Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasów a-fenylotluszczo- wych o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza zestryfikowana lub zamidowana grupe karboksy¬ lowa, R oznacza rodnik 1-cykloalkenylowy, Ph oz¬ nacza rodnik o-fenylenowy, lub zwlaszcza rodnik p-fenylenowy, a kazdy z podstawników Rj i Ra oz¬ nacza atom wodoru, rodnik alkilowy, alkenylowy, alkinylowy, aralkilowy lub aralkenylowy lub R± i R» razem tworza rodnik alkilidenowy lub dwu- wartosciowa aryloalifatyczna grupe weglowodoro¬ wa, oraz ich soli.Rodniki 1-cykloalkenylowe moga byc niepodsta- wione albo jedno- lub kilkakrotnie podstawione.Naleza do nich te rodniki, które zawieraja 4—8, przede wszystkim 5—7, czlonów w pierscieniu, ta¬ kie jak ewentualnie jedno- lub wielokrotnie pod¬ stawiane rodniki 1-cykloibulteny.lowe lub 1-cjHklo- oktenylowe, a zwlaszcza 1-cyklopentenylowe, 1-cy- kloheksenylowe lub 1-cykloheptenylowe. Jako pod¬ stawniki stosuje sie na przyklad alifatyczne rod¬ niki weglowodorowe, zwlaszcza nizej omówione, przede wszystkim nizsze rodniki alkilowe, grupy alkoksylow j, alkenyloksylowe, hydroksylowe, keto- i pierwszo-, drugo* lub trzeciorzedowe grupy ami¬ nowe, przy czym jako podstawniki nadaja sie grupy podane przy omawianiu grup karbamylo- wych.Rodniki fenylowe Ph moga byc ewentualnie pod¬ stawione jednym, dwoma lub wiecej podstawnika- mi, takimi jak rodniki alkilowe, na przyklad niz¬ sze rodniki alkilowe, zwlaszcza nizej omówione, grupy alkoksy, atomy chlorowca, grupy trójfluoro- metylowe, aminowe, nitrowe lub hydroksylowe.Jako jednowartósciowe arylilatyczne rodniki lub rodniki alkilowe, alkenylowe, alkinylowe, aryloal- kilowe lub aryloalkenylowe stosuje sie zwlaszcza takie, w których rodniki alifatyczne sa nizsze i wykazuja na przyklad co najwyzej 6 atomów we- W gla.Do nizszych rodników alkilowch zalicza sie na przyklad rodnik metylowy, etylowy, propylowy lub izopropylowy, albo proste lub rozgalezione, w do¬ wolnym polozeniu zwiazane rodniki butylowe, pen- tylowe lub heksylowe.Nizszy rodnik alkenylowy stanowi na przyklad rodnik allilowy lub metyloallilowy, a nizszy rod¬ nik alkinylowy stanowi przede wszystkim rodnik propargilowy.Do nizszych rodników aryloalMlowych i arylo- alkenylowych zaliczaja sie zwlaszcza nizsze rod¬ niki fenyloalkilowe i fenyloalkenylowe.Jako nizsze rodniki fenyloalkilowe wystepuja na przyklad rodniki 1- lub 2-fenyloetylowe lub ben¬ zylowe, ewentualnie podisitawione w pierscieniu fenylowym na przyklad przez nizsze rodniki alki¬ lowe, grupe alkoksylowa, atomy chlorowca, grupy trójfluorometylowe lub przez podobne rodmttkd.Nizszymi rodnikami fenyloalkenylowymi sa na przyklad rodniki 1- lub 2-fenyloetylenowe albo 9171691 716 S 4 cynamylowe, które moga byc podstawione w pier¬ scieniu fenylowym, na przyklad takie jak nizsze rodniki fenylo-niskoalkilowe.Do grup alkoksylowych zalicza sie przede wszy¬ stkim nizsza grupa alkokisylowa, na przyklad me- toksylowa, etoksylowa, propolksylowa, izopropoksy- lowa, butoksylowa lub amyloksylowa, a jako ato¬ my chlorowca w rachube wchodza przede wszyst¬ kim atomy chloru, fluoru lub bromu.Estryfikowanymi grupami karboksyiowymi sa zwlaszcza takie, które zestryfikowano przy pomocy alkoholi alifatycznych, cykloalifatycznych lub ary- loalifatycznych. Jako estrotwórcze alkohole stosu¬ je sie zwlaszcza nizsze alkanole, cykloalkanole lub fenyloalkanole, które moga zawierac jeszcze dal¬ sze podstawniki na przyklad metanol, etanol, pro- pamole, butanole, heksanole, cyklopentanole, cy- kloheksanole lub podstawione, na przyklad jak po¬ dano wyzej dla rodników fenylonisikoalkiloiwych, podstawione fenyloniskoalkanole, jak alkohole ben¬ zylowe lub fenyloetanole. 3-metylo-, 3-etylo-3-aza=heksylen-(l,6), 3-azaheksy- len-(l,6) lub 4-metylo-4-aza-heptylen-|(2,6), lub pod¬ stawione grupami funkcyjnymi rodniki tego rodza¬ ju, jak rodnik 3-chloro-etylowy' lub 3-hydroksy-e- tylo-3-aza-pentylen-(l,5), fenylowy lub fenyloalki- lowy, ewentualnie podstawione zwlaszcza w rodni¬ ku fenylowym, tak jak podano dla rodników le- nyloniskoalkilowych.Grupa aminowa amidowanej grupy karooKsyio- wej (karbamylowej) oznacza zwlaszcza wolna, mo¬ no- lub dwuniskoalkilowana grupe aminowa, lub ewentualnie niskoalkilowana przy atomie wegla grupe pirolidynowa, piperydynowa, morfolinowa, tiomorfolinowa, piperazynowa, N^niskoalkilopipe- razynowa albo N,-i(hydroksy-niskioalkiaowa)-pipe- razynowa grupe, na przyklad N^metylo-piperazy- nowa lub N'-hydroksy-etylo-piperazynowa, albo N^fenylopiperazynowa albo tez grupe aminowa podstawiona przez grupe hydroksylowa lub ami- nowa.Te nowe zwiazki posiadaja cenne wlasnosci far¬ makologiczne, przede wszystkimi dzialanie przeciw¬ bólowe, takie jak dzialanie usmierzajace wobec receptorów bólowych oraz dzialanie przeciwzapal¬ ne. I tak wykazuja one w tescie Writhinga na myszy po doustnym zaaplikowaniu dawki 1—200 mg/kg, zwlaszcza 10—200 mg/kg wyrazne dziala¬ nie usmierzajace wobec receptorów bólowych, wzglednie w kaolinowym tescie odmy na lapce szczura po doustnym zaaplikowaniu dawki 1—200 mg/kg wyrazne dzialanie przeciwzapailine.Nowe zwiazki sa równiez cennymi produktami posrednimi dla otrzymania innych uzytecznych substancji, zwlaszcza zwiazków farmakologicznie czynnych.Nowe zwiazki mozna na przyklad zastosowac do otrzymania odpowiednich opisanych juz w litera¬ turze zwiazków cykloalkilowych, redukujac w zna¬ ny sposób rodniki 1-cykloalkenylowe do cykloalki¬ lowych np. na drodze katalitycznej redukcji.Szczególnie nalezy wymienic zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie, Rj i R2 oznaczaja pojedynczo atom wo¬ doru, rodnik alkilowy, alkenylowy, alkinylowy, a- ryloalkilowy, aryloalkenylowy lub razem rodnik alkilidenoiwy a Ph oznacza rodnik o-fenylowy lub lub przede wszystkim p-fenylowy, podstawiony je¬ dnym lub kilkoma grupami alkilowymi lub alko- ksylowymi, atomami chlorowca lub rodnikiem trój- fluorometylowym albo przede wszystkim nie pod¬ stawiony.Szczególnie silnym dzialaniem przeciwzapalnym i usmierzajacym receptory bólowe charakteryzuja sie zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza pod¬ stawiony nizsizymi grupami alkoksylowymi i/lub zwlaszcza nizszymi grupami alkilowymi albo prze¬ de wszystkim nie podstawiony rodnik 1-cykloalke- nylowy o 5, 6 lub 7-czlonach pierscienia, Ph ozna¬ cza rodnik p-fenylenowy podstawiony jedna lub kil¬ koma grupami trójfluorometylowymi, nizszymi gru¬ pami alkoksy, nizszymi alkilowymi i/lub zwlasz¬ cza atomami halogenu albo zwlaszcza nie podsta¬ wiony, Rj i R2 oznaczaja nizsze igrupy alkilowe lub atomy wodoru a X oznacza grupe -COX', w któ¬ rej X' stanowi nizsza grupe alkoksyIowa, taka jak Podstawnikami alifatycznych alkoholi sa zwla¬ szcza grupy aminowe, przede wszystkim, jak po¬ dano nizej dla grup amidowych, podstawione gru¬ py aminowe w pierwszym rzedzie grupy dwu-ni- : skoalkiloaminowe, na przyklad dwumetyloamino- we lub dwuetyloaminowe albo piperydynowe.W amidowanych grupach karboksylowych (kar- bamylowych) atom azotu amidowego moze byc nie podstawiony, jedno- lub