalkilowy, ewentualnie zwlaszcza w rod¬ niku fenylowym podstawione jak podano dla rod- ników fenyloniskoalkilo'wych.Grupy aminowa amidowanej grupy karboksylo¬ wej (karbamylowej) oznacza zwlaszcza wolna, mo¬ no- lub dwu-niskoalkilowana grupe aminowa, lub ewentualnie niskoalkilowana parcy atomie wegla grupe pirolidynowa, piperydynowa, morfolinowa, tiomorfolinowa, piperazynowa, N'-niskoalkilopipera- zynowa albo N^hydróksynniskoalkilowa) -piperazy¬ nowa, na przyklad grupe N'-metylo-piperazynowa lub NMhydroksyetylo)-piperazynowa, albo N'-feny- lopiperazynowa albo tez grupe aminowa podstawio¬ na przez grupe hydroksylowa lub aminowa.Te nowe zwiazki posiadaja cenne wlasnosci far¬ makologiczne, przede wszystkim dzialanie przeciw¬ bólowe, takie jak dzialanie usmierzajace wobec re- 2_ ceptorów bólowych oraz dzialanie przeciwzapalne.I tak wykazuja one w tescie Writhinga na myszy po doustnym zaaplikowaniu dawki 1—200 mg/kg, zwlaszcza 1—200 mg/kg wyrazne dzialanie usmie¬ rzajace wobec receptorów bólowych wzglednie w kaolinowym tescie obrzeku na lapce szczura po doustnym zaaplikowaniu dawki 1^200 mg/kg, wy¬ razne dzialanie .przeciwzapalne.Nowe zwiazki sa równiez cennymi produktami posrednimi dla otrzymania innych uzytecznych sufo- stancji, zwlaszcza zwiazków farmakologicznie czyn¬ nych.Nowe zwiazki mozna na przyklad zastosowac do otrzymania odpowiednich opisanych juz w litera¬ turze zwiazków cyMoalkilówych, redukujac w zwy¬ kly sposób rodniki 1-cykloalkenilowe do cykloalki- lowych na drodze katalitycznej redukcji.Szczególnie nalezy wymienic zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R i X maja wyzej podane zna¬ czenie, Rj oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, 45 alkanylowy, alkinylowy, aryloalMlowy lub arylo- alkenylowy, R2 oznacza rodnik alkilowy, alkenylo- wy, alkinylowy, aralkilowy lub aralkenyiowy lub atom wodoru, a Ph oznacza p-fenylowy rodnik, pod¬ stawiony jednym lub kilkoma grupami alkilowymi 50 lub alkoksy, atomami halogenu lub rodnikiem trój- fluorometylowym albo przede wszystkim nie pod¬ stawiony.Szczególnie silnym dzialaniem przeciwzapalnym i przeciwbólowym (usmierzajacym receptory bólo- 55 we) charakteryzuja sie zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza podstawiony nizszymi grupami al¬ koksy i/lufo zwlaszcza nizszymi grupami alkilowymi albo przede wszystkim nie podstawiony rodnik 1-cy- kloalkenylowy z 5-, 6- lub 7^czlonowymi pierscie- 60 niami, Ph oznacza rodnik p-fenylenowy podstawio¬ ny jednym lub kilkoma grupami trójfluorometylo- wymi, nizszymi grupami alkoksy, nizszymi alkilo¬ wymi i/lub zwlaszcza atomami halogenu alibo zwlaszcza nie podstawiony, Rt oznacza nizszy rodnik 65 alkilowy, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub86 930 6 atom wodoru, a X oznacza grupe —GOX's, w której X' stanowi nizsza grupe alkoksylowa, taka jak me- toksylowa lub etoksylowa albo wolna grupe amino¬ wa, mono- lub dwunniskoalkilo- lub hydroksy-ni- skoalkiloaminowa albo ewentualnie C-niskoalkilowa- na grupe plrolidynowa, piperydynowa, moirfolino- wa, N^niskoalkilo-piperazynowa, N^-hydroksynisko- alkilopiperazynowa lub N^fenylopiperazynowa albo przede wszystkim grupe hydroksylowa. 0 szczególnym znaczeniu sa zwiazki o wzorze 1, w którym Ph oznacza niepodstawiony rodnik p-fe- nylenowy, R oznacza ewentualnie nizej zalkilowany rodnik 1-cyklopentylowy, 1-cykloheksenylowy lub 1-cykloheptenylowy, RL oznacza nizszy rodnik alki¬ lowy, zwlaszcza rodnik metylowy, R? oznacza atom wodoru, X oznacza gruipe karboksylowa lub nizsza rupe alkoksykairbonylowa, zwlaszcza z najwyzej 4 atomami wegla, lub wolna grupe karbamoilowa, a w szczególnosci kwas a-(-(l-cykloheksenylo)-feny- lo)-propionowy o wzorze 3, który na przyklad w po¬ staci soli sodowej po doustnym zaaplikowaniu daw¬ ki 1—10 mg/kg w próbie Writhinga (fenylonp-chi- non) na myszy, wykazuje wyrazne dzialanie usmie¬ rzajace wobec receptorów bólowych oraz w próbie kaolinowego obrzeku lapkowego na szczurze po do¬ ustnym zaaplikowaniu dawki 1—10 mg/kg, wykazuje wyrazne dzialanie przeciwzapalne.Nowe zwiazki wytwarza sie sposobem wedlug wy¬ nalazku, analogicznym do znanych sposobów poste¬ powania.Korzystnie postepuje sie tak, ze zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym R, Ph, X i R2 maja wyzej podane znaczenie, przede