dwupodstawiony, np. zwla¬ szcza nizszymi, np. zawierajacymi co najwyzej 8 atomów wegla, rodnikami o charakterze alifatycz¬ nym, które moga byc przedzielone heteroatomami, takimi jak atom tlenu, azotu lub siarki i/lub pod- ^ stawione grupami funkcyjnymi, takimi jak grupy hydroksylowe, aminowe, merkapto lub atomy chlo¬ rowca. Do podstawników grupy amidowej zalicza¬ ja sie na przyklad rodniki alkilowe, alkenylowe lub alkilenowe, ewentualnie przedzielone atoma¬ mi tlenu, siarki lub azotu i/lub podstawione przez grupy funkcyjne, takie jak grupy hydroksylowe, aminowe, merkapto lub przez atomy chlorowca: Jako podstawniki amidowe sa odpowiednie zwlaszcza rodniki alkilowe, takie jak rodniki me- je 45 tylowe, etylowe, n-propylowe, izopropylowe, proste lub rozgalezione, w dowolnym polozeniu zwiazane rodniki butylowe, pentylowe, heksylowe lub hepty- lowe, nizsze rodniki alkenylowe, takie jak rodnik allilowy lub metallilowy, nizsze rodniki alkilenowe na przyklad butylen-(l,4), pentylen-(l,5), heksylen- -(1,6) lub heptylen-<2,6), rodniki cykloalkilowe lub cykloalkilo-alkilowe albo przedzielone wskazany¬ mi heteroatomami odpowiednie rodniki, takie jak na przyklad nizsze rodniki alkoksyalkilowe, aikilo- merkaptoalkilowe lub rodniki mono- albo dwu- 55 alkiloaminoalkilowe, na przyklad rodnik 2-meto- ksyetylowy, 2-etoksyetylowy, 3-metOksypropylowy, 2-metylomerkapitoetylowy lub grupy dwumetylowe, metyloetylowe albo dwuetyloaminoalkilowe, alkile- noaminoalkilowe lub grupy oksaaza lub tiaalkile- w noaminoalkilowe, przy czym jako rodnik alkileno- wy lub rodnik oksa-, aza- lub tia-alkilenowy w ra¬ chube wchodza na przyklad nizej wymienione rod¬ niki, albo dalej rodniki oksa-, aza- lub tia-alkile- nowe, jak 3-oksa-, 3-aza- lub 3-tiapentylen-(l,5), 655 metoksylowa lub etoksylowa, albo wolna grupe aminowa, mono- lub dwu-niskoalkilo- lub -hydro- ksy-niskoalkiloaminowa albo ewentualnie C-nisko- alkilowana grupe pirolidynowa, piperydynowa, morfolinowa, N'-niskoalkilo-piperazynowa, N'-hy- droksyniskoalkilopdperazynowa lub N^fenylopipe- razynowa.O szczególnym znaczeniu sa zwiazki o wzorze 1, w którym Ph oznacza niepodstawiony rodnik p- -fenylowy, R oznacza ewentualnie nizej zalkilowa- ny rodnik 1-cyklopentylowy, 1-cykloheksenylowy lub 1-cykloheptenylowy, R± nizszy rodnik alki¬ lowy przede wszystkim metylowy lub atom wodo¬ ru, R2 oznacza atom wodoru, a X oznacza nizsza grupe alkoksykarbonylowa, zwlaszcza o co najwy¬ zej 4 atomach wegla, lub wolna grupe karbamyIo¬ wa.Nowe zwiazki wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku, analogicznym do znanych sposobów postepowania.Korzystnie postepuje sie tak, ze kwas a-fenylo- tluszczowy o wzorze 2, w którymi R, Ph, R± i R2 maja wyzej podane znaczenie, albo wywodzacy sie z tego kwasu bezwodnik, halogenek lub azy¬ dek kwasowy lub keten poddaje sie reakcji z al¬ koholem, amoniakiem lub amina wykazujaca przy atomie azotu co najmniej jeden atom wodoru, albo wywodzacy sie z tego kwasu nitryl poddaje sie re¬ akcji z alkoholem i/lub z woda.Hydroliza grupy cyjanowej do zamidowanej gru¬ py karboksylowej nastepuje w znany sposób, na przyklad w obecnosci mocnej zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego', na przyklad wo¬ dorotlenek sodowy lub potasowy, albo w obecnosci mocnego kwasu, na przyklad kwasu mineralnego, takiego jak kwas solny.Alkoholiza grupy cyjanowej do zestryfikowanej grupy karboksylowej zachodzi w znany sposób, na przyklad na drodze reakcji z odpowiednim alko¬ holem, na przyklad w obecnosci kwasu mineral¬ nego, takiego jak kwas siarkowy, -korzystnie w obecnosci chlorku amonowego.Reakcja wykazujacej grupe keto, funkcyjnie przeksztalconej grupy karboksylowej, "takiej jak ugrupowanie halogenku kwasowego, takiego jak chlorek kwasowy, ugrupowanie bezwodnika kwa¬ sowego, azydku kwasowego lub ketenu, z alkoho¬ lem, amoniakiem lub amina wykazujaca przy ato¬ mie azotu co najmniej jeden atom wodoru, taka jak hydrazyna lub hydroksyloamina, prowadzaca do zestryfikowanej lub zamidowanej grupy kar¬ boksylowej, zachodzi w znany sposób, w razie po¬ trzeby w obecnosci srodków wiazacych kwas, ta¬ kich jak zasady nieorganiczne lub organiczne, lub ewentualnie w obecnosci katalizatorów i/lub utle¬ niaczy, ewentualnie w kwasnym lub obojetnym srodowisku.Wolne kwasy karboksylowe mozna w znany spo¬ sób poddawac reakcji z amoniakiem lub aminami wykazujacymi przy atomie azotu co najimniej je¬ den atom wodoru, ewentualnie wobec dehydrata- cji przejsciowo powstalej soli amoniowej, albo z odpowiednim alkoholem, korzystnie w obecnosci kwasu, takiego.jak kwas mineralny, na przyklad siarkowy lub solny, albo w obecnosci srodka wia- )1716 6 zacego wode, jak dwucykloheksylctodcdwuimid.Wolne grupy karboksylowe mozma takze prze¬ ksztalcic na przyklad w znany sposób w ugrupo¬ wanie halogenków kwasowych lub bezwodników kwasowych, na przyklad za pomoca reakcji z ha¬ logenkami fosforu lub siarki, takimi jak chlorek tionylu, pieciochlorek fosforu lub trójbromek fos¬ foru, albo z halogenkami kwasowymi, takimi jak ester kwasu chloromrówkowego. Grupy bezwod- ników kwasowych lub chlorków kwasowych moz¬ na w znany sposób, na drodze reakcji z odpo¬ wiednimi alkoholami, ewentualnie w obecnosci srodków wiazacych kwasy, takich jak organiczne lub nieorganiczne zasady lub amoniak, przeprowa- dzic w estryfikowane gru|py karboksylowe wzgled¬ nie karbamylowe.W otrzymanych zwiazkach moana w zakresie produktu koncowego wprowadzac, przeksztalcac lub odszczepiac podstawniki, eo I tak na przyklad w otrzymanych zwiazkach mozna podstawnik X wzajemnie przeksztalcac je¬ den w drugi.Zestryfikowane grupy karboksylowe mozma w znany sposób przeksztalcac w grupy karbamylo- 26 we, np. na drodze reakcji z amoniakiem lub z a- minami, wykazujacymi przy atomie azotu co naj¬ mniej jeden atom wodoru, i ewentualnie dehydra- tacji przejsciowo utworzonej soli amoniowej. 3C W otrzymanych zwiazkach, które przy rodniku aromatycznym zawieraja wolne grupy hydroksylo¬ we, mozna te grupy zeteryfikowac. Eteryflkacja ta zachodzi w znany sposób, np. na drodze reakcji z reaktywnym estrem alkanolu, korzystnie w obec- 55 nosci mocnej zasady. W otrzymanych zwiazkach, które przy rodniku aromatycznym (zawieraja gru¬ py nitrowe, mozna te grupy redukowac do grup aminowych, np. za pomoca zelaza i kwasu sol¬ nego.Zaleznie od warunków sposobu i substancji wyj¬ sciowej otrzymuje sie solotwórcze produkty kon¬ cowe tworzace sole ewentualnie w postaci wolnej lub w postaci ich soli, które w zwykly sposób mozna przeksztalcac wzajemnie jedna w druga lub w inne sole. Tak otrzymuje sie kwasne pro¬ dukty koncowe, to znaczy takie, w którym znajdu¬ je sie wolna grupa karboksylowa, w postaci wol¬ nej lub w postaci ich soli z zasadami. Otrzyma¬ ne wolne zwiazki kwasne mozna w zwykly spo¬ sób na przyklad na drodze reakcji z odpowiedni- 50 mi srodkami zasadowymi, przeprowadzic w sole z zasadami, zwlaszcza w farmakologicznie dopu¬ szczalne sole z zasadami, na przyklad w sole z organicznymi aminami, lub w sole z metalamL Jako sole metaliczne wchodza w rachube zwla- 55 