wszystkim ester lub amid, w po¬ staci a-metalicznej soli, która mozna na przyklad na drodze reakcji z silnymi zasadami, takimi jak amidy, wodorki lub zwiazki weglowodorowe, metali alkalicznych, takie jak amidek, wodorek sodu lub fenylo- albo butylo-lit otrzymac, poddaje sie ko¬ rzystnie bez wyodrebniainia reakcji z reaktywnym estrem alkoholu, o wzorze RLOH. Reaktywnymi estrami sa zwlaszcza estry silnych nieorganicznych lub organicznych kwasów zwlaszcza chlorowcowo- dorowych, takich jak chloro,- bromo- lub jodowo- dorowy, kwas siarkowy lub arylosulfonowy, jak benzeno-, p-benzeno- lub -p-toluenosulfonowy.W otrzymanych zwiazkach mozna w zakresie de¬ finicji produktu koncowego wprowadzac, prze¬ ksztalcac lub odszczepiac podstawniki. 1 tak na przyklad w otrzymanych zwiazkach mozna podstawnik X wzajemnie przeksztalcac je¬ den w drugi.Zestryfikowane grupy karboksylowe i zamidowa- ne grupy karboksylowe, to znaczy grupy karbamy- lowe, mozna w znany sposób, na przyklad na dro¬ dze hydrolizy, korzystnie w obecnosci mocnych za¬ sad lub mocnych kwasów, na przyklad wyzej omó¬ wionych, przeprowadzac w wolne grupy karboksy¬ lowe.Jesli jest to potrzebne, mozna podczas hydrolizy grup fcarbamylowych dodawac utleniacz, taki jak kwas azotowy.Wolne lub estryfikowane grupy karboksylowe mozna przeprowadzic w zwykly sposób w grupy karbamylowe, na przyklad przez reakcje z amo¬ niakiem lub aminami wykazujacymi przy atomie azotu co najmniej jeden atom wodoru i ewentual¬ nie -przez dehydratacje przejsciowo powstalej soli.Wolne grupy karboksylowe mozna w zwykly spo¬ sób estryfikowac, na przyklad przez przemiane z odpowiednimi alkoholami, korzystnie w obecnosci kwasu, takiego jak kwas mineralny, ma przyklad siarkowy lub solny albo w obecnosci srodka wia¬ zacego wode, jak dwu^ykloheksylokaribodwuiimid lub przez przemiane z odpowiednim zwiazkiem dwuazowym, na przyklad dwuazoalkanem. Estryfi- kacje mozna równiez przeprowadzic przez przemia- ne soli kwasu, na przyklad sodowej z reaktywnym zestryfikowanym alkoholem, na przyklad halogen¬ kiem, jak chlorkiem.Wolne grupy karboksylowe mozna takze prze¬ ksztalcic na przyklad w znany sposób w ugrupo¬ wanie halogenków kwasowych lub bezwodników kwasowych, na przyklad za pomoca ireakcji z halo¬ genkami fosforu lub siarki takimi jak chlorek tio- nylu, pieciochlorek fosforu lub trójbromek fosforu, albo z halogenkami kwasowymi, takimi jak ester kwasu chloromrówkowego. Grupy bezwodników kwasowych lub chlorków kwasowych mozna w zwykly sposób, przez przemiane z odpowiednimi alkoholami, ewentualnie w obecnosci srodków wia¬ zacych kwasy, takich jak organiczne i nieorganicz¬ ne zasady lub amoniak, przeprowadzic w estryfi¬ kowane grupy karboksylowe wzglednie karbamy¬ lowe.W otrzymanych zwiazkach, które przy rodniku aromatycznym zawieraja wolne grupy hydroksylo¬ we, mozna te grupy zeteryfikowac. Eteryfikacja ta zachodzi w znany sposób, np. na drodze reakcji z reaktywnym estrem alkanolu, korzystnie w obec¬ nosci mocnej zasady.W otrzymanych zwiazkach, które przy rodniku aromatycznym zawieraja grupy nitrowe, mozna te grupy redukowac do grup aminowych, np. za po¬ moca zelaza i kwasu solnego.Zaleznie od warunków sposobu i substancji wyj¬ sciowej otrzymuje sie solotwórcze produkty kon¬ cowe tworzace sole ewentualnie w postaci wolnej lub w postaci ich soli, które w zwykly sposób mozna przeksztalcac wzajemnie jedna w druga lub w inne sole.Tak otrzymuje sie kwasne produkty koncowe, to znaczy takie, w którym znajduje sie wolna grupa karboksylowa, w postaci wolnej lub w postaci ich soli z zasadami. Otrzymane wolne zwiazki kwasne mozna w zwykly sposób na przyklad na drodze re¬ akcji z odpowiednimi srodkami zasadowymi, prze¬ prowadzic w sole z zasadami, zwlaszcza w farma¬ kologicznie dopuszczalne sole z zasadami, na przy¬ klad w sole z organicznymi aminami, lub w sole z metalami. Jako sole metaliczne wchodza w ra¬ chube 'zwlaszcza sole metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, takie jak sole sodowe, potasowe, ma¬ gnezowe lub wapniowe. Z tych soli mozna uwolnic kwasy w znany sposób, na przyklad na drodze re¬ akcji ze srodkami kwasnymi.Produkty koncowe o charakterze zasadowym moz¬ na równiez otrzymac w postaci wolnej lub w po¬ staci ich soli. Sole zasadowych produktów konco¬ wych mozna przeprowadzic w znany sposób, na przyklad przy pomocy alkaliów lub wymieniaczy jo- 40 45 50 55 6086 936 7 8 nowych, w wolne zasady. Z tych ostatnich mozna uzyskac sole na drodze reakcji z organicznymi lub nieorganicznymi kwasami, zwlaszcza takimi, które nadaja sie do otrzymania farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli, na przyklad takimi jak kwasy chlo- rowooowodorowe, siarkowe, fosforowe, azotowy, nadchlorowy, alifatyczne, alicykliiczne, aromatyczne lub heterocykliczne karboksylowe lub sulfonowe, jak mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, gliikolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, hydroksymaleinowy lub pirogronowy: fenylooctowy, benzoesowy, p-amino- benzoesowy antranilowy, b-hydiróksybenzoesowy, pHaminosalicylowy lub p-aminosalicylowy, emibono- wy, metanosulfonowy, etariósulfonowy, hydróksy- etanosulfonowy, etylenosulfonowy; halogenobenze^ nosulfonowy, toluenosulfonowy, naftalenosulfonowy lub sulfariilowy; metionina lub tryptofan, lizyna lub arginina.Sole moga byc równiez stosowane do oczyszczania nowych zwiazków, na przyklad za pomoca przepro¬ wadzenia wolnych zwiazków w ich sole, wyodreb¬ nienie soli i ponowne przeprowadzenie soli w wol¬ ne zwiazki. Ze wzgledu na scisla zaleznosc miedzy nowymi zwiazkami w postaci wolnej i w postaci ich soli w niniejszym opisie okreslenie wolny zwia¬ zek obejmuje równiez odpowiednie sole tego zwiaz¬ ku.Zaleznie od zastosowanych produktów wyjscio¬ wych jak i drogi postepowania sposobem wedlug wynalazku, oraz ilosci asymetrycznych atomów wegla, mozna wytworzyc nowe zwiazki w postaci enancjomerów, racemaftów lub mieszanin izomerów (np. mieszaniny racemaftów).Otrzymane mieszaniny izomerów (racematów) mozna rozdzielic na podstawie róznic fizyoznonche- micznych ich skladników w znany sposób na oba stereoizomeryczne (diastereomeryczne) czyste izome¬ ry (na przyklad racematy), na przyklad za /pomoca chromatografii i/lub frakcjonowanej krystalizacji.Otrzymane racematy mozna rozszczepic wedlug znanych metod, na przyklad przez krystalizacje z rozpuszczalnika optycznie czynnego, za pomoca mikro-organizmów, lub na drodze reakcji wolnego kwasu kairboksylowego z optycznie czynna zasada, zdolna do tworzenia ze zwiazkiem racemicznych soli i rozdzielenia w ten sposób otrzymanych soli, na przyklad na podstawie ich róznych rozpuszczal¬ nosci, na diastereomery, z których mozna uwolnic antypody na drodze dzialania odpowiednich srod¬ ków. Szczególnie stosowana zasada optycznie czyn¬ na jest na przyklad D- lub L-cynchonina. Korzyst¬ nie jest wyodrebnienie aktywniejszego z obu anty¬ podów.Otrzymane racematy zasadowych zwiazków roz¬ szczepic mozna takze na drodze reakcji z optycznie czynnym kwasem, tworzacym sole ze zwiazkiem racemicznym, i rozdzielenia w ten sposób otrzyma¬ nych soli, ha przyklad na podstawie ich róznych rozpuszczalnosci, na diastereomery, z których uwol¬ nic mozna antypody dzialajac odpowiednimi srod¬ kami. Szczególnie stosowanymi optycznie czynnymi kwasami sa na przyklad postacie -D lub -L kwasu winowego, o-toluenowinowego, jablkowego, migda¬ lowego, kamforosulfonowego lub kwasu chinowego.Wynalazek dotyczy równiez tych postaci poste¬ powania, w których jako substrat stosuje sie zwia¬ zek, otrzymany jako produkt posredni na jakimkol¬ wiek etapie procesu i przeprowadza brakujace eta- py sposobu, albo przerywa sie postepowanie na ja¬ kimkolwiek etapie, albo wytwarza sie substancje wyjsciowa w warunkach reakcji, albo skladnik re¬ akcji wprowadza sie ewentualnie w postaci jego soli.W sposobie wedlug wynalazku celowo stosuje sie takie substraty, które prowadza do otrzymania wy¬ zej omówionych grup produktów koncowych, zwla¬ szcza do otrzymania specjalnie korzystnych produk¬ tów koncowych.Zwiazki wyjsciowe sa albo znane, albo jezeli sa nowe, to moga byc otrzymane znanymi sposobami.Nowe zwiazki moga znalezc zastosowanie na przy¬ klad w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawieraja je w postaci wodnej lub ewentualnie w postaci ich soli, zwlaszcza dopuszczalnych far¬ makologicznie soli metali alkalicznych, w miesza¬ ninie na przyklad z nadajacym sie do stosowania dojelitowego i pozajelitowego lub miejscowego, no¬ snikiem organicznym lub nieorganicznym, stalym lub cieklym. W celu otrzymania takich preparatów