szcza sole metali alkalicznych lub ziem alkalicz¬ nych, takie jak sole sodowe, potasowe, magnezo¬ we lub wapniowe. Z tych sodi mozna uwolnic kwa¬ sy w znany sposób, na przyklad na drodze reakcji ze srodkami kwasnymi. Produkty koncowe o cha- 60 rakterze zasadowym mozna fówniez otrzymac w postaci wolnej lub w postaci ich soli. Sole zasa¬ dowych produktów koncowych mozna przeprowa¬ dzac w znany, sposób, na przyklad przy pomocy alkaliów lub wymieniaczy jonowych, w wolne za- •* sady.91716 7 8 Z tych ostatnich mozna uzyskac sole na drodze reakcji z organicznymi lub nieorganicznymi kwa¬ sami, zwlaszcza takimi, które nadaja sie do Otrzy¬ mania farmakologicznie dopuszczalnych soli, na przyklad takimi jak kwasy chlorowcowodorowe, siarkowe, fosforowe, azotowy, nadchlorowy, alifa¬ tyczne, alicykliczne, aromatyczne lub heterocyklicz¬ ne karboksylowe lub sulfonowe, jak mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mle¬ kowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, hydroksymaleinowy lub pirogronowy: fenylooctowy, benzoesowy, p-amino-behzoesowy antranilowy, b-hydroksybenzoesowy, p-salicylowy lub p-amMiosalicylowy, embonowy, metanosulfono- wy, etanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, ety- lenosulfonowy; halogenobenzenósulfonowy, tolueno- sulfonowy, naftalenosulfonowy lub sulfanilowy; metionina lub tryptofan, lizyna lub arginina.Sole moga byc równiez stosowane do oczyszcza¬ nia nowych zwiazków, na przyklad za pomoca przeprowadzenia wolnych zwiazków w ich. sole, wyodrebnienie soli i ponowne przeprowadzenie so¬ li w wolne zwiazki. Ze wzgledu na scisla zalez¬ nosc miedzy nowymi zwiazkami w postaci wolnej i w postaci ich soli w niniejszym opisie okresle¬ nie wolny zwiazek obejmuje równiez odpowiednie sole tego zwiazku.Zaleznie od zastosowanych produktów wyjscio¬ wych jak i drogi postepowania sposobem wedlug wynalazku, oraz ilosci asymetrycznych atomów we^ gla mozna wytworzyc nowe zwiazki w postaci enancjomerów, recematów lub mieszanin izome¬ rów (np. mieszaniny racematów).Otrzymane mieszaniny izomerów (racematów) mozna rozdzielic na podstawie róznic fizyczno-che- micznych ich skladników w znany sposób na oba stereoizomeryczne (diastereomeryczine) czyste izo¬ mery (na przyklad racematy), na przyklad za po¬ moca chromatografii i/lub frakcjonowanej krysta¬ lizacji.Otrzymane racematy mozna rozszczepic wedlug znanych metod, na przyklad przez krystalizacje z rozpuszczalnika optycznie czynnego, za pomoca mikroorganizmów, lub na drodze reakcji wolne¬ go kwasu karboksylowego z optycznie czynna za¬ sada, zdolna do tworzenia ze zwiazkiem racemicz- nych soli i rozdzielenia w ten sposób otrzymanych soli, na przyklad na podstawie .ich róznych roz¬ puszczalnosci, na diastereomery, z których mozna uwolnic antypody na drodze dzialania odpowied¬ nich srodków. Szczególnie stosowna zasada optycz¬ nie czynna jest na przyklad D- lub L-cynehonina.Korzystne jest wyodrebnienie aktywniejszego z o- bu antypodów.Otrzymane racematy zasadowych zwiazków roz¬ szczepic mozna takze na drodze reakcji z optycz¬ nie czynnym kwasem tworzacym sole ze zwiaz¬ kiem racemicznym i rozdzielenia w ten sposób o- trzymanych soli, na przyklad na podstawie ich róznych rozpuszczalnosci, na diastereomery, z któ¬ rych uwolnic mozna antypody, dzialajac odpowied¬ nimi srodkami. Szczególnie stosowanymi optycznie czynnymi kwasami sa na przyklad postacie tD lub L-kwasu winowego, o-toluenowinowego, jablkowe¬ go, migdalowego, kamforosulfonowego lub kwasu chinowego.Wynalazek dotyczy równiez tych postaci poste¬ powania, w których jako substrat stosuje sie zwia- zek otrzymany jako produkt posredni na jakim¬ kolwiek etapie procesu i przeprowadza brakujace etapy sposobu, albo przerywa sie postepowanie na jakimkolwiek etapie, albo wytwarza sie substancje wyjsciowa w warunkach reakcji, albo skladnik re¬ akcji wprowadza sie ewentualnie w postaci jego soli.I tak nowe zwiazki mozna równiez otrzymac pod¬ dajac reakcji zamiast ketonu kwasu o wzorze 2 odpowiedni dwuazoketon, na przyklad reakcji Arndta-Eisterfa z alkoholem, amoniakiem, pierw¬ szo- lub drugorzedowymi aminami. Tworza przy tym posrednie ketony wywodzace z kwasów o wzorze 2, które nastepnie reaguja w omówiony sposób. Korzystnie poddaje sie reakcji dwuazoke¬ ton o wfcorze 3, w którym R i Ph maja wyzej po¬ dane znaczenie, w obecnosci katalizatora, takiego jak katalizator metaliczny, a zwlaszcza koloidal¬ ne srebro, i w podwyzszonej temperaturze, w roz¬ tworze alkoholowym lub w srodowisku amoniakal¬ nym (lub amino-zasadowym).W sposobie wedlug wynalazku celowo stosuje sie takie substraty, które prowadza do otrzymania. wyzej omówionych grup produktów koncowych, zwlaszcza do otrzymania specjalnie korzystnych produktów koncowych.Produkty wyjsciowe sa albo znane albo jezeli sa nowe, to moga byc otrzymane znanymi sposobami.Stosowane jako substrat nitryle o wzorze 4, moz¬ na otrzymac na przyklad ze zwiazku o wzorze 5, w którym Kai oznacza atom chlorowca, taki jak chloru, bromu, na drodze przeprowadzenia tego zwiazku w odpowiedni ketal, wzglednie acetal, na przyklad etylenoketal, a nastepnie przeprowadze¬ nia otrzymanego zwiazku w odpowiedni odczyn¬ nik Crignarda, i poddania reakcji tego odczynni¬ ka z odpowiednim cykloalkanonem. W tak otrzy¬ manym zwiazku 1-hydroksycykloalkilowym od- szczepia sie grupe hydroksylowa, korzystnie w o- becnosci kwasu, wobec utworzenia podwójnego wiazania _T, 2 i w tak otrzymanym zwiazku o wzorze 6 redukuje sie grupe keto w znany spo¬ sób do grupy hydroksylowej.Grupe hydroksylowa przeksztalca sie nastepnie w znany sposób, na przyklad na drodze reakcji z halogenkami fosforu lub siarki, takimi jak tleno¬ chlorek fosforu lub chlorek tionylu lub z podob¬ nymi bromkami, w odpowiedni atom chlorowca, który nastepnie mozna na drodze reakcji z sola kwasu cyjanowodorowego, taka jak cyjanek so¬ du, przeprowadzic w grupe cyjanowa. Zwiazki w których R2 ma inne znaczenie niz atom wodoru, mozna otrzymac wprowadzajac rodnik B^ na przy¬ klad do nitrylu, na przyklad w podobny sposób, jak opisano wyzej dla estrów i amidów poprzez a -sól metalu i reakcje z reaktywnym estrem od¬ powiedniego alkoholu.Nowe zwiazki moga znalezc zastosownie na przy¬ klad w postaci preparatów farmaceutycznych, któ¬ re zawieraja je w postaci wodnej lub ewentualnie w postaci ich soli, zwlaszcza dopuszczalnych far- 40 45 50 55 6191 716 9 makologicznie soli metali alkalicznych, w miesza¬ ninie na przyklad z nadajacym sie do stosowania dojelitowego i pozajelitowego lub miejscowego, nosnikiem organicznym lub nieorganicznym, stalym lub cieklym. W celu otrzymania takich prepara¬ tów stosuje sie takie nosniki, które nie reaguja z nowymi zwiazkami, jak na przyklad woda, zela¬ tyna,' laktoza, skrobia, alkohol stearylowy, steary¬ nian magnezu, talk, oleje roslinne, alkohole ben¬ zylowe, guma, glikole propylenowe, wazelina lub inne znane nosniki leków.Preparaty farmaceutyczne moga byc na przy¬ klad w postaci tabletek, drazetek-kapsulek, czop¬ ków, kremów, masci albo w postaci plynnej, jako roztwór, na przyklad eliksir lub syrop, suspensji lub emulsji. W danym przypadku^sa one steryli¬ zowane i/lub zawieraja substancje pomocnicze, srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace lub emulgujace, posredniczace w rozpuszczaniu, lub so¬ le dla zmiany cisnienia osmotycznego albo sub¬ stancje buforowe. Moga tez zawierac inne leczni¬ cze cenne substancje. Preparaty farmaceutyczne sporzadza sie znanymi sposobami.I tak np. tabletka, zawierajaca 20 mg sali so¬ dowej kwasu a-(p-(l-cykloheksenylo)-fenylo]-pro- pionowego, wykazuje nastepujacy sklad: Substancja czynna' 20,0 mg Skrobia pszeniczna 45,0 mg Laktoza 60,0 mg Koloidalny kwas krzemowy 5,0 mg Talk 9,0 mg Stearynian magnezu 1,0 mg Razem 140,0 mg Tabletki sporzadza sie w nastepujacy sposób.Substancje czynna miesza sie z czescia skrobi pszenicznej, laktoza i koloidalnym kwasem krze¬ mowym a mieszanine przeciera sie przez sito. Dru¬ ga czesc skrobi pszenicznej miesza sie z piecio¬ krotna iiLoscia wody na lazni wodnej sporzadzajac kiajster, a sproszkowana mieszanine zagniata z klajstrem az do otrzymania slabo plastycznej ma¬ sy. Mase te przetlacza sie przez sito o 3 mm wiel¬ kosci oczek, suszy, a suchy granulat przeciera sie przez sito. Nastepnie dodaje sie pozostala ilosc skrobi pszenicznej, talk i stearynian magnezu a z otrzymanej mieszaniny wytlacza sie tabletki o ciezarze 140 mg.Podane nizej przyklady objasniaja blizej spo¬ sób wedlug wynalazku. W przykladach tych tem¬ perature wyrazono w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Do oziebionego do temperatury ° roztworu 10 ml pirydyny w 25 ml etanolu wkrapla sie 7 g chlorku kwasu a-[p-l-cyklohekse- nylo)-fenylo]-propionowego i mieszanine reakcyj¬ na pozostawia w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej, nastepnie odparowuje pod obnizonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza w eterze, plu¬ cze woda, 2n kwasem solnym, nasyconym roztwo¬ rem kwasnego weglanu sodu i jeszcze raz woda.Ekstrakty eterowe wysuszone siarczanem sodu i odparowane destyluje sie pod wysoka próznia, o- trzymujac ester etylowy kwasu a-[p-(l-cyklohek- senylo)-fenylo]-propionowego o wzorze 7 w posta¬ lo 21 60 ci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 130 —140° (0,1 mm Hg).Stosowany jako substancja wyjsciowa chlorek kwasu «-[p-(l-cykloheksenylo)-fenylo]-propionowy mozna otrzymac w nastepujacy sposób: Roztwór 17 g kwasu «-[p-(l-cykloheksenylo)-fe- nylo)-propionowego w 100 ml absolutnego benze¬ nu zadaje sie 8 ml chlorku tionylu i ogrzewa w ciagu godziny w temperaturze 80—90°, po czym odparowuje w prózni i pozostalosc rozpuszcza w trzech 50 ml porcjach absolutnego benzenu, odpa¬ rowuje je za kazdym razem pod obnizonym cis¬ nieniem. Jako pozostalosc otrzymuje sie chlorek kwasu «-[p-(l-cykloheksenylo)-fenylo]-propionowe- go, który mozna bezposrednio stosowac do wytwa¬ rzania wyzej opisanego estru.Przyklad II. Do roztworu 7 g chlorku kwa¬ su a-[p-(l-cykloheksenylo)-fenylo]propionowego w 100 ml absolutnego benzenu mieszajac wprowadza sie w temperaturze pokojowej gazowy amoniak az do nasycenia. Po tym odparowuje do suchosci, za¬ daje 100 ml wody i ekstrahuje chlorkiem metyle¬ nu. Stala pozostalosc po odparowaniu ekstraktu w chlorku metylenowym przekrystalizowuje sie z eteru naftowego-octanu etylu otrzymujac amid kwasu a-[p-(l-cykloheksenylo)-fenylo]-propionowe- go o wzorze 8 w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 155—157°.Przyklad III. Ciekly roztwór 3 g soli sodo¬ wej kwasu a-[p-(l-cykloheksenylo)-fenylo]-propio- nowego w 50 ml etanolu i 20 ml dwumetylofor- mamidu zadaje sie 3 g chlorku /7-dwuetyloaimi- no-etylu i pozostawia w ciagu 3 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod obnizo¬ nym cisnieniem, alkalizujac pozostalosc amonia¬ kiem i ekstrahuje eterem. Pozostalosc eterowa roz¬ puszcza sie w malej ilosci etanolu, zadaje etano- lowym roztworem kwasu solnego i eterem, otrzy¬ mujac chlorowlodorek esforu P-diwiuetyloamdnoetty- lowego kwasu «-{(p-(l-cyklohetkisenylo)-feny(lo]-piro- pionowego o wzorze 9 w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 132—134°.Przyklad IV. Do roztworu 6 g p-dwumety- loaminoetyloaminy w 40 ml toluenu w temperatu¬ rze pokojowej wkrapla sie mieszajac, roztwór 6 g c-[p-(l-cykloheksenylo)-fenylo]-propionowego chlor¬ ku w 10 ml toluenu, miesza jeszcze w ciagu 2 go¬ dzin, a nastepnie ekstrahuje 2n roztworem kwasu solnego, plucze kwasny roztwór wodny octanem etylu i alkalizuje 4n roztworem wodorotlenku so¬ du, ekstrahuje octanem etylu, plucze woda, suszy siarczanem sodu i odparowuje pod obnizonym cis¬ nieniem. Stala pozostalosc przekrystalizowuje z chlorku metylenu <— eteru naftowego, otrzymujac amid kwasu N-(p-dwumetyloamino-etylo)-«-[p-(l- cykloheksenylo)-fenylo]-propionowego o wzorze 10 w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 77—78°. Chlorowodorek topi sie w tem¬ peraturze 123—126°.Przyklad V. Roztwór 23 g nitrylu kwasu «- -[p-(l-cykloheksenylo)-fenylo]-maslowego i 10 g wodorotlenku potasowego w 200 ml etanolu i 80 ml wody utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 36 godzin. Po odparo¬ waniu, etanolu mieszanine zadaje sie 100 ml wo-11 dy, przy czym wytraca sie osad, który po odsa¬ czeniu przekrystalizowuje sie z eteru-eteru nafto¬ wego, otrzymujac amid kwasu a-![p-l-cyklohekseny- lo)-fenylo]-maslowego o wzorze 11. w postaci bia¬ lych krysztalów o temperaturze topnienia 148— 149°.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy nitryl kwa¬ su a-[p-(l-cykloheksenylo)-fenylo]-maslowego moz¬ na otrzymac w nastepujacy sposób.Roztwór 119 g p-bromopropiofenonu i 100 g gli¬ kolu etylenowego w 1000 ml benzenu zadaje sie 1 ml stezonego kwasu siarkowego i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin, oddzielajac tworzaca sie wode. Nadmiar glikolu etylenowego oddziela sie w oddzielaczu, a roztwór benzenowy przemywa roztworem sody i woda. Po wysuszeniu roztworu benzenowego nad siarczanem sodowym odparowuje sie go pod obni¬ zonym cisnieniem do stalej wagi. Oleista pozosta¬ losc stanowi czysty 2-(p-bromofenylo)-2-etylo-l,3- -dioksolan, który w widmie w podczerwieni, nie wykazuje juz pasm karbonylowych.Do energicznie mieszanej zawiesiny 5,3 g opil¬ ków magnezu przemytych chloroformem i aktywo¬ wanych jodem w 150 ml absolutnego czterowodo- rofuranu wkrapla sie w temperaturze 65° roztwór 51,4 g 2-(p-bromofenylo)-2-etylo-l,3-dioksolanu w 100 ml absolutnego czterowodorofuranu. Wkrapla- nie reguluje sie tak, aby po rozpoczeciu reakcji temperatura nie przekroczyla 65°. Na zakonczenie dodaje sie jeszcze 50 ml absolutnego czterowodoro¬ furanu i ogrzewa w ciagu 1 godziny w tempe¬ raturze 70°. Nastepnie mieszanine chlodzi sie do temperatury 20°, wkrapla, mieszajac, 20 g cyklo- heksanonu i miesza jeszcze ,w ciagu 3 godzin w temperaturze 35—40°, po czym odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem na wyparce rotacyjnej, traktuje lodem i nasyconym roztworem chlorku amonowego i ekstrahuje eterem.Wyciagi eterowe suszy sie nad siarczanem so¬ dowym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem.Po