sto¬ suje sie takie nosniki, które nie reaguja z nowymi zwiazkami, jak na przyklad woda, zelatyna, laktoza, skrobia, alkohol stearylowy, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, alkohole benzylowe, guma, gli¬ kole propylenowe, wazelina lub inne znane nosniki leków.Preparaty farmaceutyczne moga byc na przyklad w postaci tabletek, drazetek-kapsulek, czopków, kre¬ mów, masci albo w postaci plynnej, jako roztwór, na przyklad eliksir lub syrop, suspensji lub emul¬ sji. W danym przypadku sa one sterylizowane i/lub zawieraja substancje pomocnicze, srodki konserwu¬ jace, stabilizujace, zwilzajace lub emulgujace, po¬ sredniczace w rozpuszczaniu lub sole dla zmiany cisnienia osmotycznego albo substancje buforowe.Moga takze zawierac inne lecznicze cenne substan¬ cje.Preparaty farmaceutyczne sporzadza sie znanymi sposobami. I tak np. tabletka zawierajaca 20 mg soli sodowej kwasu a-.[p-(l-cykloheksenylo)-fenylo]-pro- pionowego, wykazuje nastepujacy sklad: substancja czynna skrobia pszeniczna laktoza koloidalny kwas krzemowy talk stearynian magnezu razem ,0 mg 45,0 mg 60,0 mg ,0 mg 9,0 mg 1,0 mg 140,0 mg Tabletki sporzadza sie np. w nastepujacy spo¬ sób: substancje czynna miesza sie z czescia skrobi pszenicznej, laktoza i koloidalnym kwasem krze¬ mowym, a mieszanine przeciera przez sito. Druga czesc skrobi pszenicznej miesza sie z pieciokrotna iloscia wody, na lazni wodnej sporzadzajac kiajster, a sproszkowana mieszanine zagniata z klajstrem az do otrzymania slabo plastycznej masy. Mase te przetlacza sie przez sito o 3 mm wielkosci oczek, suszy, a suchy granulat przeciera sie przez sito. 39 40 45 50 55 609 Nastepnie dodaje sie pozostala ilosc skrobi psze¬ nicznej, talk i stearynian magnezu, a z otrzymanej imieszandny wytlacza sie tabletki o ciezarze 140 mg.W przykladach temperature wyrazono w stop¬ niach Celsjusza.Przyklad I. Do ochlodzonej za pomoca ka¬ pieli z acetonu i suchego lodu kolby o objetosci 750 ml, zaopatrzonej w mieszadlo i chlodnice na suchy lód, wprowadza sie poprzez kolumne z KOH taka ilosc amoniaku, aby zebrac 200 ml cieklego amoniaku. Nastepnie dodaje sie w malych porcjach 1,7 g sodu i do ciemnoniebieskiego roztworu wypro¬ wadza 50 mg dziewieciowodzdjanu azotanu zelazo¬ wego (Fe(N08)8»9HjO). Po uplywie 15 minut bar¬ wa roztworu izmienia sie na szaro-brazowa.Wkrapla sie wówczas roztwór 12,2 g estru ety¬ lowego kwasu p-(l-cykloheksenylo)-fenylooctowego w 20 ml absolutnego eteru i miesza jeszcze w ciagu 1/2 godziny. Nastepnie wkrapla sie roztwór 7,1 g jodku metylu w 40 ml absolutnego eteru i pozo¬ stawia do przereagowianda w ciagu 1,5 godziny. Po dodaniu 3,9 g chlorku amonu odparowuje sie amo¬ niak, pozostalosc roztwarza w chlorku metylenu i przemywa woda. Wyciagi w chlorku metylenu suszy sie nad siairczanem sodowym, odparowuje pod obnizonym cisnieniem i destyluje w wysokiej prózni, otrzymujac ester etylowy kwasu a-Jp-(l-cy!klohekse- nylo)-fenylo]^propionowego o wzorze 4 o tempera¬ turze topnienia 140—14570,05 mm Hg.Substancje wyjsciowa mozna otrzymac w omó¬ wiony nizej isposób. Roztwór 7-g bromku p-(l-cyklo- heksenylo)-fenylowego w 100 ml absolutnego eteru zadaje sie, mieszajac, w atmosferze azotu w tem¬ peraturze 5° 50 ml roztworu 4,3 g n-butylolitu w absolutnym eterze. Pozostawia sie do osiagniecia temperatury pokojowej, miesza w ciagu 30 minut w temperaturze 30°, chlodzi nastepnie do tempe¬ ratury 20° i wkrapla roztwór 4 g Nnmetylo-N-for- myloaniliny w 50 ml absolutnego eteru, przy czym temperatura wewnetrzna wzrasta do 30°.Mieszanine pozostawia sie do pi^zereagowania w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym wylewa do 100 ml lodowato zimnego 2n kwa¬ su solnego i ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa przemywa sie woda, suszy mad siarczanem sodowym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozosta¬ losc destyluje sie w wysokiej prózni, otrzymujac p-(l-cyHohefcsenylo)-benzaldehyd o temperaturze wrzenia 110-^12070,2 mm Hg.Do ochlodzonego do temperatury 0° roztworu 5 g tego aldehydu w 30 ml metanolu i 10 ml wody wprowadza sie, mieszajac, 1 g borowodorku sodo¬ wego. Miesza sie jeszcze w ciagu 15 minut w tem¬ peraturze 5°, zadaje 150 ml wody i ekstrahuje chlor¬ kiem metylenu. Pozostalosc z chlorku metylenu de¬ styluje sie w wysokiej .prózni, otrzymujac staly alkohol p-(lncykioheksenylo)-benzylowy o tempera¬ turze wrzenia 120-^125°/0,1 mm Hg, który po prze- krystalizowianiu z eteru-eteru naftowego topnieje w temperaturze 70—71°.Roztwór 4 g tego alkoholu w 50 ml toluenu trak¬ tuje sie 1 ml chlorku tionylu i ogrzewa w ciagu minut w temperaturze 80°. Nastepnie odparowu¬ je sie pod obnizonym cisnieniem, roztwarza oleisty chlorek p-(l^cykloheksenylo)-benzylowy w 30 ml 936 Id sulfotlenku dwumetylowego i wprowadza do tem¬ peratury 50° i mieszanej zawiesiny 2 g sproszko¬ wanego suchego cyjanku sodowego w 50 ml sulfo- tlenku dwumetylowego, po czym pozostawia do przereagowania na okres 2 godzin w temperaturze 70°, wylewa do 150 ml wody, ekstrahuje eterem, a pozostalosc destyluje w wysokiej prózni. Otrzy¬ muje sie staly p-(l-cykloheksenylo)-fenylo^cetond- tryl o temperaturze wrzenia 145°/0,15 mm Hg, któ- ry po przekrystalizowaniu z eteru Jiaftowego topnie¬ je w temperaturze 71—73°.Opasany w tym przykladzie jako produkt posredni p-(II-cykloheksenylo)-benzaldehyd mozna równiez wytworzyc w nastepujacy sposób.Do energicznie mieszanej zawiesiny 2,65 g opil¬ ków magnezu, przemytych chloroformem i aktywo¬ wanych jodem, w 100 ml absolutnego caterowodoro- luranu wkrapla sie w temperaturze 60° roztwór 22,9 g 2-(p-bixwnofenylo)-l,3-ddolksolanu w 100 ml czterowodorofuranu.Wkraplanie reguluje sie tak, aby po rozpoczeciu reakcji temperatura nie przekraczala 60°. Na za¬ konczenie ogrzewa sie jeszcze w ciagu 60 minut, chlodzi do temperatury 30° i wkrapla, mieszajac, U g cykloheksanonu. Ogrzewa sie w aiagu 1 go¬ dziny w temperaturze 50°, po czym mieszanine re¬ akcyjna odparowuje sie pod obnizonym wasnieniem na wyparce rotacyjnej, a pozostalosc traktuje lo¬ dem i nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu. Ekstrahuje sie eterem, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i odparowuje. Pozostalosc destyluje sae w wysokiej prózni, otrzymujac 2-[p-(l-hydroksy- ^yMoheksylo)-fenylo]-il,3-dioksolan o temperaturze wrzenia 160—170°/0,05 mm Hg, który zestala sie stojac i po przekrystaMzowaniu z eteru-eteru nafto¬ wego topnieje w temperaturze 95—07°.Roztwór 10 g tego zwiazku w 30 ml lodowatego kwasu octowego traktuje sie 3 ml stezonego kwa¬ su solnego i 5 ml wody i ogrzewa w ciagu 1 godzi- 40 ny w atmosferze azotu w temperaturze 100°. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej zadaje sie lodem i ekstrahuje eterem. Wyciagi eterowe prze¬ mywa sie nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodowego i woda, suszy nad siairczanem sodowym 45 i odparowuje. Z pozostalosci po destylacja w wyso¬ kiej prózni otrzymuje sie p-(l-cyMoheksenylo-ben- zaldehyd o temperaturze wrzenia 110^-120° na 0,2 mm Hg.Roztwór 5 g p-(l-cykloheksenyk)-fenyloHacetoni- 50 trylu w 100 ml absolutnego etanolu chlodzi sie do temperatury —10°. Mieszajac wprowadza sie w cia¬ gu 1 godziny suchy gazowy chlorowodór d pozo¬ stawia na okres 16 godzin. Nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem na wyparce ro- 55 tacyjnej do objetosci 30 ml, wlewa czerwonawy al¬ koholowy roztwór do 100 ml nasyconego roztworu weglanu sodowego, zawierajacego 100 g lodu i eks¬ trahuje dwukrotnie porcjami po 150 iml eteru. Roz¬ twór eterowy przemywa sie nasyconym roztworem 60 sold kuchennej, po czym ekstrahuje 100 ml lodo¬ wato zimnego 2n roztworu HjS04.Ekstrakt w kwasie siarkowym ogrzewa sie na Lazni wodnej w ciagu 30 minut wttemperaturze 60°, przy czym wydziela sie bezbarwny olej. Wytrzasa 65 sie z eterem, przemywa woda, suszy nad siarcza-ii nem sodowym, saczy i odparowuje. Pozostalosc de¬ styluje sde w wysokiej prózni, otrzymujac ester ety¬ lowy kwasu p-(l-cykloheksenylo)-fenylo-octowego w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrze¬ nia 130-^135°/0,5 mm Hg.Przyklad II. Do roztworu 5 g dwudzopropylo- aminy w 35 mi absolutnego czterowodorofuitanu wtarapia sie, (mieszajac, w atmosferze azotu w tem¬ peraturze —10° do —5° powoli 16,9 ml 2,9n roztwo¬ ru butylolitu w heksanie, a nastepnie 5,3 g kwasu a-[4- (1-cykloheksenylo) -fenylo] ^propionowego wr 20 ml absolutnego czterowodorofuranu. Miesza sie da¬ lej w ciagu 10 minut w temperaturze —5°, po czym dodaje w jednej porcji 8,5 g jodku propylu, przy czym temperatura mieszaniny wzrasta do okolo 20°.Pozostawia sie przez inoc w temperaturze poko¬ jowej, po czym rozdziela pomiedzy chlorek metyle¬ nu i wode. Faze wodna zakwasza sie stezonym kwa¬ sem solnym ii ekstrahuje chlorkiem metylenu. Wy¬ ciag organiczny odbarwia sie niewielka iloscia roz- cdenczonego kwasnego siarczynu sodowego, prze¬ mywa woda i suszy nad siarczanem sodowym.Z pentanu na zimno krystalizuje kwas a-[4-(l-cy- Woheksenylo)-fenylo]-anmetylowalerianowy o wzo¬ rze 5 o temperaturze topnienia 80—82°.Substrat wytwarza sie w isposób omówiony nizej.Do roztworu 15 g estru etylowego kwasu a-[p-(l- -cyMoheksenylo)-fenylo]-propionowego w 200 m] etanolu wprowadza sie 20 ml 4n roztworu wodoro¬ tlenku sodowego i w ciagu 2 godzin ogrzewa na lazni wodnej w temperaturze 60°. Po odparowaniu etano¬ lu pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc zada¬ je sie 100 ml wody, klarowany wodny roztwór za¬ kwasza 2n kwasem solnym i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Wyciagi w chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje, a pozosta¬ losc praekrystalizowuje z eteru-eteru naftowego, otrzymujac kwas a-[p- (1 -cykloheksenylo)-fenylo]- propionowego o temperaturze topnienia 106—108°.Przyklad III. Do roztworu 29,3 ml dwuizo- propyloaminy w 100 ml absolutnego czterowodoro¬ furanu wkrapla sie w atmosferze azotu w tempe¬ raturze —5° powoli, mieszajac, 150 ml l,4n roztwo¬ ru butylolitu w eterze, a nastepnie 15,6 g kwasu a-[4- (1-cykloheksenylo)-fenylo]-propionowego w 100 ml absolutnego czterowodorofuranu. Miesza sie da¬ lej w ciagu 30 minut w temperaturze —5°, po czym do ciemnoczerwonego roztworu wlewa sie w jednej porcji 26 g bromku allilu i pozostawia w ciagu 3 godzdn w temperaturze pokojowej. Nastepnie od¬ parowuje sie pod obnizonym cisnieniem do obje¬ tosci 50 ml i rozdziela mieszanina pomiedzy In kwas solny i chlorek metylenu w temperaturze 0°.Faze organiczna przemywa sie do odczynu obo¬ jetnego, suszy nad siarczanem sodowym i od-paro- wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Z pentanu na zimno krystalizuje surowy kwas a-metylo-a-[4-(l- -cykloheksenylo)-buteno-4-karboksylowego-l o wzo¬ rze 6 o temperaturze topnienia 70—95°, który po trzykrotnym przekrystalizowaniu z pentanu topnieje w temperaturze 92—98°.Przyklad IV. Do chlodzonej za pomoca ka¬ pieli z acetonu i suchego lodu kolby fcrójszyjnej 930 12 o objetosci 750 ml, zaopatrzonej w mieszadlo i chlodnice na suchy lód, wprowadza sie poprzez kolumne z KOH amoniak do momentu, w którym zbierze sie 200 ml cieklego amoniaku. Nastepnie wprowadza sie w malych porcjach 1,53 g sodu i do roztworu, który przybiera barwe gleboko niebieska, dodaje sie 50 mg Fe(N03)8 • 9H20. Po uplywie 15 minut barwa roztworu zmienia sie na szaro-brazo- wa. Nastepnie wkrapla sie roztwór 14,64 g estru metylowego kwasu a-[p-(l-cykloheksenylo)-fenylo]- -propionowego w 20 ml eteru i miesza jeszcze w ciagu 1/2 godziny. Nastepnie wkrapla sie roz¬ twór 8,52 g jodku metylu w 50 ml eteru i pozosta¬ wia sie do reakcji na okres 1,5 godziny. Po doda- niu 3,5 g chlorku amonu odparowuje sie amoniak, pozostalosc roztwarza w chlorku metylenu i prze¬ mywa woda. Wyciagi w chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje pod ob¬ nizonym cisnieniem, po czym destyluje w wysokiej prózni, otrzymujac ester metylowy 'kwasu aH[p-(l- -cykloheksenylo)-fenylo]-izomaslowego o wzorze 7 i o temperaturze wrzenia 150—155°/0,0i5 mm Hg.Przyklad V. Goracy roztwór 50 g kwasu a-Ip-(l-cykloheksenylo)-fenylo] ^propionowego w 1850 ml etanolu zadaje sie goracym roztworem 63,9 g cynchonidyny w 1850 ml etanolu. Pozwala powoli ostygnac i odsacza po 16 godzinach wytra¬ cone krysztaly soli cynchonidyny wzbogaconego w kwas (+)-a-[p-(l -cykloheksenylo)-fenylo]-propio- nowy. Po .powtórnej frakcjonowanej krystalizacji, wedlug zwyklego schematu trójkata, otrzymuje sie czysta sól cynchonidyny prawoskretnej. Przy czym krysztaly kazdorazowo krystalizowuje sie z 4% roz- G5 tworu etanolu, podczas gdy lug macierzysty, który zawiera przewaznie sól cynchonidyny lewoskretne- go kwasu doprowadza do krystalizacji przez odpa¬ rowanie do 2/3 jego objetosci. Frakcje srednie roz¬ dziela sie kazdorazowo przez rozpuszczenie na go- 40 raco i powolne oziebienie.Czysta sól cynchonidyny prawoskretnego kwasu zanurza sie w eterze i wstrzasa z 2n roztworem kwasu solnego az