przekrystalizowaniu stalej pozostalosci z eteru- eteru naftowego otrzymuje sie 2-[p-(l-hydroksy-cy- kloheksylo)-fenylo]-2-etylo-l,3-dioksolan w posta¬ ci bezbarwnego krystalicznego zwiazku o tempe¬ raturze topnienia 92—93°.Roztwór 25 g tego zwiazku w 200 ml lodowa¬ tego kwasu octowego, 12 ml stezonego kwasu sol¬ nego i 20 ml wody ogrzewa sde w temperaturze 60—70° w ciagu 1,5 godziny. Po ochlodzeniu trak¬ tuje sie 2.50 ly osad. Saczy, sie,, przemywa woda, roztwarza kry¬ sztaly w chlorku metylenu i suszy nad siarczanem sodowym. Pozostalosc otrzymana po odparowaniu pod obnizonym cisnieniem krystalizuje sie z eteru naftowego, otrzymujac p-(l-cykloheksenylo)-propiQ- fenon w postaci bialych krysztalów o temperatu¬ rze topnienia 78—79°.Roztwór 25 g tego ketonu w 50 ml metanolu wkrapla sie, mieszajac, do ochlodzonego do tempe¬ ratury 0° roztworu 5 g borowodorku sodowego w 300 ml metanolu i 40 ml wody. Roztwór pozo¬ stawia sie na okres 16 godzin w temperaturze pokojowej, odparowuje do polowy i zadaje 100 ml wody. Nastepnie ekstrahuje sie chlorkiem metyle- 716 12 nu, wyciagi w chlorku metylenu przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozo¬ stalosc krzepnie stojac, przy czym otrzymuje sie c l-hydroksy-l-[p-{l-cykloheksenylo)-fenylo]-propan o temperaturze topnienia 46—47°. g tego hydroksyzwiazku rozpuszcza sie w 200 ml benzenu, zadaje 10 ml chlorku tionylu i pozo¬ stawia w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowe]. io Nastepnie odparowuje sie pod obnizonym cisnie¬ niem, otrzymany l-chloro-l-[p-(l-cykloheksenylo)- -fenylo]-propan rozpuszcza sie w 100 ml sulfotlen- ku dwumetylowego, a otrzymany irozitiwór wprowa¬ dza do zawiesiny 10 g cyjanku sodowego w 100 13 ml sulfotlenku dwumetylowego, po czym mieszani¬ ne ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w temperatu¬ rze 60°. Po ochlodzeniu traktuje sie woda i ekstra¬ huje dwukrotnie porcjami po 500 ml mieszaniny eteru i octanu etylu w stosuriku 1:1. Wyciagi or- ganiczne suszy sie nad siarczanem sodowym i od¬ parowuje, otrzymujac surowy nitryl kwasu a-[p- -(l-cykloheksenylo)-fenylo]-maslowego w postaci lekko brunatnego oleju.Przyklad VI. Roztwór 20 g kwasu a-[p-(l-cy- klohekseny_lo)-fenylo]-propionowego w 150 ml ab¬ solutnego metanolu zadaje sie 8 ml stezonego kwa¬ su siarkowego i w ciagu 2 godzin utrzymuje w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine od¬ parowuje sie pod obnizonym cisnieniem na wypar- ce rotacyjnej, traktuje lodem i woda, ostroznie al- kalizuje nasyconym roztworem weglanu sodowego i ekstrahuje eterem. Wyciagi eterowe suszy sie nad siarczanem sodowym, odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i destyluje w wysokiej prózni, o- trzymujac ester metylowy kwasu a-[p-(l-cyklohek- senylo)-fenylo]-propionowego o wzorze 12 o tempe¬ raturze wrzenia 140—145°/0,1 mm Hg.W analogiczny sposób otrzymuje sie równiez e- ster butylowy kwasu a-[p-(l-cykloheksenylo)-feny- 40 lo]-propionowego o temperaturze wrzenia okolo 140°/0,01 mm Hg, ester III-rzed.butylowy kwasu a-[p-(l-cykloheksenylo)-fenylo]-propionowego o temperaturze wrzenia 160—163°/0,06 mm Hg oraz ester metylowy kwasu a-[p-(6-keto-l-cyklohekse- 4g nylo)-fenylo]-propionowego o temperaturze wrze¬ nia 130—135°/0,005 mm Hg.Przyklad VII. Do roztworu 50 g stezonego kwasu siarkowego w 50 ml metanolu dodaje sie roztwór 10 g a-[p-(l-cyklopenitenylo)-fenyao]-proipio- 50 nitrylu w 50 ml metanolu i mieszajac ogrzewa w ciagu 10 godzin w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Nastepnie calosc chlodzi sie do tem¬ peratury pokojowej i roztwór reakcyjny wylewa sie na 500 g lodu. Calosc miesza sie w ciagu 20 55 minut w temperaturze 10° i mieszanine reakcyjna rozdziela sie trzykrotnie w warstwach po 300 ml wody i 100 ml chlorku metylenu. Warstwy orga¬ niczne przemywa sie do odczynu obojetnego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod próz- 00 nia. Pozostalosc po odparowaniu chromatografuje sie na 200 g zelu krzemionkowego za pomoca chlor¬ ku metylenu jako eluenta; otrzymujac a-[p-(l-cy- klopentenylo)-fenylo]-propian metylowy o wzorze 13 w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze. 65 wrzenia 132—141° pod cisnieniem 0,1 mm Hg.917 13 Analogicznie z 11 g a-[p-(l-cyklooktenylo)-feny- rlo]-propionitrylu wytwarza sie a-[p-(:l-cyklookteny- lo)-fenylo]jpropionian metylowy o wzorze 14 w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 136—140° pod cisnieniem 0,2 mmHg. 5 Przyklad VIII. Do 'rozitworu 21,2 g 1,2-0-izo- propylideno-gliceryny w 70 ml absolutnej pirydy¬ ny wkrapla sie mieszajac, w temperaturze 5° roz¬ twór 40 g chlorku kwasu a-[p-(l-cykloheksenylo)- -fenylo]-propionowego w 30 ml absolutnego ben- 10 zenu i pozostawia w temperaturze pokojowej w ciagu 16 godzin. Nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem na wyparce rotacyjnej, pozostalosc zadaje lodem, ekstrahuje eterem i fa¬ ze eterowa przemywa kolejno trzykrotnie porcja- 15 mi po 100 ml 2n kwasu solnego, dwukrotnie por¬ cjami po 100 ml wody i jeden raz 100 ml nasyco¬ nego roztworu kwasnego weglanu sodowego, po czym suszy sie nad siarczanem sodowym, odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem i destyluje w 20 wysokiej prózni, otrzymujac ester 1,2-0-izopropy- lideno-3-glicerynowy kwasu a-[p-i(il-cyklohekseny- lo)-fenylo]-propionowego o wzorze 15 w postaci o- leju o temperaturze wrzenia 170—175°/0,01 mm Hg.W analogiczny sposób otrzymuje sie ce-[p-(cykio- ?5 heksenylo)-fenylo]-pro'pionian 1-gliceryny o tempe¬ raturze wrzenia 150°/0,04 mm Hg i o temperatu¬ rze topnienia 50—52°.Przyklad IX. Analogicznie jak w przykla- dach I—VIII i X—XV wytwarza sie nastepujace zwiazki: a-[p-(6-keto-l-cyklóhek$enylo)-fenylo]-propionian metylowy, a-[p-(l -cykloheksenylo)-fenyloj-propio- nian Illrz.-foutylowy o temperaturze wrzenia 160— 165° pod cisnieniem 0,06 mm Hg, a-[p-(l-cyklohek- senylo)-fenylo]-propionian butylowy o temperatu¬ rze wrzenia 139—142° pod cisnieniem 0,01 mm Hg, oraz a-[p-{l-cykloheksenylo)-fenylo]-izomaslan me¬ tylowy o temperaturze wrzenia 150—155° pod cis- nieniem 0,05 mm Hg.Przyklad X. Roztwór 5 g p-(I-cyklohekseny- lo)-fenylo-acatonitrylu w 100 ml absolutnego eta¬ nolu chlodzi sie do temperatury —10°. Mieszajac wprowadza sie w ciagu 1 godziny suchy gazowy 45 chlorowodór i pozostawia na okres 16 godzin. Na¬ stepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem na wyparce rotacyjnej do objetosci 30 ml, wlewa czerwonawy alkoholowy roztwór do 100 ml nasyconego roztworu weglanu sodowego, zawie- 50 rajacego 100 g lodu i ekstrahuje dwukrotnie por¬ cjami po 150 ml eteru. Roztwór eterowy przemy¬ wa sie nasyconym roztworem soli kuchennej, po czym ekstrahuje sie 100 ml lodowato zimnego 2n roztworu H2SO4. Ekstrakt w kwasie siarkowym 55 ogrzewa sie na lazni wodnej w ciagu 30 minut w teafnfperaturze 60Q, przy czyim wydziela sie bezbar¬ wny olej. Wyfarzasa sie z eterem, przemywa wo¬ da, suiszy nad siarczanem sodowym, saczy i odpa¬ rowuje. Pozostalosc destyluje sie w wysokiej próz- 60 ni, otrzymujac ester etylowy kwasu p-(l-cyklohek- senyló)-fenylo-octowego o wzorze 16 w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 130— 135ó/0,5 mm Hg.Stosowany jako substancja wyjsciowa p-(l-cyklo-' 65 14 heksenylo)-fenylo-acetoni(tryl mozna wytworzyc w nastepujacy sposób.Roztwór 7 g bromku p-(l-cykloheksenylo)*feny- iowego w 100 ml absolutnego eteru zadaje sie, mie<- szajac^ w atmosferze azotu w temperaturze 5° 50 ml:roztworu 4,3 g n-butylolitu w absolutnym e- terze. Pozostawia sie do osiagniecia temperatury pokojowej, miesza w ciagu 30 minut w tempera- tuirze 30°, chlodzi nastepnie do temperatury 20° i wkrapla roztwór 4 g N-metylo-N-formyloaniliihy w 50 ml absolutnego eteru, przy czym temperatu¬ ra wewnetrzna warasita do 30°. Mieszanine pozosta¬ wia sie do przereagowania w ciagu 3.0." minut w temperaturze pokojowej, po czym wylewa do 100 ml lodowato zimnego 2n kwasu solnego i ekstra¬ huj e eterem. Warstwe eterowa przemywa sie wo¬ da, suszy nad siarczanem sodowym i odparowu¬ je pod obnizonymi cisnieniem. Pozostalosc destylu¬ je sie w wysokiej prózni, otrzymujac p-(l-cykló- heksenyio)-benzaldehyd o temperaturze wrzenia 110^120°/0,2 mm Hg.Do ochlodzonego do temperatury 0° roztworu 5 g tego aldehydu w 30 ml metanolu i 10 ml wody wprowadza sie, mieszajac, 1 g borowodorku sodo¬ wego. Miesza sie jeszcze w ciagu 15 minut w tem¬ peraturze 5°, zadaje 150 ml wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Pozostalosc z chlorku metyle¬ nu destyluje sie w wysokiej prózni, otrzymujac staly alkohol p-(l-cykloheksenylo)-benzylowy o temperaturze wrzenia 120—125°/0,1 mm Hg, który po przekrystalizowaniu z eteru-eteru naftowego topnieje w temperaturze 70—71°.Roztwór 4 g tego alkoholu w 50 ml toluenu trak¬ tuje sie 1 ml chlorku tionylu i ogrzewa w ciagu 10 minut w temperaturze 80°. Nastepnie odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, roztwarza oleisty chlorek p-i(l-cykioheksenylo)-benzylowy w 30 ml sulfotlenku dwumetylowego i wprowadza do tem¬ peratury 50° i mieszanej zawiesiny 2 g sproszko¬ wanego suchego cyjanku sodowego w 50 ml sulfo¬ tlenku dwumetylowego, po czym pozostawia do przereagowania na okres 2 godzin w temperaturze 70°, wylewa do 150 ml wody, ekstrahuje eterem, a pozostalosc destyluj e w wysokiej prózni. Otrzy¬ muje sie staly p- tryl o temperaturze wrzenia 145°/0,15 mm Hg, któ¬ ry po przekrystalizowaniu z eteru naftowego top¬ nieje w temperaturze 71—73°.Opisany w tym przykladzie jako produkt posred¬ ni (p-(il-cykloheksenyilo)-^benzaldehyid mozna wy¬ tworzyc w nastepujacy sposób.Do energicznie mieszanej zawiesiny 2,65 g opil¬ ków magnezu, przemytych chloroformem i aktywo¬ wanych jodem, w 100 ml absolutnego czterowodo- rofuranu wkrapla sie w temperaturze 60° roztwór 22,9 g 2-(p-bromofenylo)-l,3-dioksolanu w '-100 ml cziterowodorofuranu. Wkraplanie reguluje sie tak, aby^po rozpoczeciu reakcji temperatura nie prze¬ kraczala 60°. Na zakonczenie ogrzewa sie jeszcze w ciagu 60 minut, chlodzi do temperatury 30° i wkrapla, mieszajac, 11 g cykloheksanonu. Ogrze¬ wa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 50°, po czym mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod ob¬ nizonym cisnieniem na wyparce rotacyjnej, a po¬ zostalosc traktuje lodem i nasyconym wodnym roz-91716 16 tworem chlorku amonu. Ekstrahuje sie eterem, su¬ szy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozo¬ stalosc'destyluje sie w wysokiej prózni, otrzymujac 2-tP^(l«^yhdtóyiio)-fenyao]-l,3-ddoksolan o temperaturze wrzenia 160—170°/0,05 mm Hg, któ- 3 ry zestala sie stojac i po przekrystalizowaniu z e- teru-eteru naftowego topnieje w temperaturze 95— 97°.Roztwór 10 g tego zwiazku w 30 ml lodowate¬ go kwasu octowego traktuje sie 3 ml stezonego io kwasu solnego i 5 ml wody i ogrzewa w ciagu 1 godziny w atmosferze azotu w temperaturze 100°.Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej zadaje sie lodem i ekstrahuje eterem. Wyciagi eterowe przemywa sie nasyconym roztworem kwasnego we- is glanu sodowego i woda, suszy nad siarczanem so¬ dowym i odparowuje. Z pozostalosci po destylacji 'w wysokiej prózni otrzymuje sie p-U-cykiohekse- nylo)-benzaldehyd o temperaturze wrzenia 110— 120°/0,2 mmH&. 20 Przyklad XI. Roztwór 5 g nitrylu kwasu a- -[3-chloiro-4-(l-cykioheksenyIo)-fenylo]-propionowe- go i 5 g wodorotlenku sodowego w 200 ml etano¬ lu i 50 ml wody utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin. Po od- 25 parowaniu etanolu pod obnizonym cisnieniem wod¬ na pozostalosc ekstrahuje sie eterem. Faze etero¬ wa suszy sie nad siairczanem sodowym i odparo¬ wuje pod obnizonym cisnieniem, a otrzymana sta¬ la pozostalosc przekrysitalizowuje z eteru-eteru 30 naftowego, otrzymujac amid kwasu a-[3-chIoro-4- -(l-cyMoheksenylo)-fenylo]-propionowego o wzorze 17 w postaci bezbarwnych krysztalów o tempera¬ turze topnienia 12t5—(126°.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy nitryl kwa- 35 su c-[3-chloro«4-(l-cykloheksenylo)-fenylo]-propio- nowego otrzymuje sie w nastepujacy sposób.Mieszanine 19,8 g 4-bromo-3-chloro-acetofenonu, 18,5 g glikolu etylenowego, 500 ml toluenu i 0,2 ml stezonego kwasu siarkowego utrzymuje sie w &ta- 4.0 nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 go¬ dzin w aparaturze zaopatrzonej w oddzielacz wo¬ dy, przy czym okresowo nalezy usuwac wytwarza¬ na wode. Po ochlodzeniu do temperatury pokojo¬ wej roztwór toluenowy wytrzasa sie z nasyconym 43 roztworem kwasnego weglami sodowego i woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. CWeista pozostalosc destylu¬ je sie w wysokiej prózni, otrzymujac 2-(4-bromo- -3-cMoiro^enylo)-2^metyki-l^-dsoksolan o tempera- 50 turze wrzenia 85—93Q/0,03 mm Hg w postaci lek¬ ko zóltego oleju.Bo ochlodzonego do temperatury —70° roztwo¬ ru 27,7 g 2-(4-bromO'3-chloro-fenylo)-2-metyljo-il,3- -dioksolanu w 500 ml absolutnego eteru wkrapla es sie, mieszajac, w atmosferze azotu w ciagu 60 mi- iwt 65 ml l,5n eterowego roztworu butylolitu. Po uplywie 30 minut reagowania, w temperaturze —7Ga, wkrapla sie w ciagu 15 minut 9,8 g cyklo- heksanonu. Roztwór doprowadza sie do tempera- 60 tury pokojowej i jeszcze miesza w ciagu 30 minut w temperaturze 30°. Nastepnie traktuje sie lo¬ dem i nasyconym roztworem chlorku amonowe¬ go i przemywa warstwe eterowa lodowato zimnym 2n kwasem solnym. Wyciag eterowy suszy sie nad 65 siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, po czym poddaje destylacji frak¬ cjonowanej w wysokiej prózni. Frakcja destylu¬ jaca w zakresie temperatury 190—2i0°/0,l mm Hg stanowi surowy 2-[3-chloro-4-(l-hydroksy-l-cyklo- heksylo)-fenylo]-2-metylo-l,3-dioksolan. .9 g tego zwiazku utirzyimuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna z 150 ml lodowatego kwasu octowego i 50 ml stezonego kwasu solnego w ciagu 1 gcdziny. Po ochlodzeniu do temperatu¬ ry pokojowej rozciencza sie 200 ml wody i ekstra¬ huje eterem. Wyciagi eterowe suszy sie nad siar¬ czanem t sodowym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Oleista pozostalosc poddaje sie desty¬ lacji frakcjonowanej w wysokiej prózni. Frakcja destylujaca