do sklarowania obu. Warstwe eterowa plucze sie jeszcze woda, suszy siarczanem 45 sodu i odparowuje. Otrzymuje sie w ten sposób kwas (+) -a-[p-(1-cykloheksenylo)-fenylo]-propiono- wy o temperaturze topnienia 101—102°, (a)^ =+53° (etanol, c = 1).W analogiczny sposób mozna otrzymac prawo- 50 skretny kwas przy pomocy (—)-a-fenyloetyloaminy zamiast cynchonidyny.Frakcje, które zawieraja praktycznie czysta sól cynchonidyny lewoskretnego kwasu, zawiera sie w eterze i wytrzasa z 2n kwasem solnym az do 55 sklarowania obu warstw.Warstwe eterowa plucze sie jeszcze woda, suszy siarczanem sodu i odparowuje. Pozostalosc zadaje sie w goracym etanolu obliczona iloscia (+)-a-feny- ^ loetyloaminy i otrzymana w ten sposób sól krysta¬ lizuje przez frakcjonowanie. Z czystych (frakcji moz¬ na wyodrebnic kwas (—)-a-[p-(l-cykloheksenylo)- -fenylo]-propaonowy o temperaturze topnienia 101— 102° i o skrecalnosci [a]£° =—53°. 65 Przez ogrzewanie 1% roztworu amrtypodu w 2n86 930 13 14 roztworze wodorotlenku sodu w ciagu 16 godzin w temperaturze 100° otrzymuje sie czesciowa race- mizacje. W ten sposób zmniejsza sie skrecalnosc optyczna (—) antypodu z —53° na —24°.Przyklad VI. Do roztworu 2,8 g dwuizopro- pyloaminy w 25 ml absolutnego czterowodorofura- nu mieszajac w atmosferze azotu w temperaturze —10° powoli wkrapla sie 8,6 ml 2,9 n roztworu bu- tylolitu w n-heksanie, po czym dodaje sde roztwór 2,0 g kwasu a-«[p-(l-cykloheksenylo)-fenylo] -octowe¬ go w 10 ml absolutnego czterowodorofuranu. Ca¬ losc miesza sie peraturze, a nastepnie chlodzi do temperatury —1(5°.Nastepnie dodaje sie od razu cala porcje 2 ml jod¬ ku metylu, miesza sie nadal w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°, mieszanine wlewa sie do mie¬ szaniny 200 g lodu i 20 ml stezonego kwasu solne¬ go i ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 100 ml eteru.Warstwy organiczne laczy sie, dwukrotnie prze¬ mywa je porcjami po 100 ml wody, suszy nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc po odparowaniu poddaje sie krystalizacji frakcjonowanej z ukladu eter etylo¬ wy/eter naftowy, otrzymujac kwas a-[p-(l^cyklo- heksenylo)-fenylo]-propionowy o temperatunze top¬ nienia 106-^108°.Przyklad VII. W analogiczny sposób jak w przykladach I—V otrzymuje sie nastepujace zwiazki: kwas a-,|p^(l-cykloheksenylo)-fenylo]-,propionowy o temperaiturze topnienia 106—108°; kwas a-[p-(l-cyMoheptenylo)-fenylo]-propionowy o temperaturze topnienia 105^107°; kwas aH[p-(l-cyMopentenylo)-fenylo]^propionowy o temperaturze topnienia 100—104°; kwas a-[p-(6-metylo-l-cykloheksenylo)-fenylo]-pro¬ pionowy; kwas pionowy; •kwas a-[p-(4-metylo-l-cyklohekisenylo)-fenylo]-pro¬ pionowy o temperaturze topnienia 100—104°; amid kwasu a-[p-(l-cyMoheksenylo)-fenylo]-propio¬ nowego o temperaturze topnienia 155—'157°; kwas (+) -a- [p^(il-cyMoheksenylo)-fenylo] -propiono- wy o temperaturze topnienia 101—102° i o skrecal- nosci [aDF = +53°; kwas (—)-a-[pn(ii-cyMoheksenylo) -fenylo]npropiono- wy o temperaturze topnienia 101—102° i o skrecal- nosci [aD]20 = —53°; a^[p-(l-c3rMohekisenylo) -fenylo]-propionian (fJ-dwu- etyloamino)-etylowy o temperaturze topnienia chlo¬ rowodorku 132—134°; (P-dwumetyloamino)^amid kwasu a-[p-(lcyMohe¬ ksenylo)-fenylo] npropionowego o temperaturze top¬ nienia 77—78° i o temperaturze topnienia chlorowo¬ dorku 123^126°; amid kwasu aH[p-(l-cyMoheksenylo)-fenylo]-maslo- wego o temperatunze topnienia 148—149°; kwas a-[p-(l-cyMoheksenylo)-fenylo]-maslowy o temperaturze topnienia 101^103°; oh[p-(1-cyMoheksenylo) -fenylo] -propionian metylo¬ wy o temperaturze wrzenia 140—145° pod cisnie¬ niem 0,1 mm Hg; kwas a-[p-(l-cykloheksenylo)-fenylo]-izomaslowy o temperaturze topnienia 142-^144°; hydrazyd kwasu a-[p-(l-cyMoheksenylo)-fenylo]- -propionowego o temperaturze topnienia 127—128°; a-[p-(l-cyMoheksenylo)-fenylo]^propionian 1,2-0-izo- propylideno-3-gliceryny o temperaturze wrzenia 170—175° pod cisnieniem 0,01 mm Hg; a-to-(l^cyMohekisenylo)-fenylo]Hpropionian 1-glice- ryny o temperaturze topnienia 50—^52°; kwas a-[p- (1-cyMooktenylo)-fenylo]-propionowy o temperaturze topnienia soli sodowej 136—140°; kwas a- [3-chloro- (1-cyMoheksenylo)-fenylo]-propio¬ nowy o temperaturze topnienia 97—99°; amid kwasu a-{3^chloro-(l^cyMoheksenylo) -fenylo]- -propionowego o temperaturze topnienia 125—'126°; amdi kwasu a-[4-Cl-cyMoheksenylo)-3-metylofeny- lo]-propionowego o temperaturze topnienia 125— 127°; , ' kwas aJ[4- (1-cyMoheksenylo)-3^metylofenylo] ^pro¬ pionowy o temperaturze topnienia 96—98°; amid kwasu a-[4-(l-cyMoheksenylo)-3Hmetoksyfeny¬ lo]^propionowego o temperaturze topnienia 126— 130°; kwas a-[4-(1-cyMoheksenylo)-3-metoksyfenylo]-pro¬ pionowy o temperaturze topnienia 128—131°; N-metyloamid kwasu a-[p-d-cyMoheksenyio)-feny¬ lo] -propionowego o temperaturze topnienia 118— 120°; a-[p-(6-keto-l-cyMoheksenylo)-fenylo]^pmpionian metylowy, kwas a-[p-(6-keto-l-cyMoheksenylo)-fenylo]^propio¬ nowy o temperaturze topnienia 111—112°; N-(hydroksy-III-rz.-butylo)-amid kwasu a-[p-(l-cy- Moheksenylo)-fenylo]-propionowego o temperaturze topnienia 147—'149°; a- [p-(ii-cyMoheksenylo)-fenylo] -^propionian III-rz.- -butylowy o temperaturze wrzenia 160—165° pod cisnieniem 0,06 mm Hg; a-i[p- (1-cyMoheksenylo)-fenylo]-propionian butylowy o temperaturze wrzenia 139—142° pod cisnieniem 0,01 mm Hg; kwas a-f[p-(3-keto-l-cyMoheksenylo)-fenylo]^propio¬ nowy o temperaturze topnienia 127°; kwas a- [p-(3-hydroksy-l-cyMoheksenylo)-fenylo] - -propionowy o temperaturze topnienia 142°; kwas aj[p-:(2^metylo-3nketo-l-cyMoheksenylo)-feny- lolipropionowy o temperaturze topnienia 124—125°; kwas a-[p-(2-etylo-3^keto-l^cyMoheksenylo)-fenylo]- propionowy o temperaturze topnienia 120°; kwas a-i[p-(6-metylo-3Hketo-l-cyMoheksenylo)-feny- lo]-propionowy, oraz kwas a-[p-(2^oktylo-3-keto-l-cyMoheksenylo)-feny¬ lo]^propionowy o temperaturze topnienia 54^57°. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ sów a-fenylotluszczowych o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza wolna, zestryfikowana lub za- midowana grupe kairboksylowa, R oznacza rodnik 1-cyMoalkenylowy, Ph oznacza rodnik p-fenyleno- wy, Rt oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy, alki- nylowy, aralkilowy lub aralkenylowy, a R2 oznacza 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6086 930 15 16 rodnik alkilowy, alkenylowy, alkinylowy, aralkilowy, aralkenylowy lub atom wodoru, oraz ich soli, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, Ph, X i R2 maja wyzej podane znaczenie, w po¬ staci a-metalicznej soli poddaje sie reakcji z reak¬ tywnym estrem alkoholu o wzorze Rt—OH, i ewen¬ tualnie otrzymane mieszaniny izomerów (mieszani¬ ny racemiczne) .rozszczepia sie na czyste racematy, i/lub otrzymane racematy rozdziela sie na enancjo- mery, i/lub otrzymane sole przeksztalca sie w wolne zwiazki, lub otrzymane wolne zwiazki przeksztalca sie w sole.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu a-[p-(l-cyklohekisenylo)-feny- lo] octowego w postaci a-soli metalu alkalicznego poddaje sie reakcji z jodkiem metylu, otrzymujac ester etylowy kwasu a-[p-(l-cykloheksenylo)-feny- lo]-propionowego.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kwas a-[p-(l-cyMohefasenylo)-fenylo] -octowy w po¬ staci bis-soli metalu alkalicznego poddaje sie re- 10 15 ?a akcji z jodkiem metylu, otrzymujac kwas a-[p-(l- -cykloheksenylo)-fenylo]-propionowy.
4. Sposób wytwarzainia nowych pochodnych kwa¬ sów a-fenylotluszczowych o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza wolna, zestryfikowana lub za- midowana grupe karboksylowa, R oznacza rodnik 1-cykloalkenylowy, Ph oizmacza rodnik o-fenyleno- wy, Rt oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy, alki¬ nylowy, aralkilowy lub aralkenylowy, a R2 oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy, alkinylowy, aralkilo¬ wy, aralkenylowy lub atom wodoru, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wtzorze 2, w którym R, Ph, X i R2 maja wyzej podane znaczenie, w po¬ staci a-metalicznej soli poddaje sie reakcji z reak¬ tywnym estrem alkoholu o wzorze RjOH, i ewen¬ tualnie otrzymane mieszaniny izomerów (miesza¬ niny racemiczne) rozszczepia isie na czyste racema¬ ty, i/lub otrzymane racematy rozdziela sie na enan- cjomery, i/lub otrzymane sole przeksztalca sie w wolne zwiazki, lub otrzymane wolne zwiazki prze¬ ksztalca sie w sole. R« -Ph—C- Wzdr / H ¦Ph—C -X C00H u*6t5 CHj-CH, CH, VJzórZ Wicr3 . CH3 CH—C00H CH O C^-£—cooh Wzór 6 CK-CH 1 u CH, —<^ Vlzór4 CH -CH—C00C2H, C3—Q-4 CH, Wzót? CH, -C00CH, PZG Bydg., zani. 3992/76, nakl. 110+20 Cena 10 zl PL