w temperaturze 140^145°/0,l mm Hg stanowi 3-chloro-4-(l-cykloheksenyio)-acetofenon.Do ochlodzonego do temperatury 0° roztworu 1 g borowodorku sodowego w 100 ml metanolu i 20 ml wody wprowadza sie porcjami, mieszajac, 7 g 3-chloro-4-(l-cykioheksenylo)-acetofenon.u. Miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin w temperaturze 10°, zadaje lodem i woda i ekstrahuje chlorkiem me¬ tylenu. Przemyte woda i wysuszone nad siarcza¬ nem sodowym wyciagi w chlorku metylenu odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc stanowi l-hydrcfey-l-[3-ehloro-4-(l-cyklohek- senylo)-fenyilo]-etan.Roztwór 7 g tego hydroziwiazku w 150 ml abso¬ lutnego benzenu zadaje sie 2 ml chlorku tionylu i w ciagu 5 minut utrzymuje w stanie wrzenia -pod chlodnica zwrotna. Pozostawia sie jeszcze na okres 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc - stanowi 1-chloro-l-[3-chloro-4-(cykloheksenylo)-fe- nyilo]-etan.Roztwór 8 g tego zwiazku w 20 ml sulfotlenku dwumetylowego wkrapla sie, mieszajac, do ogrza¬ nej do temperatury 70° zawiesiny 2 g cyjanku so¬ dowego w 30 ml sulfotlenku dwumetylowego. Po¬ zostawia sie na okres 30 minut w temperaturze 110° do przereagowania, wylewa mieszanine do 300 ml wody z lodem i ekstrahuje eterem. Wycia¬ gi eterowe przemywa sie woda, suszy nad siar¬ czanem sodowym 7i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Po odparowaniu otrzymuje sie suro¬ wy nitryl kwasu a-[3-chloro-4- -fenylo]-propionowego, który mozna bezposrednio stosowac w wyzej opisanej reakcji hydrolizy.Przyklad XII. 14 g metyloaminy wprowadza sie do 24,4 g estru metylowego kwasu a-[p-(l-cy- -kJoheksenylo)-fenylo]-prQpionowego w 100 ml ab¬ solutnego etanolu, ogrzewa w autoklawie w ciagu godzin w temperaturze 140°. Nastepnie odpa¬ rowuje sie pod obnizonym cisnieniem do sucha, pozostalosc rozpuszcza w 200 ml chlorku metyle¬ nu i ekstrahuje 100 ma In kwasu solnego. Faze organiczna przemywa sie woda do odczynu obo¬ jetnego, suszy nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie metyloamid kwasu c-[p-(l-cykloheksenylo)-feriylo]- -propionowego o wzorze 18, który krystalizuje z metanolu — wody w postaci plytek w rodzaju mi¬ ki o temperaturze topnienia 118—120°*91716 17 18 Przyklad XIII. Roztwór 18 g chlorku kwasu a-[4-(l-cyikloheksenyk)-fenylo]-propionowego (wy¬ tworzonego z odpowiedniego kwasu i chlorku tio- nylu) w 70 ml chlorku metylenu wkrapla sie po¬ woli w temperaturze 5°, mieszajac, do roztworu 5 7,3 g trójetyloatminy i 8 g 2-aniino-2-metylo-pro- panolu w 70 ml chlorku metylenu, po czym mie¬ sza "sie dalej w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie .mieszanine reakcyjna roz¬ dziela sie pomiedzy wode i chlorek metylenu. Fa- io ze organiczna przemywa sie In kwasem solnym, nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodowe¬ go i woda, suszy nad siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje pod obnizanym cisnieniem. Po przekrysta- lizowaniu z eteru-eteru naftowego otrzymuje sie 15 hydroksy-III-rzed.-butylo-amid kwasu a-[4-(l-cy- kloheksenylo)-fenylo]-propionowego o wzorze 19 o temperaturze topnienia 147—1149°.Przyklad XIV. Do 17 g a-[4-(l-cyklohekse- nylo)-3-metoksy-fenylo]-propioniitrylu w 300 ml e- 20 tynolu wprowadza sie 9 g wodorotlenku potasu w 100 ml wody i uitirzyimuje mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin.Nastepnie odparowuje sie do sucha pod zmniejsze- . nym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w 500 ml 23 wody i ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 150 ml eteru (X). Faze eterowa wymywa sie do odczynu obojetnego, suszy nad siarczanem sodowym i od¬ parowuje pod obnizonym cisnieniem. Po krysta¬ lizacji z eteru-eteru naftowego otrzymuje sie a- 20 mid kwasu a-[4-(I-cykloheksenyio)-3-metoksy-feny- lo]-propionowego o wzorze 20 o temperaturze top¬ nienia 128—(130°.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy a-[4-(l-cy- kloheksenylo)-3-!metoksyfenylo]npiropionitryl mozna 35 otrzymac w nastepujacy sposób. 70 g kwasu 3-metoksy-4-broimo-benzioesowego (Beilstein, 10, II, 83) w 1 litrze benzenu traktuje sie 300 ml chlorku tionylu i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin 40 bez dostepu wody, po czym roztwór odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem. Po ob¬ róbce weglem aktywnym (Norit) i krystalizacji z eteru otrzymuje sie chlorek kwasu 3-metoksy-4- -bromo-foenzoesowego o temperaturze topnienia 88 45 —90°.Do 16 g opilków magnezowych aktywowanych jodem w 400 ml absolutnego eteru wprowadza sie strumien bromku metylu az do calkowitego roz¬ puszczenia magnezu. Strumien gazu reguluje sie 50 tak, aby roztwór eterowy miernie wrzal. Nastep¬ nie chlodzi sie do temperatury 20° i chlodzac za¬ daje porcjami 60 g suchego chlorku kadmu, po czym utrzymuje w stanie warzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Otrzymana mieszanine £5 wprowadza sie powoli, mieszajac i chlodzac, do 75 g chlorku kwasu 3-metoksy-4-bromo-benzoesowego w 250 ml absolutnego benzenu tak, aby tempera¬ tura nie przekroczyla 28°. Nastepnie miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 30°, po czym mie- 60 szanine wylewa na 1 kg lodu, zakwasza 150 ml stezonego kwasu solnego i ekstrahuje 1 litrem e- teru. Faze eterowa przemywa sie 2 razy 200 ml In roztworu wodorotlenku sodowego, przemywa od odczynu obojetnego, suszy nad siarczanem so'do- G5 wym i odparowuje pod obnizonymi cisnieniem. O- trzymany surowy 3-metoksy-4-bromo-acetofenon przerabia sie bezposrednio^dalej; 60 g surowego 3-metoksy-4-bromo-acetofenonu, 57 g glikolu etylenowego, 900 ml benzenu i 1 ml stezonego kwasu siarkowego utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia w ciagu 6 godzin wobec oddzielacza wody. Nastepnie chlodzi sie do temperatury poko¬ jowej i ekstrahuje roz/twór 2 razy 200 ml 2n roz¬ tworu weglanu sodowego. Faze organiczna prze¬ mywa sie do odczynu obojetnego, suszy nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje do sucha pod ob¬ nizonym cisnieniem. Po przekrystalizowaniu z e- teru naftowego otrzymuje sie dwutlenek 3-metok- sy-4-bromo-acetofenonu-etyleniu o temperaturze topnienia 62—65° (po dwukrotnym przelkrysitalizo- waniu 65—67°).Do 3,8 g opilków magnezu aktywowanych jodem dodaje sie 20 ml absolutnego caterowodorofuranu i powoli wkirapla, mieszajac, 37 g powyzszego dwu- oksyketalu rozpuszczonego w 200 ml absoluitnago czterowodorofuranu tak, aby temperatura nie prze¬ kroczyla 40°. Po zakonczeniu dodawania miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 50°. Nastepnie chlodzi sie do temperatury pokojowej i chlodzac lodem wkrapla 13,5 g cykloheksanonu, po czym ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 40°. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik pod ob¬ nizonym cisnieniem, pozostalosc zadaje 500 g lodu i 50 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahuje mieszanine trzykrotnie porcjami po 500 ml eteru. Faze organiczna przemywa sie do odczynu obojetnego, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Z eteru-eteru naftowego krystalizuje surowy dwuo- ksyketal 4-(l-hydiroksy-cyikloheiksylo)-3-mettoksy-a- cetofenonu o temperaturze topnienia 90—100°.Do 32 g tego ketalu w 200 mi lodowatego kwa¬ su octowego wprowadza sie 20 ml stezonego kwa¬ su solnego i ogrzewa w ciagu 1 godziny w tempe¬ raturze 100°. Nastepnie zateza sie pod obnizonym cisnieniem do objetosci 30 ml, a pozostalosc roz¬ dziela pomiedzy wode i eter naftowy. Faze orga¬ niczna przemywa sie do odczynu obojetnego, su¬ szy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc poddaje sie de¬ stylacji frakcjonowanej pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Frakcja, wrzaca w temperaturze 120—130°/ 0,05 mm Hg zawiera 3nmeto(ksy-4- lo)-acetofenon.Do 22 g 3-metoksy-4-(/l-cykloheIksenylo)-acetofe- nonu w 180 ml metanolu i 40 ml wody wprowadza sie, mieszajac, w temperaiturze 5° porcjami 5 g borowodorku sodowego. Miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 10° i w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym roztwór zate¬ za • sie pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc roz¬ dziela sie pomiedzy wode i cnlorek metylenu. Fa¬ ze organiczna suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Otrzyma¬ ny oleisty l-[3Hmetokfsy-4-(I-cyikloheksenylo)-feny- lo]-etanol przerabia sie bezposrednio dalej.Do 22 g tego karbiinolu w 400 ml absolutnego benzenu wprowadza sie w temperaturze 10° 8,2 ml chlorku tionylu i pozostawia sie w temperaitu-01716 19 rze 5° bez dostepu wilgoci w ciagu 2,5 godzin.Nastepnie mieszanine odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem w temperaturze poko¬ jowej. Otrzymany surowy oleiisty l-fS-metoksy-4- * (1-cykloheksenylo)-fenylo]-!-chloro-etan przerabia sie bezposrednio dalej bez dalszego oczyszczania.Do 13 g cyjanku sodowego w 250 ml absolutnego sulfotlenkit dwudnetylowego wprowadza sie 23 g powyzszej chloropochodnej i miesza mieszanine w ciagu 10 godzin w temperaturze 90° bez dostepu wilgoci. Nastepnie chlodzi sie do temperatury po¬ kojowej i roztwór rozdziela pomiedzy 1 litr wody z lodem i 3 poireje po 250 ml eteru. Fazy organicz¬ ne przemywa sie nasyconym roztworem weglanu sodowego, In kwasem solnym i woda, suszy na9 siarczanem sodowym i odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc roztwarza sie w 500 ml eteru naftowego. Dekantuje sie znad nierozpuszczonych substancji i odparowuje do su¬ cha pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc zawie¬ ra surowy a-[3-metoksy-4-(l-cyMoheksenylo)-£eny- lo]-propionitryl, który bez dalszego oczyszczania bezposrednio stosuje sie w wyzej opisanej hydro¬ lizie.Przyklad XV, Do 11 g surowego a-{3-metylo- -4-(l-cykloheksenyio)-fenylo]-propionitryliu w " 200 ml etanolu i 70 ml wody wprowadza sie 6 g wo¬ dorotlenku potasowego i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Nastepnie pozostawia sie do ochlodzenia do temperatury pokojowej i rozdziela roztwór pomiedzy eter (2 porcje po 150 ml) i wode (2 porcje po 100 ml) (x). Faze orga¬ niczna przemywa sie do odczynu obojetnego, su¬ szy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc po odparowaniu zawiera' a-[3-metylo-4-(l-cyklc^ekiseny'lo)-fenylo]- propionamid o wzorze 21 o temperaturze topnie¬ nia 125—127° (po dwukrotnym przekrystalizowa- niu -l eteru-eteru naftowego.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy a-[3-metylo- trzymac w sposób nastepujacy.Do 46,4 g 3-metylo-4-bromo-acetoienonu [A. F.Dokukina i inni, Zhur. Obsheher. Khim. 26, 1651 (1956)] w 700 ml absolutnego benzenu i 40, 8 g gli¬ kolu etylenowego dodaje sie 1 ml stezonego kwa¬ su siarkowego i utrzymuje w stanie wrzenia wobec oddzielacza wody w ciagu 6 godzin bez dositepu wilgoci. Nastepnie chlodzi sie mieszanine do tem¬ peratury pokojowej i rozdziela pomiedzy 200 ml benzenu i 500 ml 2n roztworu weglanu sodowego.Faze organiczna przemywa sie do odczynu obo¬ jetnego, suszy nad siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. Po¬ zostalosc destyluje sie w wysokiej prózni. Frak¬ cja wrzaca w temperaturze 84—<85°/0,07 mm Hg zawiera etylenoketal 3-metylo-4-bromo-acetofeno- nu Do 14,4 g opilków magnezu wkrapla sie w tem¬ peraturze okolo 50° 138 g wyzej otrzymanego ke- talu w 150 ml absolutnego czterowodorofuranu i pozostawia w tej temperaturze do calkowitego roz¬ puszczenia magnezu. Do roztworu tego wkrapla sie nastepnie 52,5 g cykloheksanonu w 100 ml ab¬ solutnego czterowodorofuranu i pozostawia jeszcze w ciagu 1 godziny w temperaturze 40°. Nastepnie chlodzi sie do temperatury pokojowej, usuwa za¬ sadnicza ilosc rozpuszczalnika pod obnizonym cis¬ nieniem i zadaje pozostalosc 1000 g mieszaniny s nasyconego roztworu chlorku amonowego i lodu.Mieszanine ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po 500 ml eteru naftowego. Fazy organiczne przemy¬ wa sie do odczynu obojetnego, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i odparowuje do sucha pod obnizo- io nym cisnieniem.Pozostalosc rozitwarza sie w 700 ml lodowatego kwasu octowego i 200 ml stezonego kwasu solne¬ go i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Nastepnie odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a po¬ zostalosc rozdziela pomiedzy 3 porcje po 500 mi eteru naftowego i 200 ml 2n roztworu wodorotlen¬ ku sodowego. Fazy organiczne przemywa sie do odczynu obojetnetgo, suszy nad siarczanem sodo- wym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Po¬ zostalosc destyluje sie w wysokiej prózni i jako frakcje wrzaca w temperaturze 108^110°/0,04 mm Hg otrzymuje 3rmetylo-4- fenon.Do 18 g tego acetofemonu w 150 ml metanolu i 30 ml wody dodaje sie, mieszajac, w temperatu¬ rze 0° 5 g borowodorku sodowego, po czym mie¬ sza sie dalej w ciagu 1 godziny w temperaturze 0° i w ciagu 1,5 godziny w temperaturze pokójo- wej. Nastepnie odparowuje sie pod obnizonym cis¬ nieniem do objetosci okolo 30 ml, a pozostalosc rozdziela pomiedzy" wode i chlorek metylenu. Faze organiczna przemywa sie do odczynu obojetnego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Zawarty w oleistej po¬ zostalosci surowy 3-metyilo-4- nylo-metylo-karbinol rozpuszcza sie w 300 ml ab- lutnego benzenu i w temperaturze 10° zadaje 11 g chlorku tianylu. Mieszanine utrzymuje sie w cia- 40 gu 3 gadzin z wylaczeniem wilgoci w temperatu¬ rze 10°, po czym usuwa1 rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem w temperaturze pokojowej.Zawarty w oleistej pozostalosci surowy chlorek 3-imetylo-4-(l-cykloheksenylo)-fenylo-metylo-karbi- 45 nyilu rozpuszcza sie w 150 ml. absolutnego sulfo- tlenku dwiumetylowego, zadaje 7 g cyjanku sodo¬ wego i ogrzewa w ciagu 2 godzin, mieszajac w temperaturze 100° bez dostepu wilgoci. Nastepnie chlodzi sie do temperatury pokojowej i rozdziela 50 mieszanine pomiedzy 3 porcje po 300 ml wody i 3 porcje po 200 ml eteru. Fazy organaczne auszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc poddalie sie destylacji w wysokiej prózni, przy czym frakcja wrzaca w 55 temperaturze 90—1£0°/0,2 mm Hg zawiera a-[3- -ime)tylo-4-{l -cykloheksenylo)-fenyHo]propionitryl, który bez dalszego oczyszczania stosuje sie w re¬ akcji